Rol de la tomografía computarizada de energía dual en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias): una revisión sistemática exploratoria

Máster Universitario Oficial en investigación médica: clínica y experimental. Trabajo de fin de máster: Rol de la tomografía computarizada de energía dual en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias): una revisión sistemática exploratoria. Autor: Sebastián Felipe Bolívar Torres, MD. Tutora: Ana Ureba Sánchez, PhD. Sevilla, Julio 2024. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). ABSTRACT: Introduction and Background: Dual-energy computed tomography (DECT) is gaining wide acceptance in medical diagnostics due to its significant advantages over single-energy computed tomography (SECT). Among its most notable benefits are the ability to decompose materials and quantify iodine concentrations in mg/ml. Objectives: This Scoping review focuses on evaluating the role of DECT in the detection and characterization of focal liver lesions, with an emphasis on malignant lesions. The aim is to synthesize existing evidence, provide evidence-based recommendations, and highlight areas for future research. Methods: A literature search was conducted using databases with high-impact indexed publications, following the PICO research question format. After filtering the results, 22 relevant publications were selected for this Scoping review. An iterative method was used to analyze the evidence, classify the results, and present them in a narrative format and evidence synthesis tables, following the PRISMA-ScR protocol. Discussion: The integration of various DECT tools is essential to achieve more precise evaluation and improve the detection and characterization of focal liver lesions. Virtual monoenergetic images (VMEI) and iodine-selective images (ISI) optimize the visualization of these lesions. Additionally, the measurement of iodine concentrations in mg/ml and the calculation of slope values in virtual spectral curves (VSC) facilitate differentiation between different types of lesions. Conclusion: DECT allows for a personalized and comprehensive evaluation of focal liver lesions, improving diagnostic accuracy compared to SECT. Keywords (MeSH): Liver Neoplasms; Neoplasm Metastasis; Tomography, Spiral Computed; Radiography, Dual-Energy Scanned Projection. 1 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). RESUMEN: Introducción y antecedentes: La tomografía computarizada de energía dual (DECT) está ganando una amplia aceptación en el diagnóstico médico debido a sus ventajas significativas sobre la tomografía computarizada de energía única (SECT). Entre sus beneficios más destacados se encuentran la capacidad de descomponer materiales y la cuantificación de las concentraciones de yodo en mg/ml. Objetivos: Esta revisión sistemática exploratoria se centra en evaluar el papel de la DECT en la detección y caracterización de lesiones hepáticas focales, con énfasis en las lesiones malignas. El objetivo es sintetizar la evidencia existente, proporcionar recomendaciones basadas en dicha evidencia y señalar áreas de investigación futuras. Métodos: La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo utilizando bases de datos con publicaciones indexadas de alto impacto, siguiendo el enfoque de pregunta de investigación en formato PICO. Tras filtrar los resultados, se seleccionaron 22 publicaciones relevantes para esta revisión sistemática exploratoria. Se empleó un método iterativo para analizar la evidencia, clasificar los resultados y presentarlos en formato narrativo y en tablas de síntesis de evidencia, siguiendo el protocolo PRISMA- ScR. Discusión: La integración de diversas herramientas DECT es fundamental para lograr una evaluación más precisa y mejorar la detección y caracterización de las lesiones hepáticas focales. Las imágenes virtuales monoenergéticas (VMEI) y las imágenes selectivas de yodo (ISI) optimizan la visualización de estas lesiones. Además, la medición de concentraciones de yodo en mg/ml y el cálculo de los valores de pendiente en las curvas espectrales virtuales (VSC) facilitan la diferenciación entre distintos tipos de lesiones. Conclusión: La DECT permite una evaluación personalizada y comprensiva de las lesiones hepáticas focales, mejorando la precisión diagnóstica en comparación con la SECT. Palabras clave (MeSH): Liver Neoplasms; Neoplasm Metastasis; Tomography, Spiral Computed; Radiography, Dual-Energy Scanned Projection. 2 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). TABLA DE CONTENIDOS: I. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES:.................................................................. .6 I.1. Principios fundamentales para la aplicación de DECT en la detección de lesiones focales hepáticas............................................................................ .7 II. OBJETIVOS:........................................................................................................ .12 III. MATERIALES Y MÉTODOS:................................................................................13 III.1. Método de búsqueda bibliográfica........................................................... .13 III.2. Método de análisis de la evidencia seleccionada.................................... .14 IV. RESULTADOS:................................................................................................... .16 V. DISCUSIÓN:........................................................................................................ .18 V.1. Enfoque “cualitativo” de lesiones focales hepáticas malignas...................18 V.1.1. Papel de la DECT en lesiones hiperatenuantes................................ .19 V.1.2. Papel de la DECT en lesiones hipoatenuantes..................................20 V.1.3. Visión general de la DECT para optimizar la conspicuidad de las lesiones hepáticas focales..................................................................... .21 V.2. Limitaciones y consideraciones especiales de la DECT en la evaluación de lesiones focales hepáticas........................................................ .22 V.2.1. Papel del tamaño corporal..................................................................22 V.2.2. Papel de la esteatosis hepática......................................................... .22 V.2.3. Ajustes de ventana (W/L)....................................................................23 V.3. Enfoque “cuantitativo” de lesiones focales hepáticas malignas.................24 V.3.1. Interpretación de valores de atenuación a diferentes niveles de energía de fotones en VMEI................................................................... .24 V.3.2. Interpretación de las curvas espectrales virtuales (VSC)...................25 V.3.3. Interpretación de las concentraciones de yodo................................. .28 V.3.4. Interpretación de la captación normalizada de yodo (NIU).................28 V.4 Aplicación de la DECT a escenarios clínicos frecuentes............................29 V.4.1. Lesiones benignas vs. malignas.........................................................29 V.4.2. Metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos (NET) vs. carcinoma hepatocelular (HCC).................................................................. .30 V.4.3. Evaluación del wash-out / lavado mediante DECT en carcinoma hepatocelular (HCC).................................................................. .32 3 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). V.4.4. Distinción entre colangiocarcinomas formadores de masa vs. abscesos hepáticos..................................................................................... .33 V.4.5. Distinción entre metástasis hepáticas vs. abscesos hepáticos..........34 V.4.6. Papel de la cuantificación de materiales por DECT como posibles factores pronósticos independientes en lesiones focales hepáticas malignas...................................................................................... .35 V.5. Próximos horizontes de investigación:.......................................................36 VI. CONCLUSIÓN:................................................................................................... .37 VII. FINANCIACIÓN:................................................................................................ .38 VIII. ANEXOS:.......................................................................................................... .39 Anexo 1. Conceptos y definiciones clave........................................................ .39 Anexo 2. Historial de búsqueda EMBASE, a la fecha 06/04/2024....................48 Anexo 3. Diagrama de flujo de búsqueda de la literatura................................ .49 Anexo 4. Copia del formulario de recopilación de evidencia............................50 Anexo 5. Tabla de síntesis de evidencia para las publicaciones de enfoque “Cualitativo”........................................................................................ .51 Anexo 6. Tabla de síntesis de evidencia para las publicaciones de enfoque “Cuantitativo”.......................................................................................54 IX. GLOSARIO DE SIGLAS:.................................................................................... .56 X. BIBLIOGRAFÍA:................................................................................................... .57 4 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). ÍNDICE DE TABLAS: Tabla 1. Valores de K-edge para distintos elementos de interés en imagen médica.. 