Tecnologías aplicadas a la impresión 3D de medicamentos

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia TECNOLOGÍAS APLICADAS A LA IMPRESIÓN 3D DE MEDICAMENTOS Miriam Rodríguez Cerrón 1 Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia TECNOLOGÍAS APLICADAS A LA IMPRESIÓN 3D DE MEDICAMENTOS Revisión bibliográfica Realizado por: Miriam Rodríguez Cerrón Tutor: Isidoro Caraballo Rodríguez Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica Sevilla, julio 2020 2 RESUMEN La tecnología de impresión 3D se ha ido desarrollando de forma muy amplia desde su aparición a finales del siglo XX. Desde la ingeniería, la aeronáutica, el arte, la alimentación, la medicina y muchos otros más, podemos apreciar la versatilidad de esta técnica para adaptarse a diferentes aplicaciones. En este trabajo, se describen las diferentes aplicaciones de esta tecnología en el campo del medicamento para llegar a producir sistemas de dosificación personalizadas para el paciente. Desde el punto de vista de la tecnología farmacéutica se hace un recorrido por los procesos de producción de diversas formas farmacéuticas con diferentes propiedades. Mediante la combinación de algunas de las técnicas de impresión 3D se observa la mejora de algunos de estos sistemas, obteniendo formas novedosas con gran potencial para el campo de la medicina individualizada. Por último, el estudio de los excipientes enfocado a la producción de medicamentos y otros productos sanitarios por impresión 3D hace hincapié en aquellos materiales que presentan las propiedades adecuadas para obtener formulaciones con las características deseadas para el usuario. PALABRAS CLAVE 3D printing, additive manufacturing, drug release, pharmaco-printing 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 4 2. OBJETIVOS ......................................................................................................... 5 3. METODOLOGÍA ................................................................................................. 5 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................... 6 4.1. Tecnologías para Impresión 3D ..................................................................... 6 4.1.1. Impresión Basada en Inyección de Tinta ..................................................... 7 4.1.2. Deposición Basada en Boquillas ................................................................ 13 4.1.3. Impresión por Láser ................................................................................... 19 4.2. Combinación de técnicas en Impresión 3D ................................................. 25 4.3. Excipientes más comunes en Impresión 3D ................................................ 27 4.3.1. Binder Jetting ............................................................................................. 28 4.3.2. Material Jetting .......................................................................................... 29 4.3.3. FDM ........................................................................................................... 29 4.3.4. PAM ........................................................................................................... 30 4.3.5. SLA ............................................................................................................ 31 4.3.6. SLS ............................................................................................................. 31 5. CONCLUSIONES .............................................................................................. 33 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 34 4 1. INTRODUCCIÓN La impresión 3D es un tipo de tecnología que permite crear estructuras de diversa naturaleza y geometría mediante la adición de material en forma de capas. Se trata de un sistema que se ha aplicado de forma revolucionaria al campo de la farmacia permitiendo obtener formas farmacéuticas personalizadas con distintas dosis de uno o varios fármacos y diferentes perfiles de liberación (Rahman et al., 2020). La personalización de la medicina ha adquirido mucha importancia en los últimos años, ya que permite la identificación de grupos con diferente respuesta