Valoración de la ateroesclerosis coronaria subclínica mediante Angio-TC en la hipercolesterolemia familiar.

Universidad de Sevilla FACULTAD DE MEDICINA Programa de Doctorado Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Investigación Biomédica VALORACIÓN DE LA ARTERIOSCLEROSIS CORONARIA SUBCLÍNICA MEDIANTE ANGIOTC EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Tesis doctoral Autor: Aurora González Estrada Director: Ovidio Muñiz Grijalvo Tutor: Pablo Stiefel García-Junco Sevilla 2018 I II III Ovidio Muñiz Grijalvo como director y Pablo Stiefel García-Junco como tutor, hemos supervisado la realización del proyecto de tesis doctoral titulado “Valoración de la arteriosclerosis coronaria subclínica mediante Angio-TC en la hipercolesterolemia familiar”, que será desarrollado por la alumna Aurora González Estrada. Para que conste y a los efectos oportunos, se expide el presente la presente certificación en Sevilla, Junio 2018. Ovidio Muñiz Grijalvo Pablo Stiefel García-Junco IV V Agradecimientos En primer lugar, me gustaría dirigir mi agradecimiento a la Unidad de Hipertensión y Lípidos del H.U. Virgen del Rocío, de la que he tenido la gran fortuna de formar parte, Cada uno de sus miembros antiguos y actuales han sido una influencia positiva dentro de mi formación profesional. Quiero dar las gracias de manera especial, a mi director de tesis Ovidio Muñiz, no solo por la confianza depositada en mi y por transmitirme ilusión por la investigación, guiándome con paciencia, apoyo y dedicación en la realización de este proyecto que finalmente ha culminado en esta tesis doctoral, si no también por el gran ejemplo como médico y persona y a quien espero algún día poderme parecer aunque sea una mínima parte. Ha sido un privilegio tenerte como mentor. También me gustaría dirigir mi agradecimiento a la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar, que con el esfuerzo de sus miembros mantienen un registro nacional de los pacientes que padecen esta enfermedad, logrando identificar continuamente a nuevos individuos para prevenir la mortalidad precoz y mejorar la calidad de vida de estos enfermos. Esta labor supone un compromiso admirable con innumerables horas de trabajo, aportando apoyo y educación a los pacientes, siendo referentes a nivel nacional e internacional y promoviendo la investigación traslacional. Quiero agradecer especialmente, al Dr. Pedro Mata, quien por su compromiso, entusiasmo y dedicación ha logrado un cambio en el paradigma de esta enfermedad, pero sobre todo le agradezco su interés y apoyo en las múltiples ocasiones que lo he necesitado, gracias por dejarme ser parte de esta gran familia. También me gustaría agradecer al Dr. Leopoldo Pérez de Isla por su disponibilidad y dedicación en su tiempo libre. A Teresa y Raquel por tantas horas y llamadas dedicadas a nuestros pacientes, no hay palabras suficientes para agradecerlo. Sin ellos no hubiese sido posible la realización de esta tesis doctoral. A mis abuelos Sergio y Mat, ejemplos de fortaleza y congruencia, por inculcarme desde pequeña la importancia de la ciencia y la investigación, por enseñarme que todo esfuerzo tiene su recompensa. A Alexei, mi hermano, por que sigo aprendiendo diariamente de ti. A mis padres, sabiendo que soy incapaz de transmitir en palabras lo que siento, doy las gracias por las infinitas horas de cariño incondicional. A Alejandro, por robarte tantos días que eran de los dos. VI VII VIII ÍNDICE XV RESUMEN: Introducción: La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético autosómico dominante que se caracteriza por concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol LDL, con el consiguiente riesgo de desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura (ECVP), en particular a nivel coronario. La Angio-TC coronaria ha demostrado ser una técnica de imagen segura y no invasiva para la evaluación de arteriosclerosis subclínica en pacientes de alto RCV, siendo incluso comparable con técnicas invasivas y manteniendo un alto valor predictivo negativo. Objetivo: Cuantificar y caracterizar la presencia de arteriosclerosis subclínica coronaria, en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota asintomáticos diagnosticados molecularmente. Metodología: Se seleccionaron a 100 pacientes HF con diagnóstico genético y sin evidencia de enfermedad cardiovascular sintomática. Se les realizó una Angio-TC coronaria para analizar la arteriosclerosis subclínica mediante los niveles de Calcio Score (CC), suma de severidad de estenosis (SSE) y suma de composición de placa (SCP). Se estimó el riesgo cardiovascular con la ecuación de riesgo Safeheart. Resultados: La media de edad fue de 46 años, siendo un 54% mujeres. El 40% de los pacientes antes de la realización de este estudio estaban en su objetivo terapéutico bajo máximo tratamiento hipolipemiante oral tolerado (colesterol LDL<100 mg/dl), pero los hallazgos del angio-TC obligaron a reclasificar el riesgo y objetivos de casi dos tercios de los pacientes, estando en objetivo lipídico el 9,8% de ellos (colesterol LDL<70 mg/dl). Se observó presencia de calcio coronario en el 61%, con una media de 126,11. El 41% presentaron placas coronarias con algún grado de estenosis (29% leves, 7% moderadas y 5% severas). El 5% de la muestra tuvieron lesiones que precisaron de revascularización coronaria (3% implante de stent sobre la arteria XVI responsable y 2% intervención quirúrgica mediante bypass aortocoronario). En este grupo se concentraban mas varones, fumadores, alelos nulos, cifras mas elevadas de LDL y de Lp (a). Se observaron correlaciones entre la edad y los niveles de CC. Se encontró un incremento en el riesgo cardiovascular estimado mediante la ecuación de riesgo Safeheart (SRE) a 5 y a 10 años tanto antes como después de someterse al Angio-TC coronario en estos pacientes. Conclusiones: La presencia de arterioesclerosis coronaria estimada por Angio-TC es altamente prevalente en pacientes jóvenes y asintomáticos con HF diagnosticados molecularmente. Su conocimiento permite reclasificar el riesgo, intensificar el tratamiento y el acceso a nuevas terapias y, eventualmente, indicar procedimientos de revascularización antes de eventos, optimizando el manejo preventivo en esta población tan vulnerable predispuesta genéticamente a arteriosclerosis prematura. 1 1.INTRODUCCIÓN 1.1 Hipercolesterolemia Familiar: generalidades La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es un trastorno genético autosómico dominante, que se caracteriza por concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL), con el consiguiente riesgo de desarrollo de enfermedad cardiovascular prematura (ECVP), en particular a nivel coronario.(1) Esta enfermedad se ha subclasificado en hipercolesterolemia familiar heterozigota (HFHe) y homozigota (HFHo), dependiendo de la presencia de uno o dos alelos afectados en los genes responsables. Esta enfermedad está presente en todos los grupos étnicos y razas, siendo la primera causa de muerte coronaria prematura de origen genético. La prevalencia es cerca de 1:200 a 1:300 personas en la población general. (2) Se produce mayoritariamente (más de un 90%) por mutaciones en el gen del receptor LDL (LDLR), menos frecuentemente por mutaciones del gen del ligando del receptor, la apolipoproteína B (APOB), y aún de forma mas excepcional, de proteínas que regulan la expresión del receptor de LDL, como los genes de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), de la Apo E o de la proteína adaptadora de transducción de señales 1 (SATP1) o en el locus HCHOLA4. Todas estas mutaciones comparten el patrón de herencia autosómica dominante y un fenotipo idéntico. Por razones prácticas, se suele incluir igualmente como hipercolesterolemia familiar a los sujetos que presentan mutaciones de la LDLRAP1 (proteína adaptadora del receptor de LDL), aunque la herencia en este caso es autosómica recesiva. Algunos pacientes pueden presentar depósitos lipídicos extravasculares como xantomas tendinosos y arco corneal. El diagnóstico clínico se basa en concentraciones elevadas de c-LDL, historia familiar de hipercolesterolemia, antecedentes de ECVP, presencia de xantomas o arco corneal.(3) 2 1.2 Historia La HF fue descrita por primera vez en 1938 por Müller, quien la describió como un error congénito del metabolismo con herencia autosómica dominante, caracterizado por aparición de xantomas tendinosos, elevación de los niveles de colesterol plasmático y la presencia de infarto agudo al miocardio en sujetos jóvenes. En el año 1964, Khachadurian, tras el estudio de familias libanesas definió las características clínicas y genéticas de la enfermedad (homozigotos y heterozigotos).(4) Posteriormente, en 1976, Brown y Goldstein, describieron la relación entre el receptor de LDL y la HF, con mutaciones en el gen que codifica esta proteína. (5) En 1983, Russell et al, clonaron y describieron la secuencia completa de ADN de este gen. (6) 1.3 Epidemiología Hasta 2013, la prevalencia de la HF a nivel mundial se consideraba como 1 de cada 500 habitantes en la población general. Sin embargo, en 2015, se publicaron dos artículos de dos comunidades diferentes (Holanda y Australia)(7,8) en donde se estudió la prevalencia, encontrándose valores de 1 por cada 200-300 habitantes. Estos valores equivalen a cifras de hasta 30 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial. A pesar de que esta prevalencia es a nivel de la población general mundial y conociendo que la HF se encuentra presente en todos los grupos étnicos, existen algunas comunidades con efecto genético fundador y alto grado de consanguinidad, como lo son las poblaciones de afrikaners (grupo étnico de origen neerlandés extendido por Namibia y Sudáfrica), libaneses cristianos, finlandeses y canadienses franceses, en los cuales existe una mayor prevalencia de la enfermedad. Existe un menor número de pacientes (1 de cada 200,000) que se consideran heterozigotos compuestos, que significa que han heredado un alelo mutado de cada progenitor pero de genes diferentes. Los pacientes con HFHo son extremadamente raros (1 de cada millón de habitantes) y han heredado dos mutaciones idénticas. (9) En España, se estima que la prevalencia de la HF es de 1 de cada 250 personas, estimándose que existen entre 150,000 y 190,000 personas con este trastorno.(10) 3 Desde 2004, la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar, una organización no gubernamental española creada en 1997, que promueve el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de las personas con HF, ha puesto en marcha un programa nacional en colaboración con centros hospitalarios especializados de detección de HF en cascada familiar en relación con un proyecto de investigación traslacional llamado SAFEHEART, que se caracteriza por ser un estudio de cohortes, abierto, multicéntrico, prospectivo a largo plazo, en pacientes con diagnostico molecularmente definido de HFHe en España. Según el Registro SAFEHEART, se estima que, en España hasta 2014, se encontraban diagnosticadas unas 20,000 personas, aproximadamente un 15% de la población HF y de estas un 60% mediante criterios clínicos.(11) 1.4 Fisiopatología y Genética La HF es causada por mutaciones en los genes que codifican para las proteínas clave involucradas en las vías de reciclaje y endocitosis del LDLR (Figura 1), ocasionando una disminución de la captación celular de LDL y, por lo tanto, un incremento en las concentraciones plasmáticas de LDL desde la concepción, con una exposición de por vida del árbol vascular en pacientes no tratados. En condiciones normales el LDLR se recicla hasta 150 veces antes de degradarse. (12) 4 Figura 1. Representación esquemática del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). A: gen del LDLR. B: RNAm del LDLR. C: proteína (LDLR). Adaptado de Al-Allaf et al. International Archives of Medicine 2010, 3:36 (13) El colesterol es una molécula, hidrofóbica y rígida, que confiere integridad estructural a las membranas plasmáticas de las células en los vertebrados. El exceso de colesterol se esterifica con ácidos grasos formando esteres de colesterol, que se acumulan como gotas lipídicas dentro de las células o se almacena con otras lipoproteínas para formar lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el hígado y en quilomicrones en el intestino. Aproximadamente, el 70% del colesterol circulante es transportado como LDL. La mayoría del LDL plasmático es eliminado por la unión al LDLR, utilizando una proteína adaptadora (LDLRAP) a través de apolipoproteína B100 (ApoB) y mediante endocitosis.