Cáncer infantil y su tratamiento

CÁNCER INFANTIL Y SU TRATAMIENTO FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA Alba Oviedo García GRADO EN FARMACIA FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA CÁNCER INFANTIL Y SU TRATAMIENTO Alba Oviedo García Tutora: Estefanía Burgos Morón Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia Revisión bibliográfica En Sevilla, a 21 de Julio de 2023 RESUMEN El cáncer infantil es un problema de salud en la población pediátrica, siendo la segunda causa de muerte en la infancia únicamente superada por los accidentes de tráfico. El origen del cáncer infantil parece ser debido mayoritariamente a los factores genéticos, aunque los factores ambientales también desempeñan un papel importante en su desarrollo, aunque con menor impacto que en los cánceres que se desarrollan en la edad adulta. La supervivencia en los últimos años ha aumentado tanto en España como a nivel mundial debido a los avances en el tratamiento y en el diagnóstico. Los cánceres infantiles más prevalentes en España en la edad de 0-14 años son la leucemia linfoblástica aguda (LLA), los tumores del SNC y el linfoma de Hodgkin (LH) y No Hodgkin (LNH). El tratamiento de la LLA se lleva a cabo mediante combinaciones de varios fármacos fundamentalmente quimioterápicos junto con la prednisona. El tratamiento de los tumores del SNC consiste principalmente en una intervención quirúrgica que puede ir complementada con quimioterapia y en el caso de niños/as de más de 3 años, puede complementarse con radioterapia. El tratamiento del LH y LNH es diferente, pero en ambos existen diversas combinaciones de fármacos que se seleccionan en función de la gravedad del paciente pediátrico y están formadas principalmente por quimioterápicos, corticoesteroides asociados o no con inmunoterápicos. En la actualidad la mortalidad por cáncer infantil sigue siendo elevada para la LLA y para los tumores del SNC. Los tratamientos que se emplean para el cáncer infantil provocan diversidad de efectos adversos, así como la afectación psicológica, siendo necesaria la terapia psicológica, tanto del paciente como de los familiares cercanos. Actualmente, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para el estudio de nuevos tratamientos con mayor eficacia y seguridad en el cáncer infantil. PALABRAS CLAVES: cáncer infantil, leucemia linfoblástica aguda, tumores del SNC, linfoma Hodgkin y linfoma No Hodgkin, tratamiento. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 1 1.1. Concepto del cáncer infantil....................................................................................................... 1 1.2. Epidemiología. ............................................................................................................................. 2 1.2.1. INCIDENCIA ........................................................................................................................ 2 1.2.2. SUPERVIVENCIA ................................................................................................................ 4 1.2.3. MORTALIDAD ..................................................................................................................... 6 1.3. Características generales de los tipos de cáncer infantil más prevalentes. ............................ 6 1.4. Etiología del cáncer infantil. ...................................................................................................... 7 1.5. Prevención. ................................................................................................................................ 10 1.6. Manifestaciones clínicas. .......................................................................................................... 11 1.7. Diagnóstico................................................................................................................................. 12 1.8. Pronóstico. ................................................................................................................................. 15 1. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN ............................................................................................... 16 2. METODOLOGÍA (MATERIALES Y MÉTODOS) ................................................................ 16 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................. 17 4.1. Farmacoterapia. ........................................................................................................................ 17 4.1.1. QUIMIOTERÁPICOS ......................................................................................................... 17 4.1.1.1. Antimetabolitos ............................................................................................................. 18 4.1.1.2. Agentes alquilantes ....................................................................................................... 18 4.1.1.3. Nitrosoureas .................................................................................................................. 18 4.1.1.4. Antibióticos citotóxicos. Antraciclinas. ........................................................................ 19 4.1.1.5. Inhibidores de la topoisomerasa II ................................................................................ 19 4.1.1.6. Inhibidores de la mitosis. .............................................................................................. 19 4.1.1.7. Aparaginasas ................................................................................................................. 19 4.1.2. CORTICOESTEROIDES .................................................................................................... 20 4.1.3. TERAPIA DIRIGIDA.......................................................................................................... 20 4.1.3.1. Inhibidores de quinasas ................................................................................................. 20 4.1.4. INMUNOTERÁPICOS ....................................................................................................... 20 4.1.4.1. Inhibidores de puntos de control inmunitario ............................................................... 20 4.1.4.2. Anticuerpos monoclonales ............................................................................................ 21 4.1.5. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA).................... 21 4.1.5.1. Quimioterapia (inducción, consolidación y mantenimiento) ........................................ 21 4.1.5.2. Profilaxis y tratamiento de la LLA extramedular ......................................................... 23 4.1.5.3. Trasplante de las células madres hematopoyéticas (TCMH) ........................................ 23 4.1.5.4. Tratamiento de soporte en la LLA ................................................................................ 23 4.1.5.5. Tratamiento en ensayos clínicos para la LLA ............................................................... 24 4.1.6. TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DEL SNC ............................................................ 24 4.1.6.1. Cirugía ........................................................................................................................... 24 4.1.6.2. Quimioterapia................................................................................................................ 25 4.1.6.3. Radioterapia (RT) ......................................................................................................... 25 4.1.6.4. Tratamiento del SNC en caso de recidiva ..................................................................... 26 4.1.6.5. Tratamientos en ensayos clínicos para cánceres del SNC pediátrico ............................ 26 4.1.7. TRATAMIENTO DEL LINFOMA HODGKIN Y NO HODGKIN .................................. 27 4.1.7.1. Quimioterapia del LH y LNH ....................................................................................... 27 4.1.7.2. Radioterapia (RT) del LH Y LNH ................................................................................ 