9 Tabla 2. Valores de atenuación de HCC en etapa temprana para diferentes VMEI (fases arterial y portal)...............................................................................................25 Tabla 3. Valor medio de las pendientes de las VSC y análisis ROC para distintas lesiones focales hepáticas....................................................................................... .28 Tabla 4. Parámetros cuantitativos para distinguir entre metástasis hepáticas de NET y HCC......................................................................................................................... .31 Tabla 5. Diferenciación con parámetros cuantitativos entre abscesos y colangiocarcinomas formadores de masa.................................................................33 Tabla 6. Diferenciación con parámetros cuantitativos entre abscesos y metástasis hepáticas.................................................................................................................. .35 Tabla 7. Análisis ROC y puntos de corte para distinguir entre abscesos y metástasis hepáticas.................................................................................................................. .35 ÍNDICE DE FIGURAS: Figura 1. Interpretación de las curvas espectrales virtuales (VSC)...........................26 Figura 2. Método para el cálculo de la pendiente de una CSV de una lesión hiperatenuante......................................................................................................... .27 Figura 3. DECT en el diagnóstico diferencial de una lesión hipoatenuante (benigna vs. maligna).....................................................................................................................30 Figura 4. Diferencias entre mediciones de atenuación (HU) y de concentración de yodo (mg/ml) mediante DECT.................................................................................. .40 Figura 5. Método de cálculo de una captación normalizada de yodo (NIU)..............42 Figura 6. Diferencias de atenuación para un mismo corte de imagen a diferentes VMEI usando el mismo ajuste de ventana (W/L)............................................................... .44 Figura 7. Imagen sin contraste virtual (VNCI).......................................................... .45 Figura 8. Curvas espectrales para algunos elementos conocidos........................... .47 5 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). I. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES: Las lesiones hepáticas abarcan una amplia variedad de etiologías, clasificables como potencialmente benignas o malignas por los métodos de imagen. Estas lesiones focales hepáticas suelen detectarse inicialmente mediante ecografía o tomografía computarizada (CT) en fase portal, siendo estas dos las modalidades diagnósticas más utilizadas para el despistaje de patología hepática. Aunque existen características radiológicas, demográficas y clínicas que facilitan su clasificación, estas no siempre están presentes o pueden ser contradictorias entre ellas (por ejemplo, una lesión con wash-out en un paciente joven sin hepatopatía conocida), lo que puede generar dudas diagnósticas. Como resultado, una proporción significativa de estas lesiones se clasificará como " lesiones indeterminadas", especialmente las de menor tamaño, ya que sus características morfológicas son más difíciles de demostrar por técnicas de imagen. Las lesiones mayores de 1 cm suelen poder caracterizarse con mayor facilidad. Por otro lado, las lesiones menores de 1 cm son más difíciles de caracterizar, pero tienen una alta probabilidad de ser benignas, incluso en pacientes con historial conocido de malignidad extrahepática (1). Para estas lesiones indeterminadas, generalmente se recomienda realizar una resonancia magnética (MRI) debido a su alta especificidad para una precisa caracterización. Sin embargo, en situaciones donde los recursos son limitados o existen contraindicaciones para la MRI (como claustrofobia, dispositivos médicos incompatibles o alergias al medio de contraste), la tomografía computarizada multifásica (CT) también puede ser una alternativa válida, dado que también ofrece altos niveles de especificidad, aunque tiene dificultades para caracterizar lesiones en pacientes con gran tamaño corporal y se ve limitada por contraindicaciones a medios de contraste yodados. La elección entre estas dos modalidades de imagen dependerá en gran medida de la experiencia y disponibilidad del centro (2). Otras pruebas de imagen son útiles para la clasificación de estas lesiones indeterminadas, como la ecografía con contraste (CEUS), que facilita la caracterización de lesiones focales hepáticas y puede ser una alternativa o complemento adecuado a la resonancia magnética (MRI) o la tomografía computarizada (CT). Este método utiliza microburbujas de hexafluoruro de azufre como agente de contraste intravascular, permitiendo la observación en tiempo real de 6 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). los patrones de realce de las lesiones. Sin embargo, su eficacia depende de la habilidad y experiencia del radiólogo en esta técnica, y su sensibilidad y especificidad pueden disminuir en lesiones profundas, definidas como aquellas ubicadas a más de 8 cm de la superficie de la piel (3). La tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT) tiene una utilidad limitada en la caracterización de lesiones focales hepáticas. Un resultado negativo en PET-CT no excluye la posibilidad de una lesión hepática maligna (con una sensibilidad para el carcinoma hepatocelular (HCC) de solo el 60%). Además, un resultado positivo en PET-CT no puede diferenciar con fiabilidad entre HCC, colangiocarcinomas o metástasis (4). Además, la PET-CT enfrenta desafíos en la detección de pequeñas lesiones focales hepáticas debido a la actividad heterogénea del hígado sano de fondo que puede ser observada en algunos pacientes (5). Es evidente que, a pesar de las múltiples modalidades disponibles para clasificar estas lesiones, cada una tiene limitaciones inherentes. La tomografía computarizada de energía dual (DECT) está emergiendo rápidamente en el campo de la imagenología, ofreciendo ventajas significativas sobre la tomografía computarizada de energía única (SECT), como la capacidad de separar energías y materiales. Aunque estas ventajas se demostraron en estudios experimentales y clínicos que se discutirán en esta revisión, muchos radiólogos no están completamente informados por la falta de una síntesis adecuada de la evidencia disponible. A medida que aumenta el uso de DECT en entornos hospitalarios, también crece la literatura científica al respecto; sin embargo, hasta donde conocemos, no se ha realizado una síntesis adecuada de esta evidencia, especialmente en relación con su aplicación para la detección y caracterización de lesiones hepáticas malignas. La carencia de una síntesis adecuada de evidencia subraya la necesidad urgente de llevar a cabo una revisión sistemática exploratoria (Scoping Review) para abordar este tema complejo. Este estudio pretende consolidar los hallazgos relevantes de la literatura hasta hoy, para mejorar nuestra comprensión actual y facilitar una aplicación crítica de la DECT en la práctica clínica de los radiólogos. 7 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). I.1. Principios fundamentales para la aplicación de DECT en la detección de lesiones focales hepáticas. La DECT combina los aspectos morfológicos de las lesiones con la capacidad de descomponer imágenes para caracterizar distintos materiales, lo que subraya la importancia de comprender los principios físicos subyacentes para su uso efectivo en la detección y caracterización de lesiones focales hepáticas. El principio de la DECT implica adquirir dos conjuntos de imágenes usando distintos niveles de energía para obtener más información sobre la composición de los tejidos. Esta técnica permite separar materiales como agua, yodo, grasa, calcio, estruvita, hidroxiapatita y entre otras, una capacidad que la SECT no ofrece. Por lo general, se obtienen dos conjuntos de imágenes polienergéticas (PEI), obtenidas a través de un proceso de escaneo secuencial o entrelazado, según su método de adquisición. Normalmente, se utilizan dos voltajes de tubo (80/140 kVp), aunque, otras configuraciones como 90/150 kVp también son posibles. En el mercado hay varios modelos comerciales de escáneres DECT disponibles, pero los detalles específicos de estos exceden el alcance de esta revisión estandarizada. No obstante, es importante destacar que estos sistemas operan con dos espectros de rayos X de diferentes energías (baja y alta energía), los cuales pueden ser generados mediante: (a) dos exploraciones separadas a distintos voltajes del tubo (escaneo secuencial), (b) cambios rápidos y oscilantes en el voltaje del tubo durante una sola rotación (cambio rápido de kV o escaneo entrelazado), o (c) el uso de uno o dos sistemas de tubo y dos detectores dentro de un mismo escáner (escaneo secuencial). Hay diversas tecnologías y proveedores de escáneres DECT en el mercado, lo que resulta en una variedad de enfoques en hardware, software y técnicas de reconstrucción posterior. La esencia de la DECT reside en el análisis de los conjuntos de imágenes adquiridos a dos niveles de energía diferentes