(14) La mayoría de los receptores de LDL son reciclados, sin embargo, cuando la PCSK9 se une al LDLR, se evita este reciclaje dentro del endosoma, ocasionando una 5 disminución del número de receptores. Se ha estimado que alrededor del 95% de los pacientes presentan una mutación funcional de uno de los siguientes 3 genes afectados: en el gen del receptor de LDL (93%), en el gen que codifica para la ApoB mejor conocida como ApoB100 defectuosa (cromosoma 2p23-24) en aproximadamente el 5%, siendo más común en países centroeuropeos que en España y en el gen de PCSK9 (~1-2%), en donde la mutación actúa con ganancia de función, es decir, que producen una deficiencia del LDLR por aumento de su catabolismo. Existen aproximadamente 50 casos reportados de hipercolesterolemia autosómica recesiva (HAR), causada por una mutación en el gen de la proteína 1 del adaptador del LDLR (LDLRAP1) localizado en el cromosoma 1p35-36.1, esta proteína es necesaria para la endocitosis del complejo LDLR-LDL y se caracteriza por presentar niveles de colesterol similares a los de la HFHo, sin embargo, en este caso los progenitores suelen tener niveles normales de LDL y la respuesta al tratamiento es mayor. Esta prevalencia varía según la situación demográfica. El método actual para la detección de la mutación en el DNA no es 100% sensible, ya que la enfermedad puede ser ocasionada por una mutación que aún no sea conocida, por lo que, una mutación genética negativa, no excluye necesariamente el diagnóstico de HF (Figura 2). Se estima que aproximadamente un 15% de los pacientes con HF no tienen una mutación establecida.(15–17) A continuación se comentará brevemente las mutaciones del LDLR al ser la más común. 1.4.1 Mutaciones del LDLR El gen para la síntesis del LDLR se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1- 13.3). Las variantes de mutación de tipo alelo nulo se asocian con menos de 2% de actividad del LDLR, aquellas con mutación tipo alelo defectuoso pueden mantener entre un 2 y un 25% de la actividad del LDLR. Hasta el momento se conoce que existen más de 1700 mutaciones que involucran al LDLR a nivel mundial, se clasifican en función de la actividad residual del receptor en 5 clases, basadas en estudios biosintéticos y funcionales de fibroblastos: 6 - Clase I (alelo nulo): mutaciones puntuales de codón de parada prematuro sin sentido (“non sense”), mutaciones de cambio de un aminoácido que afecta al dominio de unión al ligando, pequeñas deleciones o inserciones que ocasionan un cambio en la lectura de codones (“frameshift”), grandes reordenamientos o variaciones en el número de copias o interrupciones de la secuencia promotora, que provocan una ausencia de síntesis de proteínas que codifican para el LDLR. - Clase II: ocurren en las regiones precursoras de unión-ligando y factores epidérmicos de crecimiento, interrumpiendo el transporte del LDLR desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi. - Clase III: interfieren con la unión de ApoB100 al LDLR en la superficie celular. - Clase IV: aparecen en los dominios citoplasmáticos y de membrana. Inhiben la agrupación del LDLR en la superficie celular, de esta manera evitan que el complejo LDL se internalice. - Clase V: evitan la liberación de partículas de LDL en el endosoma, ocasionando que el LDLR no se recicle hacia la superficie celular (alteraciones en el precursor del factor de crecimiento epidérmico). (18) 7 Figura 2. Mutaciones funcionales de HF A: se sintetiza de novo el receptor de LDL (LDLR) y es transportado a la membrana celular. Tras su llegada a la superficie celular, se une a apolipoproteína B-100 (ApoB100), formando un complejo. El complejo LDLR-LDL, localizado en las vesículas recubiertas de clatrina, se endocita mediante interacciones por la proteína 1 del adaptador del LDLR (LDLRAP1). Dentro del endosoma el complejo de disocia: ApoB100 y lípidos se degradan y el LDLR se recicla a la membrana. La pro proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) actúa como inhibidor del LDLR, causando la degradación del LDLR en lugar de permitir el reciclaje. B: Mutaciones por pérdida de función del LDLR, puede ser que no se sintetice, que no se transporte a la membrana celular o que esté presente pero que no sea funcional. C: mutaciones sobre ApoB, hay una disminución de la habilidad de unión al LDLR con la consecuente disminución de captación de LDL. D: ganancia de función PCSK9, hay mayor número de LDLR captados para su degradación y, por tanto, menos LDLR se reciclan a la superficie. E: pérdida de función LDLRAP1, se afecta la internalización del complejo LDLR-LDL. Adaptado de Chuchel et al. Eur Heart J (2014) 35 (32): 2146-2157(19) 8 1.5 Manifestaciones Clínicas 1.5.1 Depósitos Extravasculares Dentro de las manifestaciones clínicas más características de la HF, se encuentran los depósitos lipídicos extravasculares, con grandes variaciones geográficas y con tendencia a menor prevalencia con el avance y generalización del tratamiento hipolipemiante. Los xantomas tendinosos son altamente específicos en pacientes con HF siendo parte de los criterios diagnósticos para esta enfermedad. Están compuestos de células espumosas derivadas de monocitos que resultan en acumulación intracelular de lípidos y tejido conectivo. Se calcula que aproximadamente un 30 al 50% de los pacientes con HFHe presentan xantomas tendinosos, sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual sujetos con los mismos niveles de LDL y compartiendo el mismo tipo de mutación no presentan los xantomas.(20,21) Suelen localizarse en los tendones extensores de los carpios y en los tendones de Aquiles (Figura 3A). Su ausencia no excluye el diagnóstico de HF y existen algunos estudios que han demostrado que los pacientes que los presentan tienen mayor riesgo cardiovascular y requieren terapia hipolipemiante más intensa.(22,23) El arco corneal es una infiltración lipídica en la periferia de la córnea, en forma de un anillo blanco-amarillento alrededor de la córnea (Figura 2B). Este depósito está formado principalmente de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos. Es más común conforme ocurre el envejecimiento y en personas de raza negra. Un estudio realizado en los años 70 demostró una asociación entre arco corneal y la incidencia de enfermedad coronaria en hombres menores de 50 años de edad. (24) En España, la prevalencia de los depósitos extravasculares es menor que la reportada por países anglosajones.(25,26) En la HFHo, son característicos los xantomas planos, eruptivos, tuberosos y tendinosos, extensos y que se localizan en codos, rodillas, manos y pliegues glúteos, principalmente.(27) 15 cardiosaludable, reduce el RCV independientemente del control de los factores de riesgo clásicos; este beneficio es mediado por varios mecanismos incluyendo una mejora del metabolismo de carbohidratos, reducción de las cifras de presión arterial, mayor protección antioxidante, y la regulación de los procesos inflamatorios y trombogénicos. Las grasas saturadas disminuyen la expresión de LDLR e incrementan la síntesis de VLDL, siendo el ácido palmítico de alto consumo al ser el componente principal del aceite de palma muy utilizado en la industria alimentaria y de hasta un 25% de la grasa de la leche de vaca, el de efecto mas deletéreo. Sin embargo, los ácidos grasos no saturados (ácido linoleico y el oleico) reducen el colesterol total y LDL, siendo mejor opción el ácido oleico que no reduce los niveles de HDL. Otras grasas importantes que deben de ser incluidas en las dietas de HF son los ácidos grasos polinsaturados omega-3 de cadena corta (verduras, frutos secos) y cadena larga (pescados) y las grasas monoinsaturadas (aceite de oliva) tienen un efecto en la prevención cardiovascular y propiedades antiaterogénicas. (41,42) La realización de ejercicio físico moderado ha demostrado reducir los ECV, se recomienda realizar actividad física durante al menos 3 a 4 veces por semanas y mínimo durante 40 minutos. En un ensayo clínico randomizado, se demostró una reducción de las cifras de LDL e incremento de las cifras de HDL en el grupo que realizaban ejercicio moderado respecto a pacientes sedentarios.(43) El tabaquismo es un factor de RCV independiente para ECV tanto en población general, como en HF. En un estudio realizado en 2400 pacientes con diagnóstico de HF en Holanda, se observó que aquellos pacientes que presentaban consumo de tabaco, tenían un incremento de riesgo de 1,67 veces más de eventos cardiovasculares que aquellos que no fumaban, estos valores fueron ajustados por la clase funcional de la mutación y por el resto de factores de riesgo clásicos e independiente del sexo.(44) En otro estudio realizado en población española HF con un total de 811 pacientes, se demostró que el tabaco aumentaba el riesgo de ECV 2.93 veces en esta población.(45) 16 1.7.2 Tratamiento Farmacológico 1.7.2.1 Estatinas en monoterapia Las estatinas constituyen el tratamiento farmacológico de elección en la HF. Actúan inhibiendo la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, disminuyendo de esta manera la síntesis de colesterol intracelular (fundamentalmente a nivel hepático) e incrementando la expresión del LDLR en la superficie celular, con el consiguiente aclaramiento de las LDL del plasma.(45) Las estatinas son generalmente bien toleradas y las usan más de 900 millones de pacientes a nivel mundial. Una pequeña proporción de individuos, presentan efectos secundarios, entre los que destacan la afectación muscular, expresada mas frecuentemente como mialgias (muy raramente rabdomiolisis), elevación de enzimas hepáticas, neuropatía periférica, insomnio o estreñimiento.(46) Así mismo, se ha descrito un incremento en el desarrollo de diabetes mellitus (DM) en pacientes con toma crónica de estatinas. El resultado de 13 ensayos clínicos con estatinas en los que se incluían 91,140 pacientes demostró que el uso de las mismas se asociaba a un incremento de riesgo de diabetes de un 9% (1 caso por cada 255 personas tratadas durante 4 años), un número muy inferior al de los casos evitados de ECV.(47) Dentro de las estatinas, la pitavastatina podría inducir un menor riesgo de diabetes.(48) Un estudio reciente comparando población HF con hipercolesterolemia familiar combinada, ha demostrado que los únicos factores determinantes para el desarrollo de DM son aquellos pacientes con prediabetes y obesidad central.(49) 1.7.2.2 Tratamiento combinado Aunque en el manejo farmacológico de cualquier dislipemia las estatinas son a día de hoy la base de cualquier estrategia terapéutica, el tratamiento hipolipemiante 17 combinado con dos o más fármacos constituye una práctica clínica habitual en diferentes escenarios clínicos. Dentro de estos se encuentran aquellos pacientes de alto riesgo con cifras de LDL muy elevadas que están fuera de objetivos terapéuticos, pacientes con intolerancia a estatinas o a dosis altas de las mismas y pacientes con dislipemia aterógena en la que la acción complementaria de otros hipolipemiantes suponga beneficio clínico. Los pacientes con HF, además de ser pacientes por definición de alto RCV, cursan con cifras de LDL muy elevadas, lo que hace difícil el control en monoterapia aún con dosis máximas en la mayoría de los casos. Asociado a esto hay que considerar otras cuestiones, como la alta variabilidad interindividual en la respuesta a las estatinas, existiendo una pequeña porción de pacientes hiporrespondedores y una parte de estos pueden presentar una absorción exagerada de colesterol a nivel intestinal. (50,51) 1.7.2.2.1 Estatina más ezetimiba El mecanismo de acción de la ezetimiba es complementario y sinérgico a la inhibición de la síntesis de colesterol inducida por las estatinas, actuando sobre la absorción intestinal de colesterol, su eficacia ronda en promedio un 18-20% de descenso adicional de LDL, lo que permite que una proporción mayor de pacientes consigan objetivos terapéuticos. El estudio IMPROVE-IT con 18,000 pacientes con síndrome coronario agudo, demostró que la combinación de simvastatina (40 mg/día) y ezetimiba (10 mg/día) mantienen a largo plazo unas concentraciones más bajas de LDL (53,7 mg/dl) que la monoterapia con simvastatina (69,5 mg/dl) y además dicho tratamiento combinado se asocia a una menor incidencia de ECV (32,7 vs 34,7%, respectivamente, HR 0,936 IC 95% 0,89-0,99, p=0,016).(52) Este estudio aporta 3 cuestiones importantes, lo primero es que mientras más bajo es el LDL mayor es el grado de prevención cardiovascular, segundo que bajas concentraciones de LDL (<50 mg/dl) han demostrado ser seguras a lo largo del tiempo, tercero que la disminución de LDL es beneficiosa con independencia de si se obtiene con estatinas o con tratamiento combinado.