Reducción de dosis de tratamiento biológico en artritis reumatoide moderada a severa. Análisis de efectividad en una cohorte de pacientes en condiciones de práctica clínica

TESIS DOCTORAL Reducción de dosis de tratamiento biológico en artritis reumatoide moderada a severa. Análisis de efectividad en una cohorte de pacientes en condiciones de práctica clínica. Departamento de Medicina Facultad de Medicina Universidad de Sevilla Sergio Antonio Rodríguez Montero Tutor: Prof. Antonio Grilo Reina. Directores: Dr. José Luis Marenco de la Fuente Dra. María Luisa Velloso Feijoo Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 2 Sevilla, 9 de Julio de 2021 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 3 AGRADECIMIENTOS Al Profesor Antonio Grilo Reina, al Dr. José Luís Marenco de la Fuente y a la Dra. María Luisa Velloso Feijoo, respectivamente tutor y directores de esta tesis, por su inestimable ayuda. A Carmen Almeida, por su apoyo en la metodología y realización del estudio estadístico. A los miembros de la Unidad de Reumatología del Hospital Universitario de Valme, por su ayuda. A mis padres y hermanos, por su apoyo incondicional. A Marta, Adriana y Ángel, por estar siempre a mi lado y entender el esfuerzo, pese al tiempo que les he robado. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 4 ÍNDICE AGRADECIMIENTOS…………………………………………………………….………………………………………3 ÍNDICE…………………………………………………………………………………….…………………………………..4 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS…………………………………………………………….……………………..6 1. INTRODUCCIÓN……………….……………………………………………………………………………………..9 1.1 Epidemiología de la artritis reumatoide..…………………………………………………………….10 1.2 Impacto sociosanitario de la artritis reumatoide..……………………………………………….11 1.3 Etiología de la artritis reumatoide……………………………………………………………………….13 1.3.1 Género………………………………………………………………………………………………….13 1.3.2 Factores genéticos………………………………………………………………………………..13 1.3.3. Factores ambientales…………………………………………………………………………..14 1.3.4 Autoanticuerpos……………………………………………………………………………………15 1.4 Patogenia de la artritis reumatoide……………………………………………………………………..15 1.4.1 Linfocitos T……………………………………………………………………………………………16 1.4.2 Linfocitos B……………………………………………………………………………………………16 1.4.3 Otras células………………………………………………………………………………………….16 1.4.4 Papel de las citoquinas………………………………………………………………………….17 1.5 Clínica de la artritis reumatoide…………………………………………………………………………..17 1.5.1 Manifestaciones articulares…………………………………………………………………..18 1.5.2 Manifestaciones extraarticulares…………………………………………………………..18 1.6 Diagnóstico de la artritis reumatoide……………………………………………………………………26 1.6.1 Criterios de clasificación…………………………………………………………………………26 1.6.2 Utilidad diagnóstica de pruebas biológicas en AR de reciente comienzo..28 1.7 Evaluación de la artritis reumatoide…………………………………………………………………….29 1.7.1 Parámetros que miden el grado de actividad inflamatoria…………………….30 1.7.2 Evaluación de la discapacidad..……………………………………………………………..37 1.8 Tratamiento de la artritis reumatoide………………………………………………………………….39 1.8.1 Analgésicos.…………………………………………………………………………………………..42 1.8.2 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) .…………………………………………….42 1.8.3 Glucocorticoides.…………………………………………………………………………………..42 1.8.4 FAME.……………………………………………………………………………………………………43 1.8.5 Eficacia y seguridad de los FAME biológicos.…………………….…………………..51 1.8.6 Optimización de dosis de tratamiento biológico…………………………………….55 1.9 Pronóstico de la artritis reumatoide…………………………………………………………………….57 1.9.1 Factores pronósticos de la artritis reumatoide……………………………………….57 1.9.2 Discapacidad………………………………………………………………………………………….59 1.9.3 Mortalidad…………………………………………………………………………………………….60 1.10 Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla……………………………………………………………..61 1.10.1 Población de referencia del Área Hospitalaria de Valme….……………………61 1.10.2 Indicadores Demográficos y Socioeconómicos……………………………………..62 1.10.3 Tasa de natalidad…………………………………………………………………………………62 1.10.4 Tasa de paro global……………………………………………………………………….……..62 2. JUSTIFICACIÓN …………………….………………………………………………………………………………..63 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 5 3. PAUTA DE REDUCCIÓN DE TRATAMIENTO BIOLÓGICO…………………………………………..65 4. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS………………………………………………………………………………………….68 4.1. Hipótesis………………………………………………………………………………………………….68 4.2. Objetivos.………………………………………………………………………………………………..68 5. PACIENTES Y MÉTODO…………………………………………………………………………………………..69 5.1. Diseño del estudio.………………………………………………………………………….……….69 5.2 Población de estudio.…….…………………………………………………………….……………69 5.2.2. Criterios de Inclusión..……………………………………………………………….69 5.2.3. Criterios de Exclusión..……………………………………………………….………69 5.3 Mediciones y variables……………………………………………………………………………..69 5.3.1. Variables principales.…………………………………………………………………70 5.3.2. Variables secundarias.……………………………………………………………….70 5.4 Recogida y tratamiento de datos.……………………………………………………………..71 5.5 Tamaño muestral..……………………………………………………………………………………71 5.6 Análisis estadístico..………………………………………………………………………………….71 6. RESULTADOS.…………………………………………………………………………………………………………73 6.1 Características de los pacientes……………..……………………………….……….……….75 6.2 Tratamientos previos y al inicio del estudio……………………………………….………75 6.3 Efectividad a los 12 meses de iniciar la reducción de dosis………….…………….78 6.4 Efectividad tras sucesivas reducciones de dosis de biológico………….………….80 6.5 Modificación del tratamiento de fondo tras iniciar la estrategia de reducción de dosis de biológico…………………………………………………………………………….…………86 6.6 Modificación de tratamiento biológico tras iniciar la estrategia de reducción de dosis…………………………………………………………………………………………………………..86 6.7 Predictores de buena respuesta a la estrategia de reducción de dosis………88 6.8 Estudio del grupo de pacientes que mantiene la estrategia de reducción de dosis frente al grupo que la abandona……………………………………………………………91 6.9 Supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas…….………………….95 6.9.1 Supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas según sexo…..95 6.9.2 Supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas según FR……..96 6.9.3 Supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas según ACPA…98 6.10 Seguridad……………………………………………………………………………………………….99 6.10.1 Infecciones………………………………………………………………………….….100 6.10.2 Ingresos Hospitalarios………………………………………………………….…100 6.10.3 Éxitus………………………………………………………………………………….….101 7. DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………………………………102 7.1 Perfil del paciente candidato a reducción de dosis de biológico………….…. 102 7.2 Efectividad a los 6 meses de iniciar la reducción de dosis………………..………103 7.3 Efectividad a los 12 meses de iniciar la reducción de dosis…………..………….104 7.4 Efectividad tras sucesivas reducciones de dosis…………………………….………..106 7.5 Predictores de mantenimiento de baja actividad o remisión clínica….…….108 7.6 Seguridad y supervivencia……………………………………………….………………………109 8 FORTALEZAS Y DEBILIDADES…………………………………………………………………………….……111 9 CONCLUSIONES……………………………………………………………………………………………….….…112 10 RESUMEN DE LA TESIS…………………………………………………………………………….…………..113 11. ANEXOS…………………………………………………………………………….……………………………….123 12 BIBLIOGRAFÍA…………….……………………………….…………….………………………………………..126 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 6 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS • ABT: Abatacept • ACPA: Anticuerpo anti péptido citrulinado • ACR: American College of Rheumatology • ADA: Adalimumab • AIMS: Arthritis Impact Mesaurements Scales • ANK: Anakinra • AR: Artritis reumatoide • AINES: Antiinflamatorios no esteroideos • ANA: Anticuerpos antinucleares • BONO: Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada • CDAI: Clinical Disease Activity Index • CTZ: Certolizumab • DAS: Disease Activity Score • EGP: Evaluación global del paciente • EGM: Evaluación global del médico • EM: Esclerosis Múltiple • EMEA: Agencia Europea del Medicamento • EPI: Enfermedad Pulmonar Intersticial • ETN: Etanercept • EULAR: European League Against Rheumatism • FAME: Fármaco Modificador de la Enfermedad • FAMEb: FAME biológico • FAMEs: FAME sintético • FAMEsd: FAME sintético dirigido • FR: Factor reumatoide • GC: Glucocorticoides • GLM: Golimumab • GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 7 • GUIPCAR: Guía de práctica clínica para el manejo de la AR de la SER • GWAS: Estudios de asociación de genoma completo • HAQ: Health Assessment Questionnarie • HQ: Hidroxicloroquina • IC: Intervalo de Confianza • IF: Infliximab • IFD: Articulaciones interfalángicas distales • IFP: Articulaciones interfalángicas proximales • IFN-γ: Interferón Gamma • IL-1: Interleuquina 1 • IL1-R: Receptor de Interleuquina 1 • ILAR: International Leagues Against Rheumatism • LGL: Leucemia de linfocitos grandes granulares • LES: Lupus Eritematoso Sistémico • MCF: Articulaciones metcarpofalángicas • MHAQ: Modified Health Assessment Questionnarie • MHC: Complejo mayor de la histocompatibilidad • MTX: Metotrexato • NK: Célula natural Killer • OMERACT: Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials • OMS: Organización Mundial de la Salud • PAD: Peptidil arginina deiminasa • PCR: Proteína C reactiva • RMN: Resonancia Magnética Nuclear • RR: Riesgo Relativo • RTX: Rituximab • SAA: Proteína sérica amiloide A • SAR: Sarilumab • SDAI: Simplified Disease Activity Index • SENS: Simple Erosion Narrowing Score Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 8 • SER: Sociedad Española de Reumatología • SNP: Polimorfismos de un solo nucleótido • SSZ: Sulfasalazina • TACAR: TAC de alta resolución • TBC: Tuberculosis • TCZ: Tocilizumab • TNFa: Factor de Necrosis Tumoral alfa • T2T: Treat to Target • VSG: Velocidad de sedimentación globular Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 9 1 INTRODUCCIÓN La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune de curso crónico y distribución universal, que se manifiesta mediante el dolor e inflamación de pequeñas articulaciones, fundamentalmente de manos y pies, acompañándose también de rigidez. Sin tratamiento condiciona limitación funcional debido al daño articular que produce la inflamación persistente y, además conlleva una disminución de la esperanza de vida. De forma global se estima una prevalencia del 1%, con una presencia constante en todos los países, independientemente de las áreas geográficas y de las razas, salvo escasas excepciones. Muestra una predilección por el sexo femenino. La AR tiene como principal órgano diana la membrana sinovial y se considera una enfermedad propiamente articular, lo cual está justificado por el artrotropismo de los antígenos y las células inflamatorias. Sin embargo, se debe tener en cuenta que, durante su evolución, la AR puede producir numerosas manifestaciones extra-articulares, que ponen de relieve su comportamiento como enfermedad sistémica, capaz de afectar a múltiples órganos. La etiología de la AR es compleja y multifactorial. El sistema inmune es el principal implicado en su desarrollo y cronificación, pero aún actualmente desconocemos la verdadera naturaleza de los antígenos implicados. Sí se conoce que la combinación de determinados factores genéticos y ambientales es necesaria para que se produzca la enfermedad, si bien la contribución de cada uno de ellos es necesaria pero no suficiente para el desarrollo pleno de la misma. En las dos últimas décadas han tenido lugar grandes cambios en el tratamiento y control de la enfermedad, mejorando de manera notable la evolución de la misma. Entre los fármacos que manejamos para el control de los síntomas agudos encontramos los analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y esteroides; y para el control de la enfermedad disponemos de los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) químicos y biológicos. Estos últimos, los tratamientos biológicos, han cambiado drásticamente el pronóstico de los pacientes con artritis reumatoide, así como su calidad de vida. El manejo de los FAMES biológicos se ha ido modificando en práctica clínica durante los últimos años, de modo que cuando un paciente presenta una respuesta muy pronunciada a este tratamiento y entra en remisión clínica prolongada, se puede plantear realizar una titulación de la dosis más baja eficaz, o eventualmente retirar el tratamiento. La evidencia científica a este respecto es limitada. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 16 Se han detectado autoanticuerpos como los ACPAs o FR hasta 10 años antes del inicio de la enfermedad, y se conoce que influyen en el desencadenamiento y en el curso clínico de la misma. Del mismo modo que los autoanticuerpos, en este proceso también tienen un rol importante las citoquinas, cuyos niveles se elevan progresivamente en el periodo previo al inicio de los síntomas. Los inmunocomplejos, asimismo, participan en la patogenia activando mastocitos y otras líneas celulares en la sinovial. Todo esto unido al aumento de permeabilidad vascular y a la fijación del complemento contribuye a desencadenar la enfermedad, produciendo inflamación de la sinovial que va erosionando el cartílago y el hueso subcondral. 1.4.1 Linfocitos T En los pacientes con AR la presencia de linfocitos T en la membrana sinovial esta aumentada, fundamentalmente a expensas de CD4+ de los subtipos Th1, productoras de citoquinas implicadas en la inflamación como la IL2 y el interferón Gamma (IFN- γ), y Th17, productoras de IL17. Por otro lado, existe un déficit de células T reguladoras y de células Th2, productoras de citoquinas antiinflamatorias como IL4 e IL10. Las células presentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos y células B activadas) a través de las moléculas de histocompatibilidad clase II, presentan el antígeno al linfocito T CD4 helper, poniéndose en marcha la activación de poblaciones de células T. Se han encontrado abundantes células T CD4 de memoria en los infiltrados sinoviales (39). Existen numerosas funciones atribuibles a las células T, destacando su estímulo sobre los sinoviocitos fibroblásticos o monocitos para la síntesis de citoquinas; la generación de inmunoglobulinas a través de la estimulación de células B; y el estímulo del proceso de osteoclastogénesis, con el consiguiente daño sobre el cartílago y el hueso (40,41). 1.4.2 Linfocitos B Aunque representan una minoría de las líneas celulares en la membrana sinovial, las células B son unas de las protagonistas en la patogenia de la enfermedad, debido a que la expansión clonal de células B autorreactivas es la alteración autoinmune más evidente de la enfermedad. Estas células tienen múltiples funciones además de la generación de autoanticuerpos, también son células presentadores de antígenos, son responsables de la formación de citoquinas proinflamatorias y actúan modulando a las células T (42). 1.4.3 Otras células Es bien conocido que los monocitos pueden diferenciarse en macrófagos M1, con fenotipo proinflamatorio, o en macrófagos M2, con fenotipo antiinflamatorio. Una vez Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 17 que los monocitos migran a la sinovial de los pacientes con AR, se diferencian en macrófagos proinflamatorios (M1), liberando varias citoquinas y quimiocinas que contribuyen a la amplificación y perpetuación de inflamación local y del daño tisular (43). La expansión de los sinoviocitos en la membrana sinovial es uno de los procesos principales que acontece en la AR. El factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de los fibroblastos, IL1 y TNF, citoquinas derivadas de los fibroblastos y monocitos, intervienen en la expansión tisular de manera decisiva. Dicha expansión es facilitada por los fenómenos de neovascularización, controlados por citoquinas derivadas de macrófagos y fibroblastos sinoviales (44). 1.4.4 Papel de las citoquinas La importancia jerárquica del TNF y la IL-6, está fuertemente respaldada por la acumulación de beneficios clínicos tras su inhibición. El perfil funcional del TNF en particular es fundamental para la fisiopatología de la AR. Esta citoquina prepara o media directamente la activación, adhesión y migración de leucocitos, activación endotelial y angiogénesis, nocicepción, expresión de quimiocinas, activación de células estromales, activación de condrocitos y, con RANKL contribuye a la activación y función efectora de los osteoclastos. La IL-6 media efectos bastante similares a los del TNF en el entorno sinovial local, con la función adicional de impulsar directamente la respuesta de fase aguda (45) y relacionarse con las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. La IL-17, tiene múltiples funciones superpuestas con TNF e IL-6. Promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias adicionales (incluyendo TNF, IL-6, IL-1 y GM-CSF), quimiocinas (CXC-quimiocina 8 y CC-quimiocinas 2 y 3) y metaloproteinasas de matriz, además de facilitar la activación de los osteoclastos y la angiogénesis (46). La IL-23 es un miembro de la familia IL-12 que estabiliza la expresión de IL-17 por las células TH17 y parece "autorizar" al linfocito TH17 a convertirse en patógeno. Hasta hace unos años se pensaba que la AR se debía fundamentalmente a un aumento de la respuesta Th1 mediada por TNFα e IFN-γ; pero la descripción del eje IL17/IL23 como modulador de la inflamación, cambia esta creencia (47,48). La IL-15 tiene un papel proinflamatorio claramente definido en la activación de las células T y células natural Killer (NK) y en la promoción del diálogo entre las células T y los macrófagos en la sinovitis de la AR, de modo que se relaciona con la presencia de erosiones óseas, ya que favorece la activación de la osteoclastogénesis (45). 1.5 Clínica de la artritis reumatoide La AR es una patología inflamatoria de naturaleza autoinmune y curso crónico, caracterizada inicialmente por la afectación de la membrana sinovial o sinovitis, que se Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 18 extiende hasta otras estructuras articulares como el hueso, el cartílago articular, ligamentos y tendones, causando a la larga su destrucción. Debido a su carácter sistémico, la inflamación crónica puede afectar a otros órganos, como el sistema nervioso periférico, el corazón, los pulmones, la piel o los ojos, provocando graves lesiones e incluso poniendo en riesgo la vida del paciente. 1.5.1 Manifestaciones articulares La AR comienza habitualmente con inflamación de las pequeñas articulaciones de las manos, aunque a lo largo de su evolución puede comprometer otras localizaciones siendo las más frecuentes las muñecas, pequeñas articulaciones de los pies y rodillas. Las articulaciones interfalángicas distales (IFD) de las manos, las de la columna dorsal y lumbar suelen mantenerse indemnes, si bien, todas las articulaciones diartrodiales pueden estar involucradas en la enfermedad. Generalmente, el comienzo de los síntomas es gradual. La clínica cardinal de la AR consiste en: • Inflamación articular debido al aumento de volumen del líquido sinovial o por hipertrofia sinovial. Las articulaciones más frecuentemente afectadas en el inicio son las metacarpofalángicas (MCF), interfalángicas proximales (IFP) y muñecas. • Dolor articular: suele tener un ritmo inflamatorio, siendo más intenso tras un periodo de inmovilidad. • Rigidez articular: limitación en el movimiento articular por el acúmulo de líquido sinovial, que empeora tras el reposo. Se manifiesta en mayor o menor medida según la actividad de la AR. • Debilidad muscular y atrofia: secundarias a la menor movilización articular que ocasiona el dolor; genera un empeoramiento de la limitación funcional. • Deformidad articular: en el estadio más evolucionado de la enfermedad. 