llevado a cabo mediante un post-procesado en las estaciones de trabajo. Esto posibilita la creación de imágenes virtuales enfocadas en la separación de energías o en la separación de materiales (6–10). En lo que respecta a las imágenes especializadas en la separación de energías, es posible generar imágenes virtuales monoenergéticas (VMEI) en rangos de energía que pueden oscilar entre 40 y 200 keV, si bien, este rango puede variar según el fabricante. En el caso de las imágenes que se fundamentan en la separación de materiales, es posible crear diversas modalidades, como las imágenes sin contraste 8 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). [3.]Especificar la fase de adquisición mediante DECT (arterial, portal o venosa tardía) en la que se realizó el análisis de cada investigación, o si es el caso, varias fases. [4.]Indicar si las lesiones son hiperatenuantes o hipoatenuantes en relación con el parénquima hepático sano, o se incluyen ambas, según el diseño de cada publicación. [5.]Mencionar el fabricante del equipo utilizado para la adquisición de los conjuntos de imágenes DECT (por ejemplo, Siemens), debido a las variaciones de tecnología específicas de cada comercial (por ejemplo, las diferencias en sus respectivos métodos de post-procesado). [6.]Determinar si la evaluación de las lesiones mediante DECT en cada publicación es de enfoque “Cualitativo” o “Cuantitativo” (estos enfoques serán profundizados en los resultados). [7.]Identificar la/las hipótesis de trabajo de cada estudio experimental. [8.]Presentar los resultados (según la/las hipótesis), sean o no, significativos. [9.]Describir el tamaño de la muestra del estudio experimental. [10.] Identificar el grupo de investigación y el año de la publicación. [11.] Incluir detalles adicionales encontrados en las fuentes que sean necesarios para comprender los resultados. Los hallazgos de estos estudios serán discutidos de manera narrativa en la discusión y sus generalidades se sintetizarán en tablas de resumen de evidencia (anexos 5 y 6) para facilitar una mejor percepción del contenido de la literatura seleccionada. 15 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). IV. RESULTADOS: Para mejorar el contraste de los diversos tejidos blandos en imágenes de CT se emplean comúnmente medios de contraste yodados, los cuales permiten una mejor distinción de las lesiones focales hepáticas del parénquima sano. Estas lesiones se clasificarán según su atenuación en comparación con el parénquima hepático circundante como hiperatenuantes o hipoatenuantes. Se ha adaptado el término conspicuity en la literatura científica (traducido al español como conspicuidad) para referirse al nivel de visibilidad de una lesión en técnicas de imágenes tomográficas (SECT, DECT, etc.), así como a la precisión a la hora de la estimación de sus dimensiones, límites y relaciones de proximidad con estructuras circundantes. Se emplean métodos como la relación contraste ruido (CNR) y otros más subjetivos (por ejemplo, escalas numéricas ordinales para la valoración subjetiva de visibilidad) para medir y comparar esta conspicuidad entre las diversas técnicas y modalidades de imágen. Nos referiremos a este enfoque como “análisis cualitativo", ya que su objetivo principal es evaluar como la DECT mejora la visibilidad y delineación de las lesiones focales hepáticas. Por otro lado, el enfoque que aborda las capacidades de descomposición de materiales que ofrece la DECT y su correspondiente cuantificación, se denominará “análisis cuantitativo”. El objetivo de este enfoque es proporcionar herramientas que permitan una mejor aproximación al diagnóstico diferencial entre diversas lesiones focales hepáticas. La evidencia disponible sobre el papel de la DECT para la valoración de lesiones hepáticas focales se compone de publicaciones que se centran en uno de estos enfoques, con alguna excepción en las que se combinan ambos. Al analizar cronológicamente estas publicaciones, se puede observar los ajustes que han permitido la evolución de la técnica DECT y que las investigaciones pretenden responder a preguntas e hipótesis que han surgido de sus estudios predecesores. Las publicaciones iniciales se centraron en validar como la DECT mejora la visibilidad de las lesiones en diversos escenarios (enfoque cualitativo) con respecto a SECT. Posteriormente, investigaciones más recientes se han centrado en enfoques cuantitativos, para valorar la utilidad que ofrece la DECT para crear imágenes de descomposición de energías y materiales, y su potencial aplicabilidad como herramienta, a la hora de ejercer diagnósticos diferenciales entre distintos tipos de 16 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). lesiones, que con SECT, podrían presentan características radiológicas superpuestas. En los anexos 5 y 6 se presentan las tablas de resumen de evidencia que recogen las publicaciones seleccionadas para esta revisión sistemática exploratoria. Estas tablas, organizadas cronológicamente, incluyen información como el nombre del primer autor, el año de publicación, el hardware DECT utilizado, un resumen de la población estudiada y las principales conclusiones de cada estudio. Las tablas están divididas en enfoques "cualitativo" y "cuantitativo" para una mejor percepción. En la sección de discusión, se interpretarán estos resultados de una manera más detallada y profunda, en función de su aplicabilidad a situaciones comunes que enfrentan los médicos especialistas en radiología. 17 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). V. DISCUSIÓN: Los estudios recogidos en esta revisión demuestran la capacidad de la imagen por DECT para mejorar la visibilidad de las lesiones hepáticas, de forma subjetiva y objetiva, y bajo la supervisión de radiólogos expertos o no expertos. A partir de estos trabajos se puede concluir que la DECT proporciona una mejor detección y delineación de las lesiones focales hepáticas (24,25,34,26–33). En los siguientes apartados, abordaremos aspectos relacionados con los dos enfoques principales, cualitativo y cuantitativo, así como las limitaciones de la técnica DECT a la hora de valorar estas lesiones. También presentaremos ejemplos de su potencial aplicabilidad en escenarios clínicos comunes o complejos. V.1. Enfoque “cualitativo” de lesiones focales hepáticas malignas. En la literatura encontrada, la CNR es una métrica usada frecuentemente para cuantificar la visibilidad de las lesiones y su relación con el ruido de la imagen de forma objetiva. Sin embargo, esta métrica no abarca todos los aspectos subjetivos que subyacen a la calidad de la imagen, como por ejemplo, la percepción de la forma de la lesión, la claridad de sus bordes o a su visibilidad en general. Por lo tanto, también se han utilizado escalas de visibilidad subjetiva ordinales que evaluen la visibilidad de las lesiones, asignandoles una puntuación que refleje su nivel de visibilidad, por ejemplo, una escala donde 1 sea la menor visibilidad y 5 sea la máxima posibles. Aunque la CNR permite comparaciones objetivas entre diversas investigaciones, la heterogeneidad en los diseños de los estudios, la evolución tecnológica de los escáneres y las diferencias en el método de adquisición de imágenes entre los diversos fabricantes de DECT hacen que la realización de un metaanálisis sea complicada, desde el punto de vista de la interpretación de sus resultados. En los siguientes subapartados se analizarán de forma independiente a los estudios diseñados para valorar lesiones hiperatenuantes, hipoatenuantes y, de manera general, aquellos que evalúan ambos tipos de lesiones. También se considerarán las limitaciones diagnósticas de la DECT para la detección de lesiones focales hepáticas. 18 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). V.1.1. Papel de la DECT en lesiones hiperatenuantes. Diversas entidades, tanto benignas como malignas, pueden presentar hiperatenuación en la fase arterial de una exploración por CT. Entre los ejemplos más críticos se encuentran las lesiones malignas, como el carcinoma hepatocelular (HCC) y metástasis de carcinoma de células renales, melanomas, tumores neuroendocrinos, sarcomas, cáncer de tiroides y cáncer de mama (35,36). Asimismo, varias entidades benignas, como los hemangiomas, la hiperplasia nodular focal y las anomalías perfusionales, también pueden verse hiperatenuantes con respecto al parénquima sano (37). Ciertas lesiones hepáticas como el HCC temprano, pueden exhibir una atenuación ligeramente mayor en comparación con el tejido hepático circundante, lo que complica su detección. La DECT ofrece la capacidad de mejorar el contraste de las lesiones hiperatenuantes con respecto al parénquima sano con el uso de VMEI a niveles de energía de fotones bajos (38). El uso de la DECT permite aprovechar la intensificación de la atenuación debida al yodo en los niveles de energía de fotones cercanos a su borde K (33,2 keV) para así mejorar el contraste de las lesiones hiperatenuantes, por otro lado, los niveles de energía de fotones más cercanos a los 72 keV muestran una menor CNR para este tipo especifico de lesiones, siendo las VMEI a 72 keV las que representan valores de atenuación más próximos a los que se obtendrían mediante SECT con PEI convencionales de 120 kVp (39). Anzidei et al, han reportado los siguientes valores de validez interna y externa de diagnóstico de HCC con PEI a 80 kVp (baja energía): Sensibilidad del 94.6%, especificidad del 84.2%, valor