28 4.1.7.3. Tratamiento en caso de recidiva del LH y LNH .......................................................... 28 4.1.7.4. Tratamientos en ensayos clínicos de los linfomas ........................................................ 29 4.1.8. DIFERENCIA CON EL TRATAMIENTO EN ADULTOS ............................................... 29 4.1.9. TRATAMIENTO PARA OTROS TUMORES DE MENOR INCIDENCIA ..................... 30 4.2. Impacto de la farmacoterapia en niños/as ............................................................................. 30 4.3. Impacto psicológico y apoyo emocional. ................................................................................ 32 4. CONCLUSIONES ........................................................................................................................ 33 5. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 34 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Concepto del cáncer infantil. En la actualidad, el cáncer infantil es uno de los problemas de salud más relevantes por su incidencia y repercusión en la población infantil. Se estima que anualmente, en el mundo, hay 140 nuevos casos por millón de niños/as en el rango de edad de los 0 a los 14 años, además, como consecuencia de esta enfermedad se produce de un 0.5% a un 4.6% de la carga total de morbilidad (Fonseca et al., 2019; Mullen et al., 2021; Pulumati et al., 2023). El cáncer abarca un conjunto de enfermedades caracterizadas por el crecimiento y la multiplicación celular descontrolada, llegando a invadir de forma gradual los órganos y tejidos vecinos. Estas células pueden ser arrastradas principalmente por la vía sanguínea o linfática, hacia lugares más alejados del foco original generando lo que se conoce como metástasis (Barbacid, 2010, cit., por Tinoco, 2019; Grau, 2002; Pérez y Palmero, 2009; Pulumati et al., 2023). Las células que forman el cáncer son capaces de evadir los mecanismos de control de crecimiento y división celular, creciendo de manera incontrolable en cualquier órgano o tejido (Carpio et al., 2011; Maroto, et al., 2018; Pulumati et al., 2023). Las causas del cáncer infantil actualmente no están del todo claras. A diferencia del cáncer en adultos, los factores ambientales no están tan asociados con el cáncer infantil y las alteraciones somáticas en la infancia son 14 veces más baja que en los adultos. Destaca fundamentalmente el papel de la predisposición genética con el riesgo de desarrollar cáncer infantil, en un estudio que se realizó a 1201 individuo se obtuvo que un 21% de los pacientes pediátricos con cáncer, lo desarrollaron como consecuencia de una alteración genética hereditaria, a diferencia del 13% para la población adulta (Alonso-Luna et al., 2023; González, 2016; Vogelstein et al., 2013). El desarrollo del ciclo vital humano se divide en diferentes etapas y, anteriormente se seguía una clasificación que difiere de la actual. Esta clasificación anterior se dividía en las siguientes etapas: primera infancia (0-5 años), segunda infancia (6-11), adolescencia (12-17), juventud (18-24), adultos primarios o jóvenes (25-39), adultos intermedios (40-49), adultos mayores o tardíos (50-64), vejez (65- 74) y gerontes (65 años en adelante) (Mansilla, 2000, p.11). Sin embargo, con el paso de los años, esta clasificación ha sufrido una serie de cambios y, actualmente se divide en las siguientes etapas: primera infancia (0-5 años), infancia (6-11 años), adolescencia (12- 18 años), juventud (14-26 años), adultez (27-59 años) y vejez (más de 60 años). Según la clasificación vigente en España, cabe destacar que las edades en la adolescencia y juventud podrían solaparse (Ministerio de salud y protección social, s.f; Gómez, 2022). No obstante, es importante tener en cuenta que ninguna de estas clasificaciones debe considerarse de forma absoluta, ya que existen diferencias individuales y culturales a lo largo del desarrollo humano (Mansilla, 2000, p.11; Ministerio de salud y protección social, s.f; Gómez, 2022). 2 Por tanto, siguiendo la clasificación vigente en España, nos centraremos en el periodo comprendido entre los 0 a 11 años de edad, aunque algunos autores o fuentes documentales amplíen algo más el rango como es el caso del National Cancer Institute, NIH (2022) que considera el cáncer infantil hasta los 14 años de edad, aunque, haremos referencia a otros periodos de edad a lo largo de nuestro estudio para poder observar las similitudes y diferencias. Los términos pediatría e infancia aparecerán de manera reiterada a lo largo del trabajo. Se define pediatría como “la medicina integral del periodo evolutivo de la existencia humana desde la concepción hasta el fin de la adolescencia, época cuya singularidad reside en el fenómeno del crecimiento, maduración y desarrollo biológico, fisiológico y social” (Crespo y Puyol, 1996, p.517) y, en su caso, la infancia hace referencia “al periodo de la vida humana desde el nacimiento hasta la pubertad” (RAE, 2022). El término cáncer infantil tiene cada vez más relevancia en pediatría, por ser una de las causas más frecuentes de mortalidad infantil (Pacheco y Madero, 2003). El cáncer es la segunda causa de muerte en edades comprendidas entre los 1-15 años siendo únicamente superada por los accidentes de tráfico (Villarroel, 2006; Montoya, 2012; Maroto et al., 2018; Pulumati et al., 2023; Adamczewska- Wawrzynowicz et al., 2023). Además, el número de casos de tumores infantiles ha superado al de otras enfermedades como son las infecciosas. Por todo ello las neoplasias malignas en la infancia, a pesar de que su frecuencia sigue siendo baja, cobran cada vez mayor importancia dentro de las patologías pediátricas (Cabanes, et al., 2009). En España, a pesar de que con los avances médicos haya habido una disminución de la mortalidad, el cáncer infantil sigue ocupando la primera causa de muerte por enfermedad en el rango de edad comprendido entre el año de vida hasta la adolescencia, lo que hace que sea un problema para la salud (Arenas et al., 2016; González et al., 2017; Maroto et al., 2018; Rubio y Rojas, 2021; Islam et al., 2021). Además, como comprobaremos a lo largo del estudio, el cáncer infantil posee características propias y diferentes al cáncer en la edad adulta (Méndez et al., 2004, cit., por Melero, 2018). 1.2. Epidemiología. 1.2.1. INCIDENCIA Existe una incidencia de aproximadamente 40.000 nuevos casos de cánceres infantiles cada año en el mundo (Adamczewska-Wawrzynowicz et al., 2023). El cáncer infantil afecta indistintamente a cualquier rango de edad (Maroto et al., 2018), afectando mayoritariamente al sexo masculino. Esta diferencia se mantiene en todos los países de nuestro entorno (Pacheco y Madero, 2003; Islam et al., 2021). Destacando principalmente los linfomas con una mayor incidencia en el sexo masculino donde el cociente de sexo masculino entre el sexo femenino es de 2,1 (Cañete et al., 2022). En el rango de edad comprendido entre 15-19 años el porcentaje de los cánceres infantiles es mayor en el sexo femenino, independientemente de la nacionalidad de los pacientes (Steliarova et al., 2017). 