(53) 18 1.7.2.2.2 Estatina más resina Las resinas secuestradoras de ácidos biliares son un grupo heterogéneo de fármacos que permanecen inalterados en el intestino sin ser absorbidos y por lo tanto carecen de exposición sistémica. Las resinas actúan disminuyendo la recirculación enterohepática de sales biliares y a través de esto inducen al hepatocito a expresar más receptores de LDL. Estos fármacos en combinación con las estatinas, aporta una reducción del LDL que oscila entre el 10 y 20% adicional al obtenido por estatinas en monoterapia. La baja adherencia a este tipo de tratamiento es debida principalmente a los efectos gastrointestinales como náuseas, flatulencias, dolor abdominal y estreñimiento. Estos fármacos tienen interacciones con anticoagulantes orales, levotiroxina, anticonceptivos, antidiabéticos orales y ciclosporina. (54) Entre las resinas mas utilizadas están la Resincolestiramina, el Colestipol, el Filicol y el Colesevelam, ésta última con mucha mejor tolerabilidad digestiva y con la ventaja adicional de administrarse en forma de comprimidos en lugar de polvo o granulado, lo que mejora significativamente la adherencia al tratamiento. 1.7.2.2.3 Triple terapia (estatina, ezetimiba y resina) Se utiliza sobre todo en casos de HF en los que no se alcanza el objetivo terapéutico tras el tratamiento intensivo con dosis máximas toleradas de estatinas más ezetimiba. Añadir resinas es una opción segura que puede suponer una reducción adicional de LDL de en torno el 18%. (55) 1.7.2.2.4 Inhibidores de PCSK9 (iPCSK9) La PCSK9 es una proteína madura, compuesta de 692 aminoácidos que se expresa como proteasa secretada a nivel hepático, intestinal y renal. Los niveles elevados de PCSK9 en plasma reducen la expresión del LDLR, mediante su unión con el receptor facilitando el catabolismo lisosomal del mismo y de esta manera evitando su reciclaje, con la consiguiente elevación de LDL plasmático. Los iPCSK9 son anticuerpos monoclonales, 19 que actúan inhibiendo la unión de esta proteína al receptor logrando una reducción en los niveles de LDL de aproximadamente un 50 a 60%.(56) Hasta el momento, existen dos fármacos comercializados y aprobados por la EMA y la FDA para su uso, Evolocumab y Alirocumab. El Evolocumab es un anticuerpo monoclonal humano, que se administra mediante inyección subcutánea. Existen dos presentaciones: 140 mg cada 2 semanas o 420 mg al mes. Esta indicado su uso para pacientes con HFHe o con ECV que no consiguen objetivos terapéuticos con terapia hipolipemiante habitual y para pacientes con HFHo que no logran objetivos.(57) El ensayo clínico FOURIER (“Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevates Risk”) fue un estudio randomizado, doble ciego, placebo y multinacional, en el que participaron 27,564 sujetos en 1242 centros en 49 países, para valorar el efecto del Evolocumab sobre eventos cardiovasculares mayores como objetivo principal. Este estudio demostró una reducción significativa tanto en los niveles de LDL (59%) como en los eventos cardiovasculares (15%) en los pacientes bajo tratamiento con Evolocumab vs placebo durante una media de 26 meses de seguimiento. (58) El Alirocumab es un anticuerpo monoclonal humano, administrado mediante inyección subcutánea, en dosis de 75 mg o 150 mg cada 2 semanas. Alirocumab ha demostrado un descenso de los niveles de LDL de entre el 40 y 70% cuando se asocia a terapia con estatinas. Se realizó un ensayo clínico llamado ODYSSEY LONG TERM (“Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifiying Therapy”) fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, grupos paralelos y multinacional, en 320 centros de 27 países, en el que se administró a pacientes con HFHe, hipercolesterolemia poligénica, diabéticos o isquémicos en tratamiento máximo tolerado con estatinas durante 78 semanas comparando Alirocumab 150 mg cada 2 semanas vs placebo. Alirocumab demostró una reducción de LDL en 64% para la semana 24 de seguimiento, manteniendo dicha reducción a lo largo de las 78 semanas. (59) Recientemente, se han presentado los resultados de ODYSSEY OUTCOME, ensayo clínico con 18,924 pacientes, en 1315 centros de 57 países, en el que se comparó el efecto de 20 Alirocumab vs placebo durante 4 años de seguimiento promedio en pacientes con síndrome coronario agudo reciente. En comparación con placebo, Alirocumab demostró una reducción de eventos cardiovasculares mayores, de infarto agudo miocardio y de ictus isquémico, también se asoció con una reducción de muerte por todas las causas; así mismo, demostró ser un fármaco seguro y bien tolerado durante todo el ensayo. Estos resultados fueron independientes del sexo y de la edad y la reducción del riesgo se observa tras un año de tratamiento con Alirocumab. Así mismo, en un análisis post hoc, se observó mayor beneficio cuando los niveles de LDL basal eran mayores a 100 mg/dl. 1.7.2.2.5 Nuevos Fármacos hipocolesterolemiantes Mipomersen y Lomitapide Estos dos fármacos nuevos se encuentran aprobados para el tratamiento de HFHo y para pacientes con HFHe pero homozigotos para mutaciones de alelo nulo refractarios a tratamiento con estatinas, ezetimiba e iPCSK9. Reducen los niveles de LDL entre un 25 y un 50%. Mipomersen solamente se encuentra aprobado en EEUU, es un oligonucléotido antisentido que reduce la producción de apolipoproteina B. Lomitapide, aprobado por la FDA y por la EMA es un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP). La MTP permite el acoplamiento de las VLDL nacientes y su bloqueo evita la externalización de VLDL a la circulación sistémica y la posterior conversión en LDL.(60) 1.7.2.2.6 Terapias en desarrollo Inclisiran es una pequeña molécula de interferencia del ARN (ARNpi), que inhibe la síntesis de PCSK9 en los hepatocitos. Actualmente se encuentra en ensayo clínico, durante las fases I y II ha sido bien tolerada y segura sin efectos adversos. Inclisiran al inhibir la síntesis de PCSK9, permite de manera dosis dependiente y a largo plazo la reducción de LDL. La ventaja potencial respecto a los iPCSK9, es que inclisiran se podría pautar dos o tres veces al año, consiguiendo reducciones del LDL por encima del 40%.(61) 21 Ácido bempedoico, es convertido a una co-enzima A (ETC-1002), que inhibe a la adenosina trifosfato citrato liasa (enzima que aporta el sustrato para la síntesis de colesterol y ácidos grasos en el hígado), generando una reducción en la síntesis de colesterol e incremento en la actividad de los receptores de LDL. Se encuentra en ensayo clínico en fase III. Durante la fase I y II, ETC-1002, fue eficaz en reducir los niveles de LDL tanto en monoterapia como con el uso de estatinas y ezetimiba. Ha sido bien tolerado en pacientes con intolerancia a estatinas. El fármaco se administra vía oral, una vez al día.(62) Gemcabene, es un compuesto oral que tiene un mecanismo de acción novedoso, mejorando el aclaramiento de VLDL mediante reducción hepática del ARN mensajero de apolipoproteína C III. En ensayos clínicos en fase II, ha demostrado reducción de los niveles de LDL; ApoB y proteína C reactiva (PCR) en pacientes con HF, así mismo reduce de manera significativa los niveles de triglicéridos e incrementa HDL en pacientes con hipertrigliceridemia.(63,64) Evanicumab, es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra proteínas angiopoietinas-like 3 (ANGPTL3). Las ANGPTL se han establecido como importantes reguladores del metabolismo de lipoproteínas. La pérdida de función de variantes de lipoprotein lipasa (LPL), han demostrado incrementar el riesgo de ECV, así como una ganancia en la función disminuyen el riesgo. La pérdida de función de ANGPTL4 (regulador negativo de la actividad de liprotein lipasa [LPL]) se ha asociado con disminución en los niveles de triglicéridos (TG), elevación de HDL y reducción de eventos coronarios en humanos. ANGPTL3, es un inhibidor endógeno de LPL. Estudios en población general y familias con variantes de pérdida de función de ANGPTL3 han demostrado estar asociadas con disminución de los niveles de TG, LDL y HDL. Evanicumab, ha demostrado en ensayos clínicos en humanos en fase I, reducción de los niveles de TG y LDL y en ratones ha demostrado un efecto antiaterogénico.(65) 22 1.7.3 LDL aféresis La aféresis de LDL consiste en la depuración extracorpórea de las partículas que contienen Apo B. Es el tratamiento de elección para los pacientes con HFHo, combinado con Lomitapide y/o Mipomersen en los homozigotos alelos nulos o con Evolocumab en los homozigotos portadores de alelos defectuosos, así como en los heterozigotos compuestos. También es utilizado en la HFHe severa con enfermedad aterosclerótica que no logra control a pesar de tratamiento hipolipemiante máximo. Así mismo, ha demostrado tener un efecto beneficioso en la ateroesclesosis aórtica y coronaria mejorando la supervivencia en esta población. Este tipo de terapia permite la eliminación plasmática de LDL y Lp(a) con una reducción del 50 al 75% cuando se usa de manera bisemanal. Indistintamente, el tratamiento farmacológico optimizado máximamente tolerado se deberá de mantener en todos los casos. (66) Se puede recomendar su indicación en las siguientes situaciones: 1.- HFHo a partir de los 5 años en los alelos nulos y antes de los 10 en los alelos defectuosos, así como los dobles heterozigotos y los heterozigotos compuestos no controlados farmacológicamente. 2.- HFHe con enfermedad coronaria sintomática y LDL >200 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante máximo tolerado. 3.- HFHe con enfermedad coronaria progresiva sin posibilidades de revascularización y LDL >125 mg/dl y Lpa >60 mg/dl a pesar de tratamiento hipolipemiante máximo tolerado. (67) Trasplante hepático En base a que los receptores de LDL se encuentran predominantemente en los hepatocitos, el trasplante hepático ortotópico, surgió como intervención viable en pacientes con HFHo, ya que de esta manera se restablece la actividad de los receptores de LDL. Sin embargo, las desventajas y riesgos de someter a los pacientes a trasplante hepático en la infancia, el tratamiento inmunosupresor a largo plazo y las nuevas terapias como LDL aféresis mas mipomersen o lomitapide, han restringido la decisión drásticamente su indicación.(60,68) 23 1.8 Enfermedad y riesgo cardiovascular en HF La ECV relacionada con HF es un grave problema de salud pública, debido a la alta incidencia de muerte prematura, principalmente atribuible a enfermedad coronaria, con la reducción de la expectativa de vida en estas familias. Si no es tratada, la HF es especialmente devastadora entre personas jóvenes, como se podía observar en la época pre estatinas, cuando la mortalidad era 125 veces mayor en hombres y 48 veces mayor en mujeres entre los 20 y 29 años de edad, comparado con individuos sin la enfermedad y ajustado por niveles normales de LDL. (69) La HF acelera la enfermedad aterosclerótica coronaria de una a cuatro décadas. En España, el 55% de los varones y el 24% de las mujeres en la década de los 50 años con diagnóstico de HF, han presentado manifestaciones de enfermedad coronaria, a comparación del 2,6% en población general española de la misma edad. El tratamiento precoz y estable con estatinas ha demostrado una marcada reducción del RCV, similar al de la población general.(3) La tasa de mortalidad de los sujetos con HFHe, ajustada por edad y sexo, es al menos de 4 a 5 veces mayor que la de la población general, siendo las principales causas de mortalidad la muerte súbita y la enfermedad isquémica cardiaca.(70) Así mismo, los pacientes con HF tienen entre 3 y 13 veces más riesgo de presentar ECV prematuros a comparación de individuos sin la enfermedad.(12) En un estudio realizado en los años 90, se describió que la edad media de presentación de los primeros síntomas cardiovasculares fue a los 43 años en los varones y a los 52 años en las mujeres, confirmando que la edad de manifestación de la enfermedad coronaria ocurre al menos 9 años antes en los varones que en las mujeres. Así mismo, la enfermedad coronaria fue más severa en los varones, con un predominio del infarto de miocardio como primera manifestación, frente a la angina de pecho en las mujeres.(71) 24 Los fenotipos de HFHe y Ho pueden solaparse, así homozigotos alelo defectuoso pueden expresar cifras de colesterol LDL sin tratamiento similares a heterozigotos graves portadores de alelos nulos con grandes delecciones o reordenamientos, muchas veces superiores a 500 mg/dl, por lo que siendo el nivel plasmático de LDL el principal determinante de estos trastornos, estos individuos deben considerarse siempre de muy alto riesgo, incluso antes de la presentación clínica de la ECV.