predictivo positivo del 92.1%, y valor predictivo negativo del 88.9%. Sin embargo, estos resultados no mostraron diferencias significativas en comparación con PEI a 120 kVp (26). Posteriormente, Yoo et al (2021), demostraron que las VMEI a 40 keV tiene una mayor CNR para HCC en comparación con PEI a 90 kVp, aunque estas últimas presentaron una mejor calidad subjetiva de imagen según las evaluaciones independientes de tres radiólogos (40). Las VMEI ofrecen la oportunidad de determinar cuáles son las energías más adecuadas entre 40 y 200 keV para mejorar la detección de lesiones hepáticas. Comparando las PEI convencionales de 120 kVp con las VMEI, los resultados experimentales sugieren que las VMEI a 70 keV presentan menos ruido y una notable mejoría en la CNR. Esto se debe probablemente a la naturaleza no lineal del ruido con las VMEI y a la capacidad del software para reducir el ruido mediante los algoritmos de 19 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). postprocesamiento (41,42). Sin embargo, Shuman et al, encontraron una CNR más alta para VMEI a 50 keV que a 77 keV para la valoración de lesiones hiperatenuantes, con un aumento del 72-76% en la CNR entre estos dos grupos (p<0.0001) (38). Posteriormente Große Hokamp et al, observaron CNR superiores con VMEI a 40 keV, donde la CNR disminuyó a medida que aumentaba el nivel de energía de fotones (p<0.05) (31). Las ISI también son una herramienta útil para la detección de lesiones hiperatenuantes, ofreciendo una CNR significativamente mayor en comparación con VMEI a 65 keV (diferencia relativa del 700%, p<0.001) (43). V.1.2. Papel de la DECT en lesiones hipoatenuantes. Como se ha mencionado en el apartado anterior, a menores niveles de energía de fotones en las VMEI, las lesiones hiperatenuantes experimentan una mayor atenuación, mejorando su contraste respecto al parénquima sano. Durante la fase portal y venosa tardía, el parénquima hepático sano muestra una mayor atenuación en comparación con la fase arterial. Esto se traduce en una mayor atenuación del parénquima sano en las reconstrucciones VMEI a bajos niveles de energía de fotones en comparación con una hipotética lesión hipoatenuante, lo que aumentaría el contraste entre el parénquima y este tipo de lesiones, de manera opuesta a lo observado con las lesiones hiperatenuantes. A continuación, se presentan algunos estudios experimentales que exploran este principio, buscando aplicaciones de VMEI a bajos niveles de energía de fotones para aumentar la visibilidad de las lesiones hipoatenuantes. La investigación de Sudarski et al (2014), no encontró diferencias estadísticamente significativas en la CNR para las metástasis hipoatenuantes (específicamente las metástasis de GIST). No obstante, en las evaluaciones subjetivas de visibilidad realizadas independientemente por dos radiólogos, se observó una preferencia significativa por las imágenes de baja energía (44). En contraste, la investigación de Altenbernd et al (2016), se centró en un análisis más subjetivo para evaluar la conspicuidad, valorando la visibilidad de las metástasis hipoatenuantes (específicamente, metástasis de cáncer colorrectal) mediante escalas numéricas ordinales y lecturas por observadores independientes. Aunque este enfoque ya se había utilizado en investigaciones previas, esta vez se aplicó un análisis multiparamétrico con diferentes ajustes de ventana (W/L) y distintos niveles 20 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). energéticos. El estudio encontró que la visibilidad de las imágenes a 80 kVp era superior a la de las imágenes virtuales a 120 kVp, independientemente del ajuste de ventana utilizado para interpretar las imágenes (27). En 2018, el estudio de Ratajczak et al, encontró una mejor CNR para lesiones metastásicas hepáticas de cáncer colorrectal utilizando VMEI <70 keV, en comparación con PEI a 120 kVp. Este mismo estudio reveló que las ISI en fase arterial ofrecían un mejor contraste que las imágenes estándar en fase portal para identificar lesiones hipoatenuantes. Esto demuestra la alta afinidad de la DECT para mejorar la atenuación de los tejidos en estudios contrastados, lo que se traduce en una mejor detección y visualización de lesiones (32). Para investigar el comportamiento de distintos tipos de lesiones hipoatenuantes a diferentes niveles de energía y de atenuaciones hepáticas, Große Hokamp et al (2018), desarrollaron maniquíes no antropomórficos simulando quistes, quistes densos, lesiones hipoatenuantes y diferentes atenuaciones de parénquimas. Los resultados mostraron que la atenuación fue mayor en las VMEI <60 keV en comparación con PEI a 120 kVp, tanto para las lesiones simuladas como para los parénquimas simulados (p≤0.05). Los quistes simulados mostraron valores de atenuación ligeramente más bajos a 40 keV y valores comparables de atenuación en las VMEI entre 60 y 140 keV, sin diferencias significativas entre estos niveles de energía de fotones (28). Bajo estas condiciones, se presupone un importante sesgo en los estudios anteriores que evaluaron simultáneamente lesiones hipoatenuantes en referencia a metástasis y quistes sin realizar un respectivo análisis por subgrupos. V.1.3. Visión general de la DECT para optimizar la conspicuidad de las lesiones hepáticas focales. Como se ha discutido, las lesiones hepáticas, tanto hiperatenuantes como hipoatenuantes, se visualizan mejor a bajos niveles de energía de fotones en la mayoría de las publicaciones. Aunque la evidencia disponible sugiere una mejora en la visualización de las lesiones hipoatenuantes, esta mejora es de menor magnitud en comparación con las ventajas que ofrece la DECT para las lesiones hiperatenuantes. A pesar de la evidencia disponible, se necesitaban investigaciones para definir el papel de la DECT con diseños que incluyeran a ambos tipos de lesiones en su estudio. Hanson et al (2018), diseñó un estudio con ambos tipos de lesiones, con una cohorte de 31 pacientes con 72 lesiones. Cuatro radiólogos evaluaron la visibilidad de las 21 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). lesiones en fases arterial o portal utilizando escalas subjetivas de clasificación (se eligió para el análisis la fase en la que la lesión fuera más ostensible). Se encontró que las VMEI entre 40 y 50 keV tenían una visibilidad notablemente superior en comparación con las imágenes PEI a 120 kVp y VMEI ≥60 keV (p<0.05) (29). En este estudio, también se llevaron a cabo mediciones individuales de la CNR para cada lesión en los diferentes conjuntos de imágenes. Aunque las diferencias de atenuación fueron más pronunciadas para las VMEI entre 40 y 50 keV, el ruido también fue notablemente más alto para estos niveles de energía monoenergética (p<0.05) . Por lo tanto, la CNR de la lesión con respecto al hígado fue significativamente mayor en las imágenes PEI de bajo potencial de tubo en comparación con las imágenes VMEI de baja energía de fotones (p<0.01, 4.3 vs. 3.3–3.7 respectivamente) (29). Aunque las VMEI en baja energía (40-50 keV) mejoran la visibilidad de las lesiones hepáticas, las PEI a energías más altas (80-100 kVp) presentan menos ruido. Por lo tanto, no es adecuado confiar exclusivamente en las VMEI y se recomienda que los radiólogos combinen sistemáticamente VMEI a bajos niveles de energía (40-50 keV) con VMEI superiores a 60 keV para equilibrar la visibilidad de las lesiones y la calidad de la imagen, aprovechando las ventajas de ambos enfoques (26–29,31–34). V.2. Limitaciones y consideraciones especiales de la DECT en la evaluación de lesiones focales hepáticas. V.2.1. Papel del tamaño corporal. Se ha observado una correlación positiva y significativa entre el ruido de la imagen y tamaño corporal para los niveles de energía de fotones comprendidos entre 40 y 70 keV (r>0.75, p<0.01) (44). En 2014, la investigación de Mileto et al, sugiere que la energía óptima para lograr la mejor CNR en el estudio de lesiones hiperatenuantes aumenta significativamente con el tamaño del paciente y de los maniquíes, con las mejores CNR con VMEI “óptimas” entre 50 y 60 keV (p<0.0001). Se observó una excelente concordancia (r=0.87) entre las VMEI “óptimas” para la CNR en diferentes tamaños corporales (45). V.2.2. Papel de la esteatosis hepática. Los hígados con esteatosis muestran una atenuación más baja que los hígados sin esteatosis tanto en conjuntos de imágenes SECT como DECT. Además, en términos 22 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). de contraste de estructuras en la fase simple, exhiben un contraste intrínseco menor en comparación con hígados sanos (46). La esteatosis hepática disminuye la sensibilidad para detectar lesiones intrahepáticas hipoatenuantes, por ejemplo, las metástasis, las cuales suelen tener una baja densidad en la CT en comparación con el parénquima hepático sano y pueden enmascararse más fácilmente en hígados con menor atenuación. Además, la esteatosis hepática suele ser un efecto adverso común entre los pacientes que reciben quimioterapia y que son sometidos a CT rutinarios para despistaje de progresión de su enfermedad oncológica. Nattenmüller et at (2015), evaluaron la CNR para distintas lesiones hipoatenuantes (15 quistes, 4 metástasis y 1 absceso) en pacientes con esteatosis. El análisis global de estas lesiones indicó diferencias significativas a favor de las PEI a 120 kVp vs. ISI y PEI a 80 kVp (p<0.01) (47). Aunque las diferencias a favor de 120 kVp son significativas, es crucial señalar que la