3 La incidencia de los tumores infantiles fluctúa en función de la raza existiendo mayor prevalencia en niños/as de raza blanca. En el caso de la leucemia, los casos en raza blanca duplica a lo que se dan en la raza negra. Específicamente, en la leucemia linfoblástica aguda (LLA), cáncer más predominante en la infancia, la raza blanca triplica el porcentaje de incidencia con respecto a la raza negra en edades comprendidas entre los 2-3 años. Del mismo modo, el número de casos de tumores del SNC es superior en la raza blanca que en el resto de los grupos étnicos y raciales (NIH, 2022). De acuerdo con SEOM (2021), en un estudio de 276.239 casos de cáncer general en España en 2021, los tres cánceres más prevalentes son el de colon y recto con 43.581 (15,78%); próstata con 35.764 (12,95%) y el cáncer de mama con 33.375 (12,08%) (RETI-SEHOP, 1980-2021; SEOM, 2021). Sólo 4.395 son tumores del SNC (1,59%); 10.582 son Linfomas (3,83%) y 6.068 son Leucemias (2,20%). Basándonos en el estudio que REDECAN (2021) realizó en España a 46.802 hombres y 45.030 mujeres, para el periodo de edad de 45 a 64 años, los tumores más frecuentes fueron los siguientes tumores más en hombres próstata (7.038), pulmón (6.934) y vejiga urinaria (4.764); y en el caso de las mujeres un mayor número de incidencias en cáncer de mama (16.398), pulmón (3.514) y colon (3.348). En cuanto al cáncer infantil, según la incidencia en España entre el año 2010 al 2021, según RETISEHOP (registro central de base hospitalaria para el conjunto de los centros y áreas geográficas de España) en niños/as de 0 a 14 años de edad, los tres tipos de cáncer infantil más frecuentes son las Leucemias, los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) y los Linfomas (Figura 1) constitutendo el 65.4% de todos los cánceres infantiles. Figura 1. Incidencia del cáncer infantil según el grupo tumoral en España de 2010 a 2021 Fuente: Modificado del Registro Español de Tumores Infantiles (RETI-SEHOP) (pp. 8-11), por Cañete et al., 2022. La tabla 1 representa los subtipos de cáncer con mayor incidencia en España del periodo 1980-2021, especificando dentro de cada grupo el o los más incidentes y haciendo diferencia por rango de edades. 4 Tabla 1. Cánceres infantiles con mayor incidencia en España de 1980-2021. Fuente: Modificado del RETI-SEHOP por Cañete et al., 2022. El tumor infantil más frecuente es la leucemia, con el 29,1% de todos los casos de cáncer infantil. El tipo de leucemia más frecuente es la leucemia linfobástica linfobástica aguda (LLA) (78.0%) con el mayor número de casos del 62.5 %, en el rango de edad comprendido entre los 1 a 4 años. Por su parte, el segundo tumor infantil más frecuente es el del SNC, con el 23.1%, destacando los astrocitomas como más frecuentes entre los mismos (39.9%). En los diferentes rangos de edad la incidencia del astrocitoma es similar. Y, el tercer cáncer infantil más frecuente en España son los linfomas que suponen el 12.8 % de los casos de cáncer infantil, siendo algo más prevalente a la edad de 10-14 años. El número de casos de los linfomas de Hodgkin y No Hodgkin, los tipos de linfomas más frecuentes (36.5 y 33.1 %, respectivamente), no se diferencia a grandes rasgos, aunque, cabe destacar que existe un mayor impacto en los LH en edades comprendidas entre los 10 a 14 años. En cuanto al número de casos en bebés de edades menores al año (0), la incidencia de leucemias y cáncer del SNC es similar. Aproximadamente, el 40% de los casos se dan en niños/as de menos de 1 año. Sin embargo, la incidencia de los linfomas en bebés es bastante más baja, aproximadamente del 4%. Al mismo tiempo, diversas evidencias concluyen que los resultados del cáncer en adultos no se pueden relacionar de manera directa con el cáncer infantil, puesto que existen distinciones histológicas entre ambos, en cuanto a exposición, metabolismo y supervivencia (Ramis, et al., 2022). 1.2.2. SUPERVIVENCIA Tabla 2. Seguimiento y supervivencia a 5 años del diagnóstico en España (2010-2015) para el cáncer infantil (0-14 años). Fuente: Modificado del RETI-SEHOP por Cañete et al., 2022. CÁNCERES INFANTILES N %0 1 - 4 5 - 9 10 - 14 LEUCEMIAS 2.490 29,1 40,3 74,2 41,7 32,5 L. Linfoblástica aguda (LLA) 1.943 78 18 62,5 33,5 23,2 Otros 556 22 SNC 1.976 23,1 40,8 44,6 37,8 31,8 Astrocitomas 789 39,9 13,1 18,5 15,4 12,4 Otros 1187 60,1 LINFOMAS 1.096 12,8 4,4 12,5 23,7 29,7 Hodgkin (LH) 400 36,5 0,3 1,2 6,5 16,4 No Hodgkin (LNH) 363 33,1 0,8 5 8,4 8,7 Otros 333 33,4 OTROS 3.009 35 TODOS LOS TUMORES 8.571 100 265,6 198,1 136,8 141,9 CÁNCERES INFANTILES N % Seguimiento % Supervivencia LEUCEMIAS 6.525 96,2 84 (80-82) L.linfoblástica aguda (LLA) 5.278 96,7 86 (85-88) SNC 5.350 96,1 73 (70-75) Astrocitomas 1.991 97,2 86 (83-89) LINFOMAS 3.205 94,5 94 (92-96) Hodgkin (LH) 1.085 93,3 97 (95-99) No Hodgkin (LNH) 2.120 95,1 92 (89-95) 5 Siguiendo los datos de RETI-SEHOP (2021), se ha recogido en la tabla anterior (Tabla 2), la supervivencia de los tipos de cánceres que venimos mencionando con mayor incidencia en la infancia en España. Se puede observar que existe mayor supervivencia a 5 años de diagnóstico en los linfomas, con una supervivencia del 94% siendo igualmente altos tanto para el LH como para el LNH con un 97% y 92%, respectivamente. El segundo cáncer más prevalente en cuanto a supervivencia sería las leucemias, con 84%, siendo algo más alto este porcentaje para las LLA, con un 86%. Y en tercera posición, los tumores del SNC con un 73%, siendo igualmente este porcentaje más alto para los astrocitomas con un 86%. Figura 2. Comparativa del % de supervivencia de cáncer infantil (0-14 años) a 5 años del diagnóstico en España. Fuente: Modificado del RETI-SEHOP por Cañete et al., 2021. Para valorar cómo ha variado la supervivencia a lo largo de los años, se han comparado los porcentajes de supervivencia a 5 años en pacientes con cáncer infantil en España en el periodo desde 1980-1984 y el periodo 2010-2015. Como bien se puede apreciar en la figura 2, ha habido un incremento en la supervivencia en los cuatros tipos de tumores infantiles más prevalentes. Cabe resaltar la supervivencia del LNH, que ha pasado de ser de un 51% de casos que sobreviven a un 92%, es decir, casi el doble. Actualmente en 2023, la supervivencia a 5 años en el mundo para el cáncer infantil (0-14 años) es similar a la obtenida en España. Para la LLA la supervivencia es del 92%, para el LH es del 99%, para el LNH es del 91% y para los tumores del SNC la supervivencia es del 72%. Se comprueba así, que el LH es el que tiene una mayor tasa de recuperación mientras que, los tumores del SNC son los que menor supervivencia alcanzan (Siegel et al., 2023). Estos aumentos en la supervivencia serían consecuencias de la aparición de diferentes modalidades terapéuticas y mejoras en el diagnóstico (Villavecchia, 2022). 12 la que crece el tumor. Ambos tumores del SNC, comparten una sintomatología común, algunos de los pacientes pediátricos con este tipo de tumor presentan cierta dificultad de desarrollo como, por ejemplo, a la hora de establecer oraciones al hablar, sentarse, caminar, etc. (NIH, 2022). Cuando el tumor se encuentra en el encéfalo son significativos síntomas como dolor de cabeza al despertarse o que se disipa después de vomitar; dificultad para hablar, ver o escuchar; frecuentes náuseas y vómitos; dificultad para mantener el equilibrio y problemas para andar; alteración de la personalidad y comportamiento; convulsiones; somnolencia poco usual. En niños/as lactantes puede producirse un aumento del tamaño de la cabeza; y en menor frecuencia, somnolencia (NIH, 2022). Por otro lado, cuando el tumor se localiza en la médula espinal se manifiestan síntomas como dolor de espalda que puede irradiarse a los brazos y/o a las piernas; dificultad para evacuar y/u orinar; debilidad en las piernas o impedimento para caminar (NIH, 2022). En el caso del cáncer del SNC más prevalente, los astrocitomas los síntomas más comunes en pediatría son dolores de cabeza; sentimiento de fatiga y desinterés; alteraciones en la visión; cambios en el desarrollo o crecimiento. En los bebés, la única manifestación clínica sería un crecimiento de la cabeza desorbitado como consecuencia de la proliferación del tumor, conocido como macrocefalia (NIH, 2022; ASCO, 2019). En cuanto a los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, la sintomatología es la misma, dificultad respiratoria, sibilancia; tos; hinchazón en la cabeza, cuello, brazos y/o parte superior del cuerpo; disfagia; adenopatía; fiebre de etiología desconocida; pérdida de peso; dolor o distensión del estómago; sudoración nocturna (NIH, 2023). En el caso de los LNH destaca principalmente la adenopatía y los problemas relacionados con el aparato respiratorio, mientras que, en el LH resalta fundamentalmente, la fiebre; la sudoración nocturna en abundancia; la disminución del peso y la adenopatía (NIH, 2023). La sintomatología es muy parecida en la edad pediátrica y adulta, tanto en el caso de la LLA, los tumores del SNC y los Linfomas. Siendo la única diferencia entre los dos rangos de edad, en los tumores del SNC puesto que, en la edad adulta no aparece un aumento del tamaño de la cabeza (NIH, 2021; NIH, 2022; NIH, 2023). 