Síntesis estereoselectiva de nuevos inhibidores de la agregación plaquetaria

Facultad de Farmacia – Universidad de Sevilla Síntesis estereoselectiva de nuevos inhibidores de la agregación plaquetaria Laura Martínez Carrasquilla Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Facultad de Farmacia – Universidad de Sevilla Trabajo Fin de Grado. Grado en Farmacia Síntesis estereoselectiva de nuevos inhibidores de la agregación plaquetaria Trabajo Fin de Grado de tipo Experimental. Área de Química Orgánica y Farmacéutica. Tutoras del trabajo: Prof. Inmaculada Fernández Fernández / Prof. Rocío Recio Jiménez Laura Martínez Carrasquilla Sevilla, Septiembre 2016 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS Boc: terc-butoxicarbonilo c: cuartete cuant.: cuantitativo d: doblete dd: doble doblete dm: decímetro EMAR: Espectrometría de Masas de Alta Resolución eq.: equivalentes g: gramos Hz: hertzios LHMDS: hexametildisilil amiduro de lítio M: molar m: multiplete mg: miligramos MHz: megahertzios mL: mililitros mm: milímetros mmol: milimoles N: normal Nm: nanometros Nu: nucleófilo p.f.: punto de fusión ppm: partes por millón Py: piridina rdto: rendimiento RMN: Resonancia Magnética Nuclear s: singulete sa: singulete ancho t.a.: temperatura ambiente t: triplete td: triplete doble THF: tetrahidrofurano Abstract. Chirality is a feature instrinsically linked to life. For this reason, the use of stereochemically pure compounds presents numerous advantages compared to the use of racemates in pharmaceutical industry. Therefore, the present work is a part of a broader project aimed to the development of new strategies for the design and the stereoselective synthesis of chiral compounds with biological activity. In particular, we focus on the enantioselective synthesis of a new family of 4-aminocroman-2-one derivatives as antiplatelet drugs and their phosphorated analogous. These compounds constitute the basic structure of a family of inhibitors of platelet aggregation, modulator of thrombus formation, whose synthesis in optically pure form has not been developed so far. Our methodology is based on the efficiency of the tert-butylsulfinylsulfinil group as chiral inductor in nucleophilic additions to chiral N-sulfinylimines. On the one hand, the addition of the ethyl acetate anion allows the preparation of the corresponding optically pure 2-aminocromanones. On the other hand, the addition of the methyl phenylphosphinate carbanion leads to the corresponding phosphinyl bioisosteres. In both cases, the addition takes place stereoselectively and it allows, for the first time, the preparation of a diverse array of enantiopure 4-amino-croman-2-one derivatives, allowing the study of the activity of both enantiomers separately. To sum up, we have developed a new, general, easy, effective and modular methodology for the stereoselective synthesis of both enantiomers of a wide range o β-amino esters, which constitute a new family of pharmacologically relevant compounds. Keywords: Asymmetric synthesis, antiplatelet drugs, N-sulfinylimines, enantiopure 4- aminocroman-2-one. Índice. I.Introducción 1 I.1. Antecedentes 1 I.1.1. Quiralidad, actividad biológica y síntesis asimétrica 1 I.2. Enfermedades cardiovasculares y anticoagulantes orales 5 II. Objetivos 9 III. Metodología 10 IV. Resultados y discusión 12 IV.1. Síntesis estereoselectiva de derivados de 4-aminocroman-2-onas 12 IV.2. Síntesis estereoselectiva de los derivados cíclicos fosforados 15 V. Conclusiones 18 VI. Parte experimental 20 VII. Bibliografía 25 6 Las ECV suponen un problema sanitario a nivel mundial, tanto es así, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) las califica