terapéutica. Esto abre la posibilidad a evitar ciertos efectos adversos, ajustar las dosis y conseguir perfiles de liberación adaptados al individuo (Ju et al., 2019). En este sentido, supuso un gran avance la aprobación por la FDA (Food an Drugs Administration) en 2015 del primer medicamento impreso, el Spritam®. Se trata de un antiepiléptico, concretamente, levetiracetam, de rápida disgregación en la cavidad oral (Trenfield et al., 2018). Son diversas las tecnologías de impresión 3D que actualmente están en uso y desarrollo para la impresión de medicamentos: impresión por inyección de tinta, impresión basada en deposición por boquillas e impresión por láser; todas ellas con sus variantes. La resolución, la complejidad de formas y otros parámetros como la porosidad o los perfiles de liberación obtenidos, hacen que unas tecnologías sean más aptas que otras en la fabricación de según qué sistemas. Los materiales empleados, entre los cuales estará el fármaco, también serán determinantes en el proceso de producción. En este trabajo se expone el fundamento y las virtudes de las principales tecnologías de impresión 3D, así como sus limitaciones. También se pone de manifiesto la ventaja que supone en ciertos casos la combinación de varios procesos para suplir las carencias o debilidades de unas tecnologías con las posibilidades que presentan otras. De esta forma, se abre la puerta a nuevos procesos de producción que permiten la creación de nuevos medicamentos. 5 2. OBJETIVOS El objetivo general de esta revisión bibliográfica es actualizar la información existente a cerca de las tecnologías de impresión 3D en el campo de los medicamentos, especialmente aquellos destinados a terapias individualizadas. También se llevará a cabo un estudio de las ventajas e inconvenientes de unas tecnologías con respecto a otras, haciendo hincapié en las de mayor uso en la actualidad, así como los excipientes más utilizados. 3. METODOLOGÍA Para obtener información con la que llevar a cabo esta revisión se acudió a fuentes de información secundaria, es decir, bases de datos virtuales como Scopus, PubMed, Web Of Science y Google Académico. En estas bases de datos se introdujeron los términos: three-d printed drugs, 3D printed system, additive manufacturing technology, drug delivery, personalized medicines, inkjet printing, drop on demand, nozzle-based deposition printing, hot melting extrusion, 3D plotting, rapid release, semisolid extrusion, FDM, laser printed drug, estereolithography, selective laser sintering, 3D technology combination. Estos términos fueron combinados entre sí mediante el uso de operadores booleanos, que nos permiten búsquedas más certeras a cerca de nuestro tema. De esta forma, y a través del catálogo de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla (FAMA), se ha obtenido una amplia gama de artículos, a partir de los cuales se ha seleccionado minuciosamente la información de mayor actualidad entre los meses de febrero a mayo de 2020. También se consultaron páginas web como la de Aprecia Pharmaceuticals® o la página oficial de Spritam®. 6 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Tecnologías para Impresión 3D Para elaborar un objeto, bien sea un medicamento u otro objeto de interés del campo de la medicina, arquitectura, ingeniería u otros donde también es ampliamente usada esta tecnología, lo primero será diseñarlo (Figura 1). Para ello, se emplea un software de diseño virtual de objetos, como puede ser AutoCad®, Onshape®, Solidworks®… (Ali et al., 2020). Figura 1. Diseños para impresión 3D (Fanous et al., 2020; Linares et al., 2019; Tan et al., 2018) El diseño, en un archivo digital con formato STL (Standard Tessallation Language), se presenta como capas del objeto seccionadas en múltiples triángulos, de forma que cuantos más haya, mayor será la resolución final. Posteriormente, el diseño se transfiere a la impresora en cuestión, la cual interpreta el archivo como una imagen laminada en capas horizontales bidimensionales cuya unión es la que da como resultado nuestra figura (lo que se conoce como archivo G) (Gross et al., 2014). Figura 2. Esquema de impresión 3D (Valino et al., 2019) 7 Una vez la impresora