La microglía: nueva diana para la generación de tratamientos de enfermedades neurodegenerativas

LA MICROGLÍA: NUEVA DIANA PARA LA GENERACIÓN DE TRATAMIENTOS DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS TRABAJO FIN DE MÁSTER ALEJANDRA ÁLVAREZ MANZANO FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA 1 LA MICROGLÍA: NUEVA DIANA PARA LA GENERACIÓN DE TRATAMIENTOS DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Trabajo Fin de Máster. Bibliográfico Máster en Especialización Profesional en Farmacia: Industria Farmacéutica Universidad de Sevilla Alumno: Alejandra Álvarez Manzano Tutor: Rocío Ruiz Laza Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Sevilla, 19 julio 2024. Fotografía de portada tomada de (MI sistema inmune, 2017). 2 5 RESUMEN Introducción. Las enfermedades neurodegenerativas afectan a unos 50 millones de personas, siendo el Alzheimer y el Párkinson las más prevalentes. Ambas se caracterizan por la muerte neuronal y la formación de agregados proteicos, con tratamientos enfocados en la mejora sintomática, pero sin modificar su curso. La microglía, un tipo de célula glial, desempeña un papel crucial en la respuesta inflamatoria y en la regulación neuronal, y su activación anómala característica de las dos enfermedades, la convierte en un objetivo para nuevos tratamientos terapéuticos. Objetivo. Analizar los avances en el estudio de la microglía como nueva diana para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, estudiando su papel en la salud y en la enfermedad cerebral. Material y métodos. Búsqueda sistemática en bases de datos científicas como Sciencedirect, Pubmed, Scopus y Web of Science, utilizando términos clave relacionados con la microglía y las enfermedades neurodegenerativas. Se incluyeron artículos y revisiones recientes, exceptuando algunos casos para apoyar definiciones. Resultados y discusión. La microglía se encarga de mantener la homeostasis neuronal, de responder a estímulos como lesiones y enfermedades y de la defensa frente a patógenos y residuos celulares. En el Alzheimer y en el Párkinson, tiene un papel dual: elimina agregados de proteínas patológicas como Aβ y tau, pero su activación desregulada promueve la inflamación crónica y la progresión de la enfermedad. Comprender y modular las funciones de la microglía ofrece nuevas vías para desarrollar terapias que mantengan la homeostasis y reduzcan la neuroinflamación en el Sistema Nervioso Central. Conclusión. Aunque se han identificado moléculas prometedoras en estudios preclínicos, aun se requieren ensayos clínicos para confirmar la eficacia en pacientes. La investigación es crucial para el desarrollo de tratamientos efectivos que combatan estas enfermedades. PALABRAS CLAVE: Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, microglía, Párkinson, tratamiento. 6 ABREVIATURAS Abeta o Aβ: β-amiloide ADAM8: dominio 8 de metalopeptidasa ADAM ApoE: apolipoproteína E ARN interferente/ARN silenciador: ARNip CARD9: proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa CBD: cannabidiol CD11b: cadena α de la integrina MAC-1 CD11c: proteína transmembrana tipo 1 CD206: receptor de manosa de los macrófagos CD33: lectina similar a inmunoglobulina que se une al ácido siálico 3 CD36: glicoproteína plaquetaria CD44: molécula de adhesión celular de origen CD45: proteína tirosina fosfatasa CD68: cúmulo de diferenciación 68 CLEC7A: dominio de lectina tipo c que contiene 7A CSF1R: receptor del factor 1 estimulante de colonias CX3CL1: fractalquina, ligando 1 de la quimiocina CX3 CX3CR1: receptor 1 de quimiocinas con motivo CX3C DJ-1: proteína desglicasa Enfermedad de Alzheimer: EA Enfermedad de Huntington: EH Enfermedad de Párkinson: EP Esclerosis Lateral Amiotrófica: ELA Esclerosis Múltiple: EM Factor de necrosis tumoral α: TNFα Gal-3: galectina-3 GPNMB: glicoproteína transmembrana nmb Ig: inmunoglobulina Igf1: factor de crecimiento insulínico tipo 1 IL-10: interleucina 10 7 IL-1β: interleucina 1β IL-2: interleucina 2 IL-6: interleucina 6 ITIM: motivo de inhibición del inmunorreceptor basado en tirosina LGALS3: galectina 3 LRRK2: quinasa 2 rica en leucina MHCII: mayor complejo de histocompatibilidad II Microglía asociada a axones: ATM Microglía asociada a enfermedades: DAM Microglía asociada a gliomas: GAM Microglía de la enfermedad de Alzheimer humana: HAM Microglía neurodegenerativa: MGnD NLRP3: dominio de pirina 3 del inflamasoma NOS2: óxido nítrico sintasa p16ink4a: inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A