(7) Una de las razones por la cual sujetos de una misma familia con diagnóstico de HF con la misma mutación genética presentan una gran variabilidad fenotípica es debida a que las concentraciones plasmáticas de LDL son afectadas no solo por variantes monogénicas mayores si no, por variantes genéticas comunes y pequeñas, lo que hace más compleja la clasificación diagnóstica.(72) Por lo que es necesario que la definición de HF severa exista, incluyendo a individuos de alto RCV independientemente de si son heterozigotos u homozigotos molecularmente. Es conocido que el riesgo para ECV en pacientes con HF se relaciona de manera directa con la exposición crónica a las concentraciones de LDL. Los pacientes con manifestaciones previas de ECV, arteriosclerosis subclínica y valores LDL >310 mg/dl se encuentran con muy alto riesgo de enfermedad cardiovascular.(60) Otro factor importante dentro de la severidad de HF es la edad de inicio del tratamiento hipolipemiante. El inicio tardío, por encima de los 40 años de edad, implica exposición prolongada de la pared arterial a concentraciones altas de LDL, y por lo tanto mayor riesgo de ECV. Aquellos pacientes que ya han presentado algún evento, son los que tienen mayor riesgo de recurrencia y de mortalidad, aunque el beneficio en prevención secundaria fue la mitad de lo reportado en pacientes con HF en prevención primaria, de ahí la importancia de diagnóstico temprano. (70) En la HFHo la ECVP se presenta incluso a edades más tempranas y presentan estenosis aórtica prematura, que si no es tratada a tiempo pueden ocasionar la muerte incluso antes de los 20 años de edad.(37) La arteriosclerosis es una enfermedad multifactorial y en la HF se relaciona con la coexistencia de otros factores de riesgo, como lo son el inicio del tratamiento posterior a los 40 años de edad, sexo masculino, tabaquismo activo, niveles altos de Lp(a), niveles 31 enfermedad cardiovascular.(93,94) Para evaluar la presencia de enfermedad coronaria mediante Angio-TC, se evalúan 3 aspectos: calcio arterial coronario (Agatston Score), severidad de suma de estenosis (SSE) y suma de composición de placa (SCP). El Agatston Score, es un marcador de carga de placa coronaria, útil y disponible para identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de eventos coronarios incluso si son considerados de bajo riesgo clínico. La SSE, se refiere a la participación de luz coronaria y la SCP, es una variable nueva que refleja la composición como un marcador de estabilidad de placa coronaria (aún no tiene una validación definitiva), en donde las placas inestables son aquellas no calcificadas y placas estables son las calcificadas.(95,96) En definitiva, a mayor grado de SCP, mayor el grado de placa no calcificada y por tanto mayor riesgo de síndrome coronario agudo. El primer estudio de Angio-TC coronaria en población HF fue publicado fue por Miname et al(97), donde se compararon a 102 pacientes HF asintomáticos diagnosticados mediante criterios MEDPED con una edad promedio de 45 años respecto a 35 controles emparejados por edad y sexo sometidos a Angio-TC coronario. Se consideraron estenosis significativas aquellas por encima del 50%, concluyendo que los pacientes HF tenían una mayor carga de arteriosclerosis, relacionando la presencia de enfermedad coronaria con el sexo masculino, edad, antecedentes familiares de ECV y niveles altos de LDL. Posteriormente, se publicaron 2 estudios por el grupo de trabajo de los holandeses con resultados muy homogeneos. El primero comparaba a 101 sujetos HF asintomáticos sin diagnóstico genético respecto a 126 pacientes con dolor torácico no anginoso. La media de edad fue de 53 y 56 años respectivamente y se consideró enfermedad obstructiva cuando las estenosis eran superiores al 50% de la luz. El 85% de los pacientes HF tenían presencia de calcio coronario, correlacionándose el Calcio Score y el número de placas con la edad, teniendo el 26% de los pacientes HF enfermedad obstructiva.(98) En el segundo estudio de Neefjes et al(99), se incluyeron a 140 pacientes con HF asintomáticos (con diagnóstico de acuerdo a los criterios de Aalst-Cohen) reportando la 32 presencia de calcio en el 84% de la muestra y presentando en un 24% enfermedad coronaria obstructiva (estenosis superior al 50%). Así mismo, describieron una asociación entre la extensión de enfermedad coronaria y el sexo masculino y niveles de LDL. En 2013, en España, el grupo de Viladés et al(100), realizó un estudio con 50 pacientes HF diagnosticados por los criterios de las Clínicas Holandesas con una edad media de 48 años comparándolos con 70 pacientes sanos en búsqueda de ECV subclínica mediante Angio-TC. Se consideró enfermedad obstructiva cuando existía una estenosis superior al 70%. Se obtuvieron las mutaciones genéticas en 82% de los pacientes. El 26% de la muestra presentó enfermedad obstructiva. Además de demostrar mayor prevalencia, extensión y severidad de ECV subclínica en HF, este fue el primer estudio en demostrar una asociación entre la presencia de mutaciones con alelo nulo y enfermedad coronaria en pacientes HF asintomáticos. El grupo de Hayato et al(101) en Japón, realizó un estudio retrospectivo en el que incluyeron a 101 pacientes HF diagnosticados molecularmente con una media de edad de 56 años y que habían sido sometidos a Angio-TC coronaria por algún motivo clínico. Concluyeron que la presencia de arteriosclerosis coronaria puede empezar a desarrollarse en promedio a los 23 y 34 años en varones y mujeres respectivamente. Otro estudio publicado en 2017 por Gallo et al(102), incluyó a 112 pacientes con HFHe diagnosticados genéticamente, con una edad media de 45 años, a los que sometieron a TC coronaria sin contraste para cuantificar el calcio arterial coronario, reportando un 39% de calcificaciones en estos pacientes. En conclusión y según lo recogido en la literatura, pacientes con HF jóvenes y asintomáticos pueden presentar arteriosclerosis subclínica coronaria precoz debida a la exposición crónica a niveles altos de LDL desde el periodo intrauterino, y es necesario diagnosticar a estos pacientes ya que probablemente se beneficien del tratamiento intensivo con nuevas terapias hipolipemiantes para conseguir reducir los niveles de LDL a objetivos específicos. Ocasionalmente en alguno de estos pacientes asintomáticos con 33 lesiones severas proximales puede plantearse necesidad de revascularización en prevención primaria. 1.8.5 Histología Virtual La mayoría de los infartos miocárdicos (IAM) son causados por subtipos específicos de placa de arteriosclerosis coronaria. Así, el sustrato para el 60-70% de los IAM son lesiones fibroateromatosas de capa fina (TCFA), donde una capa fibrosa fina separa al centro necrótico de la luz, frecuentemente sin estenosis vascular significativa asociada (placa vulnerable). Aunque las lesiones TCFA pueden ser identificadas post mortem, actualmente la identificación de los subtipos de placas de alto riesgo antes de presentar un evento cardiaco continúa siendo un reto diagnóstico. La placa vulnerable se considera a la lesión precursora de rotura y menos común de erosión de placa, normalmente ocurren en estenosis menores al 50% de diámetro y más comúnmente en ADA, ACx y ACD (por ese orden). Una definición más clínica de esta placa vulnerable, es aquella lesión coronaria que pone al paciente en riesgo de ECV mayores. (103) La histología virtual permite la identificación de los diferentes subtipos y la reconstrucción tridimensional visualizando la totalidad del volumen vascular y no solamente la región luminal como con la angiografía coronaria. Hasta el momento, la mayoría de las publicaciones al respecto son con la realización de histología virtual mediante ultrasonido intravascular (VH-IVUS), en donde los componentes de la placa coronaria se identifican mediante representación de códigos / pixeles de colores. Se ha demostrado que el número de placas vulnerables con una estenosis menor al 75% de la luz identificadas mediante IVUS se relacionan de manera directa con futuros ECV. (103,104) Fenotipos de placas de arteriosclerosis: 1. Fibrosa: pixeles verde oscuro. El tejido es colágeno sin componente lipídico. 2. Fibrograsa: pixeles verde claro. Este tejido es colágeno poco comprimido, puede tener calidad celular, con potencial para invasión por parte de células espumosas. No tienen centro necrótico. 34 3. Necrótica: color rojo. Este tejido es mezcla de células rojas atrapadas, células espumosas y células muertas tipo lipídicas. Existe pérdida de la estructura real y pueden existir microcalcificaciones. 4. Calcificada: pixeles blancos. Normalmente aparecen de color blanco con una sombra roja posterior. (105) Existen muy pocos estudios que emplean Angio-TC coronario para identificar los componentes de las placas de arteriosclerosis asociadas a síndrome coronario agudo (SCA). Se ha descrito que las placas no calcificadas con una densidad <30 unidades Hounsfield (UH) se correlacionan de manera directa con la presencia de placas necróticas evidenciadas en IVUS.(106) Así mismo, en un estudio con seguimiento a 3 años, se confirma que la detección de placas de alto riesgo (PAR) fue un factor predictor independiente de desarrollo de SCA en pacientes sometidos a Angio-TC coronario por sospecha o presencia de enfermedad coronaria.(107) Puchner et al, demostraron que en pacientes con dolor torácico, sin movilización enzimática ni cambios eléctricos, la presencia de PAR mediante Angio-TC incrementa de manera independiente el riesgo de SCA.(108) Para el estudio de la composición de la placa en la TC coronaria, se utilizan rangos de densidad mediante unidades Hounsfield (UH): necrótica -30 a 30 UH, fibrograsa de 30 a 130 UH, fibrosa 131 a 350 UH y calcificadas mayor de 350 UH. Recientemente, Chang et at(109), han realizado un estudio en búsqueda de precursores de ateroeslerosis coronaria mediante Angio-TC comparando 234 casos con SCA vs 234 controles sanos emparejados por edad y sexo, demostrando que aunque el SCA incrementa con el porcentaje de diámetro de estenosis coronaria, la mayoría de las lesiones culpables son no obstructivas. La evaluación de la placa coronaria, incluyendo PAR, carga de placa y composición de las placas, identifica pacientes de alto riesgo cardiovascular independientemente de la severidad de la estenosis. Tras lo anteriormente descrito, lograr la identificación de las placas vulnerables asintomáticas permitiría una mejor clasificación pronóstica y facilitaría la prevención en 35 pacientes de riesgo, permitiendo incluso plantear terapia de revascularización coronaria precoz en el caso de que placas silentes determinen estenosis severas o críticas en vasos proximales. 36 2. JUSTIFICACIÓN La hipercolesterolemia familiar es la causa genética más común de muerte por causa cardiovascular prematura a nivel mundial, al presentar un patrón de herencia autosómica dominante implica una alta carga familiar con una posibilidad de heredar la patología en un 50% de la descendencia. Esta población presenta arteriosclerosis acelerada por la exposición crónica desde la concepción a niveles elevados de colesterol LDL, en algunos casos presentando muerte súbita a edades tempranas como primera manifestación clínica. La afectación ateroesclerótica coronaria es frecuentemente multivaso y cuando presentan clínica de isquemia miocárdica suelen necesitar revascularización coronaria múltiple, por lo que adelantarse en la detección de lesiones con alto potencial de terminar en eventos en estos pacientes de tan elevado riesgo cardiovascular debería incorporarse al modelo de prevención necesario en esta entidad. Esto nos permitiría reclasificar a los pacientes e iniciar un tratamiento intensivo con objetivos lipídicos mas exigentes y sobre todo más precozmente para disminuir la exposición a las concentraciones plasmáticas elevadas de LDL, reducir los eventos coronarios y los procedimientos de revascularización lo que supondrá un gran impacto personal y familiar, además de un ahorro neto considerable para el Sistema Nacional de Salud a medio-largo plazo. Desde el punto de vista clínico y asistencial, este proyecto con medidas de arteriosclerosis subclínica mediante métodos no invasivos, nos permitirá definir mejor la estratificación pronóstica en esta población ya de por si con alto riesgo cardiovascular y dar solución a este importante problema de salud pública. La cohorte SAFEHEART desarrolló un proyecto multicéntrico, aprobado y financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS), con la participación de seis hospitales a nivel nacional, un total de 440 pacientes. Esta tesis doctoral analiza los pacientes aportados por nuestra consulta de Lípidos del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla para el proyecto FIS PI 12/01697. 