como la principal causa de muerte en todo el mundo, suponiendo alrededor del 30% de todas las muertes registradas a nivel mundial. Sólo en Europa, las ECV provocan más de cuatro millones de muertes cada año y, a nivel nacional, Andalucía es la segunda comunidad autónoma con mayor mortalidad por ECV. De forma paralela, además de un problema sanitario, las ECV suponen un gran problema económico. Por ejemplo, en España, el coste del tratamiento preventivo de estas enfermedades alcanza los siete millones de euros, lo que equivale a un 0,7 % del PIB (European Society of Cardiology, 2012). A todo esto podemos sumar que, a pesar de los rápidos avances en medicina, hoy día sigue siendo negativa la previsión de futuro en cuanto a la mortalidad derivada de las ECV. Tanto es así que la OMS calcula que, si actualmente mueren unos 17 millones de personas al año por este tipo de enfermedad, en 2030 el número de fallecidos podría alcanzar los 23,3 millones. A pesar de todos los datos anteriores, es muy importante resaltar que el 80% de los casos de ECV se pueden prevenir (Organización Mundial de la Salud. 2015). En concreto, las estrategias actuales de prevención están basadas en la farmacoterapia, siendo el principal método de actuación la administración de antiagregantes plaquetarios a pacientes de riesgo (Sociedad Española de Medicina Interna, 2014). En general, los anticoagulantes de elección son derivados cumarínicos, como el acenocumarol (Sintrom®), la warfarina (Aldocumar®) o la femprocumarona (Marcumar®) (figura 2). Figura 2. Anticoagulantes de elección Todos ellos tienen un fragmento de cumarina como estructura común, lo que se ha demostrado que está directamente relacionado con la inhibición de determinados factores que intervienen en la cascada de señales de la formación del coágulo (figura 3). 7 Figura 3. Cascada de formación del coágulo Por otra parte, se ha descrito en la bibliografía un nuevo tipo de antiagregante plaquetario, de estructura general I (figura 4), que actúa a nivel del fibrinógeno, impidiendo la formación de fibrina y por tanto del coágulo. A diferencia de los antiagregantes anteriores, este nuevo antiagregante plaquetario es un derivado de 4-amino-3,4-dihidrocumarina que presenta un centro estereogénico en la posición 4 del anillo (figura 4). Cabe mencionar que en realidad se trata de un profármaco, ya que el compuesto activo es el correspondiente hidroxiácido (estructura III, R'=OH, figura 4) que resulta de la hidrólisis del anillo de lactona (Rico y cols., 1993) (Rico, 1994). Figura 4. Nueva familia de antiagregantes plaquetarios Cabe pensar, que las diferencias en el mecanismo de inhibición de la formación del coágulo vienen determinadas por las diferencias estructurales entre los anillos de lactona de ambos tipos de derivados. En este sentido, podemos esperar que este antiagregante I, derivado de 4-amino-3,4-dihidrocumarina carezca de los efectos indeseados derivados de las numerosas interacciones alimentarias que provocan los medicamentos cumarínicos con alimentos ricos en vitamina K (Schurgers y cols., 2004). Si bien todos estos antiagregantes plaquetarios presentan en su estructura un centro quiral, no se ha descrito hasta la fecha una síntesis enantioselectiva que permita acceder de forma enantioméricamente pura a cada uno de sus enantiómeros. De hecho, tanto el acenocumarol, como la warfarina o la femprocumarona, se comercializan actualmente en forma de racemato, con todas las desventajas que esto conlleva y que han sido mencionadas en el apartado anterior. 