Influencia del envejecimiento celular en las personas que viven con VIH

1 TRABAJO DE FIN DE GRADO FACULTAD DE FARMACIA Universidad de Sevilla INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR EN LAS PERSONAS QUE VIVEN CON VIH Paula Jurado García 2 TRABAJO FIN DE GRADO FACULTAD DE FARMACIA Universidad de Sevilla INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR EN LAS PERSONAS QUE VIVEN CON VIH Lugar y fecha de presentación: Junio 2024. Tutor/a del trabajo: Dr. Manuel Alejandro González-Serna Martín. Departamento: Fisiología. Tipología: Revisión bibliográfica. Paula Jurado García Grado en Farmacia 3 Resumen Hace aproximadamente 40 años, la mortalidad asociada al VIH era muy elevada, debido a los pocos avances farmacológicos de los que se disponía. A medida que se fue desarrollando la terapia antirretroviral (TAR), la esperanza de vida de las personas que viven con VIH (PVV) aumentó, suponiendo una gran evolución en el pronóstico de esta patología, además de una mejora de la calidad vida de estas personas. Sin embargo, pese a que la calidad de vida de las PVV puede considerarse hoy en día como equiparable a la de las personas que no viven con VIH y a que los eventos SIDA son poco probables en PVV con TAR, estas personas son más propensas a padecer ciertas comorbilidades (hepáticas, renales, cardiovasculares, etc…) no relacionadas con el VIH en comparación con las personas que no viven con VIH. Además, la esperanza de vida en PVV puede ser entre 5 y 10 años inferior a la de personas que no viven con VIH. El descenso de la esperanza de vida en PVV tiene lugar principalmente por dos motivos: el daño que produce el propio virus en el organismo y la TAR. Estos dos factores acentúan en el organismo la denominada senescencia celular, debido al daño celular que se produce. Esta senescencia celular es el factor predominante que causa, junto con el acortamiento de telómeros, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial, entre otros, el envejecimiento celular prematuro. Además de estos fenómenos, la inflamación y el estrés permanente también aumentan debido al VIH y al TAR, aumentando en las PVV la probabilidad de aparición de las comorbilidades comentadas anteriormente, que no están asociadas al VIH (denominadas eventos no SIDA) que suelen aparecer en personas que no viven con VIH, pero en menor proporción o a edades más avanzadas. Estas comorbilidades son, entre otras, cáncer, enfermedades cardiovasculares (principalmente aterosclerosis), enfermedades hepáticas, deterioro cognitivo, osteoporosis o enfermedades renales. Además, hay ciertos factores de riesgo como la coinfección con CMV o VHC, malos hábitos higiénico-dietéticos, tabaquismo y alcoholismo, entre otros, que podrían acelerar el envejecimiento celular, pudiendo disminuir la esperanza de vida de las PVV. Con el fin de intentar evitar estos eventos, se están buscando estrategias para frenar este envejecimiento celular, tales como tratamientos con senolíticos, tratamientos antiinflamatorios, probióticos y prebióticos, ciertos inhibidores de quinasas, estatinas, ciertos antidiabéticos como metformina, entre otros, así como estrategias para la mejora de la calidad de vida de las PVV, como actividad física diaria, evitar la exposición a alcohol y tabaco y alimentación saludable. Todas estas estrategias pueden producir una disminución del envejecimiento celular, que se vería reflejado en una menor incidencia de comorbilidades, además de mejorar la calidad de vida de las PVV. 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………………………………………………… 5 2. OBJETIVOS ……………………………………………………………………………………………………………………….. 8 3. METODOLOGÍA ………………………………………………………………………………………………………………….8 3.1. Procedimiento de búsqueda ……………………………………………………………………………………….8 3.2. Palabras clave ……………………………………………………………………………………………………………..9 3.3. Criterios de selección y evaluación de la bibliografía …………………………………………………..9 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ………………………………………………………………………………………………..9 4.1. Parámetros afectados …………………………………………………………………………………………………9 4.1.1. Disfunción mitocondrial ……………………………………………………………………………….10 4.1.2. Estrés oxidativo …………………………………………………………………………………………….12 4.1.3. Acortamiento telomérico ……………………………………………………………………………..13 4.1.4. Microbiota intestinal y translocación microbiana …………………………………………14 4.1.5. Senescencia e inflamación ……………………………………………………………………………15 4.2. Eventos no SIDA ………………………………………………………………………………………………………..18 4.2.1. Enfermedad cardiovascular ………………………………………………………………………….18 4.2.2. Deterioro cognitivo ………………………………………………………………………………………20 4.2.3. Patología ósea ………………………………………………………………………………………………22 4.2.4. Patología renal ……………………………………………………………………………………………..23 4.2.5. Patología metabólica ……………………………………………………………………………………25 4.2.6. Patología hepática ………………………………………………………………………………………..26 4.2.7. Cáncer …………………………………………………………………………………………………………27 4.3. Posibles estrategias para disminuir el envejecimiento celular …………………………………..28 5. CONCLUSIONES ……………………………………………………………………………………………………………….32 6. BIBLIOGRAFÍA ………………………………………………………………………………………………………………….33 5 1. INTRODUCCIÓN. El objetivo del presente trabajo fin de grado es la realización de una revisión bibliográfica con el fin de explicar la causa o causas del envejecimiento celular prematuro que parece afectar a las personas que viven con VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). Para dicha explicación, vamos a exponer, en primer lugar, cuáles son las causas del envejecimiento prematuro en las personas que viven con VIH (PVV), atendiendo principalmente a qué parámetros se encuentran afectados y por qué, seguido