37 3. OBJETIVOS General: 1. Cuantificar y caracterizar la presencia de arteriosclerosis subclínica coronaria mediante Angio-TC, en pacientes asintomáticos con hipercolesterolemia familiar heterozigota diagnosticados molecularmente. Específicos: 2. Correlacionar el tipo de mutación del receptor de LDL con la presencia de arteriosclerosis coronaria subclínica en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota. 3. Evaluar el papel predictor de la ecuación de riesgo de la cohorte SAFEHEART en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota libres de enfermedad cardiovascular clínica. 4. Determinar las características de la histología virtual de la placa de arteriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota. 5. Describir la consecución de objetivos del tratamiento máximo hipolipemiante sobre los niveles del perfil lipídico en pacientes asintomáticos con hipercolesterolemia familiar heterozigota antes y después de la realización de Angio-TC. 38 4. METODOLOGÍA Diseño del estudio Estudio observacional, descriptivo, de cohortes para evaluar la presencia de arteriosclerosis subclínica coronaria, mediante angio-TC, en pacientes con HFHe asintomáticos. La recopilación de datos de las características biológicas, analíticas y terapéuticas se realizó durante el tiempo del estudio. Población de estudio Pacientes con diagnóstico genético de HFHe sin antecedentes personales ni evidencia de enfermedad cardiovascular sintomática bajo tratamiento crónico con estatinas. Muestra Selección de una muestra consecutiva de 100 pacientes con diagnóstico genético confirmado de HFHe y sin evidencia de enfermedad cardiovascular sintomática. Los sujetos fueron incluidos desde las consultas de la Unidad Clínico-Experimental de Riesgo Vascular (UCERV) del Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR) en Sevilla. Se recogieron las variables biológicas, analíticas y terapéuticas de los sujetos. Los angio- TC coronarios fueron informados por el Servicio de Radiodiagnóstico del HUVR y las imágenes se enviaron para una evaluación centralizada de las mismas en el Servicio de Radiodiagnóstico de la Clínica de la Concepción, Fundación Jiménez Díaz, de Madrid. Criterios de inclusión - Sujetos entre 30 y 70 años de edad. - Diagnóstico genético de hipercolesterolemia familiar - Tratamiento hipolipemiante crónico y estable con estatinas o combinado con ezetimiba/resinas durante al menos 1 año previo a la inclusión. - Ausencia de manifestaciones clínicas de enfermedad cardiovascular (coronaria, cerebrovascular o periférica) 39 Consentimiento informado Todos los casos firmaron un consentimiento informado para la extracción de muestras de sangre y la realización del angio-TC (Anexo 1). Comité de Ética El estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Anexo 2). Variables del estudio Dependiente: presencia de arteriosclerosis subclínica coronaria en pacientes de alto riesgo sin enfermedad sintomática. Independientes: - Variables biológicas, antropométricas y analíticas: edad (años), género, talla (m), peso (kg), IMC (kg/m2), perímetro de cintura (cm), presión arterial (mmHg), tabaquismo (no fumador /exfumador/ fumador actual), antecedentes familiares (primer grado) de enfermedad cardiovascular precoz (evento cardiovascular en mujeres menores de 60 años y hombres menores de 55 años), antecedentes personales de hipertensión arterial (HTA) y diabetes mellitus (DM), presencia de depósitos lipídicos extravasculares (arco corneal y xantomas), tipo de mutación genética, colesterol total (mg/dl), LDL (mg/dl), HDL (mg/dl), triglicéridos (mg/dl), Lp (a) (mg/dl), Apo A (mg/dl), Apo B (mg/dl), glucemia (mg/dl), creatinina (mg/dl), Hb1Ac (%), TSH, PCRus, cociente albuminuria/creatinina (mg/g). Valores de perfil lipídico previo al inicio del tratamiento, tras instauración del tratamiento actual hipolipemiante y tras intensificación del mismo. - Variables terapéuticas: tratamiento hipolipemiante (estatinas, ezetimiba, resinas secuestradoras de ácidos biliares), tratamiento máximo combinado y su equipotencia - Angio-TC coronario: niveles de calcio coronario (Agatston Score), presencia de placas, presencia de estenosis coronaria y grado (leve <50%, moderada 50-70% 40 o severa >70%), severidad de la suma de estenosis (SSE) es la suma de la participación de la luz coronaria en todos los segmentos, y la suma de composición de la placa (SCP) como marcador de estabilidad de la placa. - Medidas de composición de placa coronaria (fibrosa, fibrograsa, necrótica y calcificada), carga de placa y volumen de placa con un software semiautomatizado de Angio-TC para análisis de placas (QAngio-TC Research Edition versión 2.1.9.1, Medis Medical Imaging Systems, Leiden, the Netherlands). - Ecuación de riesgo cardiovascular SAFEHEART (a los 5 y 10 años): resultados individuales. - Variables invasivas post-Angio-TC: Cateterismo cardiaco diagnóstico, terapéutico (número de stents y localización), bypass aorto-coronario. Procedimiento y Plan de trabajo: Tras la aprobación del comité de ética, se procedió a la selección y al reclutamiento de los sujetos durante un periodo de 2 años (enero 2013 a diciembre de 2015). Se procedió a la firma del consentimiento informado. Todos los pacientes reclutados estaban incluidos en la cohorte del estudio SAFEHEART. De cada paciente se obtuvieron datos clínicos, analíticos, factores de riesgo cardiovascular, tratamiento hipolipemiante, antecedentes familiares y exploración física. Posteriormente en 2017, se obtuvieron los datos analíticos correspondientes al perfil lipídico, tras un mínimo de dos años de seguimiento en nuestras consultas. 47 analíticos obtenidos fueron la media de glucemia de 87,5 ± 10 mg/dl, con una media de Hb1Ac de 5,4 ± 0,38%, creatinina media 0,79 ± 0,15 mg/dl, media de TSH 2 ± 1 (µU/ml), media de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) de 1.5±1.6 (mg/L) y un índice microalbuminuria/creatinina 6,4 ± 9,4 mg/g. Se estudiaron los cambios en los niveles del perfil lipídico antes de acudir a nuestra consulta y tras el inicio del tratamiento máximo hipolipemiante (Figura 4), consiguiendo de media un descenso en las cifras de LDL de 248 ± 94,3 mg/dl a 116 ± 39,5 mg/dl (p <0,001). De la misma manera se observó un descenso significativo (p <0,001) en los niveles de CT (349 ± 87,2 mg/dl a 195 ± 42,6 mg/dl), Apo B (148 ± 39,7 mg/dl a 106 ± 28,6 mg/dl), Lp a (77 ± 102,5 mg/dl a 66 ± 63 mg/dl) y TG (122 ± 72,2 mg/dl a 93 ± 58 mg/dl). Figura 5. Cambios en los niveles del perfil lipídico antes y después del tratamiento máximo hipolipemiante. CT: colesterol total; LDL: colesterol de baja densidad; HDL: densidad de alta densidad; Apo A: apolipoproteína A; Apo B: apolipoproteína B; TG: triglicéridos; Lp (a): lipoproteína a. 349 248 148 77 122 60 153 195 116 106 66 93 60 159 CT LDL APOB LPA TG HDL APOA Efecto del tratamiento hipolipemiante sobre el perfil lipídico Pre-tto Post-tto p <0.001 Lp(a) Lípido mg/dl 48 5.2 Angio-TC coronario Se estudiaron a 100 pacientes con diagnóstico genético de HF heterozigota, todos ellos sin evidencia ni antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) clínica y con prueba de detección de isquemia negativa. Ante la historia natural de la HF que fenotípicamente cursa con ECV prematura, se realizó este estudio en práctica clínica real donde se propuso a los pacientes la realización de una Angio-TC coronaria para valorar y caracterizar la presencia de lesiones coronarias, y para reclasificar su riesgo cardiovascular (RCV) y objetivos lipídicos y consecuentemente intensificar decisiones respecto a su tratamiento para evitar futuros eventos cardiacos. A todos los pacientes se les pretrató con bisoprolol 5 mg al día durante 5 días a fin trabajar con frecuencias cardiacas que permitieran una mejor adquisión de las imágenes y se les realizó una exploración del área cardiaca con realización de una serie previa sin contraste para la cuantificación de calcio coronario (Agatston Score/ Calcio Score), con la siguiente interpretación, 0: sin placas identificables; 1-100: placas ateroscleróticas al menos leves; 101-400: placas ateroscleróticas al menos moderadas; >400: enfermedad aterosclerótica extensa, con alta probabilidad de lesiones angiográficamente significativas. En aquellos pacientes con Calcio Score inferior a 400 se procedía a la realización de un TC helicoidal con contraste en fase arterial (angio-TC), sincronizado con el electrocardiograma. En aquellos pacientes cuya cifra de calcio coronario era superior a 400, no se procedía al estudio angiográfico de coronarias, debido al alto grado de calcificación en los trayectos coronarios que sobreestima las lesiones. En estos casos, los pacientes procedían a una nueva valoración por el equipo médico y se les ofertaba la posibilidad de una prueba de detección de isquemia y un cateterismo cardiaco diagnóstico. 49 Datos generales del Angio-TC coronario Los tres parámetros principales globales de la interpretación del Angio-TC coronario, incluyen el calcio score, suma de severidad de estenosis (SSE) y suma de composición de placa coronaria (SCP). Se encontró calcio coronario en el 61% de nuestra cohorte, con presencia de compromiso de la luz coronaria en el 41% de los pacientes. Analizando estos resultados por sexo, se encontró calcio coronario en 28 mujeres (51,8%) y 33 varones (71,7%), la presencia de estenosis coronaria de cualquier grado se presentaba en 21 mujeres (38,8%) y 20 varones (43,4%). La media de Agatston Score de la cohorte fue de 126,11 ± 260,4. La SSE se evalúo visualmente por un Cardiólogo experto en interpretación de angio-TC coronario y se concretó un score de severidad definido de la siguiente manera: 0=sin estenosis, 1=estenosis leves (<50%), 2= estenosis moderadas (50-70%) y 3=estenosis severas (>70%); la SSE se definió como la suma de severidad de lesiones en todos los segmentos. La composición de placa se clasificó mediante un nuevo score diseñado recientemente: 0=sin placa, 1=placa calcificada (tejido muy atenuante en >70% del volumen de la placa, que se distingue claramente de la luz coronaria), 2=placa mixta (tejido calcificado y no calcificado) y 3= placa no calcificada (lesiones con baja atenuación que se distinguen de la luz coronaria, grasa epicárdica y del miocardio); la SCP se calculó mediante la suma de los valores de composición de placa en todos los segmentos. Se analizaron estos tres parámetros estratificados mediante sexo (Figura 5), edad (recodificada por décadas desde los 20 a los 70 años de edad, figura 6) y riesgo estimado mediante Ecuación de Riesgo Safeheart (SRE) a 5 y a 10 años (Figura 7). La media de SSE en el total de pacientes de 2,24 ± 3,16 y la media de SCP fue de 16,3 ± 4,22 respectivamente. 50 Se observó que conforme aumenta la edad, incluso estratificando por décadas, existía mayor depósito de calcio en las arterias coronarias, había más lesiones en varones respecto a mujeres y los pacientes con niveles más altos de calcio eran los que presentaban mayor riesgo cardiovascular. Al contrario, pacientes por debajo de 30 años de edad, sobre todo mujeres y con una SRE menor de 1 no suelen tener afectación coronaria, medida por estos tres parámetros. 51 Figura 6. Afectación del árbol coronario mediante Calcio Score (Agatston), Suma de Severidad de Estenosis (SSE) y Suma de Composición de Placa (SCP) estratificada por sexo. M: mujer; V: varón. 