8 En el caso concreto del antiagregante I, aunque no se encuentra comercializado, su síntesis sólo se ha descrito en serie racémica de acuerdo con el esquema retrosintético indicado en esquema 1. Esquema 1 Aplicando una aproximación similar a la descrita en este esquema, resulta evidente que la utilización del sintón IV en forma enantiopura, en lugar de racémico, conduciría a la obtención del antiagregante I de forma estereoselectiva. El interés de estos derivados nos ha impulsado al desarrollo de una metodología simple y efectiva que permita la prepación de ambos enantiómeros del sintón IV en forma enantiopura como describiremos a continuación. 9 II.Objetivos. Teniendo en cuenta los antecedentes expuestos, en este trabajo nos hemos propuesto los siguientes objetivos básicos: 1) El desarrollo de una metodología eficaz y general para la síntesis enantioselectiva de una nueva familia de antiagregantes plaquetarios, tipo I (figura 4). De acuerdo con el esquema retrosintético descrito en el esquema 1, nuestro interés se centrará en la síntesis estereoselectiva de los dos posibles enantiómeros del fragmento de 4-aminocroman-2-ona, IV (figura 5), para el que no existe descrita en la literatura ninguna metodología de síntesis asimétrica. 2) Generalizar la metodología desarrollada para la síntesis estereoselectiva de nuevos isósteros fosforados V (figura 5), con estructura de 3,4-dihidrobenzo[e][1,2]oxafosfinin- 2-óxido. En este caso, la presencia de un segundo centro estereogénico en el fósforo hace que sean posibles 4 estereoisómeros diferentes. Figura 5. Posibles esteroisómeros del sintón IV y sus análogos fosforados 10 III. Metodología. Para llevar a cabo la síntesis estereoselectiva de los precursores directos de las 4-amino-2-cromanonas y de sus análogos fosforados, nos hemos basado en la química de las N-terc-butilsufiniliminas, que han demostrado ser unos sustratos idóneos para la síntesis estereoselectiva de aminas quirales (Robak y cols., 2010). En este sentido, las N-terc-butilsulfiniliminas han demostradoser unos sustratos adecuados para llevar a cabo sobre ellos adiciones nucleofílicas ya que el grupo tercbutilsulfinilo actúa como un buen inductor de quiralidad, activando al mismo tiempo el doble enlace C=N para las adiciones nucleófilas. Además, el grupo terc-butilsulfinilo se puede considerar como un buen grupo protector (GP) del nitrógeno que, al igual que el grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), puede ser eliminado fácilmente en condiciones ácidas suaves. Las adiciones transcurren en muchos casos de forma totalmente estereoselectiva y pueden llevarse a cabo adiciones con nucleófilos (NuH) de diferente naturaleza, Figura 6. Figura 6. Adición nucleofílica sobre N-terc-butilsulfiniliminas En general el grupo terc-butisulfinilo, gracias a su gran volumen estérico, induce de forma efectiva un elevado exceso estereomérico en el producto de la adición, pero el curso estereoquímico del proceso (adición por la cara re o por la cara si del doble enlace C=N, figura 6) viene determinado por la naturaleza del nucleófilo, pudiendo ser el resultado de un proceso que transcurre a través de un estado de transición coordinado o no coordinado, obteniéndose, en cada caso, configuraciones contrarias del nuevo centro estereogénico. 11 En nuestro caso utilizaremos nucleófilos de diferente naturaleza, tanto quirales (metil fenilfosfinato de metilo racémico) como aquirales (acetato de etilo), y por lo tanto, será necesario determinar el curso estereoquímico del proceso. 