de las distintas comorbilidades que padecen las PVV, que no se encuentran relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) provocado por el VIH y que se denominan eventos no SIDA, los cuales afectan a su salud, disminuyendo su esperanza de vida. Algunas de estas comorbilidades o eventos no SIDA pueden ser el deterioro cognitivo o el cáncer, entre otros, y estudiaremos su relación con estos parámetros implicados en el envejecimiento prematuro. Por último, explicaremos qué nuevas estrategias de investigación se están siguiendo para minimizar este envejecimiento celular y para reducir la incidencia de estas comorbilidades no asociadas al virus, seguido de una serie de conclusiones que expliquen el por qué se produce este envejecimiento celular. Por tanto, la hipótesis que se plantea es la posible relación que tiene el envejecimiento celular con los parámetros que suelen verse afectados en PVV y el por qué estas personas son más propensas a padecer distintas comorbilidades no relacionadas con el VIH. Para explicar esto, debemos centrarnos en explicar el proceso de infección del virus además de cómo afecta la TAR en el organismo. El VIH es un virus que pertenece a la familia de los retrovirus, cuyo material genético es el ARN. La función principal del VIH es replicarse en el organismo, sirviéndose para ello de los linfocitos T CD4+ del sistema inmune, provocando su muerte. Por tanto, para evitar esta destrucción de los linfocitos T CD4+, encargados de la fabricación de los anticuerpos del organismo para protegerlos contra enfermedades y agentes externos, es necesario que las PVV comiencen cuanto antes con la terapia antirretroviral (TAR), con el fin de reducir la carga viral en el organismo y mejorar la función del sistema inmune, para reducir el riesgo de la aparición de infecciones oportunistas y comorbilidades que se asocian con frecuencia al VIH. (Schank et al., 2021). La principal cuestión que se plantea en esta revisión bibliográfica es la razón por la cual se produce este envejecimiento celular en PVV, y cómo este envejecimiento se ve reflejado en los eventos no SIDA. Para explicar esto, debemos primero centrarnos en el mecanismo de acción del VIH, ya que se considera el principal factor de riesgo por el que se produce el envejecimiento celular. 6 El factor de riesgo más importante por el que se produce este envejecimiento prematuro es debido al propio mecanismo de acción del virus. Por un lado, el virus actúa induciendo una respuesta que activa la producción de citoquinas proinflamatorias, haciendo al organismo adentrarse en un estado inflamatorio crónico. Además, el virus posee numerosas proteínas, como Tat, Nef o GP120, que contribuyen a la realización de la apoptosis celular y además hace que las células que se encuentran infectadas puedan expresar estas proteínas y tener una interacción con numerosas células no infectadas causándoles apoptosis. Todo ello sumado al agotamiento que produce el VIH en los linfocitos T CD4+ contribuye a causar el envejecimiento prematuro y al daño celular. (Schank et al., 2021). Por otro lado, el segundo factor de riesgo por el que se produce este envejecimiento celular es la TAR, que es una combinación de fármacos antirretrovirales que tienen como objetivo suprimir al máximo la carga viral del organismo y frenar la progresión de la enfermedad. Gracias a esta terapia, se consigue reducir la tasa de muerte de las PVV y la progresión de nuevas infecciones por VIH (Dalzini et al., 2020). Por tanto, podemos traducir esto en que la TAR mejora la esperanza y calidad de vida de los pacientes con VIH, pasando de ser una enfermedad con una tasa de mortalidad muy alta y una mala calidad de vida, a ser una enfermedad con cada vez más esperanza y calidad de vida donde la mortalidad cada vez cobra menos peso. (Organización Mundial de la Salud, 2024; Akusjärvi y Neogi, 2023). Sin embargo, la suspensión de la TAR supone una reaparición del virus en sangre a los pocos días, por lo que esto obliga a las PVV a mantener la TAR de por vida. Esto supondrá la aparición de efectos secundarios graves debido a la TAR y al desarrollo de resistencias a estos fármacos, además de la persistencia de un estado crónico de inflamación. (Rodríguez-Muñoz y Moreno, 2019). Las PVV que reciben TAR, poseen un desequilibrio en varios parámetros, por ejemplo, una disminución de linfocitos T CD4+ y un aumento de citoquinas proinflamatorias, como TNF-alfa e IL-6. Además, la proteína C reactiva se encuentra elevada en PVV que reciben TAR. (Szaniawski y Spivak, 2020). Todo esto, junto con el propio mecanismo del VIH y el estado inflamatorio crónico al que se encuentra sometido el organismo se traduce en un envejecimiento celular prematuro. Por tanto, aunque la TAR proporcione una mejora en la calidad de vida de las PVV, las desventajas que supone la administración de estos fármacos junto con el propio mecanismo del VIH y el estado inflamatorio crónico al que se encuentra sometido el organismo, supone una suma de factores que provocará un envejecimiento celular prematuro, con la consiguiente 7 exposición a sufrir distintos eventos no SIDA, en mayor proporción que las personas que no viven con VIH, como enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo y enfermedades hepáticas, entre otras. (Schank et al., 2021). Una vez expuesto todo lo que supone la infección viral y la TAR, debemos explicar en qué consiste este envejecimiento celular prematuro que se da en las PVV. Este envejecimiento celular acelerado supone el deterioro en general de órganos y tejidos del organismo, además de una disminución de la integridad fisiológica, lo que se