52 Figura 7. Afectación del árbol coronario mediante Calcio Score (Agatston), Suma de Severidad de Estenosis (SSE) y Suma de Composición de Placa (SCP) estratificada por edad. La edad se muestra dividida por décadas desde los 30 a los 70 años. Edad por décadas Edad por décadas Edad por décadas 53 Figura 8. Afectación del árbol coronario mediante Calcio Score (Agatston), Suma de Severidad de Estenosis (SSE) y Suma de Composición de Placa (SCP) estratificada por la ecuación riesgo Safeheart (SRE) a 5 y a 10 años. Los valores de riesgo cardiovascular representados son basales, previos a la realización del Angio-TC coronario. Riesgo 5 años Riesgo 5 años Riesgo 5 años Riesgo 10 años Riesgo 10 años Riesgo 10 años 54 Calcio Score De acuerdo con el nivel de calcio arterial coronario presente en la prueba se dividieron a los pacientes en cuantiles (grupo 1=0, grupo 2=1-100, grupo 3=101-400 y grupo 4=>400). Se analizaron las características generales de estos pacientes (Tabla 4), encontrando diferencias estadísticamente significativas respecto a la edad, SSE y SCP y riesgo cardiovascular (calculado mediante la SRE a cinco y diez años). Los pacientes con niveles más altos de calcio score tenían más edad, observándose una correlación directa significativa (p < 0,001) entre ambas variables con una r=0,3 (grupo 1 = 41,5, 2= 47,6, 3 y 4=52 años, p <0,001), tenían un IMC mayor (grupo 1 = 25,9, 2= 26,1, 3=27,9 y 4=31,6 kg/m2, p 0,094), y eran el doble de varones respecto a mujeres (grupo 4= 8 varones/4 mujeres). Respecto a los años de tratamiento hipolipemiante, aquellos pacientes con niveles más altos de calcio habían sido sometidos a más tiempo de tratamiento (grupo 1=5,58, grupo 2=9,38, grupos 3 y 4=10 años, p 0,033), esto posiblemente puede atribuirse a que son pacientes con niveles LDLc más altos y con diagnóstico e inicio de tratamiento más precoz. Aquellos pacientes que tenían un calcio score más alto tenían un riesgo cardiovascular estimado antes de la realización del Angio-TC más elevado a 5 años (grupo 1=0,66, grupo 2=0,89, grupo 3=1,09 y grupo 4=1,54, p <0,001) y a 10 años (grupo 1=1,4, grupo 2=1,89, grupo 3=2,31, grupo 4=3,25, p<0,001). No existiendo correlaciones significativas entre estas variables. 55 Tabla 4. Características de la cohorte según el nivel de Calcio Score (CS) en el TC coronario Variable Grupo 1 CS: 0 n=39 media ± ds/n(%) Grupon 2 CS: 1-100 n=37 media ± ds/n(%) Grupo 3 CS: 101-400 n=12 media ± ds/n(%) Grupo 4 CS: >400 n=12 media ± ds/n(%) Valor p Edad (años) 41,5 ± 7,44 47,67 ± 7 52,5 ± 5,5 52 ± 9,3 < 0,001 Sexo (M/V) 26 (66,7) / 13 (33,3) 17 (45,9) / 20 (54,1) 7(58,3) / 5 (41,7) 4(33,3) /8 (66,7) 0,131 Tabaquismo activo 7 (17,9) 2 (5,4) 1 (8,3) 7 (58,3) 0,446 AHF ECVp 24 (64,9) 24 (64,9) 9 (75) 9 (75) 0,838 AHF ECVp coronaria 21 (56,8) 24 (64,9) 9 (75) 9 (75) 0,828 Tipo Mutación - Alelo nulo - Defectuoso - Apo B - Indeterminada 15 (38,5) 21 (53,8) 1 (2,6) 2 (5,1) 11 (29,7) 22 (59,5) 0 4 (10,8) 5 (41,7) 7 (58,3) 0 0 5 (41,6) 7 (58,3) 0 0 0,504 IMC (kg/m2) 25,9 ± 4,7 26,12 ± 6,2 27,9 ± 5,2 31,6 ± 4,6 0,094 Cintura (cm) 86,6 ± 12,8 93,8 ± 10 87,8 ± 11 101 ± 8,6 0,093 CT basal (mg/dl) 332,3 ± 71,3 353,62 ± 98 384,3 ± 89,3 353,16 ± 26 0,431 LDLc basal (mg/dl) 236,9 ± 79,2 259,07 ± 110 253 ± 96,3 243,12 ± 96 0,958 Lp (a) (mg/dl) 67,2 ± 75 61,2 ± 50 76,7 ± 62 71 ± 60 0,783 Años tto hipolipem 5,58 ± 5,2 9,38 ± 7,4 10 ± 7,3 10,7 ± 7,3 0,033 Media calcio score 0 34,4 ± 27 188,8 ± 86 756 ± 280 < 0,001 Suma de placa 13,8 ± 2,95 17,6 ± 2,7 19,16 ± 5,37 21,6 ± 9,2 < 0,001 Suma de estenosis 0,11 ± 0,47 2,58 ± 2,29 4,9 ± 2,5 11,6 ± 5,5 < 0,001 Cate diagnóstico 0 3 (8,1) 2 (16,7) 7 (58,3) 0,060 Revascularizados - Cate tto - Bypass 0 0 1 (2,7) 0 0 0 2 (16,7) 2 (16,7) 0,072 0,072 SRE 5 años 0,66 ± 0,82 0,89 ± 0,82 1,09 ± 0,80 1,54 ± 1,14 0,005 SRE 10 años 1,4 ± 1,73 1,89 ± 1,73 2,31 ± 1,70 3,25 ± 2,39 0,005 Ds: desviación estándar; M: mujer; V: varón; AHF: antecedentes heredofamiliares; ECVp: enfermedad cardiovascular precoz; IMC: índice de masa corporal; CT: colesterol total; LDLc: lipoproteina de baja densidad; Lp (a): lipoproteína a; tto: tratamiento/terapéutico; hipolipem: hipolipemiante; SRE: Ecuación de riesgo Safeheart; cate: cateterismo 56 Los pacientes que presentaban un calcio score superior a 400 eran por definición como pacientes de alto riesgo para presencia de lesiones angiográficamente significativas, por lo que con fines de análisis descriptivo dividimos a los pacientes en estos dos grupos (por encima y por debajo de 400, figura 8). Figura 9. Distribución por nivel de calcio score de los 100 pacientes sometidos a TC coronario. De los 100 pacientes, 12 tenían calcio score por encima de 400. A estos pacientes se les ofertó la posibilidad de realizar un cateterismo diagnóstico, 7 pacientes aceptaron, de estos, 4 presentaron lesiones significativas con implante de stent sobre la arteria responsable en 2 de ellos y bypass coronario (doble y triple respectivamente) en los 2 restantes. Cinco de los 12 pacientes rechazaron la realización de cualquier tipo de prueba invasiva. De los 88 pacientes con calcio score por debajo de 400, 41 pacientes presentaban estenosis a nivel proximal y multivaso (Figura 9), siendo la arteria afectada más común la arteria descendente anterior (ADA) en 24 pacientes (58%), seguida de la arteria coronaria derecha (ACD) en 9 (22%), tronco común izquierdo (TCI) en 6 (15%) y arteria 63 Tabla 7. Características coronarias de pacientes con lesiones significativas no candidatos a revascularización Paciente Calcio Score Angio-TC (estenosis) Cateterismo Diagnóstico A 1000 No procede ADA: estenosis 45% medio-distal B 36 ACD 84% ADA 22% ACD: estenosis 30% proximal C 246 ACx 55-65% OM >70% ACx: vaso fino sin lesiones OM: estenosis 25-30% segmento medio ADA: estenosis 20% medio-distal D 39 TCI 45% Placa en TCI no significativa E 1024 No procede 2nda diagonal: estenosis 70-80% proximal ACD: oclusión crónica 100% media (Prueba esfuerzo negativa y se consensua manejo conservador) F 140 TCI 73% TCI: irregularidades parietales y calibre adelgazado sin lesiones significativas G 861 No procede Vasos izquierdos finos ADA: trayecto medio intramiocárdico ACD dominante con bucle sobre ramo posterolateral ADA: arteria descendente anterior; ACD: arteria coronaria derecha; TCI: tronco común; OM: obtusa marginal; ACx: arteria coronaria circunfleja En resumen, tras analizar los resultados obtenidos de los pacientes con enfermedad coronaria significativa mediante angio-TC coronaria y revacularizados se encontraron ciertas características que se han mostrado más prevalentes en este grupo frente a pacientes sin placas coronarias. En este grupo se concentraban mas varones, fumadores, alelos nulos, cifras mas elevadas de LDL y de Lp (a), siendo estas características los mejores predictores de arteriosclerosis coronaria. 64 5.3 Ecuación de Riesgo Safeheart Se aplicó la ecuación de riesgo Safeheart a los 100 pacientes de nuestra cohorte, calculando el riesgo cardiovascular a 5 años y a 10 años tanto antes como después de someterse al Angio-TC coronario (Tabla 8), con una media de incremento del riesgo a 5 años (0,89% a 3,07%) y a 10 años (3,07% a 7,55%) al conocerse la presencia de lesiones. Al observar estos resultados de manera global en nuestra cohorte, se aplicó la misma ecuación para los pacientes de mayor riesgo. En todos los grupos incrementaba el riesgo tanto a 5 años (lesiones significativas: 1,41 a 4,25%, calcio score > 400: 1,54 a 2,74% y revascularizados: 1,05 a 5,93%) como a 10 años (lesiones significativas: 2,98 a 8,77%, calcio score > 400: 3,25 a 10,54% y revascularizados: 2,23 a 12,09%). (Figura 10) Tabla 8. Riesgo cardiovascular antes y después de TC coronario SRE antes TC coronario (%) SRE después TC coronario (%) Valor p Valor p 5 años 10 años 5 años 10 años 5 años 10 años Global n=100 0,89 ± 0,91 1,90 ± 1,91 3,07 ± 2,40 7,55 ± 5,47 <0,001 <0,004 Lesiones significativas n=17 1,41 ± 1 2,98 ± 2,09 4,25 ± 3,36 8,77 ± 6,7 <0,001 <0,034 Calcio Score > 400 n= 12 1,54 ± 1,14 3,25 ± 2,39 2,74 ± 2,31 10,54 ± 4,66 <0,004 <0,046 Revascularizados n=5 1,05 ± 0,51 2,23 ± 1,09 5,93 ± 4,53 12,09 ± 8,94 <0,047 <0,045 Se representa el riesgo cardiovascular, mediante la ecuación riesgo Safeheart (SRE) a 5 y a 10 años, tanto antes como después del Angio-TC coronario. 65 Figura 11. Representación gráfica del riesgo cardiovascular antes y después del Angio- TC. La figura muestra el RCV a 5 y a 10 años. SRE: Ecuación de riesgo Safeheart. 0 2 4 6 8 10 12 14 5 años SRE antes TC 5 años SRE después TC 10 años SRE antes TC 10 años SRE después TC Porcentaje Riesgo cardiovascular antes y después de la AngioTC Global Lesiones significativas Calcio score>400 Revascularización 66 5.4 Control de objetivos LDL tras la realización del TC coronario Previamente, se ha mencionado que los pacientes de nuestra cohorte alcanzaron objetivos de LDL por debajo de 100 mg/dl durante el seguimiento en nuestras consultas en un 40%, recordando que los pacientes reclutados para este estudio eran todos HFHe asintomáticos y tenían un objetivo de colesterol LDL <100 mg/dl. Al terminar el estudio, se recalculó el porcentaje de pacientes que en realidad se encontraban con adecuado control de LDLc una vez conocidos los resultados del Angio- TC (Figura 11). De los 100 pacientes sometidos al Angio-TC, 39 pacientes no presentaron arteriosclerosis coronaria en ningún segmento y 61 pacientes mostraron algún grado de arteriosclerosis coronaria (deposito de calcio) siendo por tanto su objetivo según las guías permancer con colesterol LDL <70 mg/dl. Para fines de control de objetivos en esta población de tan alto riesgo, consideramos a estos 61 pacientes candidatos a control más estricto de los niveles de LDLc y encontramos que el 9,8% alcanzaban objetivos de LDLc por debajo de 70 mg/dl y el 34,4% lograban objetivos LDLc por debajo de 100 mg/dl. De los 39 pacientes sin depósitos de calcio, el 46,1% alcanzaba objetivos de LDLc por debajo de 100 mg/dl. 67 Figura 12. Control de objetivos LDLc según presencia de arteriosclerosis coronaria mediante Angio-TC. 39 pacientes no presentaban arteriosclerosis. 61 pacientes con algún grado de arteriosclerosis. ATS: arteriosclerosis. LDL (mg/dl): lipoproteína de baja densidad. 0 10 20 30 40 50 ATS - LDL < 100 ATS➕LDL < 100 ATS ➕LDL < 70 46,1 34,4 9,8 Porcentaje Control LDL según afectación coronaria en AngioTC 68 5.5 Histología Virtual La histología virtual coronaria mediante angio-TC es una técnica actualmente en auge con pocas publicaciones realizadas hasta el momento. Por lo que se decidió realizar un pequeño estudio piloto en un grupo de pacientes de nuestra cohorte, en los que las imágenes permitían utilizar el software de interpretación, permitiéndonos obtener datos hacia la dirección futura en los estudios de imagen y de regresión de placa sin coronariografía intervencionista. Se realizaron medidas específicas y detalladas de la placa coronaria mediante el uso de un software semiautomático de análisis de placa (QAngio-TC Research Edition versión 2.1.9.1, Medis Medical Imaging Systems, Leiden, Países Bajos). Se seleccionaron un total de 35 pacientes cuyas imágenes del TC fueron de la suficiente calidad para permitir el uso de este software. Dentro de las medidas, la carga de placa merece una especial mención, ya que se ha demostrado una relación directa entre la carga de arteriosclerosis coronaria y el desarrollo de eventos coronarios. El porcentaje de carga de ateroma fue calculado delimitando tanto el borde luminal como la membrana elástica externa del vaso coronario, la ocupación entre ambas líneas era la carga de placa (figura 13). 69 Figura 13. Representación del Porcentaje placa de ateroma. Las líneas de colores delimitan la luz (amarilla) y la membrana elástica externa (naranja) del vaso coronario. El área de placa se define como la ocupación entre ambas líneas. (Imagen cortesía de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar) Se determinaron las medidas para cada segmento respecto al volumen de placa (mm3), carga de placa (%) y composición de los fenotipos de placa de arteriosclerosis predefinida mediante unidades Hounsfield: -30 a 30: necrótica, 30-130: fibrograsa, 131- 350: fibrosa y >350 calcificada. Adicionalmente obtuvieron medidas de longitud, porcentaje de diámetro de estenosis (correspondiente a la suma de estenosis en todos los segmentos medibles del árbol coronario) y porcentaje de área de estenosis de las arterias coronarias (Tabla 9). De los 35 pacientes analizados, la media de volumen de placa fue de 843,23 ± 484 mm3, con una carga de placa coronaria del 34,5% ±0,08, la media de diámetro máximo de estenosis coronaria de todos los segmentos analizados en el árbol coronario fue de 54% ± 0,42 y de área máxima de estenosis en todos los segmentos explorados de 79% ± 37,7. Respecto a la composición de la placa (figura 13), el 80% de los segmentos con placas eran de tipo fibroso, un 11% de placa calcificada, 8% de placa fibrograsa y 1% de placa necrótica. 70 Tabla 9. Características de histología virtual coronaria de todos los segmentos analizables del árbol coronario. Características de arteriosclerosis Media/% ± ds Longitud de coronarias (mm3) 219,29 ± 134,89 Carga de placa (%) 34,5 ± 0,085 Volumen de placa (mm3) 843,23 ± 484,88 Estenosis max por área (%) 79 ± 37,7 Estenosis max por diámetro (%) 54 ± 42,5 Composición de la placa (%): - necrótica - fibrograsa - fibrosa - calcificada 1 ± 3,9 8 ± 9,5 11 ± 11,8 80 ± 12,2 Figura 14.Composición histológica del árbol coronario en 35 pacientes con HFHe. Se observa el porcentaje de los diferentes fenotipos de placas de arteriosclerosis en una muestra del total de nuestros pacientes. Se obtuvieron imágenes representando los diferentes fenotipos de placa dentro de un corte coronal que nos permite un acceso directo a la interpretación de cada paciente (Figura 14). 