1.5.2 Manifestaciones extraarticulares La afectación del sistema musculoesquelético al margen de las articulaciones (huesos y músculos) y de órganos que no forman parte del sistema musculoesquelético (piel, ojos, pulmón, corazón, riñón, vasos sanguíneos, glándulas salivales, sistemas nerviosos central y periférico, y médula ósea) ocurre en aproximadamente el 40% de los pacientes con AR durante la evolución de la enfermedad (49). Los factores de riesgo para la enfermedad extraarticular incluyen la enfermedad seropositiva para FR, anticuerpos antinucleares (ANA), edad, alelos del "epítopo compartido", duración de la enfermedad, la discapacidad temprana y el tabaquismo (50–52). Los pacientes con AR extraarticular grave a menudo tienen niveles elevados de FR al inicio de las manifestaciones sistémicas y es más probable que tengan anticuerpos Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19 circulantes contra las proteínas citrulinadas que los pacientes con AR que carecen de enfermedad extraarticular (53). 1.5.2.1 Manifestaciones pleuropulmonares Son frecuentes en la AR, pero generalmente producen pocos síntomas. Las manifestaciones pleuropulmonares más comunes son la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y la afectación pleural. Enfermedad pulmonar intersticial La EPI es la forma más frecuente en la que se afectan los pulmones en la AR (54). Su presentación clínica, el espectro de la enfermedad y la patogenia de la EPI asociada a la AR son similares a las de las neumonías intersticiales idiopáticas (IIP). En un estudio estadounidense de bases de datos que examinó las reclamaciones de seguros de 2003 a 2014, la prevalencia de EPI asociada a AR osciló entre 3,2 y 6,0 casos por 100.000, y la incidencia osciló entre 2,7 y 3,8 por 100.000 (55). Su prevalencia está estimada en España en el 3,7%, según el estudio de la SER denominado EMECAR (Morbilidad y Expresión Clínica de la Artritis Reumatoide) (56). La probabilidad de desarrollar EPI es mayor para pacientes varones, de edad avanzada, con AR grave, hábito tabáquico y ACPA (57). De comienzo insidioso y curso lentamente progresivo, suele aparecer en AR evolucionada. No obstante, una minoría de pacientes desarrollan EPI aguda rápidamente progresiva, con un pronóstico más sombrío Afectación pleural Aunque es común en la AR, suele ser poco sintomática (58). Puede manifestarse como derrame pleural, pleuritis inducida por fármacos (MTX, IF), fístula broncopleural o empiema. Generalmente aparece en fases avanzadas de la enfermedad, pero también puede precederla; es más habitual en varones y, hasta en un tercio de los casos, coincide con EPI. Cuando aparecen síntomas o signos en la pleuritis reumatoide, el dolor torácico y / o la fiebre son los más comunes. Obstrucción de las vías aéreas Se ha reportado casos de afectación tanto de las vías inferiores como superiores. La artritis cricoaritenoidea es la razón fundamental por la que se afectan las vía superiores. Causas menos frecuentes son nódulos reumatoides en las cuerdas vocales o vasculitis que involucra al nervio recurrente o al vago. La afectación de las vías aéreas inferiores puede ser en forma de bronquiectasias o bronquiolitis obliterante entre otras. Su prevalencia es controvertida. En un estudio de pacientes con AR y sin evidencia de EPI, se observó mediante TAC de alta resolución (TACAR) cambios de las vías respiratorias pequeñas en el 70% de pacientes (59). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 20 Nódulos reumatoides Su presencia es específica de artritis reumatoide. En cuanto a su frecuencia fluctúa entre menos del 1% en radiografía convencional de tórax y un 32% en estudios anatomopatológicos (60). Los nódulos reumatoides pueden ser únicos o múltiples, pueden medir desde pocos milímetros hasta varios centímetros y se sitúan en lóbulos superiores a nivel subpleural. Histológicamente son similares a los nódulos de otras localizaciones, con necrosis central, células epitelioides en empalizada, un infiltrado de células mononucleares y vasculitis asociada (60). Habitualmente no generan síntomas, sólo en caso de complicaciones (cavitación, infección...). El Síndrome de Caplan, representa una variación, que provoca una veloz aparición de numerosos nódulos junto con un trastorno obstructivo de la ventilación (61). Tiene lugar en AR (generalmente FR positivo) con neumoconiosis debida a la inhalación de polvos inorgánicos. Se caracteriza por la aparición de numerosos nódulos periféricos junto con una moderada obstrucción del flujo aéreo. Se diferencian del resto de nódulos reumatoides en que suelen tener una capa de polvo negro que rodea un área necrótica central. Su pronóstico es bueno. Bronquiolitis obliterante Es una afección rara, generalmente fatal, caracterizada por un estrechamiento concéntrico progresivo de los bronquiolos. Es más frecuente en mujeres con FR (62). Se presenta de forma aguda con tos y disnea. Manifestaciones clínicas sugestivas de neumonía organizativa, como malestar general, pérdida de peso y fiebre, no son frecuentes. Suele precisar TAC para el diagnóstico. Toxicidad pulmonar farmacológica Se han identificado diversas formas de toxicidad pulmonar y pleural inducida por numerosos agentes utilizados para tratar la AR, no sólo metotrexato, y siempre deben incluirse en el diagnóstico diferencial cuando aparecen nuevos síntomas respiratorios y anomalías radiográficas. Los posibles efectos adversos incluyen neumonitis y fibrosis intersticial, enfermedad pleural, bronquiolitis obliterante, infección, edema pulmonar no cardiogénico, síndrome reno-pulmonar con hemorragia pulmonar, broncoconstricción y lupus inducido por fármacos. Entre los fármacos causantes se encuentran leflunomida, metotrexato y determinados biológicos, en especial anti-TNF (63). 1.5.2.2 Manifestaciones cardiacas Existen distintas formas de enfermedad cardíaca que pueden tener lugar en pacientes con AR, incluida la enfermedad pericárdica y miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias y alteraciones del ritmo cardíaco. Algunas de estas afecciones son más Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 21 comunes en pacientes con AR que en la población general y contribuyen a un mayor riesgo de muerte en los pacientes afectados. Pericarditis Se trata de la manifestación cardíaca más frecuente en AR, si bien, las manifestaciones clínicas son poco comunes. Se suelen identificar en estudios ecocardiográficos. Ocurre con mayor frecuencia en pacientes con FR y enfermedad activa, así como con otras manifestaciones extraarticulares. Puede emplearse AINES y colchicina para el control sintomático (64). Miocarditis Es una manifestación poco frecuente, que aparece en pacientes con actividad inflamatoria y otras manifestaciones extraarticulares (65). Se distingue una forma granulomatosa (más típica) y una forma intersticial. Puede llegar a producir insuficiencia mitral por afectación directa del endocardio, e incluso bloqueo auriculoventricular afectación del sistema de conducción. Enfermedad cardiovascular En los pacientes con AR se describe un incremento del riesgo de infarto de miocardio y muerte súbita (66). Aunque la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales puede ser mayor en pacientes con AR que en la población general y el uso de AINES y glucocorticoides puede contribuir a un mayor riesgo, la AR en sí misma es considerada un factor de riesgo independiente para coronariopatía, sobre todo en pacientes con afectación sistémica (67). La inflamación crónica tiene un determinado papel en la aceleración de la ateroesclerosis en AR; a esto contribuyen sobre todo el TNF-a y la IL6, pero también el funcionamiento anómalo de las células inmunes (68). 1.5.2.3 Amiloidosis Su prevalencia varia según las series consultadas. En la cohorte EMECAR de AR (SER, 1999-2005), la prevalencia de amiloidosis es del 0,6% (69). Se caracteriza por la presencia de depósitos insolubles, de proteínas normales del suero, en la matriz extracelular de uno o más órganos. La amiloidosis secundaria a la AR se produce por el depósito de amiloide A sérico, este es degradado por los macrófagos en fragmentos más pequeños que se depositan en los tejidos. El desarrollo de proteinuria o insuficiencia renal, alteraciones en el habito intestinal, miocardiopatía y/o hepatomegalia en un paciente con AR nos debe hacer sospechar el desarrollo de esta complicación. Así mismo debemos estar alerta en pacientes con elevación persistente de los reactantes de fase aguda con escasa actividad clínica (70). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 22 1.5.2.4 Manifestaciones cutáneas Nódulos reumatoides Constituyen la manifestación cutánea más frecuente de la AR, estando presentes en un 30-40% de los pacientes (71). Se asocian con la positividad para el FR. Generalmente no causan dolor y sus dimensiones no superan los 3 cm. La formación acelerada de múltiples nódulos reumatoides también puede ocurrir en asociación con ciertos medicamentos, particularmente metotrexato (72). Aparecen generalmente en la piel y los tejidos subcutáneos en puntos de presión como el olécranon, pero pueden formarse en cualquier parte del cuerpo o sobre él, incluidos los pulmones. Dermatosis neutrofílica Se da principalmente en el sexo femenino y AR seropositiva de larga evolución (73). Se manifiesta clínicamente como lesiones asintomáticas tipo pápulas, nódulos, o placas eritematosas. Otras formas como el síndrome de Sweet y el pioderma gangrenoso pueden asociarse a la AR pero no son específicos de la misma. Úlceras cutáneas La presencia de lesiones ulcerativas en pacientes con AR puede originarse por éstasis venoso, insuficiencia arterial, infiltración neutrofílica y/o vasculitis. Un estudio encontró que las úlceras de las extremidades inferiores eran relativamente comunes en pacientes con AR, y ocurrían con una incidencia acumulada de aproximadamente el 1% de los pacientes cada año después del diagnóstico de AR (74). Cuando se asocian con vasculitis, puede resultar en complicaciones graves, requiriendo incluso amputación. Toxicidad cutánea farmacológica Los fármacos empleados en el tratamiento de la AR pueden ocasionar como evento adverso: reacciones exantemáticas, erupciones urticariformes y vasculitis leucocitoclásticas. Los corticoides pueden provocar atrofia cutánea y eccematosis. 1.5.2.5 Osteopenia La pérdida de masa ósea en la AR es frecuente tanto en esqueleto axial como periférico. Estos pacientes tienen un riesgo entre 60-100% mayor de fractura osteoporótica en comparación con la población sana (75). Existen tres formas principales de osteopenia en estos pacientes: a nivel sistémico pueden perder masa ósea debido a la inflamación, a la menor movilización y al uso de corticoides; focalmente por un aumento de la osteoclastogénesis (76); y a nivel periarticular de forma secundaria al secuestro de la formación ósea por citoquinas. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 23 1.5.2.6 Debilidad muscular Es un síntoma muy común en pacientes con AR. En su origen podemos encontrar diversas causas que se superponen entre sí: • Inflamación de la membrana sinovial, que origina impotencia funcional articular con la consiguiente amiotrofia por desuso. Este efecto es más visible en la rodilla • Vasculitis, que puede afectar tanto a los vasos del sistema musculoesquelético como a los de nervio periférico. • Origen iatrogénico, sobre todo por glucocorticoides, pero también por antipalúdicos y estatinas. • Miositis, puede verse de forma ocasional en biopsias musculares o necropsias de pacientes AR, pero una verdadera polimiositis, con niveles elevados de creatin quinasa sérica y hallazgos típicos en la electromiografía y biopsia muscular, es rara en la AR (77). 1.5.2.7 Manifestaciones oculares La manifestación ocular más frecuente es la queratoconjuntivitis seca (15-25%), que suele manifestarse en fases avanzadas de la enfermedad. La epiescleritis puede ser una manifestación de la AR y aparece en torno al 5% de los pacientes según las series. Su inicio es agudo, y provoca malestar más que dolor. Además, suele ser un trastorno benigno y autolimitado. La escleritis es menos frecuente, un 2%, sin embargo, presenta un pronóstico más ominoso, puede desencadenar perforación ocular, y predomina en pacientes con AR agresiva (78). Entre los problemas oculares derivados de fármacos en la AR destacan las cataratas subcapsulares posteriores por glucocorticoides y la maculopatía secundaria a antipalúdicos. 1.5.2.8 Vasculitis Puede asentar sobre pequeño vaso hasta vaso grande (aortitis) revistiendo diversos niveles de gravedad. La vasculitis leucocitoclástica es la más detectada en biopsias. También puede aparecer vasculitis necrotizante. Afecta fundamentalmente a la piel y nervio periférico, generalmente en pacientes con AR severa de larga evolución, presencia de FR y reactantes de fase aguda elevados. Varios estudios han informado altas tasas de morbilidad y mortalidad (33-43%) (79). 1.5.2.9 Síndrome de Sjögren secundario Los síntomas de sequedad ocular y / o oral son las características distintivas de este trastorno, aunque también pueden verse afectados otros sistemas. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 24 La tinción de conjuntiva y córnea con rosa de Bengala o el test de Schirmer nos permiten valorar la xeroftalmia. Para cuantificar la secreción de saliva podemos emplear el método de Lashley. 1.5.2.10 Manifestaciones renales Los efectos directos de la AR en el riñón son raros e incluyen una glomerulonefritis focal, generalmente del tipo mesangioproliferativo sin progresión rápida de la disfunción renal; posible nefropatía membranosa; y vasculitis reumatoide. La toxicidad farmacológica es más frecuente, ya que varios de los fármacos utilizados en la AR, incluidos los AINES, pueden causar enfermedad renal. Hay informes raros de desarrollo de glomerulonefritis en pacientes tratados con inhibidores del TNF (80). 1.5.2.11 Manifestaciones neurológicas Se puede ver afectado el sistema nervioso central y el periférico. La forma de afectación neurológica más frecuente es el síndrome del túnel carpiano. De hecho, más de la mitad de los pacientes pueden presentar neuropatía periférica en estudios electrofisiológicos, si bien menos de la mitad son sintomáticos (81). También puede aparecer mielopatía o radiculopatía. Los pacientes con inestabilidad de la columna cervical, más comúnmente en la articulación de C1 y C2, tienen un mayor riesgo de mielopatía y requieren especial atención. Los pacientes con vasculitis reumatoide pueden experimentar una enfermedad neurológica más grave, como mononeuritis múltiple o polineuropatía simétrica. La afectación del sistema nervioso central es infrecuente y puede causar isquemia, infarto o sangrado, que puede resultar en ataques isquémicos transitorios o ictus (82). 1.5.2.12 Manifestaciones hematológicas La mayoría de las manifestaciones hematológicas de la AR se relacionan con su actividad y su severidad. Anemia Es la manifestación hematológica más frecuente, con una prevalencia entre 30-70% (83) y guarda relación con la actividad inflamatoria. Suele ser una anemia de trastornos crónicos, generalmente asintomática, con valores de hemoglobina superiores a 10 gr/dL. Una anemia de tipo megaloblástico, hipoplásica o aplásica puede presentarse en pacientes tratados con metotrexato (MTX) u otros inmunosupresores (84). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 25 Síndrome de Felty Es una manifestación poco frecuente, pero grave, que se da en individuos con AR seropositiva. Aparece en un 0,3% de los pacientes según lo reportado en el estudio EMECAR (56). Consiste en esplenomegalia, neutropenia (<2000/mm3) y leucopenia (<3500/mm3), aunque también pueden disminuir la serie roja y las plaquetas. Leucemia de linfocitos granulares grandes También conocida como "síndrome pseudo-Felty" la leucemia de linfocitos grandes granulares (LGL) debe distinguirse del síndrome de Felty. Los pacientes con leucemia LGL tienen una proliferación clonal de LGL circulantes, neutropenia, esplenomegalia e infecciones frecuentes. Enfermedad linfoproliferativa La probabilidad de linfoma está incrementada, sobre todo en pacientes con enfermedad activa de larga evolución. Algunos estudios sugieren un papel etiopatogénico para fármacos como MTX (85). Manifestaciones metabólicas y endocrinas La AR también puede provocar alteraciones del estado nutricional, junto con sarcopenia y un aumento del tejido adiposo. Puede existir un incremento de la lipoproteína (LDL) en el suero de los pacientes con AR respecto a los de la población general (86), y una aterogénesis acelerada. También existe un mayor riesgo de disfunción tiroidea entre los pacientes con AR, sobre todo hipotiroidismo subclínico (87). Infecciones En la AR existe un aumento del riesgo de infecciones. Esto es debido en parte a la enfermedad y en parte al uso de determinados agentes terapéuticos, especialmente los biológicos (88). Se trata de infecciones sobre todo de vías respiratorias, piel y musculoesqueléticas. Para la artritis infecciosa se estima una prevalencia entre 0,3-3%, siendo el Staphylococcus aureus el germen más frecuentemente implicado. Es mandatorio realizar un estudio previo para descartar infecciones latentes como la tuberculosis o hepatitis B y C en pacientes que vayan a recibir fármacos biológicos (89), además de vacunar frente a neumococo, VHB y anualmente frente a la gripe. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 32 su escasa especificidad, pues sus valores se modifican por diversos factores independientes de la inflamación articular. Los niveles elevados de estos parámetros, sobre todo de la PCR, de forma mantenida se ha relacionado con el peor pronóstico (95). La proteína amiloide sérica A (SAA) a menudo se considera un reactante de fase, sintetizado en gran parte por hepatocitos bajo la regulación transcripcional de citoquinas proinflamatorias, si bien no es usada en práctica clínica (112). La sobreproducción mantenida de SAA es responsable de la aparición de amiloidosis AA, consecuencia de su acumulación en los tejidos, que ven alterados su funcionalidad y estructura. Actualmente, esto sucede con poca frecuencia en los trastornos inflamatorios crónicos. 1.7.1.5 Índices de actividad compuestos: DAS, SDAI, CDAI Los índices compuestos expresan la información de varios parámetros en un único número, que refleja la actividad de la AR, mediante algún tipo de algoritmo o relación matemática que permite su combinación. Difieren entre sí en el número de parámetros incluidos y métodos utilizados para su cálculo. Existen diversos índices compuestos. Su validez fue examinada en la conferencia OMERACT. Dado que poseen una validez superior a la de los parámetros que los componen, su uso nos permite eludir la duplicidad e incrementar la sensibilidad al cambio. Índice DAS Este índice se ha consolidado como variable fundamental para valorar la actividad de la AR. Evalúa el estado clínico de un enfermo en un preciso momento. Es una medida de rango continuo, de tipo lineal, que no precisa establecer un punto de referencia previo, y que permite una medición continuada del estado de actividad clínico tanto en pacientes individuales como en ensayos clínicos. La popularidad y la importancia del DAS son evidentes no sólo porque es la medida utilizada en la mayoría de los ensayos clínicos farmacológicos de AR, sino también porque se ha incluido en diversas guías de práctica clínica para la toma de decisiones sobre el tratamiento de pacientes con AR (113). Incorpora estas variables: recuento de articulaciones inflamadas de un total de 44 (NAT44), índice de Ritchie (IR), velocidad de sedimentación y valoración general de la salud realizada por el enfermo (EGP) empleando una escala visual analógica (0-100 mm). El DAS se determina con la fórmula: Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 33 El DAS modificado o DAS28 (114), es recomendado por EULAR por delante del DAS, ya que al basarse en un cómputo de 28 articulaciones dolorosas (NAD28) e inflamadas (NAT28), es más eficaz en práctica clínica. Se calcula mediante la siguiente fórmula: Los dos índices (DAS y DAS28) resultan en un valor que varía de 0 a 10, y se consideran el cimiento de los criterios de mejora de EULAR (115). Es importante aclarar que un mismo paciente dará puntuaciones distintas según usemos DAS o DAS28, si bien existen fórmulas que aproximan los resultados obtenidos de un método a otro (116). Índice SDAI Es un índice propuesto más recientemente y más sencillo de calcular, dado que utiliza una suma lineal de variables no transformadas. El SDAI ha sido validado para su uso en ensayos clínicos y práctica clínica (117). Se realiza mediante la suma aritmética del número de articulaciones dolorosas y tumefactas, con índices reducidos de 28 articulaciones, la valoración de la actividad por el paciente y el médico (medidos de 0 a 10) y la concentración de PCR en mg/dl. El cálculo del SDAI se realiza según la fórmula siguiente: En la que el SDAI (índice simplificado de actividad) es igual a la suma del número de articulaciones dolorosas y tumefactas (ambas del recuento de 28 articulaciones), más la valoración global del paciente, la del médico y el valor de la PCR en miligramos por litro. Índice CDAI El CDAI resulta aún más simple que el SDAI, puesto que se obtiene de la suma de 4 parámetros, sin incluir ninguno de laboratorio: NAD y NAT para un recuento de 28 articulaciones, así como la evaluación de actividad por el enfermo y por el reumatólogo empleando una escala analógica visual (0-10) (118). Índice RAPID3 RAPID3 (evaluación de rutina de los datos del índice de pacientes) es un índice agrupado de las 3 medidas del conjunto de datos básicos de artritis reumatoide (AR) del American College of Rheumatology informadas por los pacientes: función, dolor y estimación global del estado del paciente (119). Cada una de las 3 medidas individuales se puntúa de 0 a 10, para un total de 30 puntos. La gravedad de la enfermedad puede clasificarse según las puntuaciones de RAPID3: > 12 = alta; 6,1 - 12 = moderado; 3,1 - 6 = bajo; ≤ 3 = remisión. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 34 Las puntuaciones de RAPID3 se correlacionan con la puntuación de actividad de la enfermedad (DAS28) y el índice de actividad de la enfermedad clínica (CDAI) en los ensayos clínicos y la atención clínica. La GGIPCAR recomienda la utilización del DAS28 y/o el SDAI (120). 1.7.1.6 Clasificación del grado de actividad inflamatoria Está demostrado que, si se realiza de forma regular una medición de la actividad de la AR, su evolución resulta más favorable, puesto que de este modo, podemos comenzar, ajustar o modificar el tratamiento, lo que facilita alcanzar los objetivos terapéuticos (121). La actividad de la AR puede fluctuar durante el curso de la enfermedad en función del paciente, de su respuesta terapéutica y del estadio evolutivo. En cuanto a la actividad inflamatoria, se distinguen cuatro categorías: actividad alta, moderada, baja y por último remisión. Diversos criterios han sido desarrollados con el fin de clasificar al enfermo en alguna de estas categorías, destacando los criterios de actividad inflamatoria que se basan en el DAS28 y los de remisión clínica de EULAR y ACR. Sin embargo, los criterios ACR de remisión y las medidas de respuesta EULAR no se diseñaron para su uso como meta clínica para pacientes individuales con AR en la práctica clínica habitual. Por otro lado, al DAS28 se le puede encontrar la objeción de que, en ocasiones, puede atribuir una situación de remisión clínica a pacientes que en realidad no han alcanzado este estado, de ahí que recientemente exista una tendencia a recomendar la utilización del SDAI (122). 1.7.1.7 Criterios de respuesta al tratamiento Criterios de respuesta ACR Este sistema de criterios, no reflejan la situación clínica actual del paciente, lo cual supone una limitación para su uso en la práctica diaria. Su resultado se expresa de forma dicotómica: no respuesta / respuesta. Para alcanzar una respuesta ACR 20 el paciente debe haber mejorado como mínimo un 20% en el cómputo de articulaciones dolorosas e inflamadas y, además, en 3 o más de las siguientes variables: EGP, EGM, discapacidad física y VSG o PCR (123). Del mismo modo, al incrementar al 50% y 70% el punto de corte, obtenemos la respuesta ACR 50 y ACR 70, respectivamente. Es necesario saber que la respuesta ACR no se diseñó para su uso como objetivo terapéutico en el manejo clínico de pacientes individuales con AR en la práctica clínica habitual. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 35 Criterios de respuesta EULAR Los criterios EULAR sí tienen en cuenta el estado clínico actual del paciente, a diferencia de los criterios ACR. La definición de respuesta viene dada por los índices DAS o DAS28. Su validez resulta comparable a la de los criterios ACR, según se ha demostrado en los ensayos clínicos de pacientes con AR (114). Tabla 4. Respuesta EULAR (según DAS original) Descenso en DAS DAS actual > 1,2 1,2 – 0,6 < 0,6 < 2,4 Satisfactoria 2,4 - 3,7 Insatisfactoria > 3,7 Tabla 5. Respuesta EULAR (según DAS28) Descenso en DAS 28 DAS 28 actual > 1,2 1,2 – 0,6 < 0,6 < 3,2 Satisfactoria 3,2 – 5,1 Insatisfactoria > 5,1 1.7.1.8 Criterios de remisión clínica Criterios de remisión clínica ACR La ACR establece 6 criterios para evaluar la remisión clínica de la AR, que se mencionan en la siguiente tabla. Tabla 6. Criterios de remisión clínica para la AR según ACR 1. Duración máxima de la rigidez matutina 15 minutos 2. Ausencia de cansancio 3. Ausencia de dolor articular en la anamnesis 4. Ausencia de dolor articular a la presión 5. Ausencia de inflamación sinovial y tenosinovial 6. VSG normal Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 36 Se exige la presencia de 5 de los 6 criterios a lo largo de, al menos, 2 meses para hablar de remisión completa (124), alcanzando una sensibilidad de 72-80% y especificidad de 96-100%. Criterios de remisión clínica basados en índices Dado que utilizan las mismas variables que se usan para evaluar la actividad de la AR, estos criterios representan los empleados con más frecuencia para definir remisión en práctica clínica y en ensayos clínicos (125). El punto de corte del índice DAS28 empleado para definir remisión, se ha establecido tradicionalmente en ≤ 2,6, si bien se ha propuesto un descenso de este valor hasta 2,4 por diversos autores (126). El punto de corte establecido para definir remisión usando el SDAI es 3,3 (127), mientras que para CDAI este valor ha de ser inferior a 2,8 (128). Remisión Booleana La definición ACR / EULAR de remisión booleana exige que el paciente cumpla con todos los siguientes requisitos: recuento de articulaciones dolorosas ≤1, recuento de articulaciones tumefactas ≤1, PCR ≤1 mg / dl y evaluación global del paciente (PGA) ≤1 (en una escala de 0 a 10) (129). Clasificación de la actividad inflamatoria basada en índices Más allá de la remisión clínica, resulta necesario discriminar otros niveles de actividad; en concreto alta, moderada y baja actividad de la AR. Los valores de corte para el índice DAS28 serían: Actividad alta DAS28 > 5,1, actividad baja DAS28 ≤ 3,2; y en los valores intermedios actividad moderada (130). En cuanto al SDAI, para actividad baja el valor de corte es <11 y para alta actividad >40. El CDAI contempla actividad baja: CDAI<10,1; actividad moderada 10,1-22 y actividad alta CDAI>22 (131). Una rectificación de los valores límite del DAS28 y SDAI fue propuesta en 2005 (127). Ver tabla 7. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 37 Tabla 7. Categorías de actividad según DAS, DAS28 y SDAI. Puntos de corte Categoría Definición original Nueva definición propuesta DAS28 Remisión Actividad baja Actividad moderada Actividad alta < 2,6 < 3,2 3,2 < DAS28 < 5,1 ≥5,1 < 2,4 < 3,6 3,6 < DAS28 < 5,5 ≥5,5 SDAI Remisión Actividad baja Actividad moderada Actividad alta < 5 < 20 20 < SDAI < 40 ≥ 40 < 3,3 < 11 11 < SDAI < 26 ≥ 26 CDAI Remisión Actividad baja Actividad moderada Actividad alta < 2,8 < 10,1 10,1 < CDAI < 22 > 22 1.7.2 Evaluación de la discapacidad Para estimar la discapacidad ocasionada por la AR se han desarrollado diversos cuestionarios cuya validez ha sido contrastada. Estos cuestionarios también permiten valorar el dolor, y están estandarizados. Son los siguientes: - AIMS, Arthritis Impact Measurements Scales - HAQ, Health Assessment Questionnarie - MHAQ Modified Health Assessment Questionnarie (MHAQ) (versión reducida del HAQ) El HAQ evalúa la discapacidad física autopercibida por el enfermo para llevar a cabo diferentes tereas básicas del día a día, mediante un cuestionario de 20 ítems que se Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 38 organizan en ocho dominios: prensión, alcanzar, higiene personal, caminar, levantarse, asearse, vestirse y otras actividades. Cada uno de estos puntos se valora de 0 a 3 según la dificultad en realizar esa actividad concreta. Se selecciona el ítem de mayor puntuación para cada dominio, de modo que el resultado final es la media de la suma de los ocho dominios. Este resultado puede oscilar entre 0, que expresa la ausencia de incapacidad y 3 que expresa la incapacidad máxima (132). Se ha desarrollado una versión adaptada y traducida del HAQ para España (133). La versión simplificada del HAQ es el MHAQ, que comprende únicamente ocho ítems, lo cual facilita su aplicación en práctica clínica (134). El AIMS, además de valorar la capacidad funcional, también hace una estimación de ciertos aspectos sociales, psicológicos y del dolor (135). Por ello, tiene mayor complejidad y precisa más tiempo. El AIMS2 es posterior e incluye tres nuevas escalas. Una versión simplificada del AIMS2, el AIMS2-SF fue propuesta a final de la década de los noventa y representa una forma de cuestionario más eficiente (136). Los denominados cuestionarios genéricos, nos hacen posible comparar la salud de estos enfermos con otros afectos de otras patologías. Destacan el SF-36 (137), el PSN (138), el SIP (139) y el EuroQoL-5D (140). La GUIPCAR recomienda el HAQ por encima del resto de cuestionarios (120). 1.7.3 Evaluación del daño estructural 1.7.3.1 Índices radiológicos Documentar la progresión del daño articular en AR exige la realización de radiografías de las manos y los pies basalmente (cuando se diagnostica la artritis) y posteriormente de forma anual a lo largo los tres primeros años de enfermedad. A partir de ahí se recomienda repetir el estudio radiológico cuando se considere necesario (120). Se han desarrollado diversos procedimientos para cuantificar las alteraciones estructurales en radiografía simple, pero al ser laboriosos se suelen reservar para investigación (141). El método de Larsen (142,143) y el de Sharp (144–146) son los más empleados en estudios de investigación. Por otro lado, el Simple Erosion Narrowing Score (SENS), al ser más simple y tener menor requerimiento de tiempo, resulta más aplicable en práctica clínica (147). 1.7.3.2 Ecografía El estudio del aparato musculoesquelético mediante ultrasonidos (ecografía de alta resolución) representa una técnica de bajo coste, accesible e inocua, que permite Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 39 detectar de forma directa la inflamación de la sinovial y las erosiones óseas. El empleo del Doppler color y del Doppler energía detecta el aumento de la vascularización de la sinovitis, lo que facilita la diferenciación con el derrame articular, y también de las erosiones, permitiendo la diferenciación con geodas y quistes sinoviales subcondrales (148). Esta técnica requiere entrenamiento por parte del médico. En aquellas situaciones en que la exploración física resulta dudosa acerca de la existencia de inflamación articular, o bien cuando la detección de derrame articular, sinovitis, o erosiones puedan suponer un cambio en el manejo terapéutico del paciente, se recomienda el empleo de la ecografía. Las desventajas de la ecografía son su carácter explorador-dependiente, los problemas que plantea la reproducibilidad de los resultados y las limitaciones técnicas de la prueba en la evaluación de articulaciones profundas. Dado el creciente interés por la estimación del riesgo cardiovascular en pacientes con AR, la ecografía carotídea se está realizando con más frecuencia (149). 1.7.3.3 Resonancia magnética nuclear La resonancia magnética nuclear (RMN), al detectar edema óseo en las articulaciones, es útil para predecir el daño estructural, ya que es sabido que las erosiones aparecen sobre zonas del hueso que previamente han estado inflamadas, siendo el edema la expresión de dicha inflamación en la RMN (150). Constituye una técnica más sensible que la simple exploración física a la hora de detectar inflamación articular y además, identifica las lesiones articulares de forma más precoz que la radiografía simple. Su empleo se reserva para aquellas situaciones en las que aporte información de relevancia clínica, que no se pueda conseguir mediante radiografía o ecografía. 1.8 Tratamiento de la artritis reumatoide El manejo terapéutico de la AR debe ir dirigido a controlar todas las manifestaciones y consecuencias de la enfermedad incluyendo el control de la inflamación, las secuelas estructurales y las comorbilidades de la misma. Desde el punto de vista de la estrategia terapéutica existen dos aspectos fundamentales: la importancia del tratamiento precoz con FAME y la necesidad de ser más ambiciosos en el objetivo terapéutico, intentando lograr cuanto antes la remisión de la enfermedad y realizando evaluaciones frecuentes. Es la denominada estrategia de tratamiento hasta el objetivo o “treat to target” (T2T) (2). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 40 La respuesta clínica se considera satisfactoria cuando se alcanza la remisión de la enfermedad. En determinadas situaciones, sobre todo en la AR establecida, el objetivo terapéutico de remisión resulta difícilmente alcanzable, por lo que un estado de baja actividad de la enfermedad se puede considerar aceptable (151). Es recomendable realizar un ajuste terapéutico cada 3 meses hasta conseguir el objetivo terapéutico. En una reciente publicación de EULAR se recogen una serie de recomendaciones actualizadas para el tratamiento de la AR. El siguiente esquema representa la secuencia de actuaciones terapéuticas incluidas en dicha publicación (ver figura 3). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 41 Figura 3. Algoritmo terapéutico de la AR, actualización de 2019. Tomado de Smolen (152) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 48 superioridad respecto a cualquiera de los 2 en monoterapia, en lo que se refiere a eficacia y enlentecimiento del daño estructural (171). Además de estas moléculas originales, recientemente se han aprobado 3 biosimilares con función anti-TNF-a, es decir, medicamentos de origen biotecnológico, producidos de acuerdo a exigencias específicas establecidas por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) referidas a calidad, eficacia y seguridad y que han demostrado ser comparable al medicamento innovador de referencia. Estos son: el biosimilar de infliximab, el de etanercept y el de adalimumab. Bloqueo de la interleuquina 1 En los pacientes con AR, las concentraciones de interleuquina 1 (IL-1) en plasma y líquido sinovial están elevadas y se correlacionan con varios parámetros de la actividad de la enfermedad. Existe una producción de IL-1Ra endógena que inhibe competitivamente la unión de la IL-1 α y la IL-1β a su receptor (IL1-R) sin producir ninguna señal en la célula diana; sin embargo, en pacientes con AR esta producción parece ser insuficiente para equilibrar estos niveles más altos de IL-1. La IL-1β estimula la proliferación de los sinoviocitos y síntesis de colagenasas por los mismos, lo cual constituye una de las principales vías de degradación del cartílago y de erosión ósea en las artropatías inflamatorias crónicas. Anakinra (ANK) es un antagonista del receptor de la IL-1 humana, producido por recombinación genética. Se une al receptor de alta afinidad de la IL-1 situado en la superficie celular y lo bloquea, impidiendo su activación por esta citoquina proinflamatoria. La molécula de ANK es idéntica a la existente de forma fisiológica en humanos. Fue aprobada para el tratamiento de la AR refractaria a MTX (172), sin embargo resulta sólo modestamente eficaz para la AR, lo cual, junto con su administración parenteral y diaria, ha motivado un uso marginal. Otros inhibidores de IL-1, como Canakinumab y Rilonacept, no han sido aprobados por la EMEA para su uso en AR. Rituximab Las células B juegan un papel en la patogenia de la AR: Los linfocitos B se reclutan en el líquido sinovial, donde contribuyen a la inflamación local a través de la secreción de mediadores proinflamatorios (citoquinas, quimiocinas, micro-ARN) y presentan antígenos a las células T. Además, se encargan de la génesis de autoanticuerpos como los ACPA o el FR. RTX es un anticuerpo monoclonal humano-murino dirigido contra CD20, una molécula de superficie de las células B, que causa depleción de células B a través de diferentes Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 49 mecanismos dependientes de anticuerpos. Los linfocitos B experimentan un proceso secuencial de maduración y desarrollo que incluyen la expresión de la molécula de superficie CD20, un antígeno especifico de la línea celular B que empieza en el estadio pre-B y se atenúa o desaparece en las células plasmáticas. Originalmente, fue un fármaco diseñado para el tratamiento de linfomas no Hodgkin; Con su uso sucesivo, se comprobó cómo, en pacientes con linfoma y AR asociada, produjo una mejoría que justificó su uso en AR y posteriormente en otras enfermedades inflamatorias crónicas como lupus eritematoso sistémico. En la actualidad su eficacia en AR está ampliamente demostrada (173), aprobándose su indicación en casos de enfermedad refractaria a, al menos, un agente anti-TNF, o con intolerancia a los mismos. Bloqueo de la interleuquina 6 La IL-6 es una citoquina pleiotrópica con un papel fundamental en la fisiopatología de la AR. Se encuentra en abundancia en el líquido sinovial y el suero de pacientes con AR y su nivel guarda relación con la actividad inflamatoria y la destrucción articular de la misma. Durante la última década se ha acumulado una amplia experiencia clínica acerca de tocilizumab (TCZ), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa como antagonista del receptor de IL-6, en ensayos clínicos y entornos del mundo real, lo que ha servido para establecer firmemente su eficacia en AR. Actualmente está indicado en el tratamiento de AR grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX, así como en AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más FAMEs o con anti-TNF. Tiene la peculiaridad de que puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX, manteniendo su eficacia clínica (174). De forma más reciente se ha aprobado para su uso en AR sarilumab (SAR), un anticuerpo monoclonal humano que se une al receptor-α de IL-6. Se diferencia de TCZ en que es totalmente humano, ha mostrado in vitro 20 veces más afinidad por su diana y su vida media es mayor (175). Inhibidor de la coestimulación entre linfocitos B y T Abatacept (ABT) resulta de la fusión del Fc de la inmunoglobulina G1 humana y el dominio extracelular CTLA-4 humano. Debido a su estructura compite por la unión al CD86 y CD80 presente en las células presentadoras de antígeno, lo que evita a su vez la la unión de éstas al linfocito T a través del CD28, modulando de este modo la señal coestimuladora necesaria para la activación de las células T (176). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 50 Gracias a este mecanismo de acción, ABT inhibe la síntesis de citoquinas proinflamatorias. Actualmente su indicación es la AR refractaria a uno o más FAMEs o a bloqueadores del TNF-a. 1.8.4.2 FAME sintéticos dirigidos La incorporación más reciente al arsenal terapéutico de la AR es la familia de los FAME sintéticos dirigidos (FAMEsd), constituida por pequeñas moléculas capaces de atravesar la membrana citoplasmática e inhibir de forma bastante específica diferentes vías de señalización, principalmente la vía “Janus kinase-Signal Transducer & Activator of Transcription” (JAK-STAT). Es sabido que múltiples citoquinas relevantes en la patogenia de la AR (IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, IFN, GM-CSF) señalizan a través de la vía JAK-STAT (177). Además, variantes genéticas de STAT1, STAT4 y TYK2 confieren un riesgo incrementado para desarrollar la enfermedad (178). Los dos primeros inhibidores de la vía de señalización JAK aprobados para su uso en AR, son: tofacitinib, inhibidor dual de JAK1 y JAK3, y baricitinib que actúa inhibiendo preferentemente JAK1 y JAK2. Ambos han demostrado unos excelentes resultados tanto en pacientes naïve a FAMEs, como en pacientes activos con AR moderada a grave y fallo previo a FAMEs y/o a anti-TNF, con un perfil de seguridad muy parecido al del bloqueo de IL6, aunque con una incidencia de herpes zóster algo mayor en algunas poblaciones que la de otros biológicos (179). Ambos fármacos se pueden utilizar en nuestro país desde 2017. De modo más reciente la EMEA ha aprobado upadacitinib, un inhibidor específico de JAK1, para su uso en AR refractaria a uno o más FAME (sintéticos o biológicos), estando ya disponible en nuestro país. Mientras tanto, filgotinib, otro inhibidor selectivo de JAK1, ha recibido la autorización de comercialización por parte de la Comisión Europea (CE), pero aún no está disponible para su prescripción. Resultados recientes de un ensayo clínico de fase 3 han mostrado que los pacientes con AR que fueron tratados con un inhibidor de Jak1 y Jak2 lograron mejoras significativamente mayores en el dolor que aquellos tratados con un antagonista del TNF; ambos tratamientos dieron como resultado cambios similares en las medidas clínicas estándar y los marcadores de inflamación. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de JAK1 y JAK2 puede aliviar el dolor en la AR causado por mecanismos inflamatorios y no inflamatorios y son consistentes con la participación general de la vía del transductor de señal de JAK y el activador de la transcripción (JAK / STAT) en la mediación de la acción, expresión y regulación de una multitud de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias (180). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 51 1.8.5 Eficacia y seguridad de los FAME biológicos 1.8.5.1 Eficacia En pacientes con AR y respuesta insuficiente a MTX, existe evidencia (nivel de evidencia 1a) para los 10 agentes biológicos disponibles en España (ABT, ADA, ANK, CTZ, ETN, GLM, IF, RTX, TCZ y SAR), que confirma el efecto de rescate y la mayor eficacia terapéutica de la combinación FAME biológico + MTX frente a la continuación de la terapia con MTX en monoterapia (167). Se considera eficacia terapéutica no sólo la mejoría del paciente desde el punto de visto clínico documentada mediante índices de actividad, sino también el enlentecimiento de la progresión del daño radiológico articular. En esta situación clínica de refractariedad a un primer FAMEs, la combinación FAME biológico + MTX vs MTX presenta un riesgo relativo (RR) de alcanzar la respuesta ACR70 de 4,07 (IC 95%: 3,21-5,17). También existen datos que confirman para esta línea de tratamiento la mayor eficacia de la combinación FAME biológico + FAME sintético, distinto del MTX, vs FAME sintético, en pacientes con respuesta incompleta a FAME sintético (RR para conseguir respuesta ACR70: 4,74 [IC 95%:2,63-8,56]) (181). Todos los FAME biológicos (excepto ANK) muestran una eficacia terapéutica similar en el tratamiento de la AR con respuesta incompleta a MTX (nivel de evidencia 1a) (167). Dos ensayos clínicos (Nivel de evidencia 1b) han comparado directamente entre sí el efecto terapéutico de 2 agentes biológicos: el estudio AMPLE (182), que comparó ABT + MTX vs ADA + MTX en AR con menos de 2 años de evolución, y el estudio ADACTA (183), que comparó la monoterapia con TCZ frente a la monoterapia con ADA. En el primero la respuesta clínica y radiológica fue similar, mientras que en el segundo TCZ fue más eficaz que ADA. En la AR activa con respuesta incompleta a MTX se suele iniciar el tratamiento biológico con anti-TNF combinado con MTX por diversas razones, entre las que se encuentran probablemente una mayor experiencia de los clínicos con estos agentes y mayor información de seguridad a largo plazo. Los ensayos clínicos y los metaanálisis (184,185) han demostrado con un nivel de evidencia 1a que los anti-TNF combinados con MTX son superiores a la monoterapia con estos agentes biológicos, especialmente en lo que se refiere a la disminución de la velocidad de progresión del daño articular radiológico. En la AR con respuesta insuficiente a MTX, la elección de ABT, RTX, TCZ o SAR depende de diferentes factores: preferencias del paciente, coste económico del fármaco, comorbilidades, vía de administración, experiencia del clínico e indicaciones (RTX no tiene aprobación para la indicación en fallo a MTX). Estos agentes biológicos parecen muy similares entre sí, con las siguientes consideraciones (186–188): • La respuesta a RTX es mayor en pacientes con FR y/o ACPA. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 52 • La inmunosupresión/inmunomodulación ejercida por estos 4 FAME biológicos se revierte más rápidamente con ABT, TCZ y SAR que con RTX, cuyos efectos sobre la función inmune pueden durar más tiempo. • Determinados condicionantes de comorbilidad (enfermedad desmielinizante, insuficiencia cardíaca congestiva, linfoma) pueden contraindicar la indicación de un anti-TNF y favorecer la indicación de alguno de estos agentes biológicos. • ABT podría presentar un menor riesgo de desencadenar infecciones graves, lo cual resulta de especial interés en pacientes ancianos y con comorbilidades. No se recomienda la combinación de agentes biológicos entre sí porque no aportan mayor eficacia al control de la AR e incrementan el riesgo de desarrollar acontecimientos adversos, especialmente infecciones (167). 1.8.5.2 Seguridad La creación de registros de tratamientos biológicos ha permitido obtener datos más precisos sobre la seguridad a corto y largo plazo de los agentes biológicos (189). Sin embargo, en el análisis de los efectos adversos, es necesario tener en cuenta que los FAMEb se utilizan en pacientes con AR moderada o severa, que de por sí ya presentan mayor riesgo que la población normal de padecer infecciones, enfermedades cardiovasculares y linfomas. Dentro del conjunto de eventos adversos descritos es obligatorio destacar: Infecciones Atendiendo a los resultados procedentes de vigilancia posmarketing y estudios observacionales, el empleo de FAMEb está relacionado con un incremento de infecciones graves, si bien, datos procedentes de ensayos randomizados y de otros estudios observacionales (190–192), no son concluyentes a este respecto. Diversos registros nacionales de terapias biológicas, muestran un incremento entre el 20 y el 40% de riesgo de infecciones graves en pacientes tratados con anti TNF, sobre todo en los primeros meses del tratamiento (193–195). BIOBADASER es el registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas. Inició su actividad en el año 2000 y tuvo continuidad con la fase II en el año 2006. Fue clave a la hora de establecer la relación entre terapia anti-TNF y la reactivación de tuberculosis latente en pacientes con enfermedades reumáticas, como consecuencia de lo cual, se establecieron una serie de recomendaciones para la prevención de TBC latente en pacientes que iniciaran tratamiento con anti TNF. Además de esta asociación, en este registro se ha descrito un incremento de infecciones por varicela zóster (196). La fase III de BIOBADASER se puso en marcha en 2017 para responder a un entorno farmacológico cambiante con la aparición de los biosimilares y los FAMEsd, registrando Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 53 268,9 acontecimientos adversos por 1.000 pacientes-año. Es interesante destacar que las infecciones siguen siendo el evento adverso más frecuente de estas terapias, representando el 21,2% del total (197). Es conocido el mayor riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes estables que reciben tratamiento con anti TNF (198), si bien no está claro que los paciente con virus de la hepatitis C presenten un deterioro de la función hepática o aumento de la carga viral (199). En lo referente al tratamiento con FAMEb no antiTNF, un estudio de cohorte observacional que incluyó a todos los pacientes con AR del registro danés (DANBIO) que comenzaron con un inhibidor no TNF de 2010 a 2017, muestra que las infecciones fueron frecuentes, algo más con RTX que con ABT y SAR, aunque con IC amplios en todos los análisis (200), y teniendo en cuenta que basalmente, los pacientes de RTX eran mayores y tenían más cáncer previo. En concreto, con RTX, también se ha descrito reactivación de infección por VHB, si bien estos casos han descendido gracias al adecuado screening y el tratamiento preventivo con antivíricos (201). Hay que destacar la notificación de leucoencefalopatía multifocal progresiva en algunos pacientes, por lo que se recomienda precaución (202). En cuanto a los FAMEsd se ha comunicado un mayor riesgo de infecciones por herpes zóster con inhibidores de JAK, más pronunciada en algunos países asiáticos como Japón y Corea del Sur (152). Por último, una peculiaridad del tratamiento con agentes anti IL-6, es que pueden enmascarar los síntomas de la infección por su efecto sobre las manifestaciones inflamatorias sistémicas. Por tanto en pacientes tratados con TCZ o SAR, pueden existir infecciones “furtivas” sin una elevación evidente de la PCR, lo que puede llegar a causar daños graves (203). Neoplasias La AR se asocia con un mayor riesgo de neoplasias como el cáncer de pulmón y el linfoma. Además de por la inflamación crónica de la AR, existe la preocupación acerca de que el tratamiento en sí mismo pueda aumentar aún más este riesgo, en particular el tratamiento con FAMEb. Con respecto a los anti TNF, no se ha demostrado mayor incidencia de tumores sólidos que en pacientes con AR y alta actividad clínica (204,205). En un estudio prospectivo basado en registros nacionales del sistema público de salud en Suecia de 2006 a 2015, se analizan cohortes de pacientes con AR que inician TCZ (n = 1798), ABT (n = 2021), RTX (n = 3586) y antiTNF (n = 15129), comparándolos con una Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 54 cohorte de AR tratados con FAME sintéticos (n = 46 610). El riesgo global de cáncer entre los pacientes con AR que inician antiTNF como primer o segundo FAMEb, TCZ, ABT o RTX no difiere sustancialmente del de los pacientes con AR tratados con FAME sintéticos sin tratamiento biológico (206). Con respecto a SAR, la experiencia es menor, al ser el FAMEb que se ha incorporado más recientemente al tratamiento de la AR. A pesar de ello, en un estudio de seguridad publicado en 2019 (n = 2887), el riesgo de neoplasia con SAR fue similar a la población general, inferior a una población de referencia de pacientes con AR, y se mantuvo estable durante todo el período de observación (media 2,8 años), lo que habla en contra de un exceso de neoplasias (207). Reacciones relacionadas con la administración del fármaco En ensayos clínicos controlados se ha observado que los efectos adversos cutáneos más frecuentes son la reacción en el punto de inyección en aquellos FAMEb de administración subcutánea. Ocurre generalmente en el primer mes de administración, disminuyen en frecuencia con la administración repetida del fármaco y no suele requerir la interrupción del tratamiento. Clínicamente se manifiestan como lesiones eritematosas en el lugar de la inyección, pudiendo producir prurito y, ocasionalmente, edema cutáneo. En el caso concreto de los fármacos de administración intravenosa como IF o RTX, pueden aparecer dos tipos de reacciones infusionales: agudas, más frecuentes, son las que ocurren en las primeras 24 horas tras la administración, y tardías que ocurren entre el 1º y el 14º día tras la administración. A pesar de que este tipo de reacciones no suelen ser graves, y generalmente se controlan disminuyendo el ritmo de infusión y con medicación que reduce la sensibilización, como antihistamínicos o corticoides, hasta un 5% de los pacientes requieren ser hospitalizados (208). Inducción de Autoinmunidad Se ha observado la inducción de anticuerpos neutralizantes, en especial, frente a los fármacos de origen quimérico, como IF o RTX, siendo excepcionales frente a los de origen humano. No se ha observado desarrollo de dichos anticuerpos frente a los receptores solubles. Su repercusión clínica se traduce en que pueden actuar disminuyendo e incluso anulando el efecto farmacológico. Además, las reacciones a la administración han sido directamente relacionadas con el desarrollo de anticuerpos antifármaco en el caso de anticuerpos monoclonales contra el TNF-α (209). En el caso de RTX, no está claro que los anticuerpos antiquiméricos tengan efecto sobre la eficacia del fármaco, ni que favorezcan la aparición de eventos adversos durante la infusión. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 55 Enfermedades Desmielinizantes A pesar de considerarse relativamente seguro, se ha sugerido un vinculo entre el tratamiento con anti-TNF y el incremento de desarrollo de enfermedades desmielinizantes. De hecho se desarrollaron varios estudios clínicos de anti-TNF (210) en pacientes con esclerosis múltiple (EM) que sugieren que la inhibición no selectiva de TNF-α es perjudicial en la EM y que el TNF-α ejerce tanto efectos proinflamatorios potentes como funciones protectoras esenciales en el SNC en condiciones patológicas. Todavía es difícil saber si estos eventos son mera coincidencia o un efecto secundario del uso de anti-TNF ya que no se ha podido probar una relación causa-efecto (211). No obstante, de acuerdo con las guías actuales, se recomienda evitar el uso de terapia anti- TNFα en pacientes con antecedentes o aparición familiar de EM u otras enfermedades desmielinizantes. En caso de aparición de síntomas neurológicos, se recomienda interrumpir el anti-TNF y someter al paciente a una evaluación neurológica exhaustiva. Por el contrario a lo que ocurre con el bloqueo del TNF, un número cada vez mayor de estudios en poblaciones del mundo real indican una alta eficacia de rituximab basada en los resultados clínicos y neurorradiológicos en pacientes con EM remitenterecidivante (212). Insuficiencia cardiaca El empleo de anti-TNF está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave. Sin embargo, los datos sobre el fallo cardiaco en paciente con anti TNF, en las dosis aprobadas por la FDA, no son concluyentes (213). De hecho, actualmente existe evidencia acerca de la reducción del riesgo cardiovascular asociado a la terapia anti-TNF (214). A este respecto, en un estudio observacional (n = 51) sobre el papel de los anti-TNF en la función cardiaca de pacientes con AR, la ecocardiografía no mostró ningún efecto del tratamiento a nivel cardiaco, si bien el nivel de propéptido natriurético disminuyó (215) tras el tratamiento. No parece existir relación entre la aparición de insuficiencia cardíaca congestiva y la infusión intravenosa de RTX. Del mismo modo, en un reciente meta-análisis desarrollado con el objetivo de comparar la seguridad cardiovascular de ABT y antiTNF en AR, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos (216). El mismo resultado se encontró al enfrentar TCZ al resto de FAMEb en un reciente estudio de cohortes (217). 1.8.6 Optimización de dosis de tratamiento biológico En los últimos años estamos asistiendo a un replanteamiento en cuanto al manejo terapéutico óptimo de los pacientes con AR, de modo que, aunque el objetivo terapéutico sigue siendo la menor actividad posible de la enfermedad con el objeto de limitar la progresión radiográfica, se considera legítimo cuestionar la necesidad de Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 56 mantener un tratamiento intensivo una vez que se ha alcanzado la remisión clínica estable. De este planteamiento surge la optimización de dosis de biológico. Los efectos a largo plazo de la reducción o el espaciamiento de dosis de tratamientos biológicos en AR no han sido evaluados de forma consistente en revisiones sistemáticas. Un meta-análisis publicado en 2018 con el objetivo de evaluar el riesgo de perder la remisión o baja actividad de la AR en pacientes que reducen dosis o suspenden el tratamiento biológico, revisa 11 artículos, en los que un total de 835 pacientes redujeron la dosis de biológico (218). Cuatro estudios investigaron una estrategia de espaciamiento de dosis, mientras que siete estudios analizaron una estrategia de reducción de dosis. Cuatro artículos estudiaban etanercept, uno era referido a adalimumab, uno a abatacept, uno a certolizumab pegol, tres a varios anti-TNF y un abstract estudiaba tocilizumab. El período de seguimiento fue de 6 meses para tres estudios, 12 meses para cinco estudios y 18 meses para tres estudios. Cinco estudios se centraban en AR establecida, dos estudios analizaban AR reciente y cuatro abstracts no contenían información sobre la duración de la AR. Se dispuso de datos radiográficos de cinco estudios. Los resultados del metanálisis en cuanto a la reducción de dosis de biológico versus continuación de dosis estándar, mostraron un mayor riesgo de perder la remisión clínica (RR (IC del 95%) = 1,23 (1,06 a 1,42), P = 0,006) pero no mayor riesgo de perder la baja actividad de la AR (RR (IC 95%) = 1.02 (0.85 a 1,23), P = 0,81). Tampoco se demostró mayor riesgo de progresión radiográfica en los pacientes que reducían dosis (RR (IC 95%)=1.09(0.94 to 1.26), P=0.26). En concordancia con el estudio anterior, un meta-análisis más reciente publicado en 2020 que incluye diez estudios clínicos controlados (n=1331) en los que los pacientes fueron randomizados a reducir/espaciar, o a mantener dosis estándar de etanercept, adalimumab, certolizumab, tocilizumab y abatacept, no encontró diferencia estadísticamente significativa en cuanto al mantenimiento de la baja actividad de la AR (RR = 0.90; 95% CI 0.78–1.04) entre ambos grupos, sugiriendo que la optimización de dosis de biológico no afecta la actividad de la enfermedad (219). En una revisión sistemática de la literatura publicada el pasado año, que analizó un total de 5724 pacientes con AR en remisión clínica o baja actividad, que suspenden el tratamiento biológico, se identificaron como predictores de mantenimiento de buena respuesta tras la retirada del biológico los siguientes: baja actividad de la enfermedad evaluada por DAS28, mejor función física evaluada por HAQ, FR o ACPA bajo o ausente, niveles bajos de PCR y VSG, menor duración de la enfermedad y escasas señales de actividad de la AR por ecografía (220). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 57 1.9 Pronóstico de la artritis reumatoide El pronóstico de la AR está constituido por un conjunto de elementos presentes al inicio de la enfermedad, que nos proporcionan información prospectiva de la evolución de la misma. Varía de unos pacientes a otros y su importancia radica principalmente en tres puntos: - Terapéutica: es el aspecto más importante. Facilita la elección del tratamiento más apropiado para cada enfermo, así como la comparación de resultados terapéuticos entre grupos de pacientes con características pronósticas diferentes. - Clasificación: permite estratificar a los pacientes en grupos homogéneos. - Prevención: el conocimiento del pronóstico nos permite poner en marcha acciones preventivas específicas. Es importante conocer que la inflamación articular persistente es el más claro predictor de mala evolución. Los siguientes factores, se pueden considerar predictores de la aparición de erosiones radiológicas, limitación funcional y mortalidad: 1.9.1 Factores pronósticos de la AR 1.9.1.1 Marcadores genéticos La AR es una enfermedad poligénica en la que tanto la susceptibilidad como la gravedad están influidas por múltiples genes que pueden ser operativos en diferentes situaciones. Una publicación reciente propone clasificar a los pacientes con AR en diferentes categorías de pronóstico utilizando marcadores de susceptibilidad HLA-DRB1, pero la proporción de la variación del daño radiográfico explicado por los marcadores HLA sigue siendo demasiado baja para ser clínicamente útil (221). 