1.7. Diagnóstico. Aunque los tumores en niños/as son poco frecuentes y el 85% de ellos se presentan con síntomas y signos inespecíficos, es indispensable tenerlos presente, ya que en España se diagnostican al año 1100 nuevos casos en niños/as de 0-14 años (Villarroel, 2006; Acha, 2016). No existen pruebas concluyentes y firmes que indiquen que el cáncer infantil se pueda prevenir mediante cribado, es decir, pruebas médicas que se realizan en personas aparentemente sanas para detectar una enfermedad antes de la aparición de manifestaciones clínicas (Bayo, 2017; OMS, 2023). 13 Por ello, muchos autores hacen énfasis en la importancia de establecer un diagnóstico precoz (Villarroel, 2006; Cristiane y Menossi, 2007; González et al., 2017; Bayo, 2017; Herrera et al.,2022; OMS, 2023), puesto que permiten “mejorar las cifras de supervivencia y tener menos secuelas” (Villarroel, 2006, p.1). Ante la sospecha de un niño/a con cáncer es imprescindible realizar una anamnesis, una historia clínica y un examen físico total, para alcanzar y contrastar hechos característicos, ya que gran parte de los errores existentes en el diagnóstico ocurren por la falta de técnicas diagnósticas empleadas (Villarroel, 2006; Washington, 2014). Es decir, el papel del pediatra de Atención Primaria (AP) es reflexionar sobre ello y llevar a cabo una exploración clínica y estudios básicos para diagnosticar lo antes posible o, en su caso, derivarlo a una Unidad de Oncología Pediátrica (UOP) si tuviésemos un diagnóstico asegurado (Acha, 2016). Debido a la gran variedad de pautas terapéuticas (encargadas de determinar el esquema de distribución de la dosis, el cronograma de las ingestas, el momento propicio para realizarlas y la duración del tratamiento) que existen en la actualidad para el tratamiento del cáncer pediátrico es fundamental que el diagnóstico se establezca correctamente (Acha, 2016; Estrada, 2006). La dificultad radica en “que los signos y síntomas iniciales, son en muchas ocasiones similares a los de enfermedades banales y se podría retrasar el diagnóstico” (Acha, 2016, p. 199). Una actuación rápida ante un cáncer infantil implicaría, en primer lugar, el conocimiento de los familiares y/o de los profesionales de atención primaria de la salud, de los síntomas y signos de los pacientes. En segundo lugar, y de vital importancia, es establecer la evaluación clínica, el diagnóstico y determinar el estadio en el que se halla la enfermedad de manera precisa y exacta. Y, por último, comenzar de manera inminente con el tratamiento oportuno (OMS, 2023). A la hora de identificar o diagnosticar un niño/a con cáncer infantil se debe tener presente, entre otros aspectos, la edad; la ubicación de la masa; o manifestaciones clínicas concretas, por ejemplo, síntomas respiratorios, disfagia, adenopatías periféricas, hepatoesplenomegalia o neuroblastoma (Villarroel, 2006; Fouzia, 2010). En el momento en el que se presagia la presencia de una neoplasia pediátrica se puede realizar al paciente diversas técnicas, entre las que se encuentra, un análisis de orina exhaustivo, un hemograma, un perfil bioquímico, pruebas con imágenes como radiografías, ecografías, tomografías computarizadas (TC), imágenes por resonancia (IRM) o punción lumbar (Méndez et al., 2004; Villarroel, 2006; St. Jude Children´s, 2023). La prueba que el médico especialista seleccione va a depender de las manifestaciones clínicas, edad y tipo de cáncer sospechoso (St. Jude, 2023). En caso de leucemia se puede realizar diferentes tipos de técnicas para facilitar el diagnóstico (Fouzia, 2010; American Cancer Society, 2019; Asociación española contra el cáncer, 2021; Mayo clinic, 2023): - Análisis de sangre (hemograma): no se afirma la presencia del tumor, pero si nos proporciona información relevante. Entre los datos que se obtienen y que proporcionan una ayuda a la hora 14 de la confirmación son: trombocitopenia permanente (75%), anemia normocítica no regenerativa (88%), etc. - Mielograma: es una técnica clave que permite la confirmación de leucemia aguda, en caso de infiltración de la médula ósea mayor al 25% de células blásticas; y conocer si los blastos son linfoides o mieloides. - Biopsia y aspirado de la médula ósea: son pruebas que se realizan al unísono y, de igual manera, nos permite confirmar la presencia de la leucemia o incluso conocer la efectividad al tratamiento en caso de leucemia confirmada y en proceso de curación. - Punción lumbar: detecta la presencia de células cancerosas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). - Citometría de flujo e inmunohistoquímica: se lleva a cabo tanto en las células de la médula como en las de la sangre y permite identificar el tipo y subtipo de leucemia. - Pruebas de los cromosomas: debido a la alteración de estos en algunos tipos de leucemia. En segundo lugar, se encuentra los tumores del SNC en este tipo de neoplasia maligna se considera esencial la realización de (Vázquez et al., 2021): - Tomografía computarizada (TC): para determinar la ausencia o presencia del tumor, el tamaño, forma, densidad, localización… - Resonancia magnética (RM): mejor visualización del daño tumoral. - Punción lumbar: detección mediante el uso de un examen citológico de células cancerosas en el LCR. - Marcadores tumorales: búsqueda necesaria de estos tanto en la sangre como en el LCR en algunos tipos de cánceres que se encuentran ubicados en la zona pineal/hipotalámicahipofisiaria. - Biopsia/cirugía: algo vital en la mayoría de los casos con la finalidad de confirmar un diagnóstico certero y con el objetivo de reducir el tamaño del mismo para favorecer la eficacia del tratamiento. - Valoración neuropsicológica: indispensable para saber la alteración presente en el paciente oncológico a causa del tumor. En tercer lugar, se sitúa los Linfomas, muchos autores coinciden en que la única prueba que nos permite obtener un diagnóstico rotundo es la biopsia, observación al microscopio de un pequeño fragmento de tejido que se ha extraído al paciente con anterioridad. Existen diferentes tipos de biopsia (quirúrgica, con aguja) y otras técnicas como aspiración y biopsia de la médula ósea, y punción lumbar. O bien, se pueden realizar pruebas de laboratorio a partir de la muestra obtenida en la biopsia como son el análisis citogenético y citometría de flujo e inmunohistoquímica, con la finalidad de ayudar a la identificación del subtipo. Aunque estas pruebas pueden ser complementadas con otras técnicas de imagen (ASCO, 2018; ASCO, 2022; American Cancer Society, 2018; American Cancer Society, 2023): 15 - Radiografía del tórax. - Tomografía computarizada (TC). - RM: nos permite conocer el volumen del tumor. - Ecografía: para poder apreciar los ganglios linfáticos de mayor tamaño. - Gammagrafía ósea: es una prueba que no se suele realizar a menos que, por resultados anteriores, pueda haber sospecha de la presencia de estos linfomas en los huesos. - Tomografía por emisión de positrones (PET-CT): presenta numerosas ventajas a la hora del diagnóstico del linfoma de no Hodgkin en niños entre las que destacan la capacidad para detectar daños pequeños que pudieran ser linfomas o incluso una zona que aparentemente estaba normal en una TC, asegurar la presencia de linfoma en un ganglio linfático agrandado y conocer la efectividad del tratamiento. 