traduce en un desgaste que conduce a la muerte, al llevar al organismo a tener un elevado estrés e inflamación, una fragilidad cada vez más notable y el aumento de la aparición de comorbilidades no asociadas al VIH. (Dalzini et al., 2020; Akusjärvi y Neogi, 2023). El envejecimiento biológico prematuro se asocia a procesos como un aumento de los marcadores inflamatorios y de coagulación, una disminución de la medida de los telómeros, además de alteraciones epigenéticas y un aumento en las mutaciones de ADN. Todo ello desencadena en un riesgo mayor de padecer comorbilidades relacionadas con la edad. Probablemente la infección viral crónica es uno de los mayores factores de riesgo asociados con el envejecimiento celular. (Ghamar Talepoor y Doroudchi, 2022). Este fenómeno de envejecimiento celular que causa estrés e inflamación se debe a una persistencia viral residual, pero continua ante la incapacidad de eliminación completa del virus tanto por la TAR como por el sistema inmunológico. Consecuencia de esto serán los parámetros que principalmente se encuentran afectados, como son el acortamiento de la longitud de los telómeros, haciendo que las células pierdan su capacidad de replicación, además de alteraciones epigenéticas, acumulación de ROS (radicales libres de oxígeno), senescencia celular debido al fenotipo secretor asociado a senescencia, entre otros. (Dalzini et al., 2020). Tras explicar la fisiopatogenia del VIH y la importancia que esto conlleva en la infección por el virus, procedemos a exponer, como hemos indicado anteriormente, los parámetros que se encuentran afectados en el VIH, así como los distintos eventos no SIDA que se producen con mayor frecuencia de forma general en las PVV. La hipótesis que se plantea es que las PVV presentan una edad biológica mayor que las personas que no viven con VIH, presentando mayor fragilidad y un mayor envejecimiento celular, lo cual les hace más susceptibles a padecer todo tipo de comorbilidades en comparación con las personas que no viven con VIH. (Akusjärvi et al., 2023). 8 2. OBJETIVOS DE LA REVISIÓN. Una vez expuesta esta breve introducción, la revisión bibliográfica se centrará en explicar por qué se produce este envejecimiento celular prematuro en PVV de manera más concisa, con el fin de que haya una buena comprensión para el lector. Los objetivos se dividirán principalmente en: - Objetivos generales: el objetivo general que se persigue es la realización de una revisión bibliográfica para explicar la razón por la cual se produce este envejecimiento celular prematuro en PVV. - Objetivos específicos: en cuanto a los objetivos específicos, se pretenden explicar:  Los parámetros relacionados con el envejecimiento celular que se alteran en el organismo, debido al efecto del mecanismo del VIH y la TAR.  Las comorbilidades no asociadas al SIDA y la relación de éstas con los parámetros afectados.  Las diversas estrategias utilizadas para intentar prevenir o minimizar los parámetros relacionados con el envejecimiento celular provocado por el VIH y la TAR, con el objetivo de prevenir la aparición de comorbilidades. 3. METODOLOGÍA. 3.1. Estrategia de búsqueda. Esta revisión bibliográfica se ha llevado a cabo realizando una búsqueda sistemática y exhaustiva de referencias acorde a la relación con los objetivos requeridos a través de bases de datos. La información que se ha requerido para la realización del presente trabajo fin de grado ha sido adquirida de bases de datos y páginas web tales como PubMed, Organización Mundial de la Salud, guías de tratamiento VIH/SIDA, catálogo FAMA de la Universidad de Sevilla, entre otras. Entre las bases de datos y catálogos mencionados con anterioridad, la principal fuente de información para la realización de la siguiente revisión bibliográfica ha sido a través de PubMed, en la que se han hallado diversos artículos científicos, revistas y revisiones bibliográficas. Para la realización de la búsqueda de los artículos científicos requeridos, se ha usado el concepto de VIH combinado con los distintos conceptos que buscamos, como los parámetros afectados, las enfermedades producidas por el envejecimiento prematuro y sus posibles estrategias para disminuir este envejecimiento. 9 3.2. Palabras clave. Las palabras clave usadas para recaudar información han sido principalmente: ageing HIV, mithocondrial disfunction HIV, inflammation HIV, telomeres hiv, microbiota HIV, solas o combinadas con otros términos. 3.3. Criterios de selección y evaluación de la bibliografía. En cuanto a los criterios de selección y evaluación de la bibliografía de la presente revisión bibliográfica, en primer lugar, debemos decir que la búsqueda de artículos científicos se ha centrado en artículos con tema principal centrados en VIH, TAR, envejecimiento celular, enfermedades provocadas por el VIH y líneas de investigación llevadas a cabo para minimizar estas enfermedades. Para dicha revisión bibliográfica, nos hemos centrado en utilizar artículos con una fecha de publicación menor a 5 años, ya que necesitamos información relativamente actual. Sin embargo, ha sido necesaria la revisión de algunos artículos con mayor antigüedad, ya que se necesita una mayor exhaustividad en la recolección de la información necesaria. Por último, el criterio final a seguir ha sido la búsqueda de artículos que giren en torno al tema principal, incluyendo los parámetros relacionados con el envejecimiento celular afectados en el VIH, comorbilidades asociadas a la TAR y nuevas estrategias para aumentar la esperanza de vida de los pacientes con VIH. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. Como se ha mencionado en la introducción, los parámetros relacionados con el envejecimiento celular que se encuentran alterados en las personas con VIH se deben al propio virus y al TAR, provocando en el organismo un estado inflamatorio crónico, causando el envejecimiento celular. Este envejecimiento celular hace que las PVV sean más propensas a padecer ciertas comorbilidades no asociadas al SIDA, que son determinantes para las PVV. Hoy en día, se están investigando muchos métodos para intentar frenar este envejecimiento celular y las comorbilidades que se producen como consecuencia de ello, que se explicarán a continuación. 4.1. Parámetros afectados. Los parámetros relacionados con el envejecimiento celular que se encuentran alterados en las PVV, como hemos explicado con anterioridad, se deben principalmente al propio mecanismo de acción del virus y a la TAR, los cuales afectan al estado inflamatorio crónico al que se encuentra sometido al organismo. 16 mencionada anteriormente, contribuye al aumento de la acumulación de citocinas proinflamatorias. (Zicari et al., 2019). Esta estimulación crónica del sistema inmune unido a los elevados niveles de citoquinas proinflamatorias promueve el envejecimiento prematuro en el sistema inmunológico. Además, al encontrarse desregulado el sistema inmune, se produce un daño de tipo inflamatorio en el proceso de regeneración y funcionamiento de las células T a nivel de la médula ósea, el timo y los ganglios linfáticos, causando una alteración en la función tímica, conocida como timopoyesis. Este fenómeno causa en los linfocitos TCD8+ una diferenciación respecto al resto, convirtiéndolos en senescentes, ya que, además de ser resistentes a la apoptosis, son capaces de producir citocinas proinflamatorias y el fenotipo SASP. (Mazzuti et al., 2023; Zicari et al., 2019; Sieg et al., 2021). La infección por VIH es capaz de producir el fenómeno de disbiosis, que es el aumento de ciertas comunidades de bacterias que contribuye a que se produzca la inflamación. (Sieg et al., 2021). Otro de los factores que es capaz de poner de manifiesto que la infección por VIH es capaz de causar envejecimiento biológico es la producción de un fenotipo inmunosenescente, que se caracteriza por el aumento de CD57 y la disminución de CD28. (Sieg et al., 2021). Este fenotipo desencadena la disminución de linfocitos T CD4+ y un aumento de los linfocitos T CD8+. Las PVV que reciben TAR han demostrado tener una elevada expresión superficial de la proteína Glut1 y una elevación de los marcadores de glucólisis aeróbica en los linfocitos T CD4+ y CD8+. (Akusjärvi y Neogi, 2023). Una de las vías clave que se usan en el VIH para analizar el daño celular y estrés es la vía NF-kB. Una mayor expresión de esta proteína en monocitos y macrófagos implica la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias, en concreto IL-6 y TNF-alfa. (Wallis y Williams, 2022). Esta vía supone un marcador de senescencia celular. Los últimos estudios asocian directamente el fenómeno de senescencia inmune con las células TEMRA, que son células T efectoras terminales de memoria. Estas células TEMRA, reexpresan el receptor CD45RA, causando una gran acción proinflamatoria y elevada toxicidad, además de producir perforinas, granzimas y factores proinflamatorios como TNF-alfa e IFN- gamma. (Guo et al., 2023). Esta masiva proliferación de células TEMRA en la infección por VIH aumenta progresivamente con el envejecimiento de las personas que viven con VIH y se asocia con un aumento de daños en el ADN y una disminución de la actividad telomerasa, además de contribuir a la aparición de SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia), factores relacionados directamente con el envejecimiento del organismo. (Guo et al., 2023). 17 Las células T reguladoras o células Treg son células encargadas de eliminar otras células del sistema inmune que comprometan a éste. (British Society for inmunology, 2024). Las PVV poseen una disminución de estas células Treg, pudiéndose asociar al fenómeno de activación inmune, además de estar estrechamente relacionado con enfermedades inflamatorias como aterosclerosis. (Lv et al., 2021). Otra de las vías clave para explicar la senescencia que induce el VIH es a través de la vía de la quinurenina. Cuando las citocinas proinflamatorias aumentan en el organismo, las enzimas encargadas de llevar a cabo esta vía de señalización aumentan, sobre todo la enzima IDO-1 (indolamina 2,3-dioxigenasa), provocando que se formen aún más metabolitos de esta vía y se catabolice más triptófano, por lo que las PVV poseerán menores niveles de triptófano. Esta disminución de triptófano, unido a la sobreexpresión de IDO-1 y a la activación del factor nuclear NF-kB, explica una de las vías que participa en la relación del envejecimiento prematuro y la infección por VIH. (Sultana et al., 2023). La sobreexpresión de la enzima IDO de la vía de la quinurenina se asocia con una alteración en el equilibrio entre células T reguladoras, que se ve aumentado respecto a células T colaboradoras (Th17), afectando a la respuesta de las células T CD4+. Además, hay evidencias de que existe una asociación entre la enzima IDO y el material genético del VIH en sangre, lo que puede llevar a pensar que IDO contribuye a que persista el virus en el organismo. (Sultana et al., 2023). Otras de las proteínas con gran peso en la activación inmune persistente son las proteínas estructurales del virus, en concreto P17, P24 y GP41. Estas proteínas inducen la activación del denominado patrón molecular asociado a patógenos virales (PAMP). Este patrón molecular causa, por vía del factor de necrosis kB, un incremento de la activación inmune crónica. (Lv et al., 2021). A pesar del TAR, numerosos compartimentos biológicos suponen un reservorio viral, como son los ganglios linfáticos o el SNC (sistema nervioso central), ya que suponen ubicaciones de fácil acceso para el virus y poseen una vigilancia inmune muy escasa. (Mu et al., 2024). Esto contribuye a que se produzca una activación inmune crónica y a la activación de diversas vías de señalización a causa de la sobreproducción de factores de inflamación, como la señalización de IFN-I, que se asocia a una activación inmune continua. (Mu et al., 2024). 