mayoría de estas lesiones se trataban de quistes y que la muestra de este estudio era demasiado pequeña. En cuanto a las metástasis hipoatenuantes en hígados esteatósicos, el papel de la DECT aún no está completamente claro. Se presume que la diferencia de atenuación entre las lesiones hipoatenuantes y el hígado esteatósico es mucho menor que la diferencia entre las lesiones hipoatenuantes y el hígado sano. En una investigación posterior, Groβe Hokamp et al (2018), realizaron un análisis por subgrupos que mostró resultados de CNR a favor de VMEI a 40 keV en comparación con las PEI a 120 kVp en hígados esteatósicos. Sin embargo, este estudio no tuvo un diseño específico para abordar el problema de la esteatosis hepática (28). Por lo tanto, para abordar la divergencia entre los resultados de estas dos publicaciones, se presenta la oportunidad de diseñar un nuevo estudio que, además de analizar la CNR de conjuntos de imágenes VMEI e ISI, incluya el análisis de la CNR en mapas específicos de grasa/agua y/o grasa/yodo, utilizando tecnología DECT y métodos de postprocesado más modernos y optimizados. V.2.3. Ajustes de ventana (W/L). Las PEI y las VMEI de baja energía mejoran el contraste para el yodo, pero a costa de un aumento del ruido en las imágenes obtenidas. Durante el desarrollo de los sistemas DECT, se han implementado soluciones tanto en hardware como en software para abordar este problema. Gracias a la evolución de la técnica, como la generación de reconstrucciones VMEI-plus, las imágenes de baja energía presentan 23 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). cada vez menos ruido. Sin embargo, se sabe que, dependiendo del nivel energético seleccionado para la evaluación, se necesitarán diferentes ajustes de ventana (W/L), que también varían según el sistema DECT utilizado, con el fin lograr el máximo contraste tisular. A pesar de los avances tecnológicos y el interés de diversas publicaciones en encontrar el ajuste de ventana (W/L) "óptimo" para esta evaluación, aún se requiere que el radiólogo realice ajustes manuales para adaptar las imágenes a su criterio personal, aunque existan métodos automatizados disponibles. En general, se recomienda realizar ajustes individuales de W/L para las VMEI para garantizar una interpretación óptima del observador (27,48–51). V.3. Enfoque “cuantitativo” de lesiones focales hepáticas malignas. El análisis cuantitativo implica la comprensión de los valores de atenuación en HU calculados para diferentes niveles de energía de fotones en las VMEI para una misma lesión, así como el análisis de las pendientes de las VSC. La interpretación de las concentraciones absolutas de yodo en mg/ml y sus mediciones normalizadas (NIU) obtenidas a partir de ROI en las ISI también forman parte de este enfoque. Para una mejor comprensión de este enfoque, se sugiere consultar el anexo 1 para aclarar algunos conceptos y definiciones clave. V.3.1. Interpretación de valores de atenuación a diferentes niveles de energía de fotones en VMEI. Es conocido que el valor de atenuación en HU para una lesión está definido por el nivel de energía de fotones utilizado para esta evaluación. La caracterización de HCC pequeños (hiperatenuantes en fase arterial por definición), plantea un desafío diagnóstico, especialmente en el contexto de pacientes con cirrosis, donde existen factores de confusión importantes como trastornos de perfusión y heterogeneidad parenquimatosa. LI-RADS ha desarrollado protocolos basado en criterios morfológicos aplicables tanto a CT como a MRI para el diagnóstico de HCC, con una sensibilidad del 67% y una especificidad del 93% (52). No obstante, la naturaleza subjetiva de estos criterios morfológicos puede dar lugar a variaciones entre el juicio de los radiólogos a la hora del diagnóstico temprano de HCC pequeños en programas de cribado. Se han confirmado diferencias cuantitativas de atenuación entre conjuntos de datos VMEI de fases arterial y portal para estas lesiones. Estas disparidades 24 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). (LPR) en base a concentraciones de yodo (mg/ml) y la NIU en una población de 46 pacientes: 22 con metástasis hepáticas de NET (total de lesiones: n=34) y 24 con HCC (total de lesiones: n=32) en conjuntos de imágenes DECT en fase arterial. Los resultados de este estudio revelaron diferencias significativas (p≤0.003) entre las metástasis hepáticas de NET y el HCC, con concentraciones de yodo de (2.3 ± 0.6 mg/ml vs. 3.8 ± 1.2 mg/ml), LPR (2.4 ± 1.7 vs. 3.5 ± 2.0), y NIU (0.17 ± 0.09 vs. 0.32 ± 0.12), respectivamente (66). Utilizando estos mismos datos, se emplearon curvas ROC para determinar los valores óptimos de corte que mejor distinguen entre estas dos patologías, donde la NIU ofreció el mejor rendimiento diagnóstico (sensibilidad 100%, especificidad 90%) (66). Los resultados de esta investigación se resumen en la tabla 4. Para extrapolar estos puntos de corte a la práctica clínica es importante considerar que este estudio se realizó en hígados no cirróticos y que excluyó en su diseño aquellos HCC con diámetros >35 mm. Los HCC de más de 35 mm de diámetro suelen asociarse a infiltración microvascular, lo que se asocia con el nacimiento de shunts arterio-venosos (los cuales son demostrables por la aparición de trastornos de la perfusión en el parénquima no tumoral en los conjuntos de imágenes en fases arterial y portal) (67,68). Esto es importante porque las alteraciones perfusionales secundarias a estos shunts puede dificultar la delineación de las lesiones, haciendo más difícil dibujar una ROI representativa, ya que esta limitación puede comprometer la precisión en la evaluación de los márgenes de una lesión, aumentando así la posibilidad de que la ROI dibujada incluya píxeles que no correspondan realmente a la lesión de interés. Tabla 4. Parámetros cuantitativos para distinguir entre metástasis hepáticas de NET y HCC. Parámetro Valores de corte (ROC) Sensibilidad (%) Especificidad (%) NIU >0.22 100 90.2 Concentración de yodo (mg/ml) >2.9 mg/ml 71.4 100 LPR >2.4 96.4 80.4 31 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). V.4.3. Evaluación del wash-out / lavado mediante DECT en carcinoma hepatocelular (HCC). Según LI-RADS, el wash-out, ó lavado, es el fenómeno en el que una lesión hiperatenuante en fase arterial (por ejemplo, un HCC) presenta una reducción de su atenuación en comparación con el tejido hepático sano en la fase portal o venosa tardía, volviéndose hipoatenuante respecto al parénquima en estas últimas fases (69). Para establecer una medida objetiva que permita evaluar si la DECT mejora la visibilidad de los fenómenos de lavado típicos en el HCC, una investigación se propuso comparar las CNR de lesiones con este fenómeno normalizadas al valor de HU medio en la aorta. Este nuevo valor, denominado CNR combinado (CNRc), se obtiene a partir de ROI dibujadas en los conjuntos de imágenes de las fases arterial (en donde la lesión es hiperatenuante al parénquima) y portal (la misma lesión en fase de lavado es hipoatenuante al parénquima). La CNRc se calculó utilizando la siguiente fórmula (32): CNRc=CNRfasearterial+CNRfaseportal CNR=𞸀ROIlesión−ROIparénquimasano𞸀 SDparénquimasano. Los valores de CNRc para las imágenes ISI, VMEI a 65 keV y MRI fueron 119.87 ± 52.94, 8.73 ± 4.03 y 34.87 ± 27.34, respectivamente. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en todas las comparaciones (p < 0.001) (30). Estas diferencias significativas respaldan el uso preferente de las ISI para la evaluación del wash-out, siempre y cuando se disponga de ISI tanto en fase arterial como en fase portal. En la revisión bibliográfica realizada, no se encontraron estudios que evaluaran el wash-out con DECT en la fase venosa tardía. Dado que el lavado también se podría observar en esta fase (por ejemplo, HCC con lavado tardío), sería interesante abrir nuevas líneas de investigación que examinen el efecto de wash-out de los HCC con conjuntos de imágenes DECT en cada una de las tres fases (arterial, portal y venosa tardía) que componen un estudio multifásico hepático. Si los resultados son significativos, podría justificarse recomendar firmemente la inclusión de DECT como método de screening para HCC. 32 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). V.4.4. Distinción entre colangiocarcinomas formadores de masa vs. abscesos hepáticos. Los colangiocarcinomas formadores de masa presentan características radiológicas bien definidas; sin embargo, en casos de tamaño reducido (≤30 mm), pueden mostrar una apariencia central hipoatenuante con realce periférico hiperatenuante, por lo que pueden confundirse con abscesos (70,71). Kim et al (2017), diseñaron un estudio con el objetivo de evaluar cuantitativamente las diferencias entre estos dos tipos de lesiones en conjuntos de imágenes en fase portal adquiridas por DECT. Se procedió a la cuantificación de valores de atenuación en VMEI de 40 a 130 keV, al cálculo de las pendientes de las VSC, a la medición de las concentraciones de yodo en mg/ml y a la estimación de las NIU. En los resultados de esta investigación, se observó que la atenuación en HU medida en todas las VMEI y en PEI a 120 kVp fue significativamente mayor en los colangiocarcinomas formadores de masa en comparación con los abscesos (p<0.0001) (72). El valor de la pendiente de las VSC mostró diferencias significativas entre los grupos (p<0.0001), con valores de 2.17 ± 0.94 para el colangiocarcinoma formador de masa y 