1.8. Pronóstico. A pesar de que el cáncer se considere un conjunto de enfermedades con diferentes pronósticos (Grau, 2002), en los últimos años, se ha notado una gran mejoría en la supervivencia de los pacientes con cáncer pediátrico y esto es gracias a los numerosos avances en el diagnóstico y tratamiento en el ámbito de la tecnología médica (Cohen et al., 2016; Lam et al., 2022). Con respecto a lo anterior y como vimos en la figura 2, se aprecia una mejora de la supervivencia en los últimos años para los cuatro tumores infantiles más incidentes, con un porcentaje en todos ellos cercanos o superior al 90% (LLA, Astrocitomas, LH, LNH), destacando especialmente el aumento de la supervivencia para el LNH (NIH, 2022; Bordbar et al., 2023; RETI-SEHOP, 2021). Cabe mencionar la gran importancia del país de residencia a la hora del pronóstico de la enfermedad, puesto que la diferencia es abismal en función de los recursos del país, lo que hace que la probabilidad de supervivencia fluctúe. Específicamente, en aquellos países en los que los ingresos son bajos o medianos los niños/as que consiguen sobrevivir no alcanzan el 30%, mientras que como bien hemos mencionado, en los países en los que los recursos son altos, más del 80% de los niños/as que padecen neoplasia maligna se curan (Fernández, 2016; Islam et al., 2021; NIH, 2022; Cao et al., 2022; Lam et al., 2022; OMS, 2023; Bordbard et al., 2023; Alonso-Luna et al., 2023). Una terapia con diversidad de agentes intensivos y una mejor atención y apoyo, aumenta la posibilidad de supervivencia, alcanzando aproximadamente el 90% después de 5 años (Cao, et al., 2022). Una menor curación (30%) en aquellos pacientes que residen en países con una economía inferior puede deberse a diversos motivos entre los que destaca, un diagnóstico tardío o impreciso, el incumplimiento de las pautas terapéuticas, entre otros (OMS, 2023). A pesar de que, en algunos ensayos clínicos se han obtenido mejores pronósticos para el sexo femenino con respecto al masculino, la diferencia entre ambos sexos no es estadísticamente significativa. 16 En cuanto a la edad, en la LLA, los niños/as con edad comprendida entre los 1 a los 10 años presentaban mayores tasas de recuperación sin enfermedad que los lactantes, niños con edades mayores y adolescentes (NIH, 2022). Aunque el pronóstico de la enfermedad se vea beneficiado por el progreso existente en el propio diagnóstico y tratamiento, es imprescindible que los pacientes tengan un constante contacto con el sistema sanitario durante un tiempo prolongado, ya que los niños/as con procesos oncológicos son considerados enfermos crónicos con repercusiones clínicas y sociales (González, 2005; Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud, 2021). 1. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN El objetivo principal de este trabajo ha sido realizar una revisión sobre la terapia en el cáncer infantil. Teniendo como objetivos secundarios: - Revisar la terapia en los cánceres más prevalentes: Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), Tumores del SNC y Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin. Haciendo mención del tratamiento de cánceres infantiles con menor incidencia. - Revisar los ensayos clínicos que se están llevando a cabo en pacientes de cáncer pediátricos en los cánceres infantiles más prevalentes. - Establecer diferencias del tratamiento en cáncer infantil respecto al tratamiento del cáncer en adultos - Compilar información sobre el impacto del tratamiento del cáncer infantil, desde el punto de vista fisiológico y psicológico. 2. METODOLOGÍA (MATERIALES Y MÉTODOS) Esta revisión bibliográfica se ha elaborado mediante la búsqueda de información en diferentes fuentes científicas y autores relevantes en el campo del cáncer infantil, centrándonos fundamentalmente en los cánceres de mayor incidencia en España entre los niños/as de 0-14 años. Se han utilizado las bases de datos Pubmed, Dialnet, Researchgate, Google académico, Elsevier, BASE (Bielefeld Academic Search Engine). Para facilitar la búsqueda hemos empleado palabras claves como “Acute lymphoblastic leukemia”, “Central nervous system tumors” “hodgkin lymphoma”, “nonhodgkin lymphoma”, “pediatric”, “children”, “childhood”, “child cancer”, “diagnosis”, “incidence”, “pharmacotherapy” ... Asimismo, una vez obtenidos los resultados, se filtró la información para obtener datos actualizados, dándole preferencia a los últimos años. Además, se ha obtenido información de distintas páginas webs oficiales como OMS (Organización Mundial del Cáncer), NIH (Instituto Nacional del Cáncer), ASCO (American Society of Clinical Oncology), American Cancer Society, Asociación Española contra el cáncer, St. Jude Children´s o Scielo (Scientific electronic library online). 17 La información referente a los fármacos ha sido obtenida de la guía NCCN (National Comprehensive Cancer Network) individualizada para cada una de las neoplasias malignas complementada con la búsqueda en fuentes de información como Vademecum, BOT PLUS, AEP (Asociación Española de Pediatría) y CIMA. La información relativa a los fármacos en ensayos clínicos ha sido recopilada mediante la base de datos ClinicalTrials.gov, perteneciente al Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de América. La búsqueda se realizó de manera independiente para los tres tipos de tumores infantiles empleando como palabras claves “Acute Lymphoblastic Leukemia, Pediatric”, “Central Nervous System Tumors”, “Lymphoma, Non-Hodgkin and hodgkin” utilizando los mismos criterios de filtrado en cada caso: estudios reclutados o completados, en fase III, para pacientes con edad comprendida desde los 0 años hasta los 18 años, en los últimos 5 años hasta la actualidad. Además, se ha complementado la información de los ensayos clínicos con aquellos que han sido publicados durante el transcurso del presente año, utilizando la base de datos de Pubmed. 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Cuando se diagnostica alguno de los tumores pediátricos de mayor incidencia, se lleva a cabo una serie de procedimientos farmacológicos y/o, no farmacológicos. Dichos procedimientos se adaptarán a las circunstancias de cada paciente pediátrico. Los principales factores a tener en cuenta son el tipo y tamaño del tumor, la edad, el estado general de salud, si el paciente ha sido tratado con anterioridad y no ha mostrado resultados favorables o si se trata de una recidiva. Para la información acerca de la terapia en cada cáncer infantil hemos usado la guía NCCN de 2023 (Freedman et al., 2023; McMillian y Pluchino, 2023; Freedman et al., 2023; Schonfeld y Sundar, 2023). 4.1. Farmacoterapia. Los fármacos que en la actualidad se emplean para el tratamiento del cáncer infantil se clasifican en función del mecanismo de acción, su estructura química y las interacciones que tengan con otros medicamentos. Dentro de la farmacoterapia de los cánceres infantiles más prevalentes se encuentran fármacos pertenecientes a distintos grupos. A continuación, se exponen los fármacos usados en el tratamiento del cáncer infantil en función del grupo en el que se incluyen (American Cancer Society, 2019; Benedí y Gómez del Río, 2006). 4.1.1. QUIMIOTERÁPICOS Es importante saber que este tipo de medicamentos también pueden afectar a las células sanas, especialmente a dosis más altas. 18 4.1.1.1. Antimetabolitos Son un grupo de medicamentos que interfieren en los procesos metabólicos normales de las células, replicando o bloqueando la acción de los metabolitos endógenos al presentar una gran similitud estructural con los compuestos esenciales para el funcionamiento celular. Consiguiendo de esta manera detener la proliferación de células cancerosas (AEP, 2020; AEP, 2021; AEP, 2022; Botplus, s.f). Los usados en los cánceres infantiles más comunes son: - 5- fluorouracilo (5-FU) - 6-mercaptopurina (6-MP) - Citarabina - Metotrexato - Tioguanina - Gemcitabina 4.1.1.2. Agentes alquilantes Estos funcionan mediante la incorporación de grupos alquilos a las bases nitrogenadas del ADN, provocando daños en la estructura del ADN y obstaculizando su capacidad para replicarse y transcribirse correctamente. Provocando esto, el bloqueo del crecimiento celular y muerte de las células cancerosas. Estos medicamentos ejercen su acción sobre todas las fases del ciclo celular (Botplus, s.f; Vademecum, 2016; Vademecum, 2018; Vademecum, 2021; Vademecum, 2022). Los agentes alquilantes usados en los cánceres infantiles más comunes son: - Bendamustina - Carboplatino - Cisplatino - Ciclofosfamida - Ifosfamida - Dacarbazina - Temozolomida 4.1.1.3. Nitrosoureas Son un tipo especial de agentes alquilantes debido a la habilidad que tienen para atravesar la barrera hematoencefálica alcanzando así el cerebro. Son compuestos electrófilos que reaccionan con átomos nucleofílicos en las bases del ADN, dando lugar a alteraciones