18 Figura 1: Causas y consecuencias de la activación inmune crónica en la infección por VIH. (Mazzuti et al., 2023). 4.2. Eventos no SIDA. Anteriormente, se ha mencionado que el VIH unido a la TAR también propicia la aparición de distintas comorbilidades, que normalmente no se encuentran asociadas al SIDA. Estas comorbilidades, que se explican a continuación, reciben el nombre de eventos no SIDA, que suelen suponer la principal causa de muerte en PVV. Estas comorbilidades suelen aparecer con mayor frecuencia en personas de edad avanzada, sin embargo, afectan con elevada frecuencia a PVV debido al envejecimiento celular que padecen. Los eventos no SIDA más frecuentes son los siguientes: 4.2.1. Enfermedad cardiovascular. Las PVV poseen aproximadamente entre un 20% y un 100% de riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares en comparación con personas que viven sin VIH. (So-Armah et al., 2020). Este aumento en el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares se debe principalmente al mecanismo del VIH, ya que causa efectos proinflamatorios, además de un agotamiento de los linfocitos T CD4+, entre otros factores, y a la TAR. (So-Armah et al., 2020). Este agotamiento de los linfocitos T CD4+ produce, entre otros factores, el fenómeno de translocación bacteriana, que resulta clave en la acumulación de productos proinflamatorios y en la activación crónica inmune, ya que causa un aumento del tono y rigidez de las arterias, además de producir una acumulación lipídica en ellas, aumentando significativamente el riesgo cardiovascular. (So-Armah et al., 2020). Las PVV tienen mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, debido principalmente al mecanismo de acción del VIH, la TAR, la inflamación, una elasticidad de las arterias disminuida 19 y la disfunción de la membrana endotelial que recubre los vasos. (Bailin et al., 2020). La TAR ha demostrado manifestar una activación inmune crónica, que se encuentra asociada a la formación de la placa carotídea, un aumento de la rigidez de la arteria carótida y una disfunción arterial. (Szaniawski et al., 2020). Además, se tiene constancia de que las PVV que se encuentran en tratamiento con Abacavir, que es un inhibidor de la transcriptasa inversa derivado de nucleósidos (NRTI) tienen mayor riesgo cardiovascular, ya que este fármaco produce una activación plaquetaria, pudiendo colaborar en producir una inflamación vascular, la formación de placa aterosclerótica e isquemia cardiaca. (Szaniawski et al., 2020). Por otra parte, las PVV han demostrado tener una detección de la señalización de óxido nítrico, iniciando una activación endotelial, que promueve la localización de leucocitos, lo que se traduce en un aumento del proceso inflamatorio debido a marcadores biológicos como son VCAM-1, selectinas, IL-6 y TNF, haciendo que estas personas tengan mayor predisposición a sufrir aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, entre otras. (Blanco et al., 2021). Este proceso es llevado a cabo por una proteína estructural de VIH, denominada Tat, que se encarga de regular la síntesis del ARN viral, causando principalmente una adhesión descontrolada de monocitos y células T en el endotelio, lo que contribuye a la formación de una placa de ateroma. (Avagimyan et al., 2023). Además, el VIH posee una glicoproteína GP120, que interviene en el proceso de disfunción endotelial, ya que esta proteína activa directamente a proteínas inflamatorias, como la caspasa- 3 y la proteína quinasa C (PKC), además de interaccionar con receptores de quimiocina tipo 4. (Avagimyan et al., 2023). Esta proteína GP120 actúa directamente sobre las células endoteliales, provocando una peroxidación de los lípidos y una apoptosis de las células que conforman el endotelio, los endoteliocitos, mecanismo por el cual el VIH causa inflamación y disfunción endotelial. Además, esta proteína promueve la producción de ROS por la estimulación de receptores 1 de lipoproteína de baja densidad, estimulando la producción de la proteína TNFALFA y endotelina-1, además de producir el fallo de una de las enzimas convertidoras de endotelina. Todo ello implicará mecanismos proinflamatorios, provocándose un aumento del tono vascular, además de una disminución de la elasticidad de los vasos por una bajada en la producción de óxido nítrico y un aumento de la absorción de colesterol a través de las células de los macrófagos y el músculo liso, lo que genera debilidad en la placa (Avagimyan et al., 2023; So-Armah et al., 2020). Otro de los mecanismos a través de los cuales la glicoproteína GP120 causa envejecimiento vascular es debido a la desregulación de los microácidos ribonucleicos (miARN). Esto produce lo 20 que se conoce como un fenotipo disfuncional, debido a la acumulación de moléculas proinflamatorias, que generan además efectos vasoconstrictores, prooxidantes y antitrombóticos (Avagimyan et al., 2023). Además, las PVV experimentan una superproducción de diversas proteínas que intervienen en la inflamación, como la proteína C reactiva, el fibrinógeno y el amiloide A sérico, lo que aumenta considerablemente el riesgo de alteraciones cardiovasculares en estas personas. (Ghamar Talepoor y Doroudchi, 2022). Las PVV que están coinfectadas con VIH y VHC presentan una activación y agotamiento de las células T CD8+ circulantes, además de una disfunción de las células NK. Además, estas personas que presentan coinfección con VIH y CMV o con el EBV (virus de Epstein-Barr), presentan una estrecha relación con el envejecimiento patológico, debido a que las personas coinfectadas poseen una inflamación crónica, una disfunción endotelial y un aumento de la translocación microbiana. Esto causará un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares (Szaniawski et al., 2020; So-Armah et al., 2020). 