1.9.1.2 Factores socio-demográficos Edad al inicio de la enfermedad: existen resultados contradictorios entre distintos estudios. Mientras que algunos no encuentran disparidad en cuanto a la severidad de la AR en función de la edad de aparición (222), en dos estudios de cohortes de pacientes tratados con anti-TNF, se observa que la edad se comporta como predictor significativo de remisión de enfermedad, de forma inversamente proporcional. Son el estudio GISEA (223) y el ReAct trial (224). Género: entre los estudios que valoran efecto del género sobre la remisión de la enfermedad, 5 de 11 estudios, entre ellos el estudio TEMPO (225) y el ReAct (224), concluyen que el sexo masculino se comporta como factor predictor independiente de remisión de enfermedad de forma mantenida. En el resto de estudios evaluados no se demostró que el género se comporte como factor predictor de remisión. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 64 Disponer de un protocolo específico de reducción de dosis de tratamiento biológico en pacientes con AR en remisión clínica prolongada, supondría para el paciente una reducción de los potenciales riesgos de seguridad derivados de este tratamiento (infecciones, autoinmunidad...) y para el sistema sanitario una importante reducción de costes derivados de la AR. Las experiencias similares publicadas con anterioridad realizan esta práctica de un modo heterogéneo entre los distintos pacientes sin seguir un patrón concreto de actuación. Si se demuestra la efectividad del presente protocolo de reducción de dosis dispondríamos de una herramienta exportable para estandarizar dicho procedimiento terapéutico. Por último, el presente estudio permitiría estimar en qué pacientes se podría plantear la optimización de dosis, mediante un aumento del intervalo de administración o bien disminuyendo la dosificación, y cuál sería su efecto a nivel de resultados de salud en los pacientes con AR. El objetivo último de la tesis es mejorar la calidad del tratamiento, pero naturalmente, el descenso de dosis de biológicos también podría implicar una reducción de costes de manera efectiva. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 65 3 PAUTA DE REDUCCIÓN DE TRATAMIENTO BIOLÓGICO A partir de experiencias previas de nuestra unidad y atendiendo a los resultados de una revisión sistemática (255) que incluye 15 estudios de reducción de dosis de anti-TNF en AR, según los cuales, más de un tercio de los pacientes con AR que se encuentran en remisión clínica o baja actividad de la enfermedad, no experimentan brotes durante el primer año de descenso de dosis, decidimos desarrollar un protocolo propio de reducción de dosis, con el objeto de homogeneizar esta actuación terapéutica entre los miembros de nuestra unidad y poder analizar resultados de un modo más objetivo. A continuación, se exponen los distintos pasos para cada agente biológico: ETANERCEPT 25 mg - Pauta inicial: 25 mg dos veces a la semana. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 25mg/5 días. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 25mg/7días. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 25mg/10 días. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 25mg/14 días. ETANERCEPT 50 mg - Pauta inicial: 50 mg una vez en semana. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 50 mg/10 días. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 50 mg/14 días. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 50 mg/ cada 21 días. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 50 mg/ cada 28 días ADALIMUMAB - Pauta inicial: 40 mg/2 semanas. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 40mg/3 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 40mg/4 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 40mg/5 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 40mg/6 semanas. INFLIXIMAB - Pauta inicial: 3 mg/kg repetida a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8 semanas. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 3 mg/kg cada 9 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 3 mg/kg cada 10 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 3 mg/kg cada 11 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 3 mg/kg cada 12 semanas. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 66 GOLIMUMAB (SIMPONI®). - Pauta inicial: 50 mg/4 semanas. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 50 mg/5 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 50mg/6 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 50mg/7 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 50mg/8 semanas. CERTOLIZUMAB (CIMZIA®). - Pauta inicial: 400 mg (2 iny. de 200 mg cada una en 1 día) en las semanas 0, 2 y 4, mantenimiento: 200 mg cada 2 semanas. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 200mg/3 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 200mg/4 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 200mg/5 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 200mg/6 semanas. TOCILIZUMAB (ROACTEMRA®) DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA - Pauta inicial: 8 mg/kg administrados cada 4 semanas - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 6 mg/kg cada 4 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 4 mg/kg cada 4 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 4 mg/kg 5 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 4 mg/kg cada 6 semanas. TOCILIZUMAB (ROACTEMRA®) DE ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA - Pauta inicial: 162 mg administrados cada semana - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 6 mg/kg cada 4 semanas. - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 162 mg administrados cada 10 días - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 162 mg administrados cada 14 días - Tras 6 meses de remisión con la dosis anterior: 162 mg administrados cada 21 días ABATACEPT (ORENCIA®) DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA - Pauta inicial: 750 mg (para pacientes entre 60 y 100 kg) administrados en las semanas 0, 2 y 4, mantenimiento: 750 mg cada 4 semanas. - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 5 semanas. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 6 semanas. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 7 semanas. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 8 semanas. ABATACEPT (ORENCIA®) DE ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA - Pauta inicial: 150 mg administrados cada semana - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 150 mg/ cada 10 días. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 14 días. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 67 - Tras 6 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 21 días. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 750 mg/ cada 28 días SARILUMAB (KEVZARA®) - Pauta inicial: 200 mg administrados cada 2 semanas - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: 200 mg/ cada 3 semanas. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 200 mg/ cada 4 semanas. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 200 mg/ cada 5 semanas. - Tras 6 meses de remisión mantenida: 200 mg/ cada 6 semanas RITUXIMAB - Pauta inicial: 1000 mg en perfusión intravenosa, seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión intravenosa de 1000 mg. La necesidad de más ciclos debe evaluarse a las 24 semanas del ciclo anterior - Tras 6-12 meses de remisión mantenida: un ciclo de tratamiento cada 12 meses. - Tras 12 meses de remisión mantenida: un ciclo de tratamiento cada 18 meses. - Tras 18 meses de remisión mantenida: un ciclo de tratamiento cada 24 meses. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 68 4 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 4.1 Hipótesis La reducción de dosis de tratamiento biológico es una opción eficiente en pacientes con AR que se mantienen en situación de remisión clínica (DAS 28 < 2.6) durante más de 6 meses. Al menos el 30% de los casos mantendrán dicha remisión al cabo de un año tras la reducción de dosis. 4.2 Objetivos Objetivo principal Evaluar la efectividad de una estrategia de optimización de dosis de tratamiento biológico en pacientes con AR en remisión clínica mantenida, atendidos en la Unidad de Reumatología del Hospital Universitario de Valme. Objetivos secundarios - Describir las características demográficas y clínicas (duración de la enfermedad, positividad para el FR y anti-CCP, tratamientos previos con FAMEs tradicionales y biológicos, actividad de la enfermedad al inicio del tratamiento) de los pacientes con AR en los que se reduce la dosis de tratamiento biológico. - Describir las características clínicas de los pacientes de nuestro estudio que logran mantenerse en remisión tras disminuir la dosis del fármaco y compararlas con las de aquellos pacientes en los que se produce una recidiva clínica. - Evaluar la seguridad del protocolo de optimización de dosis de biológico, en lo que respecta a la aparición de eventos adversos o aumento de la actividad de la enfermedad tras reducir la dosis. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 69 5 PACIENTES Y MÉTODO 5.1 Diseño Estudio observacional descriptivo con carácter retrospectivo 5.2 Población de estudio La población diana del estudio son aquellos pacientes diagnosticados de AR mediante criterios de 2010 ACR/EULAR, de cualquier edad y en cualquier momento de su evolución, que estén en tratamiento con fármacos biológicos. La población accesible es la de los pacientes de ambos sexos diagnosticados de AR en el área del Hospital Universitario de Valme, que se encuentren recibiendo, o hayan recibido tratamiento biológico. De este grupo se seleccionan todos aquellos pacientes en los que se haya reducido la dosis del biológico, independientemente del agente del que se trate (infliximab, etanercept, adalimumab…) y que hayan quedado registrados en la base de datos de fármacos biológicos de la Unidad de Reumatología. El proyecto estuvo sujeto a las normas de buena práctica clínica y cumplió en todo momento los preceptos éticos contenidos en la Declaración de Helsinki, con sus últimas actualizaciones, incluyendo el convenio de Oviedo. Se respetó en todo momento, mediante la anonimidad de datos en la base, la confidencialidad de los mismos, de acuerdo con el RD 1720/2007 que desarrolla la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. El presente trabajo ha superado el análisis por la aplicación antiplagio de la Universidad de Sevilla. 5.2.1 Criterios de Inclusión. - Pacientes diagnosticados de AR según los criterios ACR/EULAR de 2010. - Refractarios a tratamiento con FAME sintéticos - Pacientes con terapia biológica que se encuentren en remisión clínica durante al menos 6 meses seguidos. 5.2.2 Criterios de Exclusión. - Historia previa de hipersensibilidad a fármacos biológicos. - Infecciones activas no controladas, VIH, virus de la hepatitis B, o hepatitis C positivos. - Presencia de neoplasias previas. - Pacientes con enfermedad activa o de carácter agresivo. 5.3 Mediciones y variables Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 70 5.3.1 Variables principales La variable principal es “objetivo terapéutico cumplido” a los 12 meses de la reducción de dosis, el cual se entiende como mantenimiento de la remisión clínica o en su defecto de baja actividad de la enfermedad, en base a una medida objetiva (DAS28 ≤ 2.6 o ≤ 3,2 respectivamente). También se investigará la aparición de efectos secundarios en estos pacientes en el mismo período de tiempo. 5.3.2 Variables secundarias • Demográfica - Fecha de nacimiento - Sexo (hombre/mujer) - Raza (caucásica / no caucásica) • Relacionadas con las características de la enfermedad - Duración de la enfermedad (años) - Factor reumatoide (positivo/negativo) - Anticuerpos antipéptido citrulinado (positivo/negativo) - Complicaciones relacionadas con la AR: nódulos reumatoides, vasculitis, fibrosis pulmonar, prótesis articulares (sí/no) - Erosiones articulares (sí/no) • Relacionadas con actividad clínica - Proteína C reactiva (PCR): mgr/L. - Velocidad de sedimentación globular (VSG): mm/h. - Índice de actividad DAS28 • Respuesta clínica - Descenso DAS28 - Remisión mantenida (sí /no) • Relacionados con el tratamiento - Numero de FAMES sintéticos previos - Fármaco biológico previo (sí/no) - Número de fármacos biológicos previos (1/≥2) - Motivo de suspensión de fármacos biológicos previos (ineficacia/toxicidad) - Uso concomitante de metotrexate (MTX) - Uso concomitante de sulfasalazina (SSZ) - Uso concomitante de hidroxicloroquina (HQ) - Uso concomitante de leflunomida (LF) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 71 - Fecha de inicio del biológico - Fecha de reducción de dosis del biológico - Dosis del biológico / Intervalo de tiempo entre dosis - Suspensión del tratamiento biológico (sí/no) - Motivo de suspensión del tratamiento biológico (ineficacia/toxicidad) • Relacionadas con seguridad - Infecciones relevantes (si/no) - Prótesis articulares (sí /no) - Ingresos hospitalarios (sí /no) - Motivo del ingreso (juicio clínico al alta hospitalaria) - Neoplasias (sí /no) - Éxitus (sí /no) 5.4 Recogida y tratamiento de datos A partir de la base de datos clínica se recogieron las características necesarias para el estudio, y se registraron en un cuestionario, que posteriormente se pasó a formato electrónico tipo Excel. Todos aquellos datos no proporcionados por la base de datos original, se extrajeron de la historia clínica del paciente por revisión. Finalmente, los datos se importaron al programa estadístico SPSS para su análisis estadístico. 5.5. Técnica de muestreo En nuestra población de pacientes con artritis reumatoide se identifican 250 pacientes tratados con biológicos, de los que 82 comienzan a reducir dosis del tratamiento. Se espera un 30% de mantenimiento de la remisión clínica al año de comenzar la reducción de dosis, y se considera una imprecisión máxima del 5% y un nivel de confianza del 95%, resultando necesario estudiar un mínimo de 67 pacientes de los 82 que reducen dosis. 5.6 Análisis estadístico En primer lugar, se realizó una exploración de la base de datos para identificar errores y caracterizar diferencias, procediéndose después a la descripción de los mismos. Las variables cuantitativas se resumieron con medias y desviaciones típicas o con medianas y percentiles 25 y 75 en caso de distribuciones asimétricas, y las variables cualitativas con frecuencias y porcentajes. La comparación de variables cuantitativas entre dos subgrupos de pacientes se realizó aplicando la prueba t de Student para muestras independientes o la prueba no paramétrica U de Mann Whitney en caso de no normalidad de las distribuciones. Las diferencias significativas de medias o medianas se cuantificaron con intervalos de confianza al 95% y se realizaron diagramas de cajas y bigotes que acompañaron a las comparaciones de las distribuciones. Para investigar asociaciones entre variables cualitativas independientes se realizaron tablas de contingencia y se utilizó el test Chi-Cuadrado o los métodos no asintóticos de Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 72 Montecarlo y prueba exacta. Los cambios producidos en la evolución anual de la presencia de remisión del objetivo terapéutico durante cinco años se analizaron aplicando la prueba Q de Cochran. El cambio producido de un año al siguiente en esa remisión se estudió aplicando el test de McNemar. Dicha remisión se trabajó considerando los puntos de corte 3,2 y 2,6 para DAS28. Por último, se realizaron curvas de supervivencia de Kaplan Meier que analizaron el tiempo hasta la finalización de la reducción del tratamiento y se comparó la supervivencia según sexo, FR o ACPA mediante el test Log-rank. Todos los cálculos se llevaron a cabo con el software estadístico IBM SPSS 25.0. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 73 6 RESULTADOS 6.1 Características de los pacientes La muestra basal está formada por 82 pacientes, de los que el 72% eran mujeres, con una mediana de edad al diagnóstico de 42 años (33-50) y una mediana de duración de la enfermedad en el momento de inicio del tratamiento biológico de 6,6 años (3,2-12,3) (Ver tabla 8). Todos los pacientes eran de raza caucásica. Tabla 8. Características basales demográficas y clínicas de los pacientes Mujer, n (%) 59 (72) Edad actual (años), mediana 64 (54,8-70,3) * Mín/máx: 19/87 Edad al diagnóstico (años), mediana 42 (33,0-50,0) * Mín/máx: 4/64 Duración de la AR (años), media ± DS 20,32 ± 6,26 FR, n (%) 61 (74,4) ACPA, n (%) 49 (62) Erosiones, n (%) 40 (51,3) Síndrome seco, n (%) 4 (7,7) Neumopatíai intersticial, n (%) 3 (3,6) Vasculitis reumatoide, n (%) 0 (0) Prótesis articulares, n (%) 3 (3,6) Edad al inicio de biológico (años), mediana 51,5 (41,25-59,50) * Mín/máx: 10/77 Duración enfermedad al inicio de biológico (años), mediana 6,6 (3,16-12,33) * Mín/máx: 0/25 Edad al 1º descenso de dosis de biológico (años), mediana 55,5 (47,0-64,0) * Mín/máx: 11/78 Duración tratamiento biológico a dosis plena (años), mediana 2,87 (1,69-6,06) * Mín/máx 0,3/15,3 Duración tratamiento biológico a dosis reducidas (años), media ± DS 7,92 ± 2,58 DAS28 al inicio del tratamiento biológico, media ± DS 5,44 ± 1,14 DAS28 al inicio de la reducción de biológico, media ± DS 2,12 ± 0,61 PCR al iniciar reducción dosis biológico, mediana 2,4 (0,8-4,5) * Mín/máx: 0/35 VSG al iniciar reducción dosis biológico, mediana 8 (2,5-13,5) * Mín/máx: 0/28 *Distribución asimétrica Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 80 6.4 Efectividad tras sucesivas reducciones de dosis de biológico La actividad de la AR expresada en función de la media del DAS28 desde el inicio del biológico hasta el quinto descenso de dosis se recoge en la siguiente tabla. Los valores del 1º al 5º descenso corresponden a la actividad de la enfermedad 12 meses tras cada reducción de dosis Tabla 14. Actividad de la AR según valor medio de DAS28 Inicio biológico Inicio reducción 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso DAS28 media± DS 5,44 ± 1,14 2,12 ± 0,61 2,72 ± 0,94 2,80 ± 0,98 2,66 ± 1,11 2,39 ± 0,68 3,12 ± 1,34 La representación gráfica de estos valores se recoge en la figura 9 Figura 9. Evolución de la actividad de la AR según media del DAS28 En el gráfico, el área con fondo azul representa valores de DAS28 correspondientes a remisión clínica, el área verde baja actividad de la enfermedad, el área amarilla actividad moderada y el área roja actividad alta. Se observa una caída brusca en el valor medio de DAS28 desde el inicio del biológico al inicio de la reducción de dosis, momento en que la media del DAS28 está en rango de remisión clínica. Posteriormente, en los sucesivos descensos de dosis, la media de DAS28 permanece estable en rango de baja actividad, salvo en el cuarto descenso en que vuelve a caer a valores de remisión clínica, para a continuación, tras el quinto descenso de dosis, ascender a un valor medio de 3,12 (baja actividad). 5,44 2,12 2,72 2,8 2,66 2,39 3,12 0 1 2 3 4 5 6 Inicio biológico Inicio reducción 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 81 En la Figura 10 se recoge la distribución de pacientes en función de la actividad de la AR. Figura 10. Actividad de la enfermedad evaluada 12 meses tras cada reducción de dosis El número de pacientes que progresó en la estrategia de reducción de dosis de tratamiento biológico era progresivamente menor en cada descenso de dosis. El porcentaje de pacientes que mantuvieron dosis reducida de biológico a lo largo del seguimiento, fue de 63,4% frente a un 36,6% que retomaron las dosis originales de cada fármaco. El tiempo de seguimiento de los pacientes de la muestra fue 20,28 ± 6,26 años. Los valores exactos en cuanto a número y porcentaje de pacientes según actividad de la enfermedad (DAS28) para cada reducción de dosis se recogen en la siguiente tabla. Tabla 15. Actividad de la enfermedad evaluada 12 meses tras cada descenso de dosis. 