significativas en los procesos de replicación y transcripción del material genético. Estos agentes ejercen su acción de manera exclusiva durante la fase S del ciclo celular (Botplus, s.f; Vademecum, 2021). En el cáncer infantil se usa: - Lomustina - Carmustina 19 4.1.1.4. Antibióticos citotóxicos. Antraciclinas. Son un tipo de medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer que tienen propiedades antibióticas. Su eficacia radica en la capacidad para atacar a los tumores cancerosos al provocar daños en el ADN de las células tumorales. Estos medicamentos logran este efecto intercalándose entre las bases del ADN, lo que bloquea la síntesis de ácidos nucleicos. Tienden a actuar preferentemente durante la fase S del ciclo celular, aunque también puede ejercer su acción sobre la fase G2 (AEP, 2021; Botplus, s.f). Entre los antibióticos citotóxicos usados en el tratamiento del cáncer infantil se encuentran: - Doxorubicina - Daunorubicina - Mitoxantrona 4.1.1.5. Inhibidores de la topoisomerasa II Son un tipo de fármacos que tienen la capacidad de interferir con la actividad de una enzima llamada topoisomerasa II, la cual desempeña un papel esencial en el proceso de separación de las hebras de ADN para su replicación (AEP, 2021). En la farmacoterapia del cáncer infantil se usan los inhibidores de topoisomerasa II: - Etopósido - Mitoxantrona 4.1.1.6. Inhibidores de la mitosis. Son compuestos derivados de productos naturales, como las plantas. Específicamente, en pediatría se emplea los alcaloides de la vinca. Se encargan de interrumpir el ciclo mitótico al ejercer su efecto citotóxico sobre los microtúbulos que conforman el huso mitótico durante la metafase (NIH, s.f.). Tres son los más usados en el cáncer infantil: - Vinblastina - Vincristina - Vinorelbina 4.1.1.7. Aparaginasas Se encargan de degradar a la enzima asparaginasa mediante hidrólisis. Debido, a la incapacidad de las células cancerosas para producir endógenamente la asparaginasa pues una disminución de los niveles desencadenada la destrucción de las células incapaces de su producción, células tumorales. Son medicamentos extranjeros, usados en nuestro país para las indicaciones aprobadas en el país de origen, LLA y LNH pediátrico (AEP, 2021). Las asparaginasas más comúnmente usadas: - Pegaspargasa - L-asparaginasa - Calaspargasa 20 - Asparaginasa ERW-rym 4.1.2. CORTICOESTEROIDES Son medicamentos similares a las hormonas naturales producidas por las glándulas suprarrenales. Presentan acción antiinflamatoria, inmunosupresora y metabólica. Además, se usan para tratar las náuseas y vómitos ocasionados por la quimioterapia (AEP, 2021; AEP, 2022). Los corticoides más usados en el tratamiento del cáncer infantil son: - Prednisona - Dexametasona - Hidrocortisona 4.1.3. TERAPIA DIRIGIDA La terapia dirigida es un tratamiento del cáncer actúa sobre las proteínas o genes encargados de regular la multiplicación, división y diseminación de células cancerosas, bloqueando el proceso de carcinogénesis y crecimiento celular (NIH, 2022). 4.1.3.1. Inhibidores de quinasas Son un grupo de fármacos que se les conoce también como inhibidores de cinasas, que se encargan de inhibir a dicha enzima responsables de la señalización celular y el crecimiento tumoral. De modo que, el bloqueo de esta actividad nos permite evitar la multiplicación de las células cancerosas (NIH, s.f; Botplus, s.f; Vademecum, 2021). Los más usados para el cáncer infantil son: - Dabrafenib - Trametinib - Vemurafenib - Larotrectinib - Entrectinib 4.1.4. INMUNOTERÁPICOS Es una terapia que fortalece el sistema inmunitario del paciente oncológico para luchar contra el cáncer (NIH, 2019). 4.1.4.1. Inhibidores de puntos de control inmunitario Son fármacos que se encargan de bloquear la actividad de PD-1 e impedir la interacción con sus ligandos PD-1 y PDL-2. Potencian principalmente la respuesta de los linfocitos T. Este bloqueo permite fortalecer la respuesta inmunológica frente a las células tumorales, consiguiendo de esta manera reducir el tamaño del tumor o la multiplicación tumoral (American Cancer Society, 2022; Botplus, s.f; Vademecum, 2022). Los inhibidores de punto de control empleados en cáncer infantil son: - Nivolumab 21 - Pembrolizumab 4.1.4.2. Anticuerpos monoclonales Son obtenidos en el laboratorio, y estos se emplean con el objetivo de que se unan específicamente a determinadas moléculas o antígenos del organismo consiguiendo de esta manera favorecer la inmunidad del paciente oncológico pediátrico. Brentuxiamb vedotin se dirige a una proteína llamada CD30 de las células cancerosas, se une a estas y librera una sustancia tóxica que provoca la destrucción de la célula cancerosa mientras que, rituximab ejerce el mismo efecto, pero bloquea a la proteína CD20 (American Cancer Society, 2022; Vademecum, 2021; Vademecum, 2022). Anticuerpos monoclonales usados en el cáncer infantil: - Brentuximab vedotin - Rituximab 4.1.5. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) El método de abordaje farmacológico de la LLA constituye uno de los protocolos más sofisticados y rigurosos en la terapia del cáncer infantil. 4.1.5.1. Quimioterapia (inducción, consolidación y mantenimiento) Por lo general, el tratamiento empleado en la LLA es la quimioterapia la cual, engloba tres fases: inducción, consolidación y mantenimiento (Tabla 4) Inducción Corresponde al primer tramo de la quimioterapia. La duración de esta etapa oscila entre dos y tres semanas aproximadamente. El objetivo de esta etapa es erradicar de la médula ósea todas las células leucémicas que sean posible, con la finalidad de conseguir disminuir la carga tumoral. Los regímenes de inducción suelen emplear como base un eje principal que está formado por una combinación de vincristina un corticosteroide y pegaspargasa o, anteriormente, L-asparaginasa con o sin antraciclinas (daunorrubicina y doxorrubicina). En ensayos clínicos aleatorizados (AIEOP-BFM ALL 2000) en los que se observaban las diferencias entre el uso de prednisona o dexametasona para el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA, se obtuvo mejores resultados para la dexametasona debido a la capacidad de esta para penetrar en el SNC, ya que, redujo el riesgo de recidiva aislada a nivel extramedular e incrementó las tasas de supervivencia libre de eventos. Sin embargo, se notificaron efectos adversos relacionados con la dexametasona entre los que destaca la infección y la osteonecrosis. L-asparaginasa fue sustituida por la pegaspargasa al tener una inmunogenicidad reducida y una vida media más larga. Además, de la pegaspargasa existen otros agentes que pueden degradar la enzima asparginasa como son la calaspargasa y la asparaginasa ERW-rym. Esta última se emplea en aquellas ocasiones en las que el paciente pediátrico es alérgico a alguna de las dos anteriores, ya que, se obtuvieron buenos resultados en el ensayo clínico (NCT0 4145531) en el que se evaluaba la efectividad, 28 En el caso de los Linfomas no Hodgkin, la terapia que se emplee va a depender del nivel de gravedad del paciente. Existen 4 niveles de calificación en función de la gravedad: el grupo A corresponde a aquellos pacientes pediátricos con enfermedad en estadio I completamente resecada (resección quirúrgica exitosa) o en estadio II abdominal, el grupo B de bajo riesgo se produce cuando la enfermedad está en estadio I sin resección, en estadio II no abdominal, o en estadio III con baja concentración de lactato deshidrogenasa (LDH), el grupo B de alto riesgo en pacientes con enfermedad en estadio III con LDH elevada o en estadio IV del SNC con afección de la médula ósea y el grupo C la enfermedad se encuentra con cualquier afección del SNC y/o con más de un 25% de células de linfoma en la médula ósea. Para cada uno de estos niveles de afectación hay una combinación quimioterapéutica de elección. Tabla 7. Combinaciones en función de la gravedad para el tratamiento del LNH en niños/as con cáncer. Fuente: Modificada de Schonfeld y Sundar, 2023. 