1 8 80 11 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % placa necrótica % placa fi brogr asa % placa fi brosa % placa calcificada Composición histológica de la placa coronaria 71 Figura 15. Visualización de histología virtual mediante Angio-TC en un paciente con HFHe de nuestra muestra. Este paciente presenta una carga de placa del 56,3% con fenotipo de placa calcificada y necrótica principalmente. (Imagen cortesía de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar) 72 6. DISCUSIÓN 6.1 Generalidades La hipercolesterolemia familiar (HF) no tratada se asocia de manera directa y constante a enfermedad coronaria prematura, siendo el riesgo de muerte varias veces mayor entre pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigota (HFHe) respecto a la población general. La supervivencia media dentro de la historia natural de la enfermedad de aquellos individuos con hipercolesterolemia familiar homozigota (HFHo) suele ser inferior a los 30 años de edad, mientras que en HFHe es de alrededor de 54 años en varones y 65 años en mujeres. En 1989, se realizó el primer estudio describiendo el desarrollo de enfermedad coronaria documentada mediante angiografía coronaria, concluyendo que la estenosis coronaria detectada con esta técnica ocurría después de los 17 y 25 años de edad, en hombres y mujeres heterozigotas, respectivamente. (84) La detección de la arterioesclerosis subclínica se ha propuesto como herramienta para mejorar la estratificación del riesgo cardiovascular, en particular en pacientes con HF.(97)Actualmente, la Angio-TC coronaria ha mostrado ser una técnica de imagen segura y no invasiva para el diagnóstico de arteriosclerosis en pacientes de alto riesgo tanto sintomáticos como asintomáticos. Esta técnica mejora la evaluación de la arteriosclerosis subclínica coronaria, permitiendo la detección de placas de arterioesclerosis calcificadas y no calcificadas, siendo considerada actualmente como el gold estándar para la detección de placas coronarias.(97,98,102) Existen numerosos estudios, desde la introducción de la TC coronaria en 2005, que comparan la eficacia diagnóstica de esta técnica respecto a la angiografía coronaria.(91) Por mencionar algunos, en 2010, se publicó un estudio comparativo para valorar la arteriosclerosis subclínica mediante angio-TC coronario y su asociación con parámetros 79 Respecto al tipo de mutación, Viladés et al(100), reportaron en 2012, el primer estudio con una asociación directa entre los pacientes HF con mutaciones RLDL tipo alelo nulo y la presencia de lesiones coronarias (mediante angio-TC) en pacientes asintomáticos, atribuyéndolo a que estos pacientes demostraban respuestas inferiores al tratamiento hipolipemiante y por tanto exposición a niveles superiores de LDLc. En nuestra cohorte la única relación observada con el tipo de mutación fue en los pacientes revascularizados, demostrando que el 80% presentaban la mutación sobre el RLDL tipo alelo nulo, sin embargo, no podemos extrapolar estos resultados debido al número tan pequeño de pacientes en este grupo (5 en total). 80 6.4 Ecuación de Riesgo Safeheart La arteriosclerosis es un proceso patológico progresivo que causa enfermedad arterial coronaria, cerebral y periférica, que se desarrolla durante años y que en la mayoría de los pacientes se expresa finalmente con eventos cardiovasculares clínicos. En el caso de la HF, al estar los individuos que la portan expuestos a niveles muy elevados de colesterol LDL de por vida, este proceso se acelera, debutando en muchas ocasiones con eventos mayores a edades tempranas, incluyendo la muerte súbita como primera manifestación de la cardiopatía isquémica. Sin embargo, al ser un proceso crónico y de desarrollo lento, se pueden encontrar datos de enfermedad subclínica con el apoyo de pruebas diagnósticas no invasivas, permitiéndonos el diagnóstico de esta enfermedad en una fase precoz para poder actuar intensamente en aquellos pacientes que tengan mayor RCV. La búsqueda de arteriosclerosis subclínica en HF debe de ser activa por 3 razones principales, la primera es la alta prevalencia de depósito de calcio y lesiones estenosantes en las arterias coronarias en pacientes HF jóvenes y asintomáticos, en segundo lugar, por el uso que nos permite esta información para modificar la clasificación de RCV individual y, por tanto, los objetivos terapéuticos y la intensidad del tratamiento, incluso determinando el acceso a determinados fármacos de uso restringido como los iPCSK9, y en tercer lugar y más importante porque el tratamiento de enfermedad vascular silente puede prevenir eventos clínicos futuros. Los pacientes con HF tienen entre 3 y 13 veces más riesgo de presentar ECV precoz comparados con individuos sin la enfermedad.(28) El riesgo cardiovascular elevado que presentan los pacientes con HF es altamente variable de un individuo a otro y los modelos de predicción de eventos cardiovasculares en población general no son aplicables en esta población. Hasta 2017, no existían modelos de predicción específicos para el cálculo de RCV en población HF, y se calificaban a estos individuos directamente de alto riesgo pese a las diferencias de severidad en las formas de presentación, por lo que es de suma importancia, el reciente desarrollo y publicación en estos pacientes a partir de datos 81 evolutivos del registro SAFEHEART. El riesgo de ECV puede ser estimado mediante el uso de esta ecuación, utilizando variables clínicas y analíticas [edad, sexo, historia personal de ECV, presión arterial, IMC, tabaquismo activo, niveles de LDL y Lp (a)] de fácil acceso en nuestra actividad clínica diaria.(83) Debido a la importancia que presenta la arteriosclerosis subclínica como parte de la evolución natural de ECV clínica (placa de ateroma à estenosis à oclusión del árbol coronario à Evento) así como, la prevención de nuevos eventos y el diagnóstico de aquellos pacientes con mayor riesgo CV, dentro de una población que ya por si misma es de más alto riesgo que individuos de la misma edad y sexo sin la enfermedad, en nuestra cohorte consideramos la presencia de placas coronarias como equivalente de evento cardiovascular positivo dentro de la SRE después de la realización del angio-TC coronario. A los pacientes se les aplicó la SRE, antes y después de someterse al angio-TC. Posteriormente se aplicó la ecuación a los diferentes grupos de riesgo (lesiones significativas, Agatston Score >400 y revascularizados). En todos los grupos incrementaba el riesgo de manera significativa, tanto a 5 años (lesiones significativas: 1,41 a 4,25%, calcio score > 400: 1,54 a 2,74% y revascularizados: 1,05 a 5,93%) como a 10 años (lesiones significativas: 2,98 a 8,77%, calcio score > 400: 3,25 a 10,54% y revascularizados: 2,23 a 12,09%). Estos resultados demuestran la importante relación entre la afectación de arteriosclerosis coronaria evaluada mediante angio-TC y el pronóstico cardiovascular de los pacientes con HF, apoyando la relación conocida entre carga arteriosclerosis y eventos cardiovasculares.(95,102) 82 6.5 Objetivos de LDL tras Angio-TC coronaria La realización de la angio-TC coronaria, nos permitió el diagnóstico de enfermedad coronaria subclínica en el 61% de los pacientes, con la consecuente modificación del nivel de RCV y cambio en los objetivos de niveles de LDL. Por tanto, tras la obtener los resultados del angio-TC, se optimizó el tratamiento para alcanzar objetivos de LDL por debajo de 70 mg/dl en aquellos pacientes con lesiones coronarias. En algunos casos se lograron estos objetivos optimizando el tratamiento hipolipemiante oral y en otros fue necesario iniciar nuevas terapias. Después de la introducción de los nuevos fármacos biológicos iPCSK9, al coincidir el inicio de su comercialización en nuestro país en 2016 con el primer año de seguimiento de la muestra, se consiguieron objetivos de LDL por debajo de 70 mg/dl en el 34,4% de nuestra cohorte. Fueron candidatos a iniciar el tratamiento con iPCSK9 un total de 21 pacientes que, de otra manera, sin la realización de este estudio, no hubieran aplicado con los criterios de financiación de estos preparados, consiguiendo niveles de media de LDL de 91,3 ± 36 mg/dl (p <0,001), logrando un descenso en los niveles de LDL del 55,7% (datos medidos al mes de inicio del tratamiento). 83 6.6 Histología virtual En una muestra de 35 pacientes de nuestra cohorte, se realizó un análisis piloto de la histología virtual de las arterias coronarias (QAngio-TC Research Edition versión 2.1.9.1, Medis Medical Imaging Systems, Leiden, Países Bajos), pudiendo obtener detalles en el porcentaje de carga de placa de ateroma y en los diferentes fenotipos de placas de arteriosclerosis. Este estudio se realizó de forma centralizada en Madrid y el único criterio para su análisis fue la calidad de las imágenes obtenidas en nuestro centro. Es bien conocido que la placa de arteriosclerosis es el sustrato patológico fundamental del desarrollo de eventos cardiovasculares isquémicos, por lo que, en teoría, intervenciones que reduzcan la progresión de la enfermedad arterioesclerótica también deberían de mejorar la evolución clínica y el desarrollo de eventos. Se ha demostrado con estudios de ecografía carotidea con presencia de placa (no así con grosor íntimamedia) una relación fuerte y directa entre la extensión de la enfermedad y su ritmo de progresión con subsecuente evolución de morbimortalidad cardiovascular.(112) El ultrasonido intravascular (IVUS) permite obtener imágenes de alta resolución de la pared coronaria arterial con cuantificación precisa de carga de enfermedad arteroesclerosa. Nicholls et al(113) en 2010, demostraron una relación directa entre la carga de arteriosclerosis coronaria, su progresión y la presencia de eventos cardiovasculares, con un incremento en la necesidad de revascularización coronaria. Esta relación se observó con el porcentaje de carga de placa (PAV), siendo este porcentaje mayor en pacientes con eventos cardiovasculares respecto a sujetos sanos, demostrando por cada incremento de desviación estándar en el PAV un incremento de 1,3 veces más riesgo de eventos cardiovasculares mayores, no observándose esta relación con el volumen de placa total. En nuestros pacientes se observó una media de PAV del 34,5 ± 0,085%. A pesar de la importancia de la relación entre eventos cardiovasculares y el porcentaje de carga de placa también es de sumo interés mencionar la importancia de la composición de la placa, ya que la arteriosclerosis es un proceso inflamatorio crónico 84 con episodios de isquemia aguda como consecuencia de rotura de placas ricas en lípidos y con core necrótico. Es por tanto necesario continuar con estudios prospectivos con técnicas de imagen que demuestren relación entre la composición de la placa y los ECV y nos permitan en el futuro anticiparnos a estos. Un estudio recientemente publicado(109) con la misma técnica de análisis que la utilizada en nuestro estudio, demostró que aquellos pacientes con mayor PAV y los que presentaban placas necróticas y fibrograsa tenían la mayor probabilidad de presentar una lesión coronaria aguda, no siendo necesariamente la lesión con mayor grado de estenosis luminal. En nuestra cohorte la mayoría presentaban placas en estado de fibrosis, pero algunos pacientes, como el mostrado en los resultados (figura 14) tenía mezcla de todos los subtipos y principalmente necróticas, asociada a un PAV del 56%. 