carga el archivo, está lista para comenzar la impresión del producto. El cabezal de impresión se mueve entonces a lo largo de los ejes x,y siguiendo el patrón de diseño sobre la plataforma de impresión para crear cada capa. En función de la impresora en cuestión, será después cuando se mueva el cabezal, o bien la plataforma de impresión, sobre el eje z, permitiendo así depositar la siguiente capa sobre lo ya impreso (Figura 2) (Ali et al., 2020; Gross et al., 2014; Mitosouras & Liacouras, 2017). A pesar de que el fundamento de la impresión es el mismo, cada técnica presenta diferencias tanto a la hora de incorporar el principio activo, como los excipientes. Así pues, pasaremos a describir los detalles de cada una de ellas. 4.1.1. Impresión Basada en Inyección de Tinta El Sistema de Impresión Basada en la Inyección de Tinta tiene dos modalidades: la continua (Continuous Inkjet Printing, CIJ) y la inyección según demanda (Drop on Demand, DoD) (Ju et al., 2019). El Sistema de Impresión por Inyección Continua se basa en un flujo de tinta que se inyecta de manera incesante (Figura 3). Este método es de gran interés en otros campos como la industria, pero apenas es usado en la fabricación de medicamentos actualmente, ya que requiere demasiada tinta y una gran capacidad de control de la variabilidad del lote (Daly et al., 2015), por lo que nos centraremos en la otra metodología nombrada. Figura 3. Sistema de Impresión por Inyección Continua (Konta et al., 2017) 8 Inyección Según Demanda Al igual que en el Sistema de Inyección Continua, es de vital importancia el control de la viscosidad, la velocidad de inyección y el tamaño de gota de la tinta (Ju et al., 2019). En este tipo de sistema, podemos encontrar dos tipos de cabezales para llevar a cabo el proceso de impresión. El más comúnmente conocido es el cabezal térmico (Figura 4), en el que la temperatura que se le aplica a la tinta, mediante una pequeña resistencia, hace que se forme una burbuja de vapor que empuja a la misma a salir del cabezal (Ali et al., 2020). Figura 4. Esquema de funcionamiento del cabezal térmico (Alomari et al., 2015) Por otro lado, encontramos el cabezal de tipo piezoeléctrico (Figura 5). Consiste en un dispositivo formado por un elemento cerámico que, ante un estímulo de voltaje, se deforma empujando la tinta hacia el orificio de salida del dispositivo (Goole & Amighi, 2016). De acuerdo con el campo electrostático creado, se pueden controlar los parámetros relativos al goteo (Konta et al., 2017). Figura 5. Esquema de funcionamiento del cabezal piezoeléctrico (Kadota et al., 2014) Las diferencias entre un cabezal y otro radican en que, mientras que el cabezal térmico ve reducidas las posibilidades de incorporar sustancias termolábiles, como lo son algunos principios activos; el piezoeléctrico permite el uso de una mayor variedad de disolventes y de principios activos sensibles a la temperatura (Ju et al., 2019). 15 En este contexto, cabe distinguir entre los tipos de extrusoras: de doble tornillo, de un solo tornillo o de múltiples tornillos. Además, también se puede clasificar estas máquinas en función de la configuración que adopte la rotación de sus tornillos: co-rotación, si ambos giran en el mismo sentido, o contra-rotación, si lo hacen en sentidos opuestos. En este caso, para el diseño de productos farmacéuticos es de mayor interés el uso de extrusoras de doble tornillo y configuración co-rotatoria, ya que es capaz de mezclar los componentes de forma completa (Mendonsa et al., 2020). En cuanto este tipo de impresión, FDM permite obtener estructuras de alta resistencia mecánica y una complejidad adecuada para la modificación de la cinética de liberación de los fármacos. Se trata, además, de un proceso de bajo coste que permite producir los medicamentos en un corto periodo de tiempo, lo que la hace la tecnología sobre la que mayor investigación se está desarrollando actualmente. Por otro lado, las limitaciones de esta técnica radican en el proceso de extrusión por fusión caliente, que será el factor limitante de muchos materiales, cuyas propiedades de fusión y viscosidad no sean las adecuadas para este proceso, así como de aquellos principios