4.1.7.2. Radioterapia (RT) del LH Y LNH En función de las circunstancias clínicas individuales del paciente pediátrico, la quimioterapia puede ir combinada con la radioterapia con la finalidad de obtener mejores resultados en los LH. Principalmente, se emplea radioterapia avanzada con el objetivo de conservar órganos importantes que se encuentran en alto riesgo especialmente en aquella población infantil en la que se trata con intención curativa o que tienen una perspectiva de vida prolongada después de la terapia. Sin embargo, la radioterapia rara vez es empleada en caso de LNH pediátricos. 4.1.7.3. Tratamiento en caso de recidiva del LH y LNH En los linfomas, la tasa de recurrencia es baja, se encuentra en un rango de aproximadamente el 5-10%. En los LH pediátrico recurrente existe la terapia de reinducción seguida de una terapia de consolidación y una terapia de mantenimiento que se llevará a cabo con brentuximab vedotin, solo para aquellos pacientes que se consideren de alto riesgo. Tanto en la terapia de inducción como en la de consolidación existen diferentes opciones que serán seleccionadas de manera individualizada. Nivel de gravedad Combinación Grupo A Ciclofosfamida + vincristina + prednisona + doxorrubicina + metotrexato intratecal + citarabina intratecal + hidrocortisona intratecal. Grupo B de bajo riesgo Ciclofosfamida + vincristina + prednisona + doxorrubicina + metotrexato intratecal + citarabina intratecal + hidrocortisona intratecal -/+ rituximab. Grupo B de alto riesgo Ciclofosfamida + vincristina + prednisona + rituximab + doxorrubicina + metotrexato + citarabina. Grupo C Rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona + doxorrubicina + leucovorina + metotrexato intratecal + citarabina + hidrocortisona + etopósido. Combinaciones para el tratamiento del LNH infantil en función de la gravedad 29 La terapia de inducción suele estar conformada por brentuximab vedotina acompañado de bendamustina o gemcitabina o nivolumab. O bien puede estar formada por dexametasona, citarabina y cisplatino; gemcitabina y vinorelbina; ifosfamida, vinorelbina con o sin gemcitabina. La terapia de consolidación por su parte puede constar de las siguientes asociaciones bortezomib, ifosfamida y vinorelbina; etopósido, prednisona, ifosfamida y cisplatino; gemcitabina, dexametasona y cisplatino; ifosfamida, carboplatino y etopósido; o bien se puede emplear fármacos en monoterapia como nivolumab; pembrolizumab. En los LNH pediátricos recurrente existen dos regímenes de primera elección, el primero de ellos conformado por rituximab, citarabina en dosis altas, etopósido, metotrexato e hidrocortisona. Y el segundo es una asociación de rituximab, ifosfamida, carboplatino, etopósido, mesna, metotrexato e hidrocortisona. 4.1.7.4. Tratamientos en ensayos clínicos de los linfomas A pesar de que los linfomas sean los tumores pediátricos con mejor pronóstico en la actualidad, se siguen realizando investigaciones con el objetivo de mejorar aún más los resultados obtenidos. Destacando los siguientes fármacos: Alectinib. En fase II/III del ensayo clínico (NCT05770037) se evalúa la efectividad de este fármaco para tratar los linfomas pediátricos y de adultos, y ya está aprobado su uso en la actualidad para el cáncer de pulmón en adultos. Es un potente inhibidor de la tirosina quinasa (Vademecum, 2020). En la fase III del ensayo clínico (NCT05466318) se evalúa la efectividad de tratar a pacientes pediátricos con Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin de alto riesgo con un régimen terapéutico conformado por kidamide, cladribina, gemcitabina, busulfano, carmustina, etopósido, citarabina, melfalán en asociación con un trasplante autólogo de CMH. 4.1.8. DIFERENCIA CON EL TRATAMIENTO EN ADULTOS En la LLA los regímenes terapéuticos son similares en pediatría y en adultos. Sin embargo, en adultos, la dosis de quimioterapia no mielosupresora es más baja y la quimioterapia intratecal menos intensiva. Además, los protocolos de adultos utilizan con mayor frecuencia TCMH alogénicas (Adult Treatment Editorial Board, PDQ, 2023). En los tumores del SNC el protocolo es el mismo (cirugía, radioterapia y quimioterapia). No obstante, la radioterapia en adultos se emplea en dosis más elevadas y la quimioterapia localizada en adultos emplea una oblea de carmustina como régimen de primera elección (PDQ, 2023). En el LH existen también 6 combinaciones en adultos, pero son diferentes a las pediátricas (ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina. AVD: doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina. BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona. GVD: Gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal. ICE: Ifosfamida, carboplatino 30 y etopósido. MOPP: Mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) y al igual que en pediatría puede ir en asociación de radioterapia (PDQ, 2023). En el LNH se emplea en tanto en la adultez como en la infancia, diferentes combinaciones en función de la gravedad del paciente, pero, en la edad adulta la quimioterapia es más intensiva y puede asociarse a radioterapia a diferencia de la población pediátrica (PDQ, 2023). 4.1.9. TRATAMIENTO PARA OTROS TUMORES DE MENOR INCIDENCIA Los fármacos empleados para otros tipos de cáncer infantil menos prevalentes presentan una gran similitud con los anteriormente mencionados, la diferencia entre cada uno de ellos va a depender del nivel de afectación y gravedad del paciente. Concretamente para los tumores óseos que ocupan el cuarto lugar de incidencia en niños/as los fármacos quimioterapéuticos autorizados para pediatría son dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, cisplatino, ifosfamida, etopósido, y carboplatino. Siendo necesario una amputación previa en ciertas ocasiones (NIH, 2023). Por su parte para el sarcoma de partes blandas que se encuentra en quinto lugar en cuanto a incidencia en la población infantil, los fármacos empleados en la quimioterapia pueden ser diversos y van a depender de la situación clínica del paciente, podemos encontrar los siguientes: ifosfamida, doxorrubicina, dacarbazina, trabectedina, cisplatino, metotrexato en dosis altas. En este tipo de tumor se suele someter al paciente a cirugía y en algunas situaciones es necesario llevar a cabo más de una intervención quirúrgica (NIH, 2023). Y en el caso de los tumores renales que se encuentran en sexta posición en número de casos en España, y al igual que la leucemia, de los de más alta mortalidad dentro de los cánceres infantiles (Figura 3), los regímenes terapéuticos empleados incluyen vincristina, dactinomicina, doxorrubicina y ciclofosfamida. Así como se puede complementar con la realización de una cirugía en el riñón, aunque la conservación de este durante la cirugía resulta algo controvertido y va a depender del caso clínico de cada paciente pediátrico (NIH, 2023). 4.2. Impacto de la farmacoterapia en niños/as En los últimos años, ha habido un notable avance en el desarrollo de terapias curativas para los cánceres infantiles, obteniéndose actualmente una expectativa de supervivencia superior para aquellos niños/as que tienen acceso a las últimas terapias. Sin embargo, debido a la temprana edad a la que se somete a esta población al tratamiento y a la intensidad de los mismos, los pacientes pediátricos que superan el cáncer durante su infancia se enfrentan a desafíos de salud únicos y complejos en la edad adulta, que se les conoce como efectos a largo plazo o efectos tardíos. Este grupo de la población son mucho más sensibles debido a que están en un periodo de crecimiento y maduración de los órganos. Además, se siguen empleando en gran medida antineoplásicos con elevada toxicidad como primera elección de tratamiento, como las antraciclinas, ifosfamida, vincristina y 31 derivados de platino (Latoch et al., 2022; PDQ Pediatric Treatment Editorial Board, 2022; Brackmann et al., 2022; Signorelli et al., 2023; American Cancer Society, 2017; CHOC, 2023). En la tabla 8 se muestran los posibles efectos tardíos más comunes para los tres tipos de cáncer infantil con mayor número de casos. A pesar de que en esta tabla se recojan los más habituales, existen diversidad de efectos a largo plazo, ya que depende de las circunstancias individuales de cada paciente