12 IV. Resultados y discusión. Teniendo en cuenta que en la estructura de todas nuestras moléculas objetivo se encuentra presente un grupo amino quiral, decidimos utilizar N-terc-butilsulfiniliminas como sustratos quirales de partida. IV.1. Síntesis estereoselectiva de 4-aminocroman-2-ona. Comenzando por la 4-amino-3,4-dihidrocumarina mas simple, 2(S), (R=H, figura 5) un esquema retrosintético muestra que este tipo de compuestos, como aminas quirales que son, podrían obtenerse mediante la adición estereoselectiva del enolato del acetato de etilo sobre el doble enlace C=N (esquema 2). Esquema 2 Por lo tanto, se preparó en primer lugar la N-terc-butilsulfinilimina 4(R) derivada de ohidroxibenzaldehído. Para ello se hizo reaccionar la (R)-terc-butilsulfinamida comercial con hidroxibenzaldehído en presencia de Ti(OEt)4 como ácido de Lewis, utilizando THF como disolvente y a temperatura ambiente. Tras agitar durante 24 horas, se obtuvo la correspondiente N-sulfinilimina 4(R) con un rendimiento químico del 89% (esquema 3). Esquema 3 La adición del enolato del acetato de etilo sobre el doble enlace C=N puede considerarse como la etapa "clave" de nuestra ruta sintética ya que en ella se genera el centro estereogénico carbonado presente en el producto final. Desafortunadamente, según los antecedentes 13 descritos en la literatura, la diastereoselectividad de este tipo de adición suele ser solo moderada y se encuentra fuertemente influenciada por la naturaleza del catión del enolato y el disolvente (Tang y Ellamn, 2002). Según estos antecedentes, las condiciones óptimas para llevar a cabo la adición nucleofílica sobre la sulfinilimina, implica la utilización del enolato de titanio del acetato de etilo, ya que el enolato de litio rinde el producto de adición con moderadas diastereoselectividades que se ven tan sólo incrementadas en algunos casos al utilizar el enolato de sodio. Sin embargo, en nuestro caso, la adición del enolato de litio del acetato de etilo a la sulfinilimina 4(R), afortunadamente transcurre de forma totalmente estereoselectiva, obteniéndose un único diastereoisómero, 3(RS,SC) (donde GP=tBuSO, esquema 2), con elevado rendimiento químico (esquema 4). Las condiciones óptimas de nuestra reacción consisten en adicionar LHMDS (390 mol%) a una disolución de la sulfinilimina y acetato de etilo (400 mol%) en THF a -78°C. Es decir, no es necesario generar previamente el enolato de litio del acetato de etilo, sino que éste se genera in situ en presencia de la sulfinilimina, simplificando así las condiciones experimentales, y adicionándose al doble enlace C=N por la cara si. Esquema 4 La total diastereoselectividad con que transcurre el proceso, en contra de los resultados descritos en la literatura para otros sustratos no hidroxilados, refleja el papel decisivo que juega el OH fenólico presente en nuestro sustrato 4(R), sobre la naturaleza del estado de transición y su influencia sobre el curso estereoquímico de la adición. Es de prever que en las condiciones básicas de reacción, el anión fenóxido generado se encuentre coordinado con el litio y las adiciones transcurran a través de estados de transición rígidos y bien ordenados, como el representado en la figura 7, donde la transferencia de quiralidad del grupo terc-butilsulfinilo en la adición tiene lugar de forma muy efectiva, adicionándose así el enolato por la cara menos impedida del doble enlace, es decir por la cara más alejada del grupo terc-butilo (cara si). 