1º descenso 2º descenso 3º descenso 4º descenso 5º descenso Número pacientes 77 38 13 6 4 Remisión clínica n (%) 33 (42,85) 15 (39,5) 7 (53,8) 3 (50) 2 (50) Baja actividad n (%) 24 (31,2) 13 (34,2) 3 (23,1) 3 (50) 1 (25) Moderada actividad n (%) 17 (22,1) 9 (23,7) 3 (23,1) 0 1 (25) Alta actividad n (%) 3 (3,8) 1 (2,6) 0 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso Número de pacientes Título del eje Remisión clinica Actividad baja Actividad moderada Actividad alta Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 82 Entre 6 y 8 meses tras el segundo descenso de dosis, 6 pacientes realizaron una nueva bajada de dosis, por mantenerse en este momento en remisión clínica, con un valor medio de DAS28 de 1,70. Al no haber completado 12 meses con la dosis de la segunda reducción, estos pacientes no se han contemplado en los resultados de la tabla 15. Figura 11. Porcentaje de pacientes con baja actividad y remisión clínica tras cada descenso de dosis. El porcentaje de pacientes que conservaron una actividad clínica aceptable (DAS28 igual o inferior a 3,2) se mantuvo por encima del 70% y el de pacientes en remisión clínica (DAS28 igual o inferior a 2,6) por encima del 30% a lo largo de las sucesivas reducciones de dosis de biológico (figura 11). Estos valores se modificaron poco a lo largo del tiempo y la tendencia observada es que se mantuvo el porcentaje de respuesta en cada descenso de dosis, sin alcanzarse significación estadística, probablemente por falta de muestra. Los valores referentes a las últimas reducciones de dosis, cuarta y quinta sobre todo, han de ser interpretados con precaución, al disminuir progresivamente el número de pacientes. Debe tenerse en cuenta que los pacientes que avanzan en la estrategia de reducción de dosis, son pacientes respondedores fundamentalmente. En la siguiente tabla se recoge el tiempo medio transcurrido entre cada descenso de dosis y el siguiente. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Inicio reducción 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso DAS28 <= 3,2 DAS28 <= 2,6 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 83 Tabla 16. Tiempo medio entre cada descenso de dosis Mediana P 25-75 Min-Max Entre 1º y 2º descenso, meses 22,64 12,04-37,37 3,19-114,73 Entre 2º y 3º descenso, meses 16,44 5,90-21,90 2,99-142,75 Entre 3º y 4º descenso, meses 12,84 7,08-29,16 5,04-34,44 Entre 4º y 5º descenso, meses 14,67 10,84-20,57 10,58-21,52 El valor de la mediana oscila entre los 12 y los 22 meses El modo en que los pacientes se distribuyen tras cada reducción de dosis se recoge en la figura 12. Se puede observar como tras cada descenso, una proporción de pacientes vuelven a reducir la dosis pasando al siguiente escalón de reducción (en azul), otros mantienen esta dosis reducida a lo largo del seguimiento (en verde), otros retoman la dosis anterior por actividad de la AR (en naranja) y, por último, existe un porcentaje de pacientes en los que fracasa la estrategia de reducción de dosis, recuperando definitivamente las dosis originales recogidas en ficha técnica para cada biológico (en rojo). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 84 Figura 12. Distribución de pacientes a lo largo de los sucesivos descensos de dosis de biológico 1º DESCENSO (n 82) 2º DESCENSO (n 44) 3º DESCENSO (n 16) 4º DESCENSO (n 6) 5º DESCENSO (n 4) Suspenden reducción (n 18) Suspenden reducción (n 6) Suspenden reducción (n 4) Suspenden reducción (n 2) Retoman dosis previa (n 5) Retoman dosis previa (n 1) Mantienen dosis (n 19) Mantienen dosis (n 18) Mantienen dosis (n 5) Mantienen dosis (n 4) Vuelven a bajar (n 2) 1 Retoman dosis previa (n 2) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 85 De los pacientes con objetivo terapéutico cumplido a los 12 meses del primer descenso de dosis, que realizaron una segunda bajada de dosis, el 78,6% mantuvo DAS28 igual o inferior a 3,2 a los 12 meses de la segunda reducción de dosis, frente al 21,4% que presentaron actividad moderada o alta. A su vez, de los pacientes con objetivo terapéutico cumplido a los 12 meses del segundo descenso de dosis, que realizaron una tercera bajada de dosis, el 71.4% mantuvieron DAS28 igual o inferior a 3,2 a los 12 meses, frente al 28,6%. Luego el objetivo terapéutico de retención de baja actividad de la AR se mantiene en las tres primeras bajadas en torno a un 75% (ver figura 11). Al realizar el mismo análisis atendiendo a un DAS28 igual o menor a 2,6 (remisión clínica), se obtuvo que de los pacientes que mantienen remisión clínica a los 12 meses del primer descenso de dosis, que realizaron una segunda bajada de dosis, el 33,3% mantuvo DAS28 igual o inferior a 2,6 a los 12 meses de la segunda reducción de dosis. Del mismo modo, de los pacientes que mantienen remisión clínica a los 12 meses del segundo descenso de dosis, que realizaron una tercera bajada de dosis, el 50% mantuvo DAS28 igual o inferior a 2,6 a los 12 meses. Así, el objetivo terapéutico de retención de la remisión clínica se mantiene en las 3 primeras bajadas en torno a un 40% (figura 11). No se encontró asociación entre el objetivo terapéutico cumplido tras la primera bajada de dosis y la segunda, es decir, que el mantenimiento de la buena respuesta tras el primer descenso, no parece predecir la buena respuesta tras el segundo descenso. El mismo resultado se obtuvo al analizar el objetivo terapéutico cumplido tras la segunda y la tercera bajada de dosis. Más allá del tercer descenso de dosis no se pudo estudiar esta asociación por el reducido número de pacientes. Una pequeña proporción de pacientes, retoma la dosis anterior al descenso tras cada bajada de dosis (ver figura 12). Esto ocurre en 2 pacientes tras el primer descenso, en 5 pacientes tras el segundo descenso y en 1 paciente tras el tercer descenso. En la siguiente tabla se detalla la información al respecto. Tabla 17. Pacientes que retoman la dosis previa del biológico tras cada descenso N Tiempo tras el descenso en cada paciente (meses) Porcentaje pacientes con DAS28 ≤ 3,2 tras 12 meses de retomar dosis previa Porcentaje de pacientes que vuelven a bajar dosis Tras 1º descenso 2 13, 19 100% 100% Tras 2º descenso 5 2, 5, 20, 26, 28 80% 0% Tras 3º descenso 1 7 0% 0% Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 86 6.5 Modificación del tratamiento de fondo tras iniciar la estrategia de reducción de dosis de biológico. De los pacientes que realizaban tratamiento corticoideo basalmente, el 91,9% suspende los corticoides durante el seguimiento. Veintinueve de 74 pacientes (39,2%) con FAMEs basales, suspenden al menos un FAMEs tras iniciar el descenso de dosis de biológico. La distribución de estos pacientes se recoge en la siguiente tabla. Tabla 18. Modificación del tratamiento con FAMEs durante el seguimiento Mantienen FAMEs n (%) 45 (60,8) Suspenden FAMEs n (%) Monoterapia FAMEs 17 (22,9) Terapia combinada FAMEs, suspende 1 FAME 10 (13,5) Terapia combinada FAMEs, suspende 2 FAME 2 (2,7) De los pacientes que suspenden un FAMEs encontrándose en monoterapia de FAMEs, el retirado con más frecuencia fue metotrexato (41,4%), seguido por sulfasalazina (20,7%) y leflunomida (17,2%). El motivo de la retirada de FAMEs durante el seguimiento fue: remisión de la enfermedad en el 50% de casos, seguido por reacción adversa clínica o analítica (23,3%), intolerancia (13,3%), aparición de neumopatía intersticial (6,7 %) y empeoramiento clínico (3,3%). 6.6 Modificación de tratamiento biológico tras iniciar la estrategia de reducción de dosis de biológico Durante el seguimiento, se identifican 31 pacientes (37,8%) que interrumpieron el tratamiento biológico de estudio. Quince de estos pacientes inician otro FAME biológico o FAME sintético dirigido durante el seguimiento, siendo el más frecuente rituximab (ver tabla 19). Tabla 19. Nuevos FAME biológicos o FAME sintéticos dirigidos en los pacientes que interrumpen el biológico de estudio Nuevo FAMEb / FAMEsd n (%) Inicia nuevo biológico Rituximab 9 (60) Etanercept 2 (13,3) Abatacept 2 (13,3) Adalimumab 1 (6,7) Inicia inhibidor JAK Baricitinib 1 (6,7) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 87 Las razones para la suspensión del biológico fueron variadas, desde remisión clínica mantenida, hasta aparición de comorbilidades como deterioro cognitivo (ver figura 13). Figura 13. Motivos de interrupción del tratamiento biológico Los motivos más frecuentes para suspender el tratamiento biológico fueron: la remisión clínica mantenida (36,7%), seguida por la reactivación de la AR por fallo secundario del biológico (30%), y a continuación las reacciones adversas que se relacionaron directamente con el fármaco (16,6%), entre las que encontramos anomalías de laboratorio, reacciones cutáneas en el sitio de punción e infecciones. En un 7% de los casos (2 pacientes), la medicación se retiró por deterioro cognitivo avanzado, y en un 3,3% (1 caso) por progresión de una neumopatía intersticial previa. Los 11 pacientes que interrumpieron el tratamiento biológico por remisión clínica presentaban las siguientes características: 6 eran mujeres, 8 tenían FR positivo, 5 ACPA positivo y 4 tenían enfermedad erosiva. Con respecto al tratamiento, en la mayoría, 10 de 11, se trataba del primer escalón de biológico y en cuanto al fármaco, el más frecuente fue etanercept, en 5 pacientes, seguido por adalimumab en 3 pacientes, infliximab en 2 pacientes y por último tocilizumab en 1 paciente. La mayoría, 7 de los 11 pacientes, suspendió el biológico tras el 3º descenso de dosis, 2 pacientes lo suspendieron tras el 2º descenso y otros 2 tras el 5º descenso. La duración media del tratamiento biológico fue 8,80 ± 2,96 años mientras que la duración media del tratamiento a dosis plena fue 5,01 ± 3,01 años. 37% 30% 4% 7% 3% 3% 3% 10% 3% 16% Remisión mantenida Fallo secundario Deseo genésico Deterioro cognitivo Neoplasia Neumopatía intersticial RAM de laboratorio RAM cutánea RAM infección Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 88 6.7 Predictores de buena respuesta a la estrategia de reducción de dosis Con el objetivo de identificar predictores de mantenimiento de la remisión clínica, o en su defecto, de baja actividad de la enfermedad a los 12 meses de iniciar la reducción del tratamiento biológico, que nos permitiesen definir un perfil clínico de paciente idóneo para incluir en una estrategia terapéutica de reducción de dosis, se estudió una posible asociación entre la variable “objetivo terapéutico cumplido“ a los 12 meses de iniciar la reducción de biológico y las variables secundarias. Dado que el mantenimiento de la buena respuesta se define en base a un DAS28 menor o igual a 3,2 (baja actividad y remisión) y de forma más estricta, menor o igual a 2,6 (remisión clínica), se utilizaron estos dos puntos de corte para la actividad de la AR medida por DAS28. En la siguiente tabla se puede encontrar el valor de las medidas de tendencia central para las variables numéricas para el punto de corte de DAS28 en ≤ 3,2. Tabla 20. Medidas de tendencia central para variables numéricas según actividad de AR (punto de corte 3,2) a los 12 meses de iniciar la reducción Actividad AR a los 12 meses Media Desv . Mínimo Máximo Percentiles p 25 mediana 75 Edad diagnóstico AR (años) DAS28 ≤ 3,2 41,80 13,36 10 64 33,50 42,00 51,75 NS DAS28 > 3,2 44,19 10,06 26 59 35,00 47,50 50,00 Tiempo desde diagnóstico AR a inicio de biológico (meses) DAS28 ≤ 3,2 2 303 34,00 84,00 143,00 NS DAS28 > 3,2 3 274 38,50 129,50 177,75 Tiempo de inicio de biológico a 1º descenso dosis (meses) DAS28 ≤ 3,2 3 184 20,25 35,50 82,25 NS DAS28 > 3,2 3 154 17,00 28,00 70,00 Número de FAMES.previos DAS28 ≤ 3,2 2,21 ,96 0 4 1,50 2,00 3,00 NS DAS28 > 3,2 2,19 1,11 1 5 1,00 2,00 3,00 Número total de biológicos DAS28 ≤ 3,2 1 4 1,00 1,00 1,50 NS DAS28 > 3,2 1 5 1,00 1,00 2,00 PCR en 1º descenso de dosis DAS28 ≤ 3,2 ,0 35,0 ,750 2,700 4,550 NS DAS28 > 3,2 ,9 6,5 1,000 2,400 5,000 VSG en 1º descenso de dosis DAS28 ≤ 3,2 0 28 3,25 8,00 13,75 NS DAS28 > 3,2 2 18 3,50 12,50 17,50 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 89 De este modo, en el grupo de pacientes que mantuvieron la baja actividad de la enfermedad, a los 12 meses de iniciar la reducción del tratamiento biológico, se observó una tendencia a una menor edad al diagnóstico de la AR, menor edad actual, menor tiempo transcurrido entre el diagnóstico de la AR y el inicio del biológico, mayor tiempo transcurrido entre el inicio del biológico y el inicio del descenso de dosis, y valores más reducidos de PCR y VSG al iniciar el descenso de biológico, sin alcanzar estas diferencias la significación estadística. También se exploró la posibilidad de asociación entre estas variables y la remisión clínica a los 12 meses de iniciar la reducción de dosis, estableciendo el punto de corte de DAS28 en ≤ 2,6. En la siguiente tabla se encuentran las medidas de tendencia central para las variables numéricas para el punto de corte de DAS28 en ≤ 2,6. Tabla 21. Medidas de tendencia central para variables numéricas según actividad de AR (punto de corte 2,6) a los 12 meses de iniciar la reducción Remisisón clínica a los 12 meses DAS28 ≤ 2,6 Media Desv. Mínimo Máximo Percentiles p 25 mediana 75 Edad diagnóstico AR (años) Sí 42,91 13,85 16 64 32,75 42,50 54,00 NS No 41,88 11,82 10 61 34,75 42,00 50,00 Tiempo desde diagnóstico AR a inicio de biológico (meses) Sí 5 303 51,00 81,00 150,00 NS No 2 274 28,25 91,00 147,50 Tiempo de inicio de biológico a 1º descenso dosis (meses) Sí 3 145 20,00 27,50 81,00 NS No 3 184 20,25 37,00 78,25 Número de FAMES previos Sí 2,12 ,99 0 4 1,00 2,00 3,00 NS No 2,28 ,99 1 5 2,00 2,00 3,00 Número total de biológicos Sí 1 4 1,00 1,00 1,50 NS No 1 5 1,00 1,00 2,00 PCR en 1º descenso de dosis Sí ,0 35,0 ,25 2,40 4,07 NS No ,4 12,0 1,08 2,75 5,00 VSG en 1º descenso de dosis Sí 0 28 3,00 7,00 13,00 NS No 1 26 3,00 11,00 16,00 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 96 La mediana de supervivencia para mujeres fue 68,6% (78%-59,7%) mientras que para hombres fue 62,8% (82,2%-62,8%). Figura 16. Función de supervivencia de dosis reducida de biológico según sexo. Como puede apreciarse, hasta los 5,5 años (barra vertical verde), la curva de supervivencia cae más rápido en mujeres. Entre los 5,5 y los 6,5 años las curvas se invierten de modo que en este período de tiempo la probabilidad de supervivencia es peor en hombres y, a partir de los 6,5 años (barra vertical amarilla), la probabilidad de superviviencia en hombres se mantiene en torno a un 62% mientras que en las mujeres sigue cayendo hasta un 52%. De forma que, globalmente, las mujeres presentaban una menor probabilidad de supervivencia de dosis reducidas que los hombres (tabla 26), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Tabla 26. Probabilidad de supervivencia de dosis reducidas por sexo Probabilidad de supervivencia (%) Al año A los 3 años A los 5 años A los 10 años Mujeres 88 74 68 52 Hombres 91 82 77 62 6.9.2 Supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas según FR Se realizó una estimación de la función de supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas en función de la presencia o ausencia de factor reumatoide (figura 17). Tiempo completo hasta reducción (años) Supervivencia acumulada (%) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 97 La mayoría de los pacientes de nuestra muestra, el 74,4%, tenían FR. Se obtuvo una media de supervivencia de 9,911 ± 0,909 años (IC 95% 8,129-11,692) para pacientes con FR positivo y 10,836 ± 1,272 años (IC 95% 8,342-13,329) para pacientes con FR negativo. La mediana de supervivencia para pacientes FR positivo fue 64,2% (78,7%-59,5%) mientras que para pacientes con FR negativo fue 73,5% (80,2%-65,3%). Figura 17. Función de supervivencia de dosis reducida de biológico según FR Se puede apreciar como la probabilidad de supervivencia es inferior en los pacientes con FR positivo a lo largo del seguimiento, siendo esta diferencia más marcada a los 10 años de iniciar la reducción (barra vertical verde). A partir de este punto la probabilidad de supervivencia fue del 50% para los pacientes con FR positivo frente a un 65% en los pacientes sin FR (tabla 27). Tabla 27. Probabilidad de supervivencia de dosis reducidas según FR Probabilidad de supervivencia (%) Al año A los 3 años A los 5 años A los 10 años FR positivo 88,5 73,6 68 51 FR negativo 95,2 85,2 80,2 65,3 Estos datos reflejan que la probabilidad de supervivencia de dosis reducidas de biológico en pacientes con FR negativo fue superior a la de los pacientes con FR positivo en cada punto del seguimiento. No obstante, esta diferencia no alcanzó significación estadística. Tiempo completo hasta reducción (años) Supervivencia acumulada (%) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 98 6.9.3 Supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas según ACPA Al estimar la función de supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas en función de la presencia de ACPA (figura 18) se obtuvo una media de supervivencia de 9,354 ± 0,960 años (IC 95% 7,473-11,235) para pacientes ACPA positivo frente a 10,883 ± 0,960 años (IC 95% 9,001-12,765) para pacientes ACPA negativo. El 62% de los pacientes de la muestra presentaban ACPA. Figura 18. Función de supervivencia de dosis reducida de biológico según ACPA Desde el inicio de la reducción de dosis, la curva de supervivencia es inferior para los pacientes ACPA positivo. Esta diferencia se hace más evidente entre los 6 y los 9,5 años (periodo acotado en el gráfico por barras verticales verdes). De esta forma, a los 8 y a los 9 años, la probabilidad de supervivencia fue del 49,6% para los pacientes con ACPA positivo frente a un 77,8%% en los pacientes ACPA negativo (diferencia señalada por barra vertical amarilla). Tabla 28. Probabilidad de supervivencia de dosis reducidas según ACPA Probabilidad de supervivencia (%) Al año A los 3 años A los 5 años A los 10 años ACPA positivo 85,7 71,3 63,9 49,6 ACPA negativo 96,7 89,8 83,5 64,9 Esta desigualdad en las curvas de supervivencia entre pacientes ACPA positivo y ACPA negativo fue estadísticamente significativa (p 0,45). Tiempo completo hasta reducción (años) Supervivencia acumulada (%) Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 99 6.10 Seguridad El total de efectos adversos severos observado fue de 29 siendo necesario aclarar que 13 de estos eventos ya se habían presentado previamente al inicio de la reducción de dosis de biológico, mientras que 16 lo hicieron tras comenzar el descenso de dosis. La tasa global de efectos adversos graves (entendiendo como tal aquellos que precisaron ingreso hospitalario, ocasionaron la muerte o pusieron en peligro la vida del paciente) es 4,84 por 100 pacientes-año. En la siguiente tabla se puede encontrar la información al respecto. Tabla 29. Eventos adversos en los pacientes de la muestra N Ocurren desde inicio biológico N Ocurren tras descenso de dosis Neumopatía intersticial 3 0 Fractura vertebral 3 1 Fractura de fémur 1 0 Daño articular cadera. Artroplastia 5 2 Daño articular rodilla. Artroplastia 3 3 Uveítis 1 0 Pie reumático. Cirugía 2 2 Infecciones 7 5 AVC criptogénico 1 0 Úlcera vasculítica 1 1 Trombosis venosa retiniana 1 1 Carcinoma próstata 1 1 Los eventos adversos más frecuentes desde el inicio del biológico, fueron las cirugías protésicas o reconstructivas en un 34,5% de pacientes, seguidas de infecciones en un 24,1%, fracturas osteoporóticas en un 13,8% y neumopatía intersticial en el 10,3% de pacientes. Otros eventos como úlcera vasculítica, trombosis venosa retiniana o carcinoma de próstata fueron menos frecuentes, apareciendo cada caso en un sólo paciente. Al estudiar sólo los eventos que tienen lugar tras iniciar el descenso de dosis, encontramos una fractura vertebral, dos artroplastias de cadera, tres artroplastias de rodilla, dos cirugías de pie reumático, cinco infecciones, una neoplasia de