4.2.2. Deterioro cognitivo. Una de las principales causas de morbilidad en casi el 50% de las PVV son los trastornos neurocognitivos a los que se asocia el VIH, independientemente de que la persona esté en tratamiento antirretroviral. El factor más evidente que se da en la inflamación crónica en PVV se atribuye principalmente a una desregulación de los ROS, ya que éstos producen neurodegeneración. (Buckley et al., 2021). Una vez que se produce la infección inicial por el virus, aunque la persona esté tratada con TAR y llegue a controlar la replicación del virus, la carga viral sigue existiendo, y afecta en gran medida al SNC, ya que uno de sus principales reservorios es la microglía (Boerwinkle et al., 2021). Se ha demostrado que las PVV pueden, a través de los macrófagos tisulares, experimentar una senescencia en la microglía, lo que se traduce en que puede desencadenar un envejecimiento celular, particularmente en el SNC (Szaniawski et al., 2020; Borrajo et al., 2021). Además, se ha demostrado un mayor número de alteraciones en la integridad de la sustancia blanca y la sustancia gris en personas que padecen alguna enfermedad cardiovascular (Biblioteca Nacional de Medicina, 2024). En concreto, en personas que viven con VIH se observa una disminución en el volumen de sustancia gris cortical, un aumento de la sustancia blanca y un aumento de los ventrículos a causa de la atrofia. (Boerwinkle et al., 2021; Mackiewicz et al., 2019). El estrés oxidativo produce la acumulación de productos procedentes de la oxidación del ADN, como son aldehídos, isoprostanos y aductos de bases. La acumulación de isoprostanos es la que 21 produce más daño a nivel cognitivo, ya que la acumulación de estas moléculas produce una inhibición en la recaptación de glutamato, pudiendo producir trastornos degenerativos como Alzheimer, Parkinson o ELA. (Schank et al., 2021). Además, proteínas específicas del VIH, como son la proteína de envoltura Gp120 y proteínas no estrucurales como Tat, Nef, Vpr y RT, producen la acumulación de ROS y citocinas proinflamatorias, además de la sobreexpresión del SASP. Todo ello, sumado a la acción de la TAR contribuye a promover el deterioro cognitivo en PVV. (Buckley et al., 2021; Borrajo et al., 2021; Winston y Spudich, 2020). Fármacos antirretrovirales como Ritonavir y Lopinavir producen la pérdida de proteína mielina, lo que se traduce en un deterioro a nivel motor. Esta pérdida de proteína mielina junto con la liberación de proteína de envoltura Gp120, añadido a la acumulación de ROS pueden desencadenar HAND (trastornos cognitivos asociados al VIH). Todo ello, sumado a la persistente replicación del virus debido a la resistencia de la mayoría de fármacos antirretrovirales, nos indica que el SNC es un buen reservorio del virus, por lo que propiciará la aparición de distintas enfermedades neurodegenerativas además de producir un estado de inflamación crónico a nivel de la microglía. (Mackiewicz et al., 2019). Además de todo lo explicado anteriormente, es más común el consumo de drogas como alcohol, tabaco, opiáceos o estimulantes en estas personas. El consumo de estas sustancias se asocia con una atrofia cerebral y de la sustancia blanca, lo que contribuye al riesgo de desarrollar trastornos cognitivos asociados al VIH. (Boerwinkle et al., 2021). Además, el consumo de tabaco y alcohol aumenta el riesgo de ruptura de la barrera hematoencefálica, lo que posibilita la entrada de citoquinas proinflamatorias, causando neuroinflamación. (Boerwinkle et al., 2021). Añadido a esto, se han observado en PVV, una pérdida de la integridad de la BHE y una ganancia en el LCR de cadenas ligeras de neurofilamentos, además de un aumento de la tau hiperefosforilada y un aumento del depósito amieloide astrocítico. (Hauser et al., 2023). 22 Figura 2: Esquema de estrés oxidativo que desencadena deterioro cognitivo en VIH. (Buckley et al., 2021). 4.2.3. Patología ósea. Las PVV tienen una mayor probabilidad de sufrir un trastorno a nivel óseo que las personas que no viven con VIH y con un mismo rango de edad y sexo, debido a que el propio virus causa una acción inflamatoria directamente sobre la resorción ósea. Este mecanismo se produce por un aumento de la expresión del receptor NF-kb, que produce una estimulación de la resorción ósea por la acción de los osteoclastos. Por otro lado, las citoquinas TNF-alfa e IL-1 inhiben la función de los osteoblastos. (Blanco et al., 2021). En la infección por VIH, la proteína Tat, encargada de regular la transcripción inversa del genoma del virus, produce la estimulación de osteoclastogénesis y de la resorción ósea, además de un descenso de las células madre mesenquimales, encargadas de madurar y convertirse en osteoblastos, lo que supone la inducción de una senescencia prematura, que además se asocia con estrés oxidativo y disfunción mitocondrial de estas células. (Biver, 2022). Además, esta