1.13 ± 0.53 para el absceso, respectivamente (72). Las NIU mostraron diferencias significativas entre los grupos (p<0.0001), con valores de 0.28 ± 0.13 para el colangiocarcinoma formador de masa y 0.13 ± 0.07 para el absceso, respectivamente (72). En el marco de esta investigación se realizaron análisis de curvas ROC para identificar los mejores parámetros cuantitativos por DECT que permitan un diagnóstico diferencial entre estas dos entidades. Los parámetros más efectivos fueron: el valor de atenuación de VMEI a 90 keV, las NIU y las pendientes de las VSC. Los resultados de sensibilidad y especificidad se presentan en la tabla 5, donde además se realizó un modelo de análisis combinando para los tres parámetros. Tabla 5. Diferenciación con parámetros cuantitativos entre abscesos y colangiocarcinomas formadores de masa. Parámetro Valores de corte (ROC) Sensibilidad (%) Especificidad (%) VMEI a 90 keV 57.61 89.1 (78.8, 95.5) 89.1 (78.8, 95.5) NIU 0.17 85.9 (75.0, 93.4) 71.2 (56.9, 82.9) Pendiente de la CSV 1.68 61.0 (47.9, 72.9) 61.0 (47.9, 72.9) Modelo combinado - 87.5 (76.8, 94.4) 84.6 (71.9, 93.1) 33 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). V.4.5. Distinción entre metástasis hepáticas vs. abscesos hepáticos. Cuando las metástasis hepáticas desarrollan necrosis central, degeneración microquística o han sido previamente tratadas por métodos intervencionistas, sus características de imagen serán inusualmente atípicas y pueden llegar a imitar abscesos hepáticos (73). Wang et al (2019), evaluaron cuantitativamente las diferencias entre estos dos tipos de lesiones con DECT multifásica, incluyendo las fases arterial, portal y venosa tardía. Cuantificaron la atenuación en VMEI de 40 a 140 keV y el valor de las pendientes de las VSC, así como la concentración de yodo en mg/ml y el cálculo de las NIU. También se hizo un análisis cuantitativo de concentraciones en mapas de sangre/agua y grasa/agua. Para calcular la pendiente de la VSC en este caso específico, se aplicó una variación discreta en la ecuación: Pendiente=HUlesion 40 keV −HUlesion140 keV 100 - El valor de 100 corresponde a la diferencia entre los dos niveles de energía de fotones usados para el cálculo de la pendiente. Para este análisis se dibujaron ROI elípticas que representaban, en promedio, dos tercios del tamaño de las lesiones. Los valores de atenuación en las VMEI de 40 a 140 keV en la fase simple (no contrastada) mostraron que la atenuación en HU fue significativamente menor en los abscesos en comparación con las metástasis (p<0.05); además, la pendiente de las VSC en las fases sin contraste también evidenció diferencias significativas entre los grupos (74). En el análisis de los conjuntos de imágenes contrastadas (fases: arterial, portal y venosa tardía), se dibujaron ROI en las paredes con realce de las lesiones. Las NIU fueron estadísticamente significativas entre los abscesos y las metástasis en las fases portal y venosa tardía, sin diferencias significativas en la fase arterial. Siendo las NIU mayores en los abscesos que en las metástasis (74). Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 6. 34 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Tabla 6. Diferenciación con parámetros cuantitativos entre abscesos y metástasis hepáticas. Parámetro Absceso Metástasis p VMEI a 40 keV (fase simple) 15.96 ± 15.38 31.52 ± 15.86 0.000 Pendiente de las VSC 0.00 ± 0.15 -0.12 ± 0.17 0.004 NIU (fase portal) 0.46 ± 0.12 0.36 + 0.14 0.002 NIU (fase venosa tardía) 0.72 ± 0.15 0.47 ± 0.14 0.000 Concentración grasa/agua -84.91 (-135.44, 34.42) 355.97 (-148.65, 570.27) 0.005 Concentración sangre/agua -128.06 (-253.52, -59.91) 539.79 (249.50, 1068.31) 0.000 En el marco de esta misma investigación, también se llevaron a cabo análisis de curvas ROC para los parámetros con mejor rendimiento diagnóstico entre estas dos entidades. Los mejores parámetros fueron: VMEI a 40 keV en fase simple (no contrastada) y la NIU calculada en fase venosa tardía. Los resultados de sensibilidad y especificidad se presentan en la tabla 7, donde además se realizó un análisis de modelo combinando entre los dos parámetros con mejor resultado (74). Tabla 7. Análisis ROC y puntos de corte para distinguir entre abscesos y metástasis hepáticas. Parámetro Valores de corte (ROC) Sensibilidad (%) Especificidad (%) VMEI a 40 keV (fase simple) 22.32 71.4 75.6 NIU (fase venosa tardía) 0.62 78.6 88.9 Modelo combinado - 89.3 93.3 V.4.6. Papel de la cuantificación de materiales por DECT como posibles factores pronósticos independientes en lesiones focales hepáticas malignas. La literatura disponible relacionada con el análisis cuantitativo de materiales mediante DECT como factor pronóstico es escasa, en esta revisión encontramos un trabajo relativamente reciente de Cruz-Hernández et al (2021), que basándose en resultados de investigaciones previas en otras patologías, específicamente cáncer de recto (Fan et al, en 2017) y cáncer gástrico (Cheng et al, en 2018) las cuales encontraron relaciones estadísticamente significativas entre mediciones cuantitativas de yodo con el grado de expresión de algunos biomarcadores con valor pronóstico como Ki-67 (75,76), diseñaron un estudio para verificar una relación significativa entre el grado de expresión del biomarcador Ki-67 o de otros marcadores histológicos de valor 35 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). pronóstico con las mediciones cuantitativas obtenidas por descomposición de materiales por DECT en el contexto de metástasis hepáticas de NET (77). En este estudio (74 pacientes), no se encontró una relación significativa entre el grado de expresión del biomarcador Ki-67 ni de otros marcadores histológicos de valor pronóstico con los parámetros cuantitativos obtenidos a partir de conjuntos de imágenes de ISI de pacientes con metástasis hepáticas de NET (77), a pesar de contar con una cohorte de tamaño similar a uno de los estudios que validó esta relación (cáncer de recto, 80 pacientes) (75). V.5. Próximos horizontes de investigación: El estudio de Greffier et al (2021), analizó la calidad de VMEI entre diferentes proveedores de escáneres, la cual puede variar significativamente entre diferentes sistemas DECT (78). Se espera que una nueva generación de VMEI reconstruidas bajo el concepto deep-learning sean herramientas prometedoras para reducir la disparidad de ruido entre los distintos sistemas (79). Este enfoque también motiva a investigar modelos deep-learning que permitan optimizar la calidad de imagen de reconstrucciones ISI, y que, a su vez, permitan estimar con mayor precisión las concentraciones de yodo, para hacer más reproducible los resultados entre diferentes fabricantes. Las publicaciones analizadas en esta revisión sistemática exploratoria presentan en común, la limitación de haber utilizado un único proveedor de escáner para visualizar y caracterizar las lesiones hepáticas focales incluidas en sus respectivas muestras. Comprobar la reproducibilidad de los resultados de estas investigaciones en otros escáneres DECT con diferentes sistemas de adquisición de imágenes representa probablemente, el siguiente reto para el continuo desarrollo de la técnica DECT. Como ejemplo de ello, la posibilidad de extrapolar los resultados de estudios clínicos obtenidos con un escáner de doble fuente a aquellos obtenidos con uno de rápido cambio de kV, o viceversa, no ha sido plenamente demostrada en estudios con pacientes con lesiones focales hepáticas, por lo que diseñar estudios que repliquen la metodología de publicaciones previas utilizando otros sistemas de escáner, podría ser un buen primer acercamiento a la hora de intentar evaluar si existen diferencias clínicamente significativas entre diferentes proveedores de tecnología DECT. Además, comprobar la reproducibilidad de los resultados entre diferentes escáneres DECT permitiría la realización de metaanálisis que determinen valores de corte 36 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). mucho más robustos para el diagnóstico diferencial entre diferentes lesiones hepáticas focales. El papel de la DECT en la detección de lesiones hepáticas hipoatenuantes en hígados esteatósicos aún no está bien desarrollado, con resultados divergentes entre publicaciones, como se ha señalado en la discusión de esta revisión. Se propone realizar nuevas investigaciones para abordar esta incertidumbre, utilizando un enfoque cualitativo que evalúe la conspicuidad mediante VMEI, ISI y mapas específicos de grasa/agua o grasa/yodo para la detección de lesiones intrahepáticas hipoatenuantes en esta población, en comparación con las imágenes SECT tradicionales (PEI a 120 kVp). En la revisión bibliográfica realizada no se encontraron estudios que evaluaran el wash-out de HCC con DECT en la fase venosa tardía. Se propone abrir líneas de investigación que examinen el efecto de wash-out en los HCC, utilizando conjuntos de imágenes DECT en cada una de las tres fases (arterial, portal y venosa tardía). En función de sus resultados, podría evaluarse la posibilidad de usar la DECT como método de screening para HCC. 37 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). VI. CONCLUSIÓN: Para un correcto análisis de las lesiones focales hepáticas malignas, es fundamental integrar las diversas herramientas derivadas de la DECT descritas en este trabajo. La evidencia sugiere que la DECT se convertirá en una herramienta indispensable para los estudios hepáticos multifásicos con fines diagnósticos y de cribado para HCC, permitiendo así una mejor detección y caracterización de lesiones focales en comparación con la SECT. Las VMEI y las ISI mejoran la visibilidad y caracterización de las lesiones hepáticas, ya sean hiperatenuantes o hipoatenuantes en conjuntos de imágenes en fase arterial y portal. El análisis cuantitativo de materiales es crucial, ya que medir las concentraciones de yodo (mg/ml) y normalizarlas con respecto a la aorta, así como examinar las pendientes de las VSC y otras características cuantitativas como el estudio de los diferentes valores de atenuación en HU para diferentes niveles de energía de fotones en VMEI, proporcionan a los radiólogos herramientas adicionales para diferenciar entre distintos tipos de lesiones hepáticas. En este texto se han proporcionado datos para una aplicación clínica racional de la DECT, que permiten una mejor discriminación entre diversos tipos de lesiones hepáticas focales. Esto incluye el carcinoma hepatocelular, las metástasis hepáticas, una mejor evaluación de quistes densos o pequeños, un diagnóstico más preciso de hemangiomas y el diagnóstico diferencial de abscesos frente a colangiocarcinomas o metástasis. 