próstata, una úlcera vasculítica y una trombosis venosa retiniana. De este modo, las cirugías protésicas o reconstructivas siguen siendo los más frecuentes con un 43,75% del total, seguidas Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 100 por las infecciones con un 31,25%. Entre ambos tipos suponen el 75% del total de los ocurridos tras iniciar la optimización de biológico. Se exploró también cómo se distribuían los eventos adversos posteriores a la reducción de dosis en función de la actividad de la AR medida a los 12 meses de la reducción (ver figura 19). Figura 19. Distribución de los eventos adversos posteriores a la reducción de dosis según actividad de la AR a los 12 meses de la misma. Se obtuvo que sólo un 12,5% de estos eventos ocurrieron en pacientes que mantenían remisión clínica al año de iniciar el descenso de biológico, mientras que la mayoría, un 56,25% ocurrieron en el grupo que mantuvo baja actividad de la AR. 6.10.1 Infecciones Siete pacientes (8,5% del total) presentaron infecciones relevantes: una tuberculosis pulmonar, una artritis séptica de tobillo, dos neumonías, un herpes zoster cutáneo, una meningitis por Lysteria y una pielonefritis. Exceptuando el herpes zoster, el resto de infecciones requirieron ingreso hospitalario. Todas las infecciones serias, excepto la tuberculosis y el herpes zoster, ocurrieron tras iniciar el descenso de dosis de biológico. Entre estas cinco, tres ocurrieron en pacientes que se encontraban en baja actividad de la enfermedad, una en un paciente en remisión clínica y una en un paciente con alta actividad. La tasa de infecciones serias, se calculó en 2,04 por 100 pacientes-año 12,5 56,25 31,25 Remisión clínica Baja actividad Actividad moderada o alta Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 101 6.10.2 Ingresos hospitalarios De los 82 pacientes del estudio, 19 requirieron ingreso (23,1% del total). Los motivos de hospitalización fueron: - Fractura vertebral en un paciente - Fractura de fémur en un paciente - Artroplastia de cadera, no debida a fractura, en cinco pacientes - Artroplastia de rodilla en tres pacientes - Cirugía de pie reumático en dos pacientes - AVC criptogénico en un paciente - Tuberculosis en un paciente - Artritis séptica en un paciente - Úlcera vasculítica en un paciente - Neumonía en dos pacientes - Pielonefritis en un paciente - Meningitis en un paciente 6.10.3 Éxitus Durante el periodo de seguimiento del estudio se produjeron 3 éxitus, todos ellos de causa infecciosa: - Un paciente varón de 78 años, con un ingreso previo por meningitis con aislamiento de Lysteria Monocitógenes, falleció por sepsis secundaria a neumonía neumocócica. - Una mujer de 79 años, falleció por pielonefritis complicada con shock séptico - Un paciente varón de 73 años, con antecedentes de neumopatía intersticial asociada a AR, falleció por neumonía sin aislamiento microbiológico. Los tres pacientes habían suspendido el tratamiento biológico antes del evento adverso que ocasionó la muerte. Uno de ellos lo suspendió por deterioro cognitivo, otro por neoplasia y otro por neumopatía intersticial. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 102 7 DISCUSIÓN 7.1 Perfil del paciente candidato a reducción de dosis de biológico. Los pacientes que forman parte de este estudio muestran algunas diferencias con respecto a los recogidos en el registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas, BIOBADASER, cuya fase III se ha publicado en diciembre de 2020 (256). La mediana de la duración de la enfermedad al inicio del tratamiento fue inferior, 6,6 años frente a los 7,4 años recogidos en BIOBADASER, a pesar de que la edad media al inicio de biológico fue igual, 51,5 años frente a 51,4 años en BIOBADASER. Nuestra muestra de pacientes presentaba una mayor actividad de la AR según media de DAS28-VSG al inicio del tratamiento biológico, 5,44 frente a 4,7 de BIOBADASER. Al comparar las características de los pacientes de nuestra muestra con las de los pacientes con AR en tratamiento biológico de registros europeos, encontramos que el porcentaje de mujeres, 72%, es similar al del registro danés DANBIO (257), en el que se recoge 73,2% de sexo femenino, pero es ligeramente inferior al de los registros: sueco ARTIS, con un 75% de mujeres, registro inglés BSRBR, con un 76% y registro alemán RABBIT, con un 78% (258). Los registros estadounidenses también presentan un mayor porcentaje de mujeres, un 78% en CORRONA y un 79% en NDB (National Data Bank for Rheumatic Diseases). En cuanto a la positividad de FR, en nuestra muestra obtuvimos un 74,4%, porcentaje que queda por debajo del 87% del registro sueco ARTIS, o el registro alemán RABBIT con un 81%, pero por encima del 65% del registro inglés BSRBR. Otras características de la enfermedad también se compararon con registros europeos, de esta forma se comprobó que el valor medio de DAS28 al inicio de biológico, 5,44 en nuestra cohorte, es parecido al del registro sueco ARTIS, 5,5, y al alemán RABBIT, 5,8, mientras que queda más de un punto por debajo del DAS28 medio del registro inglés BSRBR, 6,6 (258). Probablemente, este mayor DAS28 en los pacientes del registro inglés se deba a que las restricciones de uso de biológico en este país, hace que accedan pacientes con AR especialmente severa. Con respecto al tratamiento con corticoides, obtuvimos un 47,6% de pacientes que mantenían corticoides al iniciar el descenso de la reducción de dosis. Estos datos son superponibles a los de algunos registros nacionales europeos y estadounidenses. Por ejemplo, están en tratamiento corticoideo un 51% de los pacientes del ARTIS, un 44% de los de BSRBR, y un 38% de los pacientes de CORRONA (258), mientras que este porcentaje fue bastante mayor, un 84% en el registro alemán RABBIT. En todo caso, el 91,9% de los pacientes de nuestra muestra con corticoides, los suspendió durante el seguimiento. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 103 En nuestra muestra de pacientes, la media del número de FAMEs previos fue 2,2, similar al 1,8 recogido en el registro RABBIT (259), e inferior al valor medio de 4 FAMEs registrado en el DANBIO (260). En cuanto al número de tratamientos biológicos previos que habían recibido los pacientes, el 78% de ellos se encontraban en primera línea. Este valor, traducido a la media de biológicos previos, representa un 0,32, lo que se encuentra claramente por debajo de lo recogido en otros registros, como el DANBIO con una media de 1,9 biológicos previos (260) o el CORRONA con 0,83 (261). 7.2 Efectividad a los 6 meses de iniciar la reducción de dosis Aunque el objetivo primario de nuestro estudio era evaluar el mantenimiento de la remisión y la baja actividad de la AR a los 12 meses de iniciar la reducción de dosis, la primera evaluación de actividad se realizó a los 6 meses, encontrando que el 55,1% de los pacientes mantenían la remisión clínica medida por DAS28 y el 18,8% se encontraban en rango de baja actividad de la enfermedad. Esto implica el fracaso de la estrategia de reducción de dosis en el 26,1% restante a los 6 meses de iniciar la reducción. Al enfrentar estos resultados a los publicados en otros estudios, encontramos datos dispares. En un estudio prospectivo desarrollado para evaluar el impacto de reducir al 50% la dosis de adalimumab (262), que incluyó 64 pacientes con AR en remisión clínica o baja actividad con ADA y FAME sintéticos, se obtuvo que a los 6 meses de iniciar la reducción, 23 de 25 pacientes (92%) mantenían la remisión clínica y 24 de 39 (61,5%) pacientes mantuvieron baja actividad de la enfermedad, lo que se traduce en que el 73% de los pacientes no experimentaron reactivación de su AR. En nuestro estudio este porcentaje fue similar, un 73,9% de pacientes con DAS28 ≤ 3,2 a los 6 meses. Sin embargo, es necesario aclarar que el porcentaje inicial de remisión clínica en nuestros pacientes (al iniciar de la reducción de biológico) era de 82,4%, con lo que un 27,3% de pacientes pasaron de remisión clínica a baja actividad a los 6 meses. Otras publicaciones arrojaron resultados peores; un estudio prospectivo publicado por Vittecoq que evaluó la reactivación de la AR tras reducir la dosis de diversos biológicos (ETN, ADA, CTZ, IF, ABT y TCZ) en 53 pacientes en remisión clínica por SDAI (263), encontró un 35,8% de reactivación de la AR (SDAI > 11) a los 6 meses de iniciar la reducción de dosis de biológico. En los pacientes de nuestra muestra este porcentaje fue 26,1%. En el estudio OPTTIRA (264), en el que 103 pacientes con AR en tratamiento con adalimumab o etanercept mas FAME sintéticos, en situación de remisión o baja actividad según DAS28, fueron aleatorizados a mantener dosis de biológico, reducir la dosis un 33% o reducir un 66%, se obtuvo que hasta el sexto mes tras iniciar la reducción, experimentaron rebrote de actividad el 16% de los pacientes del grupo control, el 12% de los pacientes que redujeron la dosis un 33% y el 29% de los pacientes que redujeron Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 104 la dosis un 66%, sin encontrar diferencia en el tiempo medio hasta el rebrote en los grupos control y reducción del 33%, pero con acortamiento del tiempo hasta el rebrote en el grupo de reducción del 66%, sugiriendo que reducir la dosis un 33% no parece tener impacto en la reactivación de la enfermedad. Estos resultados son mejores que los obtenidos en nuestro estudio a los 6 meses. Es posible que esta diferencia esté en relación con un valor medio de DAS28 más bajo al inicio de la reducción en el grupo que desciende un 33% la dosis, ya que este valor, 1,7, es compatible con remisión profunda (DAS28 ≤ 1,98), frente a 2,12 de nuestros pacientes, puesto que el resto de características demográficas y de la AR eran similares. 7.3 Efectividad a los 12 meses de iniciar la reducción de dosis Al año de haber iniciado la reducción de dosis, el porcentaje de pacientes que mantienen aceptable control de la enfermedad, es decir, remisión clínica o baja actividad por DAS28, se mantiene llamativamente estable: 74% frente a 73,9% a los 6 meses. No obstante, sí se producen cambios en cuanto al porcentaje de pacientes en remisión, que pasa de un 55% a los 6 meses, a un 42,85% a los 12 meses. Esa diferencia de porcentajes se traduce en un aumento de los pacientes en baja actividad, que pasan de un 18,8% a un 31,2%. El porcentaje de pacientes con actividad moderada se modifica poco, pasando de un 24,6% a un 22,1%, al igual que el de pacientes con alta actividad que aumenta ligeramente de 1,4% a 3,8%. Al investigar en la literatura disponible al respecto, encontraremos resultados variables. Este mismo año se ha presentado en el Congreso Europeo de Reumatología, EULAR, la actualización del estudio RETRO, con los datos de 303 pacientes con AR en remisión según DAS28 durante al menos 6 mes, aleatorizados a mantener la dosis del tratamiento sin cambios, reducir la dosis un 50%, o bien suspender el tratamiento tras la reducción de dosis (265). La particularidad de este estudio es que las modificaciones terapéuticas se realizan tanto sobre los FAME sintéticos como sobre los biológicos, siendo el porcentaje de pacientes en tratamiento biológico entre un 40 y 47%. A los 12 meses de iniciar la reducción, los porcentajes de mantenimiento de la remisión fueron: un 81% de los pacientes del brazo de continuación de tratamiento, un 58% del brazo de reducción de dosis al 50% y un 43% del brazo de retirada tras reducción de tratamiento. Si bien no se pueden establecer comparaciones directas con los pacientes de esta tesis, debido a la naturaleza del estudio, los resultados del conjunto de pacientes que reducen la dosis un 50%, son mejores que en nuestra muestra, con un 58% de mantenimiento de la remisión al año, frente a un 42,85%. Esta diferencia podría sustentarse en las características de la AR, teniendo en cuenta que la presencia de FR y ACPA es inferior en el brazo de reducción de dosis del estudio RETRO, 62% y 54% respectivamente, mientras que los pacientes de nuestro estudio presentaban FR positivo en el 74% y ACPA positivo en el 62%. Además, la media del DAS28 de nuestros pacientes al inicio de la reducción de biológico fue superior, un 2,12 frente a un 1,7 en los tres brazos del estudio RETRO. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 105 El DOSERA, es un estudio prospectivo controlado con placebo en el que 73 pacientes con AR en tratamiento con etanercept y MTX en situación de baja actividad o remisión según DAS28, estable durante al menos 11 meses, fueron aleatorizados a mantener dosis original de etanercept, reducir la dosis un 50%, o retirar el biológico (266). El porcentaje de pacientes en remisión en el momento de la randomización fue del 91% en el brazo de mantenimiento de dosis, y del 78% en el resto de brazos. En nuestro estudio el porcentaje de remisión clínica al inicio de la reducción, el 82,4%, fue similar al del brazo de reducción del estudio DOSERA. A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes que se mantiene estable (no rebrote) fue un 52% en el brazo de mantenimiento de dosis, un 44% en el brazo de reducción de dosis y un 13% en el brazo de retirada de etanercept. Los resultados en el brazo de reducción, son similares a los de nuestra muestra, en la que, a los 12 meses, el porcentaje de mantenimiento de remisión clínica era 42,85%, aunque el diseño del estudio no es exactamente igual. Si analizamos exclusivamente los 40 pacientes de nuestra muestra en tratamiento con etanercept, el porcentaje de remisión a los 12 meses fue algo inferior, un 32,5%, pero sumado al 37,5% de pacientes con baja actividad, representa un 70% de pacientes con objetivo terapéutico cumplido. El estudio PRESERVE (267), es el estudio doble ciego aleatorizado más amplio que evalúa la reducción de dosis de biológico. En él, 604 pacientes con AR establecida en situación de baja actividad o remisión clínica estable con etanercept y MTX, al menos durante 6 meses, se randomizan a mantener la dosis original de ETN, reducir dosis al 50% o retirar etanercept. A los 12 meses de la aleatorización, el porcentaje de pacientes que mantiene DAS28 igual o inferior a 3,2 fue un 83% de los pacientes en el brazo de mantenimiento de dosis, un 79% en el brazo de reducción de dosis al 50% y un 43% en el brazo de retirada. Los resultados de nuestro estudio fueron superponibles, con un 73,9% de mantenimiento de buena respuesta (remisión o baja actividad) a los 12 meses de iniciar la reducción, y un 70% si observamos sólo los pacientes de nuestra muestra con etanercept. Las características de la enfermedad de los pacientes de esta tesis, son bastante similares a los del brazo de reducción de dosis del estudio PRESERVE en cuanto a porcentaje de FR, 73% vs 71% o duración de la AR 6.6 vs 6,4 años. Sin embargo, nuestro porcentaje de pacientes con ACPA fue inferior, 62% vs 78%, al igual que el uso concomitante de corticoides, 47,6% vs 59%. En el estudio AGREE (268), 108 pacientes con AR precoz (duración de la enfermedad inferior a 2 años), en remisión clínica según DAS28 con abatacept, fueron randomizados a continuar la dosis original del biológico o reducirla un 50%. Se definió rebrote como aumento de DAS28 por encima de 3,2. A los 12 meses, el porcentaje de pacientes que mantuvieron estable la actividad de la AR (sin rebrotes) fue 69% en el grupo que mantuvo la dosis original de abatacept, frente a un 66% del grupo que redujo la dosis un 50%. En nuestra cohorte, este porcentaje fue ligeramente superior, un 74%, a pesar Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 112 9 CONCLUSIONES - El paciente que se somete a una estrategia terapéutica de optimización de dosis de biológico responde a un perfil de AR en remisión clínica mantenida, mayoritariamente en primera línea de biológico y con FAMES sintéticos concomitantes. - La optimización de biológico mediante un protocolo específico ajustado a actividad de la AR, es una opción terapéutica efectiva para una alta proporción de pacientes, con un 74% de probabilidad de permanecer en baja actividad o remisión clínica y un 42,85% de persistencia de remisión clínica al año. - La efectividad de la optimización de biológico se mantiene a lo largo del tiempo, siendo el porcentaje de pacientes que conservan baja actividad o remisión clínica superior al 70% tras cada escalón de reducción. - Los resultados de efectividad en la práctica clínica diaria, son algo superiores a los publicados en experiencias previas, al emplear un protocolo específico que se aplica de forma progresiva mediante escalones sucesivos de reducción de dosis. - No se identifican predictores de éxito de la estrategia de optimización, pero sí una tendencia favorable en pacientes FR negativo, ACPA negativo, sin erosiones articulares, sin complicaciones de la AR y con menor duración de la AR al inicio del biológico. - La ausencia de complicaciones de la AR y de tratamiento basal con corticoides se asocia significativamente con el mantenimiento de dosis reducidas de biológico. - La probabilidad de supervivencia del tratamiento a dosis reducidas es inferior para los pacientes ACPA positivo desde el inicio del estudio y durante todo el seguimiento. Se aprecia una tendencia a una menor supervivencia de dosis reducida de biológico en mujeres y en pacientes con FR. - El protocolo de optimización de dosis de biológico ofrece un buen perfil de seguridad y no implica la aparición de más complicaciones de la AR. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 113 10 RESUMEN DE LA TESIS 10.1 Introducción La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune de curso crónico y distribución universal, que se manifiesta mediante el dolor e inflamación de pequeñas articulaciones, fundamentalmente manos y pies, acompañándose también de rigidez. Sin tratamiento condiciona limitación funcional debido al daño articular que produce la inflamación persistente y conlleva una disminución de la esperanza de vida. En las dos últimas décadas han tenido lugar grandes cambios en el tratamiento y control de la enfermedad, mejorando de manera notable la evolución de la misma. Entre los fármacos que manejamos para el control de los síntomas agudos encontramos los analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y esteroides; y para el control de la enfermedad disponemos de los fármacos modificadores de la enfermedad FAME sintéticos (FAMEs) y biológicos (FAMEb). Estos últimos, los tratamientos biológicos, constituyen un tipo de fármacos sistémicos, creados mediante técnicas de biología molecular, cuya estructura se parece a la de proteínas humanas, concretamente a las inmunoglobulinas o anticuerpos. Su empleo ha cambiado drásticamente el pronóstico de esta enfermedad y la calidad de vida de estos pacientes. Son candidatos a tratamiento con biológicos los pacientes con AR refractaria al menos a un FAMEs, preferiblemente MTX o a la combinación de varios FAMEs. Entre los tratamientos biológicos, en función de la diana terapéutica se distinguen: - Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF): Infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab - Deplector de linfocitos B: Rituximab - Inhibidor de la coestimulación entre linfocitos B y T: Abatacept - Bloqueadores de la interleuquina 1: Anakinra - Bloqueadores de la interleuquina 6: Tocilizumab, sarilumab En pacientes con AR y respuesta insuficiente a MTX existe evidencia (nivel de evidencia 1a) para los 10 agentes biológicos disponibles en España (ABT, ADA, ANK, CTZ, ETN, GLM, IF, RTX, TCZ y SAR), que confirma el efecto de rescate y la mayor eficacia terapéutica de la combinación FAME biológico + MTX frente a la continuación de la terapia con MTX en monoterapia (167). Se considera eficacia terapéutica no sólo la mejoría del paciente desde el punto de visto clínico documentada mediante índices de actividad, sino también el enlentecimiento de la progresión del daño radiológico articular. Todos los FAME biológicos (excepto ANK) muestran una eficacia terapéutica similar en el tratamiento de la AR con respuesta incompleta a MTX (nivel de evidencia 1a) (167). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 114 Dos ensayos clínicos (Nivel de evidencia 1b) han comparado directamente entre sí el efecto terapéutico de 2 agentes biológicos: el estudio AMPLE (182), que comparó ABT + MTX vs ADA + MTX en AR con menos de 2 años de evolución, y el estudio ADACTA (183), que comparó la monoterapia con TCZ frente a la monoterapia con ADA. En el primero la respuesta clínica y radiológica fue similar, en el segundo TCZ fue más eficaz que ADA. En la AR activa con respuesta incompleta a MTX se suele iniciar el tratamiento biológico con anti-TNF combinado con MTX por diversas razones, entre las que se encuentran probablemente una mayor experiencia de los clínicos con estos agentes y mayor información de seguridad a largo plazo. Los ensayos clínicos y los metaanálisis (184,185) han demostrado con un nivel de evidencia 1a que los anti-TNF combinados con MTX son superiores a la monoterapia con estos agentes biológicos, especialmente en lo que se refiere a la disminución de la velocidad de progresión del daño articular radiológico. El manejo de los FAMES biológicos se ha ido modificando en práctica clínica durante los últimos años, de modo que cuando un paciente presenta una respuesta muy pronunciada a este tratamiento y entra en remisión clínica prolongada, se puede plantear realizar una titulación de la dosis más baja eficaz, o eventualmente retirar el tratamiento. De este planteamiento surge la optimización de dosis de biológico. La evidencia científica a este respecto es limitada. El índice DAS28 clasifica la actividad de la AR en: actividad alta DAS28 > 5,1, actividad moderada DAS28 > 3,2 y ≤ 5,1, actividad baja DAS28 >2,6 y ≤ 3,2, y remisión DAS28 ≤2,6. Un meta-análisis publicado en 2018 con el objetivo de evaluar el riesgo de perder la remisión o baja actividad de la AR en pacientes que reducen dosis o suspenden el tratamiento biológico, revisa 11 artículos, en los que un total de 835 pacientes redujeron la dosis de biológico (218). Los resultados de este estudio en cuanto a la reducción de dosis de biológico versus continuación de dosis estándar, mostraron un mayor riesgo de perder la remisión clínica (RR (IC del 95%) = 1,23 (1,06 a 1,42), P = 0,006) pero no mayor riesgo de perder la baja actividad de la AR (RR (IC 95%) = 1.02 (0.85 a 1,23), P = 0,81). Tampoco se demostró mayor riesgo de progresión radiográfica en los pacientes que reducían dosis (RR (IC 95%)=1.09(0.94 to 1.26), P=0.26). En concordancia con el estudio anterior, un meta-análisis más reciente publicado en 2020 que incluye diez estudios clínicos controlados (n=1331) en los que los pacientes fueron randomizados a reducir/espaciar, o a mantener dosis estándar de etanercept, adalimumab, certolizumab, tocilizumab y abatacept, no encontró diferencia estadísticamente significativa en cuanto al mantenimiento de la baja actividad de la AR (RR = 0.90; 95% CI 0.78–1.04) entre ambos grupos, sugiriendo que la optimización de dosis de biológico no afecta la actividad de la enfermedad (219). Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 115 10.2 Justificación de la tesis Actualmente, el objetivo terapéutico en AR es alcanzar la remisión clínica o, de forma alternativa, conseguir la mínima actividad inflamatoria posible. Muchos pacientes con AR moderada a severa, refractarios al tratamiento con FAME sintéticos, consiguen este objetivo terapéutico gracias al tratamiento biológico, el cual nos permite controlar la inflamación articular y evitar, o al menos ralentizar, el desarrollo de lesiones articulares estructurales, manteniendo la capacidad funcional y laboral. No obstante, hay que tener en cuenta varias consideraciones: - Al interferir con mecanismos básicos en la defensa del individuo, su empleo a largo plazo puede conducir a la aparición de efectos secundarios. - El coste de los tratamientos biológicos es elevado, lo que exige un uso responsable de los mismos, con objetivos claros dentro de un programa terapéutico global de la AR. Hasta hace poco tiempo, un principio básico del tratamiento era el mantenimiento ininterrumpido del biológico, existiendo datos en la literatura que demuestran que el abandono de esta terapia produce una recidiva clínica de la AR en la mayoría de casos. Sin embargo, existe un número considerable de pacientes que muestra una respuesta muy marcada al tratamiento biológico, entrando en remisión clínica mantenida. Experiencias publicadas durante los últimos años (253,254) parecen demostrar que la reducción de dosis de biológicos en pacientes con AR en remisión mantenida, es una estrategia cuyos resultados, en cuanto al mantenimiento del control de la enfermedad, no son inferiores a los de continuar con la dosis estándar en este grupo de enfermos. Esta nueva estrategia terapéutica se viene realizando recientemente en práctica clínica de forma empírica, ya que no existen recomendaciones específicas en las guías clínicas de AR. La ausencia de una propuesta firme acerca del método óptimo para progresar en esa modificación progresiva de dosis, origina una marcada variabilidad en las actuaciones llevadas a cabo en cada unidad de reumatología e incluso entre reumatólogos de la misma unidad. Disponer de un protocolo específico de reducción de dosis de tratamiento biológico en pacientes con AR en remisión clínica prolongada, supondría para el paciente una reducción de los potenciales riesgos de seguridad derivados de este tratamiento (infecciones, autoinmunidad...) y para el sistema sanitario una importante reducción de costes derivados de la AR. Las experiencias similares publicadas con anterioridad realizan esta práctica de un modo heterogéneo entre los distintos pacientes sin seguir un patrón específico de actuación. Si se demuestra la efectividad del presente protocolo de reducción de dosis, dispondríamos de una herramienta exportable para estandarizar dicho procedimiento terapéutico. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 116 10.2 Hipótesis y objetivos Hipótesis La reducción de dosis de tratamiento biológico es una opción eficiente en pacientes con AR que se mantienen en situación de remisión clínica (DAS 28 ≤ 2.6) durante más de 6 meses. Al menos el 30% de los casos mantendrán dicha remisión al cabo de un año tras la reducción de dosis. Objetivo principal Evaluar la efectividad de una estrategia de optimización de dosis de tratamiento biológico en pacientes con AR en remisión clínica mantenida, atendidos en la Unidad de Reumatología del Hospital Universitario de Valme. Objetivos secundarios - Describir las características demográficas y clínicas (duración de la enfermedad, positividad para el FR y anti-CCP, tratamientos previos con FAMEs tradicionales y biológicos, actividad de la enfermedad al inicio del tratamiento) de los pacientes con AR en los que se reduce la dosis de tratamiento biológico. - Describir las características clínicas de los pacientes de nuestro estudio que logran mantenerse en remisión tras disminuir la dosis del fármaco y compararlas con las de aquellos pacientes en los que se produce una recidiva clínica. - Evaluar la seguridad del protocolo de optimización de dosis de biológico, en lo que respecta a la aparición de eventos adversos o aumento de la actividad de la enfermedad tras reducir la dosis. 10.3 Pacientes y método Diseño Estudio observacional descriptivo con carácter retrospectivo Población de estudio La población diana del estudio son aquellos pacientes diagnosticados de AR mediante criterios de 2010 ACR/EULAR, de cualquier edad y en cualquier momento de su evolución, que estén en tratamiento con fármacos biológicos. La población accesible es la de los pacientes de ambos sexos diagnosticados de AR en el área del Hospital Universitario de Valme, que se encuentren recibiendo, o hayan recibido tratamiento biológico. De este grupo se seleccionan todos aquellos pacientes en los que se haya reducido la dosis del biológico, independientemente del agente del que se trate (infliximab, etanercept, adalimumab…) y que hayan quedado registrados en la base de datos de fármacos biológicos de la Unidad de Reumatología. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 117 El proyecto estuvo sujeto a las normas de buena práctica clínica y cumplió en todo momento los preceptos éticos contenidos en la Declaración de Helsinki, con sus últimas actualizaciones, incluyendo el convenio de Oviedo. Se respetó mediante la anonimidad de datos en la base, la confidencialidad de los mismos, de acuerdo con el RD 1720/2007 que desarrolla la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. Criterios de Inclusión - Pacientes diagnosticados de AR según los criterios ACR/EULAR de 2010. - Refractarios a tratamiento con FAME sintéticos - Pacientes con terapia biológica que se encuentren en remisión clínica durante al menos 6 meses seguidos. Criterios de Exclusión - Historia previa de hipersensibilidad a fármacos biológicos. - Infecciones activas no controladas, VIH, virus de la hepatitis B, o hepatitis C positivos. - Presencia de neoplasias previas. - Pacientes con enfermedad activa o de carácter agresivo. Variables principales La variable principal es “objetivo terapéutico cumplido” a los 12 meses de la reducción de dosis, el cual se entiende como mantenimiento de la remisión clínica o en su defecto de baja actividad de la enfermedad, en base a una medida objetiva (DAS28 ≤ 2.6 o ≤ 3,2 respectivamente). También se investigará la aparición de efectos secundarios en estos pacientes en el mismo período de tiempo. Variables secundarias Se recogieron datos de variables demográficas, relacionadas con las características de la enfermedad y con la actividad clínica; se recogieron también variables relacionadas con el tratamiento, así como los eventos adversos ocurridos durante el seguimiento. Técnica de muestreo En nuestra población de pacientes con artritis reumatoide se identifican 250 pacientes tratados con biológicos, de los que 82 comienzan a reducir dosis del tratamiento. Se espera un 30% de mantenimiento de la remisión clínica al año de comenzar la reducción de dosis, y se considera una imprecisión máxima del 5% y un nivel de confianza del 95%, resultando necesario estudiar un mínimo de 67 pacientes de los 82 que reducen dosis. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 118 Análisis estadístico En primer lugar, se realizó una exploración de la base de datos para identificar errores y caracterizar diferencias, procediéndose después a la descripción de los mismos. Las variables cuantitativas se resumieron con medias y desviaciones típicas o con medianas y percentiles 25 y 75 en caso de distribuciones asimétricas, y las variables cualitativas con frecuencias y porcentajes. La comparación de variables cuantitativas entre dos subgrupos de pacientes se realizó aplicando la prueba t de Student para muestras independientes o la prueba no paramétrica U de Mann Whitney en caso de no normalidad de las distribuciones. Las diferencias significativas de medias o medianas se cuantificaron con intervalos de confianza al 95% y se realizaron diagramas de cajas y bigotes que acompañaron a las comparaciones de las distribuciones. Para investigar asociaciones entre variables cualitativas independientes se realizaron tablas de contingencia y se utilizó el test Chi-Cuadrado o los métodos no asintóticos de Montecarlo y prueba exacta. Los cambios producidos en la evolución anual de la presencia de remisión del objetivo terapéutico durante cinco años se analizaron aplicando la prueba Q de Cochran. El cambio producido de un año al siguiente en esa remisión se estudió aplicando el test de McNemar. Dicha remisión se trabajó considerando los puntos de corte 3,2 y 2,6 para DAS28. Por último, se realizaron curvas de supervivencia de Kaplan Meier que analizaron el tiempo hasta la finalización de la reducción del tratamiento y se comparó la supervivencia según sexo, FR o ACPA mediante el test Log-rank. Todos los cálculos se llevaron a cabo con el software estadístico IBM SPSS 25.0. 10.4 Resultados - Nuestra muestra está constituida por 82 pacientes con AR, un 72% eran mujeres. La mediana de edad fue 64 años (54,8-70,3), la mediana de edad al diagnóstico 42 años (33,0-50,0), la mediana de edad al inicio de biológico 51,5 años (41,25- 59,50) y la mediana de duración de la AR al inicio del biológico 6,6 años (3,16- 12,33). El 74.4% eran FR positivo, el 62% ACPA positivo y el 51,3% tenían erosiones articulares. Un 14,9% presentaban alguna complicación relacionada con la AR, siendo la más frecuente el síndrome seco. La media de DAS28 al inicio del tratamiento biológico fue 5,44 ± 1,14 y al iniciar la reducción de dosis de biológico 2,12 ± 0,61 - Al comenzar la reducción de dosis de biológico, un 90,2% realizaban tratamiento basal con uno o más FAMEs, siendo MTX el más frecuente tanto en el grupo de monoterapia de FAMEs como en el grupo con combinación de FAMEs. Un 47,6% tomaba corticoides, siendo la dosis menor a 7,5 mg de prednisona al día (o dosis equivalente de deflazacor), en el 92,3% de ellos. El 78% de los pacientes se encontraban en primera línea de biológico. Etanercept fue el mayoritario, un Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 119 52,4% del total, seguido por tocilizumab en un 14,6% y adalimumab en un 13,4%. En todos los grupos, excepto en el de adalimumab, se comprobó predominio de sexo femenino. Con respecto a la línea de biológico, salvo el grupo de rituximab, en que todos los pacientes habían recibido un tratamiento biológico previo y en el de tocilizumab en el que este porcentaje era un 66.6%, en el resto predominaban los pacientes en primer escalón de biológico. En todos los grupos, los pacientes con FR eran más frecuentes. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con distintos biológicos. - La optimización de dosis de biológico fue efectiva en un alto porcentaje de pacientes a los 12 meses de iniciar la reducción de biológico: el 74% de los pacientes mantuvieron un valor de DAS28 igual o inferior a 3,2 (baja actividad o remisión), frente a un 26% que mostraban DAS28 superior a 3,2 (actividad moderada o alta). El 42,8% de los pacientes mantenían el estado de remisión clínica (DAS28 ≤ 2,6) a los 12 meses: media DAS28 1,97 (IC 95% 1,79-2,15), lo que implica la confirmación de la hipótesis del estudio. - Se evaluó también la efectividad tras sucesivas reducciones de dosis de biológico, comprobándose como la actividad de la AR expresada en función de la media del DAS28, se mantuvo en rango de baja actividad o remisión clínica hasta el quinto descenso de dosis (los valores del 1º al 5º descenso corresponden a la actividad de la enfermedad 12 meses tras cada reducción de dosis). Figura 9. Evolución de la actividad de la AR según media del DAS28 - El número de pacientes que progresó en la estrategia de reducción de dosis de tratamiento biológico era progresivamente menor en cada escalón de descenso (figura 10). El valor de la mediana de tiempo entre cada descenso de dosis osciló entre los 12 y los 22 meses. 5,44 2,12 2,72 2,8 2,66 2,39 3,12 0 1 2 3 4 5 6 Inicio biológico Inicio reducción 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 120 Figura 10. Actividad de la AR evaluada 12 meses tras cada reducción de dosis - El porcentaje de pacientes que conservaron una actividad clínica aceptable (DAS28 igual o inferior a 3,2) se mantuvo por encima del 70% y el de pacientes en remisión clínica (DAS28 igual o inferior a 2,6) por encima del 30% a los 12 meses tras cada escalón de reducción (figura 11). Figura 11. Porcentaje de pacientes con baja actividad y remisión clínica tras cada descenso de dosis. - El 63,4% de los pacientes mantuvieron dosis reducida de biológico a lo largo del seguimiento, frente a un 36,6% que retomaron las dosis originales de cada fármaco. El tiempo de seguimiento de los pacientes de la muestra fue 20,28 ± 6,26 años. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso Número de pacientes Título del eje Remisión clinica Actividad baja Actividad moderada Actividad alta 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Inicio reducción 1º Descenso 2º Descenso 3º Descenso 4º Descenso 5º Descenso DAS28 <= 3,2 DAS28 <= 2,6 Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 121 - En lo que respecta a la identificación de predictores de buena respuesta a los 12 meses de iniciar la estrategia de optimización de dosis, en el grupo de pacientes que mantuvo la baja actividad de la enfermedad, se observó una tendencia a una menor edad al diagnóstico de la AR, menor edad actual, menor duración de la AR al inicio del biológico, mayor tiempo transcurrido entre el inicio del biológico y el inicio del descenso de dosis, y valores más reducidos de PCR y VSG al iniciar el descenso de biológico, sin alcanzar estas diferencias la significación estadística. El grupo de pacientes que mantuvo la remisión clínica presentó una tendencia a un menor tiempo transcurrido entre el diagnóstico de la AR y el inicio del biológico, menor tiempo transcurrido entre el inicio del biológico y el inicio del descenso de dosis, y valores más reducidos de PCR y VSG al iniciar el descenso de biológico, sin significación estadística. Del mismo modo, se encontró una probabilidad entre un 10-19% mayor de baja actividad y/o remisión a los 12 meses de iniciar la reducción, en pacientes sin FR, sin ACPA, sin erosiones y sin complicaciones de la AR, tanto al establecer el punto de corte en ≤ 3,2 (baja actividad y remisión) como en ≤ 2,6 (remisión clínica), pero sin diferencias estadísticamente significativas. - Se exploró también si existía asociación entre el mantenimiento de la estrategia de reducción de dosis durante el seguimiento y las variables secundarias, obteniendo que la ausencia de complicaciones de la AR y la ausencia de tratamiento basal con corticoides, se asociaban de forma estadísticamente significativa al mantenimiento de dosis reducidas. También se observó esta relación con la ausencia de ACPA, aunque para esta diferencia el valor de p fue 0,06, aproximándose pero sin alcanzar la significación estadística. - Al realizar una estimación de la función de supervivencia del tratamiento biológico a dosis reducidas mediante el método de Kaplan-Meier se obtuvo que la curva de supervivencia fue inferior para los pacientes ACPA positivo vs ACPA negativo desde el inicio de la reducción de dosis, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. La curva de supervivencia también fue inferior para las mujeres vs hombres y para los pacientes FR positivo vs pacientes FR negativo, aunque en estos casos sin alcanzar significación estadística. - Con respecto a los datos de seguridad, la tasa global de efectos adversos graves tras el inicio de la reducción de dosis fue 4,84 por 100 pacientes-año. Las cirugías protésicas o reconstructivas fueron los más frecuentes, 43,75% del total, seguidas por las infecciones con un 31,25%. Se produjeron 3 éxitus, todos ellos de causa infecciosa. Los tres pacientes habían suspendido el tratamiento biológico antes del evento adverso que ocasionó la muerte. Código seguro de Verificación : GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb | Puede verificar la integridad de este documento en la siguiente dirección : https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida ÁMBITOPREFIJO CSV FECHA Y HORA DEL DOCUMENTO GEISER GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 19/07/2021 10:34:49 Horario peninsular Nº registro DIRECCIÓN DE VALIDACIÓN O00008744e2100042903 https://sede.administracionespublicas.gob.es/valida GEISER-f081-62ca-0ef5-4ab2-ba87-dcd8-340e-1edb 128 Vol. 56, Rheumatology (United Kingdom). 2017. 35. Gioia C, Lucchino B, Tarsitano MG, Iannuccelli C, Di Franco M. Dietary habits and nutrition in rheumatoid arthritis: Can diet influence disease development and clinical manifestations? Vol. 12, Nutrients. 2020. 36. Mehri F, Jenabi E, Bashirian S, Shahna FG, Khazaei S. 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