85 En resumen, la arteriosclerosis coronaria subclínica en diferentes grados es altamente prevalente en pacientes con HF en diferentes grados y tras analizar los resultados obtenidos en nuestro estudio de los pacientes con enfermedad coronaria significativa mediante angio-TC coronario y sometidos a revascularización coronaria, se encontraron ciertas características que se han mostrado más prevalentes en este grupo frente a los pacientes sin placas coronarias. En este grupo se concentraron mas varones, fumadores, alelos nulos, cifras mas elevadas de LDL y de Lp (a), siendo estas características los mejores predictores de arteriosclerosis coronaria. Estos pacientes también reportaban más años de tratamiento hipolipemiante, posiblemente asociado a los niveles más altos de LDL y el diagnóstico más temprano de la enfermedad. Este estudio ha permitido mejorar el seguimiento de nuestros pacientes. Por una parte, la angio-TC coronaria identificó a aquellos pacientes que, siendo de alto riesgo, se encontraban como bajo riesgo clínico por la ecuación Safeheart y que en realidad eran pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Esto tiene múltiples beneficios, por un lado, actuar sobre la enfermedad coronaria subclínica, evitando la presentación en algunos casos de eventos tempranos incluyendo la muerte súbita, específicamente, este estudio nos permitió revascularizar a 5 pacientes HF asintomáticos con lesiones críticas proximales; y por otro lado a reclasificar el RCV y objetivos lipídicos a 21 pacientes intensificando el tratamiento hipolipemiante y permitiendo el acceso a nuevas dianas terapéuticas como los iPCSK9, consiguiendo mejorar los objetivos de LDL, que de otra manera no habrían tenido indicación y acceso. Estas modificaciones demuestran la importancia y la necesidad de pruebas no invasivas para actuar con mayor intensidad sobre esta población joven de tan alto riesgo e identificar en nuestra práctica clínica a aquellos pacientes que precisan tratamiento más intensivo. En un futuro, con todo el amplio abanico de tecnología que se está desarrollando en este momento, cuando se quiera discriminar con precisión a pacientes HF con alto RCV, será esencial integrar no solamente los hallazgos visibles mediante angio-TC básico con el calcio score, grado de estenosis y placas, sino también iniciar el análisis de la histología virtual para definir PAV, fenotipos de arteriosclerosis e identificación de 86 lesiones potenciales de riesgo, en un nuevo paradigma de la medicina preventiva personalizada de deseable incorporación a la práctica clínica habitual en unidades especializadas de riesgo vascular. 87 6.7 Limitaciones Una limitación obvia de nuestro trabajo es que excluimos de entrada, con independencia de la edad de presentación y otras variables, a todos los sujetos que ya habían tenido un evento clínico por estar fuera de la población objeto del presente estudio. Este hecho excluye a muchos individuos jóvenes de nuestra consulta con enfermedad coronaria precoz y muchas veces severa, lo que a efectos de conocer la historia natural de la enfermedad en el global de pacientes HF puede constituir un sesgo. Para tener una visión panorámica de los factores que influyen en la precocidad de la afectación cardiovascular deberemos valorar conjuntamente a los pacientes con lesiones significativas de el presente grupo y los que ya han tenido eventos dado que se trata de un continuo en el que no hay una frontera nítida que separe ambos grupos. El interés, no obstante, de este estudio, radica en identificar precozmente a individuos HF que de otra manera van a tener presumiblemente evento en un tiempo relativamente corto y que además están mal clasificados en cuanto a su RCV y con posibilidades de ofertarles un mejor tratamiento acorde con su situación real. Para finalizar, este estudio demuestra que los pacientes con HF tienen una carga de arterioesclerosis coronaria superior a la población general, son pacientes de muy alto riesgo cardiovascular y puede existir afectación coronaria severa incluso sin la presencia de datos clínicos. Sin embargo, este estudio presenta ciertas limitaciones. A pesar de que estamos analizando un grupo especial de pacientes y que el número estudiado es similar a los estudios publicados previamente, el número de pacientes con lesiones coronarias significativas es pequeño y, por tanto, únicamente nos permite generar hipótesis y conclusiones preliminares. A futuro son necesarios estudios con un mayor número de pacientes, prospectivos longitudinales y con grupo control para establecer si las lesiones coronarias diagnosticadas mediante Angio-TC pueden mejorar la estratificación del riesgo cardiovascular en esta población. De la misma forma, es necesario la realización de un ensayo clínico en práctica clínica real que demuestre la regresión de placa coronaria tras la intensificación de tratamiento iPCSK9. 88 7. CONCLUSIONES 1. La presencia de arterioesclerosis coronaria subclínica es altamente prevalente en pacientes jóvenes y asintomáticos con hipercolesterolemia familiar heterozigota diagnosticados molecularmente. 2. En nuestra cohorte no hemos encontrado correlaciones entre el tipo de mutación del receptor LDL y la presencia de arteriosclerosis coronaria subclínica, aunque los pacientes revascularizados tenían en un 80% mutaciones rLDL tipo alelo nulo. 3. La ecuación de riesgo SAFEHEART funciona como factor predictor de eventos cardiovasculares en pacientes HF, presentando niveles significativamente más elevados en aquellos pacientes con lesiones coronarias significativas, calcio score superior a 400 y en aquellos sometidos a revascularización coronaria. 4. En una submuestra de nuestra cohorte, encontramos una carga de placa por encima del 30%, encontrando los diferentes fenotipos de histología virtual, siendo el más común el fibroso, seguido de placas calcificadas, fibrograsa y por úlitmo necróticas. 5. El tratamiento máximo hipolipemiante reduce de manera significativa los niveles del perfil lipídico, consiguiendo objetivos de LDL por debajo de 100 mg/dl en el 40%. Al reclasificar a los pacientes tras los hallazgos del angio-TC, un 61% precisaban de mayores descensos al ser su nuevo objetivo de LDL inferior a 70 mg/dl y de ellos, sólo el 9,8% estaban controlados para este nuevo objetivo, antes de la incorporación de la terapia biológica. 95 60. Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, Cuchel MA, Barter PJ, Watts GF, et al. 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HOJA DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO Usted participa en un estudio de seguimiento de familias con Hipercolesterolemia Familiar, para lo cual ya firmó en su momento un consentimiento informado para la obtención de muestras de sangre, para analizar el ADN (material genético), análisis bioquímico y para su seguimiento presencial y/o telefónico.En esta ocasión, se le invita a participar en un estudio que tiene como objetivo principal analizar la presencia de arteriosclerosis en las arterias coronarias en personas con hipercolesterolemia familiar que aún no han tenido síntomas de enfermedad cardiovascular (como por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, etc). Como usted sabe, la hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se asocia a un elevado riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular prematura y los factores implicados en esta mayor predisposición no son del todo conocidos. Por lo tanto, las pruebas de imagen como la que se le propone en este estudio puede tener un papel importante a la hora de tomar decisiones de un tratamiento más intensivo para prevenir la aparición de episodios clínicos de enfermedad cardiovascular. Además, se le solicitará sacar una muestra de sangre para el análisis de su perfil lipídico y de otros parámetros que pueden estar implicados en el desarrollo de la enfermedad coronaria.Lea detenidamente la hoja de información relacionada con el procedimiento de scanner de las arterias coronarias (Angio-TAC) y haga las consultas que considere necesarias. Información y Preparación para el TAC de arterias coronarias. (TAC -Tomografía Axial Computarizada) Esta exploración consiste en el estudio de su corazón y del árbol coronario para lo cual se requiere una simple inyección de contraste en una vena. Para ello, se le inyectará contraste por una vena del brazo a una presión bastante elevada mientras Vd. estará permanentemente monitorizado (un aparato registrará su electrocardiograma ECG, tensión arterial y pulso). Es muy importante que aguante la respiración durante el tiempo que dura el estudio (13-22 segundos) y que no se mueva. • El estudio saldrá con una calidad mejor si su frecuencia cardiaca está controlada. Procure no tomar excitantes (como té, café, coca-cola, redbull, etc) el día anterior a la exploración. Si Vd. es muy nervioso, consulte a su médico la posibilidad de tomar un sedante. • Si es posible traiga el último ECG que se haya realizado.• En ocasiones, es necesario administrar fármacos beta-bloquentes para bajar la frecuencia, si padece Vd. de asma o tiene algún problema para que se le administren beta-bloqueantes póngalo en conocimiento de nuestro personal.El equipo que se emplea, utiliza radiación ionizante para la formación de la imagen, aunque la dosis es muy baja equivalente a la de una radiografía simple de abdomen.La prueba requiere la inyección de contraste iodado para que se pueda interpretar. El contraste iodado es un líquido que se introduce a través de una vena de la mano o el brazo y “tiñe” los órganos, lo que nos permite a los radiólogos alcanzar un diagnóstico. El contraste es eliminado del cuerpo por el riñón en 12-24 horas. La inyección de contraste no está exenta de riesgos y complicaciones. 1. Debido a la inyección a presión la vena puede romperse y el contraste salirse quedando acumulado en el tejido celular subcutáneo. Esto no es grave, pero si incómodo, ya que se produce un hematoma que se irá reabsorbiendo. El tratamiento consiste en mantener el brazo elevado y aplicar localmente hielo y pomada Thrombocid. 102 2. Algunos pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser leves (picores, enrojecimiento de la piel) o graves (contracción de los bronquios, dificultad respiratoria). 3. El riesgo de muerte por una de estas reacciones es de 1 de cada 130.000. Los pacientes que han sufrido una reacción tienen un riesgo de que se repita estimado entre 8 y 25%. 4. También puede haber reacciones tardías, a las 12-48 horas, que son poco frecuentes y casi siempre cutáneas. Cursan con enrojecimiento de la piel, que puede ser extenso y muy incómodo, pero normalmente se resuelve sin tratamiento. Para realizarse la TAC no debe usted tomar alimentos sólidos desde al menos 6 horas antes del procedimiento. Para ayudar al cuerpo a eliminar el contraste debe usted estar bien hidratado, beba usted 3 o 4 litros de líquido durante las 24 horas previas y posteriores a la prueba. Si usted padece insuficiencia renal, diabetes, cálculos renales, infecciones recurrentes del tracto urinario, hipertrofia de próstata, tratamiento reciente con gentamicina, antiinflamatorios o quimioterápicos debe ponerlo en conocimiento de su médico. • Si es usted diabético en tratamiento con metformina (Diamben®), no debe tomarla el día de la prueba ni en las 48 horas siguientes, ya que aumenta el riesgo de toxicidad renal. • Si está usted embarazada no debe realizarse la prueba, sin que antes su médico y el radiólogo valoren la relación riesgo-beneficio en su caso. • Si está en periodo de lactancia debe emplear un succionador y desechar la leche de las 12 horas siguientes a la administración de contraste. • No dude en consultarnos para cualquier duda o aclaración que necesite.Aspectos específicos del AngioTAC de coronarias: Traiga también la lista de la medicación que está tomando, hay algunos medicamentos incompatibles con los que nosotros administramos en ocasiones para regular la frecuencia cardiaca. CONSENTMIENTO INFORMADO Yo, (nombre y apellidos del participante), He leído la información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio.He recibido suficiente información sobre el mismo. He hablado de ello con (nombre del investigador), Comprendo que mi participación es voluntaria Comprendo que puedo retirar mi consentimiento: 1o. Cuando quiera. 2o. Sin tener que dar explicaciones. 3o. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio y doy mi consentimiento para el acceso y utilización de mis datos en las condiciones detalladas en la hoja de información. Accedo a que las muestras de sangre obtenidas para el estudio puedan ser utilizadas en el futuro para 103 nuevos análisis relacionados con la hipercolesterolemia familiar y la enfermedad cardiovascular no previstos en el estudio actual. Nombre del participante Firma Fecha Nombre del Investigador Firma Fecha Los datos personales recogidos serán incorporados y tratados en el fichero “REGISTRO CONSENTIMIENTO INFORMADO ESTUDIO COHORTE”, cuya finalidad es el almacenamiento y conservación de hojas con consentimiento informado para participar en el estudio genético, metabólico, clínico y epidemiológico de las hiperlipemias hereditarias en España. El responsable del fichero es FUNDACIÓN HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR y la dirección donde el interesado podrá ejercer los derechos de acceso, rectificación, cancelación y oposición ante el mismo es C/ General Álvarez de Castro, número 14 (Madrid), todo lo cual se informa en cumplimiento del artículo 5 de la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal 104 ANEXO 2. APROBACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCIO