Efecto de los probióticos en los trastornos del estado de ánimo

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo de fin de grado Grado en Farmacia Efecto de los probióticos en los trastornos del estado de ánimo Revisión bibliográfica Departamento de Farmacología Tutora: Mª de los Angeles Fernandez Arche Alumna: Isabel de Carranza Sánchez 1 Resumen Los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles que estimulan el crecimiento y la actividad de diferentes cepas bacterianas del colon induciendo efectos beneficiosos en el organismo. Por otro lado, estas cepas bacterianas son los probióticos, que en cantidades adecuadas ejercen un efecto beneficioso para el individuo restableciendo el equilibrio natural de la microbiota. Otro término introducido son los psicobióticos, una subclase de probióticos que suponen un alivio del estado de ánimo, esta definición se ha ampliado para incluir además a los prebióticos ya que apoyan al crecimiento de las bacterias con potencial psicobiótico. Estos intervienen sobre los comportamientos y funciones relacionados con el SNC a través del eje intestino-cerebro, ya sea por vías inmunitarias, neuronales, humorales o metabólicas, mejorando no solo exclusivamente la función gastrointestinal, sino también presentando actividad antidepresiva y ansiolítica. El eje cerebro intestino es un complejo de interacciones entre el SNC y el sistema nervioso entérico que mantiene la homeostasis intestinal y presenta efectos sobre la motivación y otras funciones cognitivas superiores. La depresión es una enfermedad grave que afecta fundamentalmente al comportamiento, sentimientos, motivación y bienestar de los pacientes que la cursan. En esta se implica una alteración de los neurotransmisores y de los circuitos neuronales, una desregulación en la retroalimentación negativa natural del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, la aparición de una inflamación crónica y trastornos gastrointestinales y alteraciones en la microbiota a través del eje cerebro-intestino. Existen tratamientos psicoterapéuticos, fármacos antidepresivos y otros métodos más novedosos como es la terapia electroconvulsiva. En esta revisión se busca confirmar la utilidad de los probióticos en los trastornos depresivos, para esto se recopiló información referente al uso de distintas cepas de probióticos en 11 ensayos diferentes, tanto en animales como en seres humanos, viendo cómo se alteraban los resultados en cuestionarios del comportamiento así como en marcadores bioquímicos implicados en esta enfermedad. Dando lugar a una conclusión clara, los probióticos pueden actuar como coadyuvantes en la terapéutica de la depresión. Palabras clave: “probióticos”, “depresión”, “trastornos del estado de ánimo”, “prebióticos", “psicobióticos” 2 Índice 1. INTRODUCCIÓN 6 1.1.- Prebióticos, probióticos y psicobióticos 6 1.2- Eje cerebro-intestino 8 1.3.- Trastorno depresivo mayor 9 1.3.1.- Concepto 9 1.3.2- Terapéutica actual 13 2. OBJETIVOS 18 3. MATERIAL Y MÉTODO 19 4. RESULTADOS 21 4.1 Ensayos en animales 21 4.2 Ensayos en humanos 21 5. DISCUSIÓN 30 6. CONCLUSIONES 33 7. BIBLIOGRAFÍA 33 3 Listado de abreviaturas: - 5- HT: 5-hidroxitriptamina - ACTH: Hormona adrenocorticotrópica - APT: Attention and Perceptivity Test - ATC: Antidepresivos tricíclicos clásicos - AVP: Vasopresina - BAI: The Beck Anxiety Inventory - BDI-II: The Beck Depression Inventory II - BDNF: Factor neurotrófico derivado del cerebro - CERAD-K: General health questionnaire that asks about improvements in bowel habit - CRF: Factor liberador de corticotropina - CVLT: California Verbal Learning Test - DASS: Escala de Depresión, Ansiedad y Estrés - EPM: Elevated-plus maze test - FST: Forced swimming test/prueba de natación forzada - GABA: Ácido gamma-amino butírico - GAF: The Global Assessment of Functioning - GBA: Gut-brain-axis/eje cerebro-intestino - GDS-K: Korean version of Geriatric Depression Scale - GHQ: General Health Questionnaire - HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale - HAM-D 17: Hamilton Depression Rating - HPA: Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal - I-FABP: Proteína transportadora de ácidos grasos intestinales - IBS-SSS: Irritable Bowel Syndrome Symptom Severity Scale - IMAO: Inhibidores de la monoaminooxidasa - ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina - KSD: Kernel Stein Discrepancy - KYN: Quinurenina - LEIDS-r: Índice de Leiden revisado de la escala de sensibilidad a la depresión - MADRS: The Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale - NA: Noradrenalina - NE: Norepinefrina - OFT: Open field test/prueba de campo abierto - OPT: Object placement test 4 - ORT: Object recognition test - PANAS: The Positive Affect and Negative Affect Schedule - PSS: Perceived Stress Scale - Q-5D-5L: Quality of life index score - QIDS-SR16: Inventario Rápido de Síntomas Depresivos - RFFT: Ruff Figural Fluency Test - SCL-90: Symptom Checklist - SNA: Sistema nervioso autónomo - SNC: Sistema nervioso central - SNE: Sistema nervioso entérico - SPT: Sucrose preference test - STAI: State-Trait Anxiety Inventory - SWLS: Satisfaction With Life Scale - TEC: Terapia electroconvulsiva - TMT: Trail Making Test - TRH: Hormona liberadora de tirotropina 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1.- Prebióticos, probióticos y psicobióticos Los prebióticos se definieron inicialmente como ingredientes alimentarios no digeribles que actúan de manera beneficiosa para el organismo al estimular el crecimiento y actividad de una o varias bacterias del colon mejorando su salud (Slavin, 2013). La ingesta de prebióticos puede aumentar el número de bacterias específicas de la microbiota colónica y en consecuencia cambiar la composición de la misma. Tras un breve periodo de uso han demostrado estimular bifidobacterias endógenas y además provocar cambios en el metabolismo de lípidos (Gibson y Roberfroid, 1995). Para considerar a un ingrediente alimentario como prebiótico debe demostrar que resiste a la acidez gástrica, la hidrólisis enzimática y la absorción en el tracto gastrointestinal superior. Además debe ser fermentado por la microflora intestinal y estimular el crecimiento y/o actividad de las bacterias intestinales potencialmente beneficiosas (Slavin, 2013). Algunos de los ingredientes alimentarios que actúan como probióticos son los oligosacáridos y los fructooligosacáridos, los cuales a su vez estimulan a Lactobacillus yBifidobacterium (Sharma, et al., 2021). Los probióticos son cepas bacterianas, que tras su ingesta por parte del ser humano en cantidades adecuadas, inducen un efecto beneficioso para el individuo restableciendo el equilibrio natural de la microbiota (Markowiak y Slizewska, 2017). Estos pueden contener varias cepas, siendo las más frecuentes las de los géneros Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus, y una levadura del género Saccharomyces. Todas estás han demostrado ser seguras y estar ausentes de riesgo, sobre todo en la generación de resistencias frente a los antibióticos (Markowiak y Slizewska, 2017). Entre las numerosas ventajas que presentan estos probióticos en los seres humanos, la principal es favorecer el funcionamiento normal del organismo ya que permite el desarrollo adecuado de nuestra propia microbiota. Esto adquiere gran importancia tras un tratamiento con antibióticos ya que estos destruyen la microbiota natural. Así mismo también son capaces de inhibir el desarrollo de bacterias patógenas (Holschery, 2017). Otra de las ventajas de los probióticos es que pueden modular la respuesta inmunitaria intestinal a través de acciones locales sobre la mucosa colónica restaurando el entorno, y a través de una acción sistémica, sobre los elementos de la propia respuesta inmune por señales humorales. 6 Las bases de este efecto beneficioso se ve reflejado a través de cuatro mecanismos (Holschery, 2017): - Producción de sustancias antimicrobianas: evita el crecimiento de microorganismos patógenos. - Competencia con los patógenos en su adhesión al epitelio y por los nutrientes. - Inmunomodulación del propio huésped. - Inhibición de las toxinas bacterianas. Algunos de los beneficios sobre la salud de la ingesta de prebióticos y probióticos son (Roberfroid et al., 2011)(Holschery, 2017): - Reducir la duración y prevalencia de diarreas infecciosas y las asociadas a antibióticos. - Reducir la inflamación, así como los síntomas de enfermedades inflamatorias intestinales. - Presentar un efecto protector frente al cáncer de colon. - Mejorar la absorción y biodisponibilidad de algunos minerales. - Reducir factores de riesgo cardiovasculares. - Promover una pérdida de peso al aumentar la saciedad previniendo así la obesidad. Otro término que ha aparecido recientemente es el término de psicobióticos. Inicialmente se consideraban una subclase de probióticos los cuales presentaban un alivio sobre el estado de ánimo, pero este término se vio ampliado a las sustancias que provocan cambios positivos en el microbioma, es decir los prebióticos, ya que estos demostraron apoyar el crecimiento de Bifidobacterium y Lactobacillus (Patra, 2016). Por tanto cualquier simbiótico que contenga una mezcla de bacterias con propiedades para la salud mental junto con prebióticos suplementarios se incluyen en el término de psicobióticos (Sharma et al., 2021)(Trzeciak y Herbet 2021). Estas sustancias intervienen sobre los comportamientos y funciones relacionados con el SNC a través del eje intestino-cerebro, ya sea por vías inmunitarias, neuronales, humorales o metabólicas, mejorando no solo exclusivamente la función gastrointestinal, sino también presentando actividad antidepresiva y ansiolítica, esto es observable por cambios en los índices emocionales, cambios cognitivos, cambios de carácter sistémico y neurales (Dinan et al., 2013). A menudo producen neurotransmisores esenciales como el ácido gamma-aminobutírico (GABA) o la serotonina. Además disminuyen la actividad del eje suprarrenal y presentan un efecto antiinflamatorio que resulta beneficioso en numerosos trastornos neuropsiquiátricos 7 (Sarkar et al., 2016). Estos compuestos tienen un gran potencial ya que actúan como adyuvantes permitiendo reducir las dosis de otros fármacos mejorando la seguridad y al mismo tiempo la eficacia. Actualmente este grupo supone una gran incógnita, ya que desconocen la relación exacta dosis-respuesta y cuales resultarán ser los efectos a largo plazo. 1.2- Eje cerebro-intestino El tubo digestivo presenta un sistema nervioso propio: el sistema nervioso entérico (SNE), formado por un plexo externo de carácter muscular y un plexo más interno que se localiza en la capa submucosa. Este SNE recibe inervación tanto simpática como parasimpática, además de una inervación sensitiva. Conocimientos actuales nos permiten afirmar la presencia de una comunicación compleja bidireccional entre el sistema nervioso central y el sistema nervioso entérico. Esta no solo mantiene la homeostasis intestinal sino que también tiene numerosos efectos sobre la motivación y funciones cognitivas superiores. A estas interacciones se les llama el gut-brain axis (GBA)(eje cerebro-intestino)(Figura 1), cuya función es monitorizar las funciones intestinales, vincular los centros emocionales y cognitivos con los mecanismos intestinales, dar una activación inmunitaria, regular la permeabilidad intestinal, el reflejo entérico y la señalización enteroendocrina (Carabotti et al., 2015). Esta red incluye al sistema nervioso central, el sistema nervioso autónomo, el sistema nervioso entérico y el eje hipotalámico pituitario suprarrenal. Cabe destacar que el SNC se comunica a través del SNA a través del nervio vago de manera predominante (Carabotti et al., 2015). Un ejemplo claro de este eje, sería lo que sucede en el estrés. Se provoca la liberación del factor liberador de corticotropina, que a su vez estimula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica en la glándula pituitaria que a su vez estimula la liberación de cortisol. El cortisol influye en el cerebro y a través de estas líneas neuronales es capaz de alterar además de células inmunitarias, epiteliales, neuronas entéricas y células de músculo liso, a células intersticiales de Cajal y células enterocromafines localizadas en el tubo digestivo. Estas últimas se encuentran bajo la influencia de la microbiota intestinal, cuya actividad en este eje se ha evaluado recientemente (Rutsch et al., 2020). Principalmente la microbiota interactúa con este eje, al modular la barrera intestinal, asociandose el uso de probióticos a una restauración de la integridad y protección de esta 8 barrera. También actúa sobre los nervios sensoriales aferentes, mejorando su excitabilidad y actúa sobre el sistema enteroendocrino al funcionar como neurotransmisores locales en la luz del intestino. Por tanto, un cambio en el GBA provoca cambios en la motilidad y en la secreción intestinal. Además de generar hipersensibilidad visceral y provocar alteraciones celulares en el sistema enteroendocrino e inmunitario. Por otro lado, una desregulación podría afectar a la microbiota al perturbar el hábitat natural de la mucosa. Figura 1. Eje cerebro-intestino 1.3.- Trastorno depresivo mayor 1.3.1.- Concepto La depresión, también conocida como trastorno depresivo mayor,es una enfermedad grave que afecta fundamentalmente al comportamiento, sentimientos, motivación y bienestar de los pacientes que la cursan (De Zwart et al., 2019). Es una enfermedad que presenta una gran prevalencia, en los últimos 30 años la incidencia de casos ha aumentado en un 50 % y más de 264 millones de personas de todas las edades la padecen (Liu et al., 2020). El diagnóstico se fundamenta en una serie de síntomas: estado de ánimo depresivo, cambios en el apetito o peso, dificultad para dormir, disminución de la capacidad para pensar o 9 - Efectos anticolinérgicos - Hipotensión - Insomnio - Aumento de peso - Lesión hepática (rara) - Moclobemida: Reversible y selectivo MAO-A - Náuseas - Insomnio - Agitación Agonista de la melatonina Fármacos Mecanismo de acción Reacciones adversas Agomelatina Agonista de receptores MT1 y MT2. Antagonista débil de 5-HT2C - Cefalea - Mareo - Somnolencia - Fatiga - Alteraciones del sueño - Ansiedad - Náuseas - Trastornos digestivos - Sudoración Tabla 1. Clasificación de fármacos antidepresivos 16 Figura 4. Región donde actúan los fármacos antidepresivos Hay que tener en cuenta que los efectos neuroquímicos directos de estos fármacos son rápidos, mientras que los efectos antidepresivos tardan en aparecer, pudiendo deberse esta mejoría clínica a adaptaciones del encéfalo en vez de al efecto primario del compuesto. Es decir, habría que pensar en las monoaminas como reguladores tróficos a largo plazo cuya evolución es paralela a los cambios en el estado de ánimo. Estos cambios pueden no percibirse pero con el tiempo y una administración crónica sus efectos se consolidan y el paciente se vuelve consciente de que presenta cierta mejoría. También existen otros fármacos no considerados antidepresivos pero que ayudan a este trastorno, un ejemplo son las benzodiacepinas. Estas se tratan de fármacos psicotropos con acción ansiolítica, sedante, hipnótica y antiepiléptica, que reducen algunos de los síntomas relacionados con la depresión. Estos fármacos actúan uniéndose al receptor GABA-A-canal del cloruro facilitando su apertura potenciando la acción inhibitoria del GABA (Rang et al., 2016). Actualmente existen numerosos tratamientos farmacológicos para los pacientes que presentan depresión. A pesar de esto, desde el desarrollo de los IMAO y TCA no ha aparecido ningún mecanismo de acción realmente novedoso. En cambio, se sigue en una búsqueda continua de mejoras en la seguridad y tolerabilidad de estos tipos de fármacos, así como mejorar la adherencia por parte de los pacientes (Hirschfeld., 2012). 17 Otra línea de tratamiento a considerar sería la terapia electroconvulsiva (TEC). Esta terapia resulta de gran interés para pacientes con depresión resistente al tratamiento, es decir que no remite o responde al tratamiento con varios antidepresivos durante un periodo de tiempo establecido, y algunos subtipos específicos de depresión. Las cifras parecen mejorar respecto a la respuesta ya que aumenta de un 20% a casi un 60% (Park et al., 2021). Este tratamiento es más eficaz ante efectos agudos como cuando se trata del trastorno depresivo mayor asociado a tendencias suicidas graves. Su mecanismo parece asociarse con un aumento de la unión al receptor de la dopamina y de la neurotransmisión, así como una disminución del receptor α2 por la liberación sostenida de noradrenalina, también provoca un aumento de la TRH y péptidos en la corteza e hipocampo (Park et al., 2021). Parece también provocar un aumento del flujo sanguíneo cerebral durante la convulsión, así como un aumento del factor neurotrófico BDNF. Como ya se comentó anteriormente no han aparecido nuevos fármacos antidepresivos que presenten un mecanismo de acción realmente novedoso, por esa razón los probióticos han ido ganando relevancia en el tratamiento de la depresión, ya que estos mejoran la salud intestinal e indirectamente afectan a la función cerebral y a la regulación del estado de ánimo. Asimismo los probióticos al reducir la inflamación pueden mejorar la eficacia de los medicamentos antidepresivos tradicionales. Por tanto la incorporación de probióticos en los tratamientos existentes tiene el potencial de proporcionar un enfoque personalizado para controlar la depresión, dirigido tanto al intestino como al cerebro. 2. OBJETIVOS 1. Recopilar información sobre la influencia de los probióticos en el estado mental. 2. Profundizar en la relación real y posible utilidad de los probióticos para mejorar la depresión. 3. Mostrar una alternativa terapéutica diferente frente a los tratamientos tradicionales de los estados depresivos. 18 3. MATERIAL Y MÉTODO Para la realización de esta revisión bibliográfica se han consultado numerosos artículos científicos obtenidos de las bases de datos “pubmed”, “google scholar” y “scopus” y libros de texto de farmacología. Empleando como palabras clave, o combinaciones de éstas, las indicadas a continuación: - “depression”, “depressive disorder”,“probiotics”, “psicobiotics”, “gut-brain axis”, “microbiota”, “bdnf”, “mental health” “5-HT” Se partió de una búsqueda inicial de artículos científicos en las base de datos “pubmed” obteniendo 821 artículos usando los conceptos “probiotics” y “depression”, posteriormente para reducir el número de resultados se cambio la palabra “probiotics” por “psicobiotics” dando lugar a 118 artículos de los últimos 10 años. Al añadir filtros “full test”, “randomized controlled trial”, “clinical trial” y “meta-análisis” se obtuvieron 7 artículos. Dentro de estos se han seleccionado aquellos artículos que más se adecuaban a los objetivos de la revisión. Paralelamente se hizo otra búsqueda para obtener variaciones en factores metabólicos que se encuentran alterados en el trastorno depresivo mayor. Usando los términos “depression” y “probiotics" junto con filtros de “full test”, “randomized controlled trial”, “clinical trial” y “meta-análisis", dio lugar a 99 artículos, de los cuales al añadir los términos “5-HT” y “BDNF” dieron lugar a 4 y 8 artículos respectivamente. Finalmente una tercera búsqueda empleando los términos “depressive disorder” y “probiotics”, dio lugar a 28 resultados de los cuales se seleccionaron los que más se centraban en nuestros objetivos. En total se seleccionaron 34 artículos completos de los cuales tras su lectura fueron 11 los incluidos para el trabajo. Toda esta metodología de búsqueda se ve reflejada en la Figura 5. 19 Figura 5. Metodología de selección de artículos 20 4. RESULTADOS 4.1 Ensayos en animales Los ensayos en animales incluidos se ven reflejados en la Tabla 2, donde se resume lo fundamental de cada uno de estos, así como las conclusiones que se vislumbran por sus resultados. 4.2 Ensayos en humanos Los ensayos en seres humanos incluidos en esta revisión se encuentran resumidos en la Tabla 3. En esta se resume la información más importante de cada uno de ellos así como los resultados a los que dio lugar. 21 CARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS EN ANIMALES Autor, año Diseño del estudio Muestra del estudio Dosis y duración Medidas Conclusión Barros Santos et al., 2020 Placebo-control Experimento 1 n = 96 Ratones macho de 2 meses y medio Lactobacillus plantarum 286 y 81 30 días Open field test (OFT) Forced swim test (FST) - OFT: no hay diferencias entre ambos grupos. No altera actividad locomotora (↓ locomoción por falta novedad) - FST: reducción en el tiempo de inmovilidad y aumento en la latencia (p < 0,001). Liang et al., 2015 Placebo-control n = 32 Ratas adultas sin patología asociada Sprague–Dawley Lactobacillus helveticus NS8 25 días Sucrose preference test (SPT) Elevated-plus maze test Open-field test (OFT) Object recognition test (ORT) Object placement test (OPT)) Corticosterona ACTH - Test de comportamiento: mejoría en comportamientos depresivos y ansiosos (OFT: p = 0.001; ORT: p = 0.008; OPT: p = 0.002) . - Disminución en los valores de corticosterona y ACTH - Aumento de los valores de interleucina-10 - Recuperación de los valores 5-HT y NE y mejoras en BDNF Relación resultados conductuales y 22 IL-10 5-HT NE BDNF analíticos: - SPT relacionada con contenido 5-HT - Tiempo en los brazos abiertos del EPM correlacionado negativamente con corticosterona plasmática y ACTH - Distancia recorrida en OFT correlacionado con los niveles de NE Ranuh et al., 2019 Placebo-control n = 20 Ratas macho 8-12 sem y 100-120 g Lactobacillus plantarum IS-10506 7 días 5-HT BDNF NT - Aumenta los niveles intestinales y cerebrales de 5-HT (p < 0,0001), BDNF (p < 0,0001) y NT (p < 0,000007) Sun et al., 2021 Placebo-control n = 30 Ratones macho C57BL/6 Lactobacillus plantarum WLPL04 4 semanas Open-field test (OFT) Elevated Plus Maze Test Forced swimming test (FST) The Barnes maze The novel object recognition test Microbiota intestinal 5-HT BDNF y su receptor - OFT y FST: alivia comportamientos depresivos y ansiosos inducidos por el estrés crónico (p = 0,0020) - Elevated Plus Maze Test: ratones pasaban más tiempo en brazos abiertos (p = 0.0195). - The Barnes maze/Novel object recognition test: mejora los déficits cognitivos por el estrés crónico (Barnes maze: p = 0,0195; Recognition test : p = 0.0127). 23 TrkB - Capacidad intacta de aprendizaje espacial, y evita deterioro de la memoria (p = 0.0149). - Recuperación de la microbiota natural - 5-HT: efecto protector al mantener los niveles (p = 0.0786) - BDNF y su receptor TrkB: evita la disminución de estos factores ( p = 0.0193 y p = 0.0042). Tian et al., 2019 Placebo-control n = 6-8 en cada grupo Ratones adultos C57BL/6J Numerosas cepas de Bifidobacterium 5 semanas Forced swimming test SPT EPM test OFT Light and dark chambers test Score plots of OPLS-DA 5- HT BDNF Corticosterona Butirato - E41, M2CF22M7, C9, F45BB, GM59 y S60 aumentaron el tiempo de natación (FST: p = 0,05) - E41, HN160497, M2CF22M7, C9, H28L1 y MSPC591 revertieron la anhedonia en SPT (p = 0,01) - E41, M2CF22M7 y C9 buenos resultados en ambos tests - E41, S60 and H28L1: aumentaron 5-HT y niveles 5-HTP en hipocampo - E41, M2CF22M7 y F45BB: mejoraron la concentración de BDNF (p <0,05) - M2CF22M7, S60 y H28L1: 24 disminuyo la liberación de corticosterona inducida por el estrés crónico (p < 0,05) - E41, F45BB y S60: aumentaron los niveles de butirato significativamente - E41 y M2CF22M7 aumentaron significativamente la ARNm de Tph1 en células RIN14B, y la secreción de 5-HTP fue correspondientemente elevada (p < 0,0001). *Asociación positiva entre concentraciones butirato y OFT, 5-HT y BDNF Tabla 2. Ensayos en animales 25 intentado demostrar los cambios metabólicos provocados por la microbiota intestinal (Liang et al., 2015)(Tian et al.,2019)(Ranuh et al., 2019)(Rudzi et al., 2019)(Sun et al., 2021)(Kim et al., 2021)(Rode et al., 2022). El hecho de que algunos ensayos hayan dado lugar a mejores resultados se debe probablemente a lo comentado anteriormente, es decir, la cepa empleada, la dosis y la duración del ensayo. Por tanto habría que evaluar cual sería la dosis ideal, así como la duración del tratamiento y cuáles serían las cepas o conjunto de cepas que tendrían un mayor impacto sobre el estado de ánimo. También habría que considerar que cada individuo presenta un microbioma único y por tanto es difícil de estandarizar. Es cierto que estos ensayos sin duda demuestran que la microbiota intestinal tiene un papel influyente en muchas de las condiciones relacionadas con la depresión, sin embargo desconocemos el grado de contribución en la mejoría de estos trastornos. También habría que valorar cual sería la mejor manera de administración, ya que hemos visto que en algunos ensayos se administraban como yogures y en otros como polvos. Esto tendría que tenerse en cuenta sobre todo por la estabilidad de la preparación, ya que los probióticos deben sobrevivir al tránsito intestinal para poder ejercer su efecto (Slavin et al, 2013). Es importante tener en cuenta además que los psicobióticos son un elemento adyuvante y que no son una cura milagrosa para los trastornos mentales y emocionales. Se necesitan más investigaciones para determinar cuál es la mejor manera de utilizarlos, en qué dosis y cuál será su combinación con otros tratamientos, así como prolongar el seguimiento de los pacientes para registrar la aparición de cualquier reacción adversa. Es cierto que habría que llevar a cabo más estudios con muestras más grandes y comprobando el uso de estas cepas durante períodos más prolongados para poder confirmar su utilidad real. 32 6. CONCLUSIONES 1. Según los artículos revisados existen datos que evidencian que el uso de suplementos con probióticos produce efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo. 2. En los estudios recopilados se demuestra que existe una relación entre el uso de los probióticos y cambios en marcadores bioquímicos como son el factor BDNF, 5-HT o la mureína. 3. Según los estudios investigados no deben recomendarse los probióticos como un reemplazo completo de los medicamentos antidepresivos en pacientes deprimidos pero sí que tienen un efecto adyuvante en estos pacientes y podrían administrarse de manera conjunta. 4. Según la información obtenida en esta recopilación los probióticos pueden considerarse como una medida preventiva ante el desarrollo de los trastornos depresivos. Muchos estados menos graves de depresión pueden no necesitar el uso de medicamentos antidepresivos pero podría plantearse el uso de probióticos como un paso previo. 7. BIBLIOGRAFÍA - Barros-Santos T, Santos Oliveira Silva K, Libarino-Santos M, Gouveia Cata-Preta E, Sousa Reis H, Koji Tamura E, et al. Effects of chronic treatment with new strains of Lactobacillus plantarum on cognitive, anxiety- and depressive-like behaviors in male mice. PLoS One. 2020 Jun 19;15(6):e0234037. - Bondy B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues Clin Neurosci. 2002 Mar;4(1):7-20. - Brown S. J, Huang XF, Newell K.A. The kynurenine pathway in major depression: What we know and where to next. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Aug;127:917-927. - Carabotti M, Scirocco A, Maselli M.A, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun; 28(2):203-209. - De Zwart PL, Jeronimus BF, De Jonge P. Empirical evidence for definitions of episode, remission, recovery, relapse and recurrence in depression: A systematic review. Epidemiol. Psychiatr (Sci). 2019; 28:544–562. - Dinan TG, Stanton C, Cryan JF. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry. 2013 Nov 15;74(10):720-6. - Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: 33 introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995 Jun;125(6):1401-12. - Góralczyk-Bińkowska A, Szmajda-Krygier D, Kozłowska E. The Microbiota-Gut-Brain Axis in Psychiatric Disorders. Int J Mol Sci. . 2022 Sep 24;23(19):11245. - Hirschfeld R.M.A. Depression epidemiology and its treatment evolution. J Clin Psychiatry. 2012 Oct; 73(10):e29. - Holschery H.D. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2017 Mar 4; 8(2):172-184. - Holmes SE, Hinz R, Conen S, Gregory C.J, Matthews J.C, Anton-Rodriguez J.M, et al. Elevated Translocator Protein in Anterior Cingulate in Major Depression and a Role for Inflammation in Suicidal Thinking: A Positron Emission Tomography Study. Biol. Psychiatry. 2018; 83:61–69. - Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav. Immun. 2015; 48:186–194. - Kim C.S, Cha L, Sim M, Jung S, Chun W.Y, Baik H.W, et al. Probiotic Supplementation Improves Cognitive Function and Mood with Changes in Gut Microbiota in Community-Dwelling Older Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021 Jan 1;76(1):32-40. - Liang S, Wang T, Hu X, Luo J, Li W, Wu X, et al. Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience. 2015 Dec 3;310:561-77. - Liang S, Wu X, Hu X, Wang T, Jin F. Recognizing Depression from the Microbiota–Gut–Brain Axis. Int J Mol Sci. 2018 May 29; 19(6):1592. - Liu Q, He H, Yang J, Feng X, Zhao F, Lyu J. Changes in the global burden of depression from 1990 to 2017: findings from the Global Burden of Disease study. J Psychiatr Res. 2020 Jul;126:134-140. - Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017 Sep 15; 9(9):1021. - Martinowich K, Lu B. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders. Neuropsychopharmacology. 2008 Jan; 33(1):73-83. 34 - Mohammadi A.A, Jazayeri S, Khosravi-Darani K, Solati Z, Mohammadpour N, Asemi Z, et al. The effects of probiotics on mental health and hypothalamic-pituitary-adrenal axis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial in petrochemical workers. Nutr Neurosci. 2016 Nov;19(9):387-395 - Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, Sekelja M, Linløkken A, Wilson R, et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014 Aug; 26(8):1155-62. - Park M.J, Kim H, Kim E.J, Yook V, Chung I.W, Lee S.M, et al. Recent Updates on Electro-Convulsive Therapy in Patients with Depression. Psychiatry Investig. 2021 Jan; 18(1):1-10. - Patra S. Psychobiotics: A paradigm shift in psychopharmacology. Indian J Pharmacol. 2016 Jul-Aug; 48(4):469-470. - Patten SB, Kennedy SH, Lam RW, O’Donovan C, Filteau MJ, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Clinical Guidelines for the Management of Major Depressive Disorder in Adults. I. Classification, Burden and Principles of Management. J Affect Disord. 2009; 117 Suppl 1:S5-14. - Raison C.L, Dantzer R, Kelley K.W, Lawson M.A, Woolwine B.J, Vogt G, et al. CSF concentrations of brain tryptophan and Kynurenines during immune stimulation with IFN-alpha: relationship to CNS immune responses and depression. Mol Psychiatry. 2010 Apr;15(4):393-403. - Rang HP, Ritter J.M, Flower R.J, Henderson G. Rang and Dale's Pharmacology 8th ed. Barcelona: Elsevier; 2016. p.570-597. - Ranuh R, Fardah Athiyyah A, Darma A, Prasetyo Risky V, Riawan W, Surono I.S, et al. Effect of the probiotic Lactobacillus plantarum IS-10506 on BDNF and 5HT stimulation: role of intestinal microbiota on the gut-brain axis. Iran J Microbiol. 2019 Apr;11(2):145-150. - Rhee SH, Pothoulakis C, Mayer EA. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009 May; 6(5):306-14. - Roberfroid M, Gobson G.R, Hoyles L, McCartney A.L, Rastall R, Rowland I, et al. Prebiotic effects: Metabolic and health benefits. Br. J. Nutr. 2011, 104, S1–S63. - Rode J, Edebol Carlman HMT, König J, Hutchinson A.N, Thunberg P, Persson J, et al. 35 Multi-Strain Probiotic Mixture Affects Brain Morphology and Resting State Brain Function in Healthy Subjects: An RCT. Cells. 2022 Sep 19;11(18):2922. - Romijn A.R, Rucklidge J.J, Kuijer R.G, Frampton C. A double-blind, randomized, placebo controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Aust N Z J Psychiatry. 2017 Aug;51(8):810-821. - Rook GAW, Lowry CA. The Hygiene Hypothesis and Psychiatric Disorders. Trends Immunol. 2008; 29:150–158. - Rudzki L, Ostrowska L, Pawlak D, Małus A, Pawlak K, Waszkiewicz N, et al. Probiotic Lactobacillus Plantarum 299v decreases kynurenine concentration and improves cognitive functions in patients with major depression: A double-blind, randomized, placebo controlled study. Psychoneuroendocrinology. 2019 Feb; 100:213-222 - Rutsch A, Kantsjö JB, Ronchi F. The Gut-Brain Axis: How Microbiota and Host Inflammasome Influence Brain Physiology and Pathology. Front Immunol. 2020 Dec 10;11:604179. - Sarkar A, Lehto SM, Harty S, Dinan T.G, Cryan J.F, Burnet P.W.J. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals. Trends Neurosci. 2016 Nov; 39(11):763-781. - Sharma R, Gupta D, Mehrotra R, Mago P. Psychobiotics: The Next-Generation Probiotics for the Brain. Curr Microbiol. 2021 Feb;78(2):449-463. - Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol. Psychiatry. 2003; 54:70–75. - Slavin J. Fiber and Prebiotics: Mechanisms and Health Benefits. Nutrients. 2013 Apr 22; 5(4):1417-35 - Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch J.A, Colzato L.S. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015 Aug; 48:258-64. - Sun X, Zhang H.F, Ma C.L, Wei H, Li B.M, Luo J. Alleviation of Anxiety/Depressive-Like Behaviors and Improvement of Cognitive Functions by Lactobacillus plantarum WLPL04 in Chronically Stressed Mice. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2021 Jan 30;2021:6613903. - Tian P, Wang G, Zhao J, Zhang H, Chen W. Bifidobacterium with the role of 36 5-hydroxytryptophan synthesis regulation alleviates the symptom of depression and related microbiota dysbiosis. J Nutr Biochem. 2019 Apr;66:43-51. - Trzeciak P, Herbet M. Role of the Intestinal Microbiome, Intestinal Barrier and Psychobiotics in Depression. Nutrients. 2021 Mar 12; 13(3):927. - Yu M, Jia H, Zhou C, Yang Y, Zhao Y, Yang M, et al. Variations in gut microbiota and fecal metabolic phenotype associated with depression by 16S rRNA gene sequencing and LC/MS-based metabolomics. J. Pharm Biomed Anal. 2017;138:231–239. 37