38 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). VII. FINANCIACIÓN: Este trabajo no tiene conflictos de interés ni recibió financiación de entidades gubernamentales o privadas. Los artículos analizados se descargaron a través de acceso a bases de datos proporcionado por la Universidad de Sevilla. 39 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). VIII. ANEXOS: Anexo 1. Conceptos y definiciones clave. •Conspicuidad / Visibilidad: Este término se refiere al nivel de visibilidad de una lesión en técnicas de imágenes tomográficas (SECT, DECT, etc), así como a la precisión en la estimación de sus dimensiones, límites y relaciones con estructuras circundantes. •Contrast-to-noise ratio / relación contraste-ruido (CNR): Relaciona la capacidad de discernir detalles anatómicos cruciales en una imagen con el nivel de ruido que podría afectar a su calidad. Una CNR alta indica una mejor capacidad para distinguir estructuras relevantes, incluso en presencia de ruido (9). El ruido se define como la desviación estándar en la medición de una ROI. Para calcular la CNR, esta desviación generalmente se obtiene mediante una ROI dibujada en una zona de atenuación homogénea del parénquima hepático sano. Para calcular la CNR (específicamente en lesiones hepáticas en comparación con el parénquima hepático sano) se utiliza la siguiente fórmula: CNR=𞸀ROIlesión−ROIparénquimasano𞸀 SDparénquimasano. - SD (standard deviation), desviación estándar. •Iodine selective images / imágenes selectivas de yodo (ISI): Son reconstrucciones post-procesado derivadas de conjuntos de datos obtenidos por DECT que superponen la atenuación específica del yodo a una VNCI (usualmente la superposición de la atenuación debida al yodo del 100%) (8). Estas ISI optimizan la visualización y caracterización de lesiones hepáticas focales y su principal ventaja es que permiten cuantificar concentraciones absolutas de yodo en mg/ml mediante el uso de ROI. En la figura 4 se observa una comparación de una medida de la atenuación y una de concentración absoluta de yodo (mg/ml), para la misma ROI (autocopiada en los dos conjuntos de imágenes). 40 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). •Virtual spectral curve / curva virtual espectral (VSC): Representan la atenuación de los diferentes materiales a distintos niveles de energía de fotones de forma gráfica. Su pendiente está influenciada principalmente por la masa atómica ponderada del material analizado (53) (figura 8). 47 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). 48 Figura 8. Curvas espectrales para algunos elementos conocidos. Estas curvas fueron calculadas en función de una unidad de densidad del material representado. Curva superior (roja): agua. Curva central (rosa): yodo. Curva inferior (azul): grasa. La morfología de estas curvas facilita la identificación de materiales específicos. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Anexo 2. Historial de búsqueda EMBASE, a la fecha 06/04/2024. Embase Session Results ....................................................... No. Query Results Results Date #2. #1 AND ([embase]/lim OR ([medline]/lim NOT 54 6 Apr 2024 ([embase classic]/lim AND [medline]/lim))) AND 'human'/de AND 'diagnosis'/lnk AND 'Article'/it #1. ('liver tumor'/exp/mj OR 'hepatic tumor' OR 118 6 Apr 2024 'hepatic tumour' OR 'hepatocellular neoplasia' OR 'hepatocellular neoplasm' OR 'hepatocellular tumor' OR 'hepatocellular tumorigenesis' OR 'hepatocellular tumour' OR 'hepatocyte tumorigenesis' OR 'liver cell tumor' OR 'liver cell tumour' OR 'liver neoplasia' OR 'liver neoplasm' OR 'liver neoplasma' OR 'liver neoplasms' OR 'liver tumor' OR 'liver tumorigenesis' OR 'liver tumour' OR 'neoplasia of the liver' OR 'neoplasm of the liver' OR 'neoplastic hepatocellular' OR 'neoplastic liver' OR 'tumor of the liver' OR 'tumor, liver' OR 'tumour, liver' OR 'liver metastasis'/exp/mj OR 'hepatic metastases' OR 'hepatic metastasis' OR 'hepatocellular metastasis' OR 'liver metastases' OR 'liver metastasis' OR 'liver tumor metastases' OR 'liver tumor metastasis' OR 'liver tumour metastasis' OR 'metastases of the liver' OR 'metastasis in liver' OR 'metastasis, liver' OR 'metastatic hepatocellular' OR 'metastatic liver' OR 'metastatic liver cell') AND ('dual energy computed tomography'/exp/mj OR 'dual energy ct' OR 'dual energy computed tomography') NOT 'machine learning'/exp AND ('diagnostic procedure'/exp/mj OR 'diagnosis, measurement and analysis' OR 'diagnostic method' OR 'diagnostic procedure' OR 'diagnostic procedures' OR 'diagnostic techniques' OR 'diagnostic techniques and procedures') AND [2014-2024]/py ....................................................… 49 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Anexo 3. Diagrama de flujo de búsqueda de la literatura. 50 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Anexo 4. Copia del formulario de recopilación de evidencia. 51 Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Anexo 5. Tabla de síntesis de evidencia para las publicaciones de enfoque “Cualitativo”. Autor principal, año y hardware Objetivo de estudio Población estudiada Conclusión principal Mileto, et al (2014). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (45). Investigar si el tamaño corporal influye a la hora de elegir la mejor VMEI para visualizar lesiones hepáticas hiperatenuantes. Maniquíes de hígado en tres tamaños (pequeño, mediano, grande) con insertos yodados para simular lesiones hiperatenuantes de diferentes atenuaciones. 48 pacientes con 114 lesiones hiperatenuantes. Las VMEI elegidas como “óptimas” mejoran la visualización de lesiones hepáticas hiperatenuantes, significativamente influenciadas por el tamaño corporal. Shuman, et al (2014). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (38). Evaluar si el uso de VMEI puede mejorar la detección de lesiones focales hiperatenuantes. 72 pacientes con lesiones hiperatenuantes. La mejor visualización y CNR se obtuvo a 50 keV. Además, las dosis de radiación con DECT podrían ser similares a las de SECT. Sudarski, et al (2014). Somatom Definition; Siemens Healthcare (44). Comparar imágenes de DECT con reconstrucción PEI a 120 kVp y varias VMEI para evaluar el hígado y las metástasis hepáticas de tumores GIST, también correlacionando la calidad de imagen con el tamaño corporal. 50 conjuntos de imágenes de 17 pacientes con GIST, incluyendo 12 con metástasis hepáticas. Las VMEI a 70 keV mostraron una evaluación objetiva similar a la de PEI a 120 kVp. La evaluación subjetiva del lector inexperto fue mejor con VMEI a 70 keV que con PEI a 120 kVp. Esto sugiere que las VMEI podrían aumentar la confianza diagnóstica en radiólogos inexpertos. Anzidei, et al (2015). Somatom Definition; Siemens Healthcare (26). Evaluar la calidad de imagen y la precisión diagnóstica de varios conjuntos de imágenes para identificar HCC. También se examinó la fiabilidad de las VNCI en lugar de las imágenes verdaderas sin contraste. 30 pacientes cirróticos, se identificaron 37 HCC y 20 lesiones benignas. PEI a 140 kVp mostró imágenes de mayor calidad, mientras que PEI a 80 kVp fue más sensible en la detección de HCC. Las VNCI resultaron adecuadas como reemplazo de las imágenes sin contraste verdaderas, con una dosis efectiva de radiación significativamente menor en el conjunto de imágenes a 80 kVp. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Nattenmüller, et al (2015). Somatom Definition; Siemens Healthcare (47). Evaluar la visualización de lesiones hepáticas hipoatenuantes en pacientes con esteatosis hepática, una condición con alta incidencia en la población general y en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia. 105 pacientes con esteatosis hepática y con lesiones hipoatenuantes. PEI a 120 kVp fue mejor en la visualización de lesiones hipoatenuantes en parénquima con esteatosis hepática, en contraste con PEI a niveles bajos de energía. Altenberd, et al (2016). Somatom Definition; Siemens Healthcare (27). Abordar si diferentes configuraciones de ajuste de ventana (W/L) adaptados a VMEI con bajas energías de fotones mejoran la visibilidad de lesiones hipoatenuantes, especialmente en lesiones metastásicas pequeñas. 30 pacientes con metástasis de cáncer colorrectal con conjuntos de imágenes en fase portal y venosa tardía. Fueron clasificadas en subgrupos por tamaño (<1 cm, 1-2 cm, >2 cm). PEI a 80 kVp es más preciso en la detección de metástasis hepáticas hipoatenuantes en comparación con PEI a 120 kVp. Además, los diferentes ajustes de ventana tienen una influencia significativa en la visualización de estas lesiones. Muenzel, et al (2017). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (43). Determinar el potencial diagnóstico de las ISI para la detección de lesiones hepáticas hiperatenuantes en comparación VMEI a 65 keV, utilizando MRI como gold estándar. 52 pacientes con un total de 236 lesiones hepáticas hiperatenuantes (31 benignas, 205 malignas; diámetro medio 29,4 mm). Las ISI contribuyen a un aumento en la detección de lesiones hepáticas hiperatenuantes. Große Hokamp, et al (2018). IQon, Philips (28). Investigar si el aumento de la atenuación hepática obtenido con VMEI a niveles bajos de energía de fotones permite una mejor visualización de lesiones hipoatenuantes. Maniquíes antropomórficos con simuladores de lesiones con atenuaciones de 0/15/40/60 HU y simuladores de parénquimas con atenuaciones de 80/100/120 HU. 74 conjuntos de imágenes de pacientes en seguimiento lesiones hipoatenuantes. VMEI con niveles bajos de energía de fotones permiten una mejor visualización de las lesiones hepáticas focales hipoatenuantes. Ratajczak, et al (2018). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (32). Evaluar si la DECT de única fuente con cambio rápido de kV puede mejorar la calidad de imagen para la detección de metástasis de cáncer colorrectal. Conjuntos de imágenes en fases simple y contrastadas (estudio multifásico) de 20 pacientes con metástasis hipoatenuantes. Las ISI y VMEI a baja energía de fotones presentaron las diferencias más altas de contraste entre las metástasis y el parénquima hepático normal. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Hanson, et al (2018). Somatom Definition; Siemens Healthcare (29). Comparar la visibilidad de lesiones hepáticas, artefactos posibles y las preferencias de los radiólogos en la evaluación entre conjuntos de imágenes SECT y DECT con iguales niveles de radiación. 31 pacientes con un total de 72 lesiones hepáticas (21 benignas y 51 malignas). Sin discriminar entre lesiones hiperatenuantes de hipoatenuantes. Para el mismo nivel de dosis de radiación, las lesiones hepáticas fueron más visibles utilizando DECT en comparación con SECT. Sin embargo, las imágenes SECT fueron preferidas sobre las DECT, probablemente debido a que tenían un nivel de ruido y número de artefactos menor. Große Hokamp et al (2018). IQon, Philips (31). Investigar el beneficio de las VMEI para la evaluación de lesiones hepáticas hiperatenuantes en maniquíes y en pacientes, comparando reconstrucciones con diferentes algoritmos. Maniquíes no antropomórficos con simuladores de lesiones. 28 pacientes con 69 lesiones hiperatenuantes. Las VMEI mejoran la evaluación de lesiones hepáticas hiperatenuantes. Pfeiffer , et al (2018). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (30). Determinar el potencial diagnóstico de las ISI para la evaluación del efecto wash-out en HCC, en comparación con la MRI. 31 pacientes con conocimiento o sospecha de HCC. Conjuntos de imágenes en fases arterial, portal y venosa tardía. Las ISI permiten optimizar la detección del efecto wash-out, con una mejor CNR para HCC en comparación con la MRI. Große Hokamp, et al (2018). IQon, Philips (51). Establecer los ajustes de ventana (W/L) “óptimos” para VMEI con la finalidad de evaluar lesiones hepáticas hipoatenuantes. Se usaron ajustes automatizados de ventana (W/L) basados en modelos lineales. 24 pacientes con quistes y 26 cono metástasis. La mejora en la atenuación y la SNR con VMEI a bajos niveles de energía de fotones requirió ajustes a diferentes (W/L) en comparación con PEI a 120 kVp. Estos ajustes podrían ser estimados utilizando modelos lineales. Yoo, et al (2021). Somatom Definition; Siemens Healthcare (40). Comparar la visualización de lesiones y la calidad de imagen a 90 kVp Vs. VMEI en la evaluación HCC. 229 pacientes con HCC. Para una igual dosis de radiación, las VMEI a 40 keV mostró una mayor CNR. Yamaguchi, et al (2023). Somatom Definition; Siemens Healthcare (34). Establecer el valor diagnóstico de las VMEI a bajos niveles de energía de fotones en la detección temprana HCC pequeños en comparación PEI a 80 kVp y 120 kVp. 117 pacientes con HCC (≤20 mm). Las VMEI a niveles bajos de energía de fotones tienen significativamente mejor sensibilidad para detectar HCC pequeños en comparación con 80 kVp y 120 kVp. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Anexo 6. Tabla de síntesis de evidencia para las publicaciones de enfoque “Cuantitativo”. Autor principal, año y hardware Objetivo de estudio Población estudiada Conclusión principal Wang , et al (2014). Somatom Definition; Siemens Healthcare (53). Evaluar la utilidad de las pendientes de las CSV en la diferenciación HCC, metástasis hepáticas, hemangiomas y quistes. 121 pacientes (23 con hemangiomas, 28 con HCC, 40 con metástasis y 30 con quistes). El análisis cuantitativo de las CSV puede ser utilizado para determinar si se trata de tumores de naturaleza benigna o maligna. Kim, et al (2017). Somatom Definition; Siemens Healthcare (72). Investigar el uso de parámetros cuantitativos DECT para diferenciar colangiocarcionomas formadores de masa pequeños (<30 mm) de abscesos hepáticos pequeños. 64 pacientes con colangiocarcinomas formadores de masa y 52 pacientes con abscesos hepáticos. El análisis cuantitativo de los parámetros DECT mostró precisión en la diferenciación de colangiocarcinomas formadores de masa pequeños de abscesos hepáticos. Kaltenbach, et al (2018). Somatom Definition; Siemens Healthcare (66). Explorar el papel de valoraciones cuantitativas de yodo mediante DECT para diferenciar entre metástasis hepáticas de NET y HCC en parénquimas hepáticos no cirróticos. 46 pacientes con metástasis hepáticas de NET o HCC. La evaluación cuantitativa mejora la diferenciación entre metástasis hepáticas de NET y HCC en hígados no cirróticos. La NIU mostró el mejor rendimiento diagnóstico. Patel, et al (2018). Somatom Definition; Siemens Healthcare (60). Evaluar si el análisis por descomposición de materiales DECT en fases simple y contrastadas mejora la caracterización de lesiones hepáticas hipoatenuantes pequeñas (<20 mm). 55 pacientes con un total de 77 lesiones hepáticas hipoatenuantes (59 eran benignas y 18 malignas).Conjuntos de imágenes en fases simple y contrastadas. La valoración cuantitativa de las concentraciones de yodo demostró mejorar la caracterización de lesiones hepáticas pequeñas (<20 mm). Wang, et al (2019). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (74). Explorar el papel de valoraciones cuantitativas de yodo mediante DECT en la diferenciación de abscesos hepáticos y metastásis hepáticas. 51 pacientes con un total de 73 lesiones hepáticas (28 abscesos hepáticos y 45 metástasis hepáticas). Los parámetros cuantitativos DECT proporcionaron una alta presición diagnóstica para la diferenciación entre abscesos hepáticos y lesiones metastásicas. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). Cruz-Hernández, et al (2021). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (77). Explorar el papel de valoraciones cuantitativas de yodo como marcadores pronósticos (como el grado de diferenciación tumoral, el índice mitótico o el biomarcador Ki-67) de metástasis hepáticas de NET. 73 pacientes con metástasis hepáticas NET. Se encontró una falta de correlación entre los marcadores pronósticos establecidos y los parámetros cuantitativos derivados de la medición de las concentraciones de yodo, lo cual contrasta con la literatura existente, que reporta correlaciones positivas para estos parámetros en tumores rectales y gástricos. Li, et al (2022). Discovery CT 750 HD, GE Healthcare (33). Explorar el papel de valoraciones cuantitativas de yodo para evaluar HCC en estadio temprano. 30 pacientes con HCC en estadio temprano y 43 pacientes con HCC en estadio temprano (los cuales ya habían sido sometidos a ablación por radiofrecuencia). Conjuntos de imágenes en fases arterial y portal. La evaluación de parámetros DECT tienen diferentes valores de aplicación para el diagnóstico de HCC en estadio temprano. Rol de la DECT en el diagnóstico de lesiones neoplásicas hepáticas (primarias y secundarias). https://www.embase.com/search/results? subaction=viewrecord&id=L604501408&from=export 48. Hickethier T, Iuga AI, Lennartz S, Hauger M, Byrtus J, Luetkens JA, et al. Virtual Monoenergetic Images From a Novel Dual-Layer Spectral Detector Computed Tomography Scanner in Portal Venous Phase: Adjusted Window Settings Depending on Assessment Focus Are Essential for Image Interpretation. J Comput Assist Tomogr [Internet]. mayo de 2018;42(3):350-6. Disponible en: https://journals.lww.com/00004728-201805000-00003 49. De Cecco CN, Caruso D, Schoepf UJ, Wichmann JL, Ter Louw JR, Perry JD, et al. Optimization of window settings for virtual monoenergetic imaging in dual-energy CT of the liver: A multi-reader evaluation of standard monoenergetic and advanced imaged-based monoenergetic datasets. Eur J Radiol [Internet]. abril de 2016;85(4):695-9. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0720048X16300079 50. Doerner J, Luetkens JA, Iuga AI, Byrtus J, Haneder S, Maintz D, et al. 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