14 Figura 7. Estado de transición coordinado probable para la adición nucleofílica del acetato de etilo a la sulfinilimina Por su parte, la formación del anillo de croman-2-ona implica una ciclación intramolecular mediante una reacción de transesterificación entre el hidroxilo fenólico y el éster etílico. Se intentó llevar a cabo esta ciclación en condiciones ácidas, pero el tratamiento de la N-terc-butilsulfinamida 3(R,S) con una disolución de HCl en dioxano rindió el correspondiente producto de desulfinilación sin ciclar, 5(S), con estructura de β-aminoésteres con rendimientos cuantitativos (esquema 5). Una simple eliminación del disolvente a presión reducida, seguida del lavado del residuo obtenido con hexano/éter permite obtener el producto 5(S) como un sólido, en buen estado de pureza. Cabe destacar que este β-aminoéster constituye en sí mismo un precursor directo de análogos del antiagregante plaquetario I como profármacos de cadena abierta, ya que una simple hidrólisis del éster etílico conduce a los correspondientes β-aminoácidos que, como ya se comentó anteriormente, son los productos activos (Rico y cols., 1993) (Rico, 1994). Esquema 5 La naturaleza del ácido utilizado resulta decisiva a la hora de determinar el curso de la reacción y, afortunadamente, cuando se intentó la ciclación en presencia de trifluoruro de boro eterato como ácido de Lewis se obtuvo el anillo de 4-aminocroman-2-ona deseado, con un rendimiento del 88% (esquema 6). La reacción transcurre en ausencia de desulfinilación, obteniéndose el grupo amino protegido en forma de N-terc-butilsulfinamida. Con objeto de favorecer la ciclación, la reacción se llevó a cabo en condiciones de gran dilución y fue necesario utilizar un gran exceso del ácido de Lewis para que se consumiese por completo el 15 producto de partida. La reacción finalizó en 24 horas y, tras neutralización, extracción y evaporación del disolvente, se obtuvo el producto deseado 6(RS,SC) en buen estado de pureza. Esquema 6 Una vez obtenido el anillo de lactona, la desprotección del grupo amino puede llevarse a cabo en las condiciones ya conocidas de desulfinilación. El tratamiento de 6(RS,SC) con HCl (150 mol%) en una mezcla de dioxano:AcOEt (5:1) como disolvente, rindió cuantitativamente el producto de desulfinilación 7(S) en forma de sal de amonio, esquema 7. Esquema 7 IV.2. Síntesis estereoselectiva de los derivados cíclicos fosforados. Teniendo en cuenta la experiencia del grupo de investigación en la química de los derivados fosforados (Benabra y cols., 1996) (Fernández y cols., 1999) (Chelouan y cols., 2016), como segundo objetivo nos propusimos la preparación de los análogos fosforados de las 4- amino-2-cromanonas (10[RC,(R,S)P], esquema 8). En estos derivados el átomo de fósforo constituye un nuevo centro estereogénico y por lo tanto, como ya se comentó anteriormente, son posibles 4 estereoisómeros diferentes (figura 5). El análisis del esquema retrosintético muestra que estos derivados pueden prepararse siguiendo una aproximación similar a la anterior, mediante adición de un metilfosfinil carbanión a las diferentes N-terc-butilsulfiniliminas. 22 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ (sa, 1H), ), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,29-5,28 (m, 1H), 4,92 (dt, J = 5,2 y 8,9 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,0 Hz, 2H ), 3,75 (fragmento AB de un sistema ABX, ∆ѵ= 1,69 ppm, JAX = 5,2 Hz, JBX = 8,9 Hz, JAB = 16,3 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ 172,3, 155,5, 129,6, 128,8, 125,5, 120,2, 117,1, 61,3, 56,4, 54,4, 40,6, 22,9, 14,4 ppm EMAR: calculado para C15H24O4NS [M+H]+: 314,1410; encontrado 314,1421 (-3,3348 ppm). (RS,4R)-4-(terc-Butilsulfinamido)-croman-2-ona, 6(RS,SC). Sobre una disolución de 3(RS,SC) (500,00 mg, 1,60 mmol, 100 mol%) en CH2Cl2 (75 mL), bajo atmósfera inerte y a 0 °C, se añade gota a gota BF3OEt2 (2,95 mL, 23,90 mmol, 15 mol%). La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez consumido el producto de partida, la mezcla de reacción se hidroliza con una disolución saturada de NaHCO3 (25 mL). La fase acuosa se extrae con CH2Cl2 (3x40 mL) y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de NaCl (40 mL) y se secan sobre Na2SO4 anhidro. Tras evaporar el disolvente a presión reducida se obtiene 6(RS,SC) (364,8 mg, 1,40 mmol) como un sólido verde. Rdto: 88% P.f. 61-63 °C. [α]20D: -71,1 c 1,0 CHCl3). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,47 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,12-7,10 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,76 (c, J=4,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J=4,5 Hz, 1H), 3,02 (fragmento AB de un sistema ABX, ∆ѵ= 0,19 ppm, JAX = 5,0 Hz, JBX = 4,2 Hz, JAB =15,9 Hz, 2H), 1,15 (s, 9H) ppm. 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ 166,1, 151,5, 130,6, 129,0, 124,7, 122,3, 117,6, 59,3, 50,1, 37,9, 22,6 ppm. EMAR: calculado para C13H17O3NNaS [M+Na]+: 290,0814; encontrado 290,0821 (-2,6909 ppm). Hidrocloruro de (R)-4-amino-croman-2-ona, 7(S). Sobre una disolución de 6(RS,SC) (200,00mg, 0,77 mmol, 100 mol%) en CH2Cl2 (10 mL), a 0°C y bajo atmósfera de argón, se adiciona gota a gota una disolución de HCl en dioxano 4N (0,29 mL, 1,15 mmol, 150 mol%). La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante una hora a temperatura 23 ambiente. Transcurrido ese tiempo, se evapora el disolvente y se lava el sólido con éter y hexano, obteniéndose 7(S) (144,00 mg, 0,72 mmol) como un sólido blanco. Rdto: 94% P.f. 144 °C [α]20D: +12,0 (c 1,0 MeOH). 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,27-7,24 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 4,81, (dd, J = 5,9 y 8 Hz, 1H), 3,12 (fragmento AB de un sistema ABX, ∆ѵ= 0,14 ppm, JAX = 6,0 Hz, JBX = 8,2 Hz, JAB = 17,0 Hz, 2H) ppm 13CNMR (125 MHz, MeOD): δ 172,2, 156,5, 131,8, 129,8, 122,9, 121,1, 116,9, 50,6, 37,6 ppm. Hidrocloruro de (R)-3-amino-3-(2-hidroxifenil) propanoato de etilo, 5(S). A una disolución de Hidrocloruro de (R)-4-amino-croman-2-ona 3(RS,SC) (585,40 mg, 1,87 mmol) en AcOEt anhidro (5 mL) se añade, a 0°C y gota a gota, HCl en dioxano 4N (0,71 mL, 2,80 mmol). Tras un tiempo de reacción de 4,5 horas, se obtiene 5(S) como un sólido blanco. Rdto: 96% P.f. 169-170 °C [α]20D: -18,4 (c 1,0 MeOH). 1H-RMN (500 MHz, MeOD): δ 7,26-7,24 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,83-4,80, (m, 1H), 4,18- 4,12 (m, 2H), 3,12 (fragmento AB de un sistema ABX, ∆ѵ= 0,13 ppm, JAX = 6,5 Hz, JBX = 7,9 Hz, JAB = 16,8 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm . 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ 171,7, 156,5, 131,8, 129,9, 122,8, 121,0, 116,9, 62,3, 50,5, 37,8, 14,4 ppm. EMAR: calculado para C11H16O3N [M+H]+: 210,1118; encontrado 210,1125 (-3,1080 ppm). (R)-2-(terc-Butilsulfinamido)-2-(2-hidroxifenil)etil fenilfosfinato de metilo, 10. A una disolución de (R)-N-(2-hidroxibenciliden)-2-metil-2- propanosulfinamida 4(R) (8,8 mmol, 110 mol%) y fosfinato racémico rac-8 (8,07mmol, 100 mol%) en THF seco se adiciona, a -78 °C y gota a gota, una disolución 1M de LiHMDS (390 mol%). Una hora después se sube la temperatura hasta -60 °C. Rdto: 40% 24 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,14 (s, 8H), 1,25 (s, 8H), 2,48 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,45 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 3,53 (d, J = 11,2Hz, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,0, 1H), 6,61 (t, J =7,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,5, 2H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,3Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) 25 VII. Bibliografía. Adrio J, Carretero JC. The tert-Butylsulfinyl Group as a Highly Efficient Chiral Auxiliary in Asymmetric Pauson−Khand Reactions. J Am Chem Soc. 1999;121(32):7411-2. 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