PLXNC1: plexina C1 PRKN: gen que codifica proteína parkina Receptor CSF1R: receptor del factor estimulante de colonias 1 SERPINF1: gen miembro de la familia serpin F1 SHP-1: fosfatasa-1 que contiene la región 2 del dominio de homología de Src Sistema Nervioso Central: SNC SMIM3: proteína de membrana integral pequeña 3 SPP1: fosfoproteína secretada 1 TLR2: receptor de tipo Toll 2 TNF: factor de necrosis tumoral TREM2: receptor 2 de tipo inmunoglobulina relacionado con la molécula de unión a tirosina TRP: canal de potencial de receptor transitorio 8 LISTADO DE FIGURAS Y TABLAS Figura 1. Proceso de activación de la microglía… ...................................................................... 14 Figura 2. Papel de la microglía como efector celular en la neuroinflamación ......................... 16 Figura 3. Mecanismo potencial entre Aβ, astrocitos y microglía en la etapa inicial de deterioro de la memoria .......................................................................................................................... 19 Tabla 1. Cuadro resumen de los tratamientos en estudio para la EA y la EP .......................... 25 9 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 10 1.1. Las enfermedades neurodegenerativas 1.2. La microglía 2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 12 3. MATERIALES Y MÉTODOS .................................................................................... 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 13 4.1. El papel de la microglía en el sistema nervioso central - La microglía mantiene la homeostasis del SN central - Activación y caracterización dinámica de la microglía - Papel de la microglía en la función neuronal 4.2. Activación anómala de la microglía como característica común de las enfermedades neurodegenerativas - Microglía y enfermedad de Alzheimer - Microglía y enfermedad de Párkinson 4.3. Microglía como diana para el tratamiento de trastornos del SNC - Eliminación de la microglía inflamatoria - Modificación del fenotipo microglial - Fagocitosis microglial - Estudio individual de las subpoblaciones - Rejuvenecimiento de la microglía 4.4. Fármacos dirigidos a la microglía 5. CONCLUSIONES.................................................................................................... 30 6. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 31 16 - Papel de la microglía en la función neuronal Para que el funcionamiento del SNC sea el adecuado, la interacción entre las neuronas y la microglía se considera un proceso fundamental (Figura 2). Entre las funciones que desempeña la microglía en la comunicación y el mantenimiento del cerebro se encuentran la formación, la plasticidad y la eliminación de sinapsis al interactuar con las neuronas. Esta eliminación de las sinapsis se produce cuando están debilitadas o no son deseadas, lo que facilita la remodelación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo cerebral y en la vida adulta (Hemonnot et al., 2019). También la microglía secreta factores neurotróficos que promueven la supervivencia y el crecimiento neuronal, así como citoquinas proinflamatorias y factores de crecimiento que regulan la inflamación y la respuesta inmunitaria en el cerebro (Udeochu et al., 2016). A su vez, interviene en la regulación de la excitabilidad al modular los canales iónicos y los receptores de neurotransmisores de las neuronas (Czapski y Strosznajder, 2021). Por todo ello, se observa el papel crucial que tiene en la plasticidad sináptica permitiendo las variaciones y adaptaciones del cerebro ante diferentes estímulos y respuestas. Figura 2. Papel de la microglía como efector celular en la neuroinflamación (Malkún et al., 2023). 17 4.2. Activación anómala de la microglía como característica común de las enfermedades neurodegenerativas La disfunción o la activación desregulada de la microglía puede contribuir a patologías neuronales como las enfermedades neurodegenerativas, trastornos del estado de ánimo e incluso lesiones traumáticas del cerebro. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, esta activación se da por diferentes vías de señalización complejas (Czapski y Strosznajder, 2021). Para la EP y EH la microglía tiene un efecto negativo, mientras que para la EA, ELA y EM tiene un doble efecto (Xu et al., 2023). - Microglía y enfermedad de Alzheimer La EA es una enfermedad neurodegenerativa crónica que afecta principalmente a personas mayores. Se caracteriza por la formación de