proteína Tat, aumenta la resorción de los osteoclastos, debido a que produce un aumento de los ROS y de la citoquina TNF-alfa proinflamatoria. Por otro lado, la proteína Nef del VIH, encargada de importar el núcleo del complejo de preintegración del virus, ha demostrado tener una actividad inhibidora prematura sobre la autofagia. (Delpino y Quarleri, 2020). Otra de las acciones que en concreto realiza esta proteína Nef es la de alterar la maquinaria de resorción ósea, ya que las células precursoras de los osteoclastos podrían ser posibles reservorios del VIH. Además, el VIH produce un aumento de la actividad osteolítica, produciendo resorción ósea. (Delpino y Quarleri, 2020). Otra de las proteínas del VIH que tiene un papel fundamental en explicar la fisiopatogenia de la osteopenia es la proteína GP120, ya que ésta promueve una inducción de los osteoblastos, 23 además de una reducción en la deposición de calcio y de la acción de la enzima fosfatasa alcalina, entre otros mecanismos de acción. (Delpino y Quarleri, 2020). Otro mecanismo que influye en la osteoclastogénesis y la pérdida ósea es debido al correceptor CCR5 del VIH, ya que diversos estudios han puesto de manifiesto que una pérdida en la funcionalidad de este receptor proporcionaba una mejora en enfermedades óseas degenerativas, por lo que puede suponer una línea de investigación para personas que viven con VIH que padezcan afecciones óseas el tratamiento con antagonistas de este correceptor CCR5. (Delpino y Quarleri, 2020). Otro de los factores que influye en este estudio del deterioro óseo se debe a la TAR, ya que parece ser que las personas que reciben este tratamiento tienen una incidencia mayor de osteoporosis que las personas no tratadas. Un estudio ha demostrado que fármacos de TAR como tenofovir, que pertenece a los NRTI (inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos y nucleósidos) producen resultados negativos a nivel de la DMO (densidad mineral ósea). Esta pérdida de DMO parece estar influenciada por un aumento en ácido láctico, provocando la pérdida de hidroxiapatita de calcio a nivel óseo. (Blanco et al., 2021; Delpino y Quaerleri, 2020). Otro grupo de fármacos como son los inhibidores de la proteasa (IP), en concreto fármacos como ritonavir y saquinivir, se encuentran relacionados con la osteopenia, promoviendo la fabricación de citoquinas osteoclastogénicas, todo esto mediado por el interferón-gamma. (Delpino y Quarleri, 2020). 4.2.4. Patología renal. Existen determinados factores de riesgo que agravan la posibilidad de padecer eventos renales, como la edad avanzada, la exposición a la TAR, la coinfección con virus como el VHB y VHC o un recuento disminuido de linfocitos T CD4+, entre otros. (Blanco et al., 2021). La mayor evidencia que asocia la nefropatía al VIH se debe a la sobreexpresión de la citoquina proinflamatoria TNF- alfa transmembrana, debido a que esta citoquina es capaz de expresarse en las células epiteliales de los túbulos renales, causando un proceso inflamatorio. (Blasi y Klotman, 2023). El principal mecanismo que parece explicar el por qué las células epiteliales glomerulares son infectadas por el VIH es porque se produce un intercambio entre las células T a las células tubulares renales del virus, ya que el VIH no es capaz por sí solo de infectar a las células renales, ya que éstas no poseen receptores propios del VIH-1 que se encuentran por ejemplo en los macrófagos o los T CD4+, como pueden ser CCR5 o CD4. (Blasi y Klotman, 2023). Este mecanismo de entrada se lleva a cabo principalmente por endocitosis o a través de balsas lipídicas que se encuentran en los podocitos, además de por viriones, aumentando la inflamación debido a la liberación de numerosas citoquinas proinflamatorias. Por tanto, podemos decir que las células 24 T constituyen un reservorio para el VIH (Hall y Wyatt, 2021; Blanco et al., 2021). Los podocitos son células renales que se encargan del mantenimiento de la estructura del glomérulo, la unidad funcional de la nefrona, además de intervenir en la filtración glomerular del plasma sanguíneo. (Atlas de histología vegetal y animal, 2024). Varias proteínas del VIH producen la hiperplasia y pérdida de la función de los podocitos, afectándose directamente el proceso de filtración glomerular. (Hall y Wyatt, 2021). La NAVIH (nefropatía asociada al VIH) es un tipo de patología que afecta al tejido renal y que es exclusiva del VIH. Esta patología puede provocar en última instancia una enfermedad renal terminal. (Rivera et al., 2022). La NAVIH tiene una mayor incidencia en individuos afroamericanos, ya que poseen un gen denominado APOL1 que ha demostrado aumentar el riesgo de desarrollar NAVIH. Este gen produce, entre otros procesos, estrés en el retículo endoplasmático de los podocitos, lo que se traduce en una pérdida progresiva de su funcionalidad. (Hall y Wyatt, 2021). Por otro lado, el tenofovir disoproxil fumarato (TDF), que es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos, ha demostrado producir proteinuria no albúmina. (Cervantes y Atta, 2023). Además, se elimina por el mecanismo de filtración glomerular y secreción activa tubular proximal, lo que agrava el riesgo de lesionar las células tubulares proximales. (Hall y Wyatt, 2021). Figura 3: Fisiopatogenia de la nefropatía en VIH (Blasi y Klotman, 2023). 25 4.2.5. Patología metabólica. La principal desregulación que se produce en PVV en cuanto al metabolismo lipídico se debe principalmente a que presentan una disminución en los niveles de HDL, además de un incremento de LDL, colesterol total y triglicéridos, que conlleva a que las PVV sean mucho más propensas a padecer dislipemias. Principalmente en este fenómeno se encuentra implicada la proteína Nef del VIH, que provoca que los macrófagos que se encuentran infectados acumulen lípidos, además de impedir el transporte del colesterol hacia las lipoproteínas de alta densidad (HDL), encargadas de retirar el colesterol de la sangre. (Mu et al., 2024; Bowman y Funderburg, 2019). Por tanto, al disminuir los niveles de HDL, estas proteínas no son capaces de llevar a cabo su función, que es la retirada del colesterol en sangre, por lo que este proceso, sumado al aumento del LDL que padecen estas personas, constituye el principal factor de riesgo que explica las dislipemias en personas con VIH. Además de todo esto, el proceso de replicación del VIH produce un incremento en la actividad de la enzima ácido graso sintasa, provocando la mayor producción de ácidos grasos libres y LDL, además de alterar el proceso de transporte lipídico, pudiendo contribuir a que se formen especies oxidadas de LDL y HDL, que participan en los procesos de inflamación. (Mu et al., 2024). Todo este proceso, según numerosos estudios, se encuentra íntimamente relacionado con la resistencia a la insulina, ya que la producción de estos factores inflamatorios se relaciona con una disminución en la secreción de insulina y un aumento de su resistencia, propiciando el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo II. (Bailin et al., 2020; Noubissi et al., 2018). Además, las PVV diabéticas tienen mayor probabilidad de sufrir otras comorbilidades no asociadas al VIH, como ECV, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática y deterioro cognitivo, debido a la inflamación que se produce por la acumulación de IL-6 y CD40L en el LCR. Este fenómeno supone principalmente una pérdida de la memoria, la función motora y la función ejecutiva. En resumen, la adiposidad central exarceba las posibilidades del desarrollo de un deterioro cognitivo prematuro (Bailin et al., 2020). Además de todo lo explicado anteriormente, existen numerosos fármacos de la TAR, como los inhibidores de la proteasa (IP), responsables de que se produzcan anomalías en la regulación de los niveles lipídicos, aumentando la aparición de dislipemias, diabetes mellitus tipo II y aparición de eventos cardiovasculares. (Bowman y Funderburg, 2019). 32 aprepitante, que se trata de un antagonista de la sustancia P/NKR1, que contribuye a disminuir la descomposición del triptófano y la sustancia P, disminuyendo la inflamación. El estudio con este fármaco ha demostrado una bajada de los niveles de IL-6 y de sustancia P, por lo que se podría usar como agente antiinflamatorio. (Rohani et al., 2023). Otra de las líneas de investigación actuales se encuentra centrada en el estudio de vías de interleucinas como futuro tratamiento farmacológico para reducir el envejecimiento celular. (Rohani et al., 2023). 5. CONCLUSIONES. Una vez explicado todo lo anterior, podemos decir que el envejecimiento prematuro celular al que se ven sometido las personas que viven con VIH se debe principalmente a los distintos parámetros que se encuentran alterados, como la disfunción mitocondrial, la translocación microbiana o la disminución de la longitud de los telómeros, entre otros, así como debido a las distintas comorbilidades que padecen estas personas. Todos estos parámetros causan en las personas que viven con VIH en última instancia la secreción de diversas citocinas proinflamatorias, produciendo inflamación crónica, senescencia y desregulación del sistema inmune. Estos procesos se deben principalmente al propio mecanismo del VIH unido a fármacos como los NRTI, que causan la acumulación de ROS y citocinas proinflamatorias entre otros factores senescentes, causando por última instancia un envejecimiento celular prematuro. Además de todos estos factores, la abundante producción de factores proinflamatorios causa en las células estrés oxidativo y disfunción mitocondrial entre otros, además de la translocación microbiana que tiene lugar a nivel del tracto gastrointestinal, que desencadena la extravasación de bacterias desde la luz intestinal a la sangre, produciendo la activación inmune sistémica patológica. Unido a todo esto, a pesar de los avances en la TAR, la supresión del material genético del virus no se produce de forma completa, sino que quedan reservorios de VIH y una replicación residual del virus, que, uniéndose a todas las causas de envejecimiento mencionadas anteriormente, serán capaces de crear una inflamación del organismo de forma crónica además de la producción del fenotipo SASP, causando el envejecimiento sistémico prematuro. Por tanto, el envejecimiento prematuro se relaciona con las distintas comorbilidades que padecen las personas que viven con VIH, debido a que estas enfermedades se producen con mayor frecuencia en personas con edad avanzada que no viven con VIH, poniendo de manifiesto 33 que las PVV tienen una edad biológica mayor. Sumado a todos estos factores, prácticas como el alcoholismo o el tabaquismo unido a coinfecciones con virus como EB o CMV contribuyen a acelerar el envejecimiento celular. Sin embargo, gracias a todas las líneas de investigación y ensayos clínicos que se están llevando a cabo, se puede decir que las personas que viven con VIH podrían llegar a tener una mejora en su calidad de vida, disminuyendo la carga viral residual y los parámetros relacionados con el envejecimiento celular que se encuentran afectados tanto por el VIH como por la TAR, además de disminuir las distintas comorbilidades relacionadas con el virus. 6. BIBLIOGRAFÍA. 1. Akusjärvi SS, Neogi U. 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