pediátrico, así como, del tratamiento recibido (Latoch et al., 2022; Signorelli et al., 2023; American Cancer Society, 2017; PDQ, 2022) Tabla 8. Porcentaje de efectos a largo plazo que se observan en los supervivientes de los tumores infantiles. Fuente: Modificada de Signorelli et al., 2023. Se puede observar cómo, la probabilidad de desarrollar un efecto a largo plazo es superior en el caso de haber sobrevivido a un tumor infantil del SNC. Así como, que el efecto más habitual en todos los pacientes que sobreviven a alguna de estas tres neoplasias malignas pediátricas es la fatiga, solo superada en los tumores del SNC por los problemas relacionados con la memoria y el aprendizaje. Además, varios estudios coinciden en el hecho de que cuanto más completo sea el tratamiento empleado, el porcentaje de desarrollar problemas es superior, es decir, un paciente pediátrico que haya recibido exclusivamente quimioterapia tendrá una menor probabilidad de desarrollar efectos a largo plazo que aquel niño/a que reciba quimioterapia complementada con radioterapia y cirugía. Concretamente, en el caso de que haya problemas de estatura, aunque no sea un efecto adverso muy común, el porcentaje esperado para todos los pacientes pediátricos que reciben únicamente quimioterapia es de 5.73% mientras que, para los que recibieron un régimen completo de quimioterapia, radioterapia y cirugía el porcentaje es del 15.20% (Latoch et al., 2022; CHOC, 2023). Asimismo, los niños/as que padecen cáncer infantil y que reciben tratamiento anticanceroso presentan una mayor probabilidad de desarrollar un nuevo cáncer en el futuro. El riesgo de desarrollar un cáncer futuro no es igual en todos los pacientes pediátrico, depende del tumor pasado con anterioridad, del tratamiento recibido y la edad del paciente en el cáncer anterior (American Cancer Society, 2017). Efectos tardíos Leucemia Linfomas Tumores del SNC Fatiga 37.8% 49.3% 56.1% Dificultad de memoria/aprendizaje 37.0% 23.3% 63.6% Problemas emocionales 31.5% 41.1% 43.9% Problemas hormonales 18.1% 21.9% 54.5% Problemas de inmunidad 30.0% 46.6% 31.8% Problemas de visión/audición 15.2% 19.2% 56.1% Dolores 23.0% 23.3% 37.9% Problemas de fertilidad 9.6% 23.3% 30.3% Problemas de tiroides 12.7% 9.6% 37.9% Problemas de corazón 12.2% 15.1% 13.6% Sobrevivientes 32 4.3. Impacto psicológico y apoyo emocional. El padecimiento de cáncer infantil supone un trauma para el niño/a afectado como para su entorno (Islam et al., 2021; Santamaría et al., 2022). Este informe médico supone una experiencia inesperada y desgarradora para los familiares cercanos que perdura durante toda la trayectoria del mismo, fundamentalmente para los padres/madres y hermanos/as, que desencadena una montaña rusa de emociones intensas, entre las que se incluye tristeza abrumadora, injusticia, pánico, confusión, sentimiento de incredulidad, shock emocional e indignación (Yélamos et al., 2006; Espada y Grau, 2012; Arenas et al., 2016; Cruz, 2019; Islam et al., 2021; Naveen et al., 2022; Santamaría et al., 2022; Lam et al., 2022; Santamaría et al., 2022). Además, estos padres/madres, como familiares cercanos, pueden sentir que han fracasado en su responsabilidad de proteger a sus hijos/as, o que no fueron capaces de diferenciar estos síntomas y signos que, en un principio, reconocieron como banales y asociaron a otra patología de menor impacto en la salud de su niño/a (Méndez et al., 2004; Espada y Grau, 2012; Arenas et al., 2016). Asimismo, los niños/as que son víctimas de esta enfermedad presentan una amplia gama de emociones (Méndez et al., 2004). Sin embargo, el impacto emocional de recibir el diagnóstico y las estrategias que el niño/a emplea para hacer frente a la enfermedad, dependerán del desarrollo individual de cada niño/a (Méndez et al., 2004). También las sensaciones del niño/a pueden estar influenciadas por lo que perciben de sus padres/madres al comunicarles la noticia (Yélamos et al., 2006; Navarro 2004 cit por Arenas et al., 2016; NIH, 2016; Lam et al., 2022). Como cuidadores principales, los padres/madres invierten mucho tiempo en las actividades diarias y en el cuidado de los síntomas de sus hijos/as enfermos/as. Este compromiso puede conllevar niveles elevados de estrés para ellos y un manejo inadecuado, puede impactar negativamente en la calidad de vida tanto de estos como del niño/a. Además, la severidad de los síntomas y signos reportados por el niño/a puede agravar el nivel de estrés que presenten los padres/madres, por lo general, las madres presentan niveles de estrés mayores. Por lo tanto, si logran gestionar adecuadamente sus emociones y, especialmente, el estrés, podrán cuidar mejor de las necesidades médicas que requiera su hijo/a (Espada y Grau, 2012; Islam et al., 2021; Lam et al., 2022). De manera que, el momento del diagnóstico es una oportunidad crucial para la intervención psicológica (Espada y Grau, 2012; Arenas et al., 2016). La intervención psicológica es fundamental en el caso de la aplicación de cuidados paliativos en pacientes pediátricos con cáncer, así como en sus progenitores. El propósito de estos cuidados es mejorar la calidad de vida del niño/a y proporcionar apoyo a la familia (Naveen et al., 2022; OMS, 2023). 33 4. CONCLUSIONES 1. El cáncer infantil es el problema de salud más prevalente en la población pediátrica, al ser la segunda causa de muerte. 2. En la actualidad, no se tiene certeza sobre las causas exactas del cáncer infantil, aunque, se cree que se debe en su mayoría a factores genéticos. Los factores ambientales también influyen en el origen de estos cánceres, pero tienen menor impacto que en el cáncer de adultos. Por lo tanto, la prevención del cáncer infantil no juega un papel tan importante como en los adultos. 3. Los cánceres más prevalentes en la edad adulta son diferentes a los cánceres más prevalentes en la infancia en España. En la infancia los más prevalentes son la LLA, los tumores del SNC y el LH y LNH, mientras que, en la edad adulta son el cáncer de colon y recto, el cáncer de próstata y el cáncer de mama. Actualmente, los cánceres infantiles con mayor tasa de mortalidad son las leucemias y los tumores del SNC. 4. La supervivencia de los cánceres infantiles ha incrementado en los últimos años tanto en España como a nivel mundial debido en gran parte a los en avance en el diagnóstico y en el tratamiento. 5. El diagnóstico de los cánceres infantiles es complejo debido a que la sintomatología del cáncer infantil puede considerarse banal, o asociarse a otra patología de menor riesgo para la salud al presentar unos síntomas similares. 6. En la LLA el principal tratamiento es la quimioterapia, al igual que en el LH y LNH. En los tumores del SNC la terapia de primera elección es la cirugía. Los regímenes terapéuticos usados en adultos son similares a los que se emplea en el cáncer infantil, la mayor diferencia es en cuanto a dosificación e intensificación. 7. En el tratamiento de la LLA, la quimioterapia se lleva a cabo en tres etapas (inducción, consolidación y mantenimiento) que constan de combinaciones de diversos fármacos fundamentalmente quimioterápicos y corticoesteroides. 8. En el tratamiento de los tumores del SNC, se usa la cirugía como primer elemento. Se puede complementar con quimioterapia y en caso de niños/as mayores de 3 años con radioterapia. 9. El tratamiento que se emplea para el LH y el LNH no es el mismo, a pesar de que en ambos se utilicen diversas combinaciones conformadas principalmente por quimioterápicos y corticoesteroides en asociación o no de inmunoterápicos. 10. La terapia empleada en los cánceres infantiles produce numerosos efectos tardíos de diversas índoles, ocasionando también afectación psicológica. Siendo necesario el apoyo emocional, tanto de los padres como del paciente pediátrico. 11. A pesar de los numerosos avances que existen en la actualidad sigue siendo necesario la realización de ensayos clínicos para desarrollar nuevos fármacos que disminuyan la mortalidad por cáncer infantil y los efectos adversos asociados tratamiento. 34 5. BIBLIOGRAFÍA Acha, T. (2016). 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