activos sensibles a la temperatura. Además, el filamento para impresión debe tener unas características adecuadas para ser impreso, ya que experimentará distintas fuerzas y temperaturas. Debe ser resistente a estas para obtener un producto impreso de buena calidad (Ju et al., 2019; Konta et al., 2017; Tan et al., 2018). FDM es una tecnología apta para una amplia gama de formas farmacéuticas: de liberación controlada (Krause et al., 2019), de liberación sostenida (Kimura et al., 2019), de liberación pulsátil (Dumpa et al., 2020), de liberación rápida o inmediata (Wei et al., 2020) y hasta formas con varios principios activos (Maroni et al., 2017). Dos ejemplos de estos sistemas se muestran en la Figura 11. Figura 11. Diferentes sistemas obtenidos mediante FDM (Kimura et al., 2019; Maroni et al., 2017) 16 Un trabajo destacable en este aspecto es el desarrollado por Charoenying y su grupo. Se trata de un dispositivo flotante que recubre una cápsula de amoxicilina, constituyendo un sistema de administración de fármacos gastrorresistente. Se presenta así un novedoso sistema indicado para el tratamiento de Helicobacter pylori. Se concluye el estudio obteniendo como resultado una prolongación significativa en el tiempo de liberación del fármaco respecto a su forma farmacéutica convencional (en este caso una cápsula), lo que abre el abanico de posibilidades en cuanto a recubrir otras formas farmacéuticas mediante esta técnica para modificar su liberación (Charoenying et al., 2020). Este tipo de impresión también tiene implicaciones biomédicas, de forma que permite obtener también implantes cargados con fármaco que se liberará desde su interior (Tan et al., 2018). En este contexto, cabe destacar también la obtención otros productos sanitarios, como los anillos vaginales de diferentes formas desarrollados por Fu y su equipo (Figura 12). Se trata de dispositivos personalizados que permiten la liberación sostenida de progesterona mediante difusión (Fu et al., 2018). Figura 12. Diseño (A,B,C) y resultado (D,E,F) de anillos vaginales obtenidos por FDM (Fu et al., 2018) B. Microjeringas Asistidas por Presión (PAM) Se trata de otra tecnología que permite crear estructuras tridimensionales partiendo de una formulación farmacéutica, sin embargo, en este caso no se calienta la mezcla, sino que se parte de una sustancia semisólida con el principio activo incluido en ella y con la viscosidad adecuada para ser impresa a través de jeringas mediante aire a presión (mecanismo neumático), un pistón que proporciona la presión necesaria o un 17 tornillo sin fin que desplaza el material hasta el final de la boquilla (Figura 13) (Goole & Amighi, 2016; Li et al., 2020). Respecto al sistema que lleva incorporado un pistón, cabe mencionar el estudio de Tirella y su equipo, donde se destaca la idoneidad del mismo para la impresión de materiales como hidrogeles o sustancias que contengan células, donde la viscosidad es más elevada (Ju et al., 2019; Tirella et al., 2011), aunque con el sistema de aire a presión también se ha conseguido extruirlos (Lin et al., 2018; Long et al., 2019). Figura 13. Tipos de impresión en Impresora de Microjeringas Asistidas por Presión (PAM) (Li et al., 2020) En la Figura 14 se muestra un esquema general del funcionamiento de este tipo de impresora. Figura 14. Esquema de una Impresora de Microjeringas Asistidas por Presión (PAM) (Goole & Amighi, 2016) Este proceso puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, ya que, como se ha mencionado, la mezcla no será calentada; sin embargo, tendrá que existir un procesamiento 18 posterior que permita eliminar el disolvente del producto, de forma que solidifique dando lugar a la estructura final deseada (Aita et al., 2020). En este sentido, el equipo de Karavasili desarrolla unas formas farmacéuticas muy peculiares para administración pediátrica. Se trata de formas personalizadas de dosificación masticables hechas a partir de chocolate. En este trabajo se estudia la incorporación de principios activos lipófilos e hidrófilos, como el ibuprofeno o el paracetamol, respectivamente, para la administración oral en poblaciones con baja adherencia posológica, como es, en este caso, la población pediátrica. Mediante este tipo de impresión y dejando reposar los productos obtenidos durante la noche a temperatura ambiente se obtienen formas como las que se pueden ver en la Figura 15 (Karavasili et al., 2020). Figura 15. Formas farmacéuticas obtenidas por PAM para administración pediátrica (Karavasili et al., 2020) Una forma de secado más rápida es la que presentan Conceição y su equipo en un estudio donde emplean PAM y secado a 40ºC en horno para producir formas farmacéuticas similares a comprimidos para fármacos con poca solubilidad. El estudio de diversos excipientes lleva a obtener dos tipos de formulaciones: una bucodispersable y otra de liberación inmediata. Los distintos ensayos realizados muestran que estas dos formas presentan una velocidad de liberación distinta entre ellas (siendo mayor en el caso de la bucodispersable) y mayor que la de las formas farmacéuticas de carbamazepina obtenidas por compresión directa (Conceição et al., 2019). 19 Por otro lado, entre otras técnicas derivadas de la PAM se encuentra el 3D plotting. Se trata de un novedoso sistema que describen Lin y sus compañeros para la obtención de microfibras de hidrogel que conforman una estructura porosa de alginato con diclofenaco y células óseas para la regeneración del tejido óseo en procesos inflamatorios. Se trata de un proceso donde se carga una mezcla que contiene estas células en la jeringa y se extruye sobre un recipiente donde se va añadiendo una disolución que permite el proceso de gelificación (Lin et al., 2018). Otra alternativa derivada de PAM es el fotocurado. Se trata de un proceso donde la impresora incorpora unas lámparas de luz ultravioleta que permiten que, una vez se haya inyectado el material de dentro de la jeringa, se produzca una reacción de fotopolimerización, que permite la solidificación del producto obtenido (Maeng et al., 2020). Un ejemplo de ello es el trabajo del grupo de Holländer en el que se desarrollan dispositivos de polidimetilsiloxano para la administración de fármacos. En este estudio se imprimen diferentes formas cargadas con prednisolona. Variando la relación superficie/volumen de los productos se obtienen resultados diversos respecto a la liberación del fármaco (Holländer et al., 2018). Los factores limitantes de la impresión por PAM giran en torno a la viscosidad, el límite elástico aparente y la viscoelasticidad del material a imprimir. Como inconveniente en esta técnica, cabe destacar el uso de disolventes, que por su posible toxicidad ha de ser exhaustivamente valorado. Sin embargo, es una de las técnicas que permite desarrollar sistemas complejos de dosificación (Konta et al., 2017). 4.1.3. Impresión por Láser Otra diferente técnica de impresión 3D es aquella que se sustenta en la energía emitida por un láser de alta potencia con capacidad para producir cambios fisicoquímicos en las estructuras de ciertas sustancias. Según se comience con una resina líquida o con un polímero en forma de polvo, se habla de Estereolitografía (Stereolithography, SLA) o del Sinterizado Selectivo por Láser (Selective Laser Sintering, SLS) respectivamente, los cuales se describen a continuación con más detalle. 20 A. Estereolitografía (SLA) La estereolitografía es un tipo de impresión basada en varios elementos: un tanque que contiene una resina fotocurable, una fuente de luz de alta energía (normalmente UV) en forma de láser y un sistema de control de la dirección de la luz que incide sobre la resina. La luz láser incide en la resina transfiriéndole energía y permitiendo que, según el principio de fotopolimerización, la resina se solidifique dando lugar a radicales libres durante el proceso. Como resultado se obtiene una capa concreta del diseño. Se van construyendo así las sucesivas capas del objeto, que quedarán unidas entre sí gracias a que la polimerización solo es completa una vez que se han cohesionado ambas capas (Konta et al., 2017; Mitosouras & Liacouras, 2017). Como se muestra en la Figura 16, existen impresoras en las que, a medida que el láser va irradiando y creando las diferentes capas, la plataforma de impresión va sumergiéndose una distancia equivalente a la capa a formar, permitiendo que, sobre la superficie de la capa recién creada, quede dispuesta la resina suficiente para crear la siguiente (A). Por otro lado, hay sistemas que funcionan a la inversa: la fuente de luz se situará debajo del tanque de resina, en cuyo fondo estará la plataforma de impresión, que, en este caso, irá subiendo una distancia equivalente a la capa a formar, de manera que del tanque irá emergiendo el objeto desde su base según se vaya imprimiendo (B). Figura 16. Impresoras basadas en Estereolitografía (Gross et al., 2014) La intensidad de la luz UV y la exposición frente a ella influyen en la cinética de las reacciones de curado de la resina. También lo harán la cantidad de monómero y los fotoiniciadores (sustancias que desencadenan la reacción) presentes en ella. De esta 21 forma, se pueden añadir a la resina sustancias absorbentes de luz UV para modular la profundidad que puede alcanzar la reacción de polimerización y así obtener la resolución óptima (Chia & Wu, 2015; Gross et al., 2014). Es fundamental que la resina además esté aprobada por la FDA, lo que supondrá un factor limitante, ya que se trata de un proceso de producción de medicamentos de uso humano. En esta línea se ha observado que los macrómeros de poliacrilato de bajo peso molecular son adecuados para este procedimiento (Goole & Amighi, 2016). El procesamiento post-impresión es fundamental una vez hayamos obtenido la pieza. Se eliminará la resina en exceso mediante drenaje (Mitosouras & Liacouras, 2017). SLA es una técnica que tiene como ventaja la posibilidad de usar sustancias sensibles a altas temperaturas, ya que la elevación de temperatura en este proceso es mínima, lo que contrasta con otras técnicas como FDM, donde la elaboración del filamento por extrusión por fusión caliente suponía una restricción. Aunque permite obtener estructuras de alta resolución, debemos tener en cuenta que los fotopolímeros que nos permite usar esta técnica y que además están aprobados por la FDA, son escasos, lo que supone un obstáculo en cuanto a su uso para la elaboración de medicamentos (Ju et al., 2019; Konta et al., 2017). Un caso particular referente a esto último ocurre en el estudio de Xu y sus compañeros, en el cual se observa una reacción inesperada entre un fotopolímero y un fármaco. Según lo dispuesto en este estudio, el grupo amino del amplodipino reacciona con el grupo acrilato del fotopolímero produciéndose una adición de Michael. Se trata, en este estudio, de producir un sistema de administración de fármacos oral compuesto por 4 antihipertensivos. El resultado en cuanto a la forma obtenida es exitoso, sin embargo, como conclusión se resalta la importancia a la hora de seleccionar las resinas para este tipo de tecnología (Xu et al., 2020). Por otro lado, el estudio del equipo de Robles-Martínez logra obtener diferentes formas farmacéuticas similares a una píldora con varias capas de diferentes fármacos. En este caso, se producen dos tipos de formas geométricas impresas con 6 fármacos diferentes dispuestos en forma de capa: una en forma cilíndrica y otra en forma de anillo (Figura 17). Además, se producen anillos con y sin relleno soluble para observar las posibles diferencias en cuanto a la liberación. Como resultado se obtuvieron formas farmacéuticas con diferentes perfiles de liberación compuestas por capas separadas, sin embargo, algunos fármacos difundieron a través 22 de ellas. Se concluye el estudio destacando la oportunidad que brinda esta técnica para crear formas farmacéuticas personalizadas de administración múltiple, sin embargo, es importante el estudio de la adaptación de este tipo de impresora para poder incorporar de forma adecuada los componentes (Robles-Martinez et al., 2019). Figura 17. Diseño y resultado de formas geométricas para impresión por Estereolitografía con 6 capas de diferentes fármacos (Robles-Martinez et al., 2019) La alta resolución obtenida mediante esta técnica permite obtener una amplia gama de productos relacionados con la biomedicina como microagujas (Figura 18) para el tratamiento de cáncer de piel (Uddin et al., 2020), parches de microagujas para la administración de insulina (Economidou et al., 2019) y diversos productos para implantes en el campo de la ingeniería de tejidos (Madla et al., 2018). Figura 18. Imagen de microscopia electrónica de barrido y resultado final de microagujas (Uddin et al., 2020) B. Sinterizado Selectivo por Láser (SLS) El Sinterizado Selectivo por Láser es un proceso de impresión en el que también la fuente de energía es un láser de alta potencia. En este caso, a partir de un lecho de polímero en polvo, el láser calienta las partículas por encima de la temperatura de transición vítrea, de esta forma 23 se crean puntos de unión entre las partículas (Figura 19) y se configura así la capa en cuestión (Chia & Wu, 2015). Figura 19. Proceso de formación de puntos de unión entre partículas (Yoon et al., 2009) La plataforma de impresión bajará entonces para que un rodillo desplace nuevo lecho de polvo que conformará la siguiente capa. El polvo sobrante se irá acumulando, creando una matriz que contendrá y hará de soporte para la estructura en el transcurso de la impresión, como se puede apreciar en la Figura 20 (Valino et al., 2019). Figura 20. Sinterizado Selectivo por Láser (SLS) (Ju et al., 2019) En el caso de esta técnica se debe tener en cuenta el tamaño de partícula tanto del fármaco como del polímero (que influirá en la porosidad final), el diámetro que caracteriza la luz del láser y la eficacia de la transmisión de calor entre las partículas de cada capa. Todo ello influirá en la resolución final del producto. Este tipo de impresión 3D permite la elaboración de diferentes perfiles de liberación, además de suponer una técnica bastante rentable, ya que permite reutilizar el polvo sobrante 24 siempre que se encuentre en condiciones adecuadas (Fina et al., 2018). Sin embargo, este proceso puede presentar dificultades a la hora de eliminar el polvo sobrante del objeto impreso, lo que supone un inconveniente. Además, como inconveniente también, existe la posibilidad de que la fusión de las partículas no sea la adecuada, pudiendo fundirse partículas vecinas que alteren la forma de nuestra capa creada. Esto deriva de la difusión del calor a través de las partículas que ya hemos comentado (Chia & Wu, 2015). SLS, al igual que SLA, ofrece un gran potencial en el campo de la ingeniería de tejidos gracias a su alta resolución. De esta manera podemos encontrar sistemas como implantes de ibuprofeno para regeneración del tejido ocular (Salmoria et al., 2016), estructuras para implantes de tejido cardiaco (Yeong et al., 2010) o de cartílago (Chen et al., 2014). En el campo de la producción de medicamentos propiamente dichos esta técnica también hace eco, aportando diversos tipos de sistemas de liberación. Un ejemplo de ello lo constituye el estudio del equipo de Allahham en el que se elaboran sistemas de disgregación bucales que contienen ondansetrón. En este estudio se pone de manifiesto la ventaja que presenta este sistema a la hora de elaborar formas de administración bucodispersables personalizadas con una tasa de liberación similar a la de los comprimidos bucodispersables de ondansetrón ya comercializados (Allahham et al., 2020). Otro trabajo destacable es el de Fina y sus compañeros en el cual se producen formas farmacéuticas con la geometría de un giroide mostrado en la Figura 21. A partir de diferentes excipientes se construyen varias formas a partir de las cuales se permite 31 Para la obtención de sistemas vaginales se emplean materiales como el PU y combinaciones de PLA y PCL. Otros sistemas como los implantes para regeneración tisular se obtienen mediante el empleo de sustancias como cloruro de cetilpiridinio (CPC), PCL y PLGA (Mohammed et al., 2020). Cabe recordar la importancia del 3D plotting en este aspecto, en el cual, mediante el uso de materiales como TCP, alginato, quitosano, PLGA, colágeno, gelatina y demás, se pueden obtener interesantes estructuras para el campo de la ingeniería de tejidos (Chia & Wu, 2015). 4.3.5. SLA Como se ha descrito con anterioridad, esta técnica permite obtener una amplia gama de productos: desde formas sólidas orales hasta implantes o parches. Para la obtención de formas sólidas orales personalizadas se señalan materiales como PEGDA y PEG; mientras que, para implantes y otros productos, materiales como poli-trimetilen- carbonato (PTMC) y polímero acrílico, que permiten la cobertura por una capa de fármaco. En el caso de formas rectales, se emplean sustancias como Silastic® Q7-4720, nanomateriales como MED-4901 y resinas como 3DM-CAST. Por último, para la obtención de parches con microajugas, de los que ya se ha hablado con anterioridad, se destaca el uso de materiales como PEG-PVA (Mohammed et al., 2020). 4.3.6. SLS Los materiales que se utilizan con mayor frecuencia en esta técnica son PU, PCL y poliamida (PA) (Valino et al., 2019). Mediante esta técnica se pueden obtener formas sólidas orales personalizadas con el empleo de PVA-PEG, PCL, polietileno (PE), HPMC-PVP, … Para la obtención de formas como pellets se describe el uso de etilcelulosa como excipiente. 32 Para implantes cargados con una capa de fármaco en su superficie se describe el empleo de aleaciones de titanio como Ti64 y Ti6Al7Nb (Mohammed et al., 2020). De forma esclarecedora se muestra una tabla (Tabla 2) donde se resumen los principales excipientes usados en cada tecnología 3D para la obtención de diferentes formas farmacéuticas y productos sanitarios. Tabla 2. Principales excipientes para impresión 3D y sus aplicaciones (Mohammed et al., 2020) Sistemas de dosificación Tecnología 3D Principales excipientes Formas sólidas orales Binder Jetting HPMC, Avicel®, Eudragit®, SLS,etilcelulosa PVP, lactosa, manitol Material Jetting PEGDA, PEG, HPC, HPMC, sulfato de calcio semihidratado FDM Polianhídridos, IGACURE®, Eudragit®, HPMC, MCC, TCP, PCL … PAM PEG 600, D-manitol, acetato de celulosa, PVP, almidón glicolato de sodio, HPMC, MCC PAA SLA PEGDA, PEG SLS PVA-PEG, PCL, PE, HPMC-PVP… Implantes Binder Jetting PLA, PDLLA Material Jetting Alginato FDM PLA, Metolose®, HA, PCL, PLGA SLA PTMC, polímero acrílico SLS Ti64, Ti6Al7Nb Formas de administración rectal y vaginal FDM PLA, Witepsol®, PVA, ULTEM®, PCL, EVA PAM PU, PLA, PCL SLA Silastic®, MED-4901, 3DM-CAST Parches transdérmicos FDM PCL, PLA SLA PEG-PVA 33 Como se puede deducir de ambas tablas (Tabla 1, Tabla 2), en función del sistema de dosificación que se quiera obtener se encontrarán ciertos materiales que serán los adecuados para cada caso. Las propiedades de estos materiales serán además las que marquen el sistema de producción más apropiado para cada producto. 5. CONCLUSIONES La revisión de las diferentes técnicas de impresión de medicamentos mediante las diferentes tecnologías 3D muestra la importancia que está cobrando la medicina personalizada. Estos sistemas de producción permiten obtener formas de dosificación que administran la cantidad exacta de fármaco en el momento necesario gracias a los diferentes perfiles de liberación posibles. La amplia gama de formas que permite obtener la FDM, la alta resolución de la impresión láser o los perfiles de rápida liberación que proporciona la inyección de tinta son algunas de las características más llamativas de estas nuevas tecnologías que prometen revolucionar los procesos de producción en la industria farmacéutica. La impresión 3D aun presenta varios desafíos a la hora de producir medicamentos, ya que su regulación aun está en desarrollo. Sin embargo, con la aprobación por parte de la FDA de Spritam®, se puede apreciar el potencial que suponen estos sistemas de producción para la obtención de nuevos medicamentos. Las crecientes investigaciones y desarrollo de múltiples formas y sistemas de dosificación hacen pensar que la impresión 3D se verá incorporada en la industria farmacéutica como cualquier sistema de producción tradicional en los próximos años. 34 6. BIBLIOGRAFÍA Aita, I. El, Breitkreutz, J., & Quodbach, J. Investigation of semi-solid formulations for 3D printing of drugs after prolonged storage to mimic real-life applications. Eu J Pharm Sci. 2020; 146: 105-266. Ali, A., Ahmad, U., & Akhtar, J. 3D Printing in Pharmaceutical Sector: An Overview. En: Usama Ahmad, editor. Pharmaceutical Formulation Design - Recent Practices 1ª ed. Lucknow: Intech Open; 2020. p. 1-14. Allahham, N., Fina, F., Marcuta, C., Kraschew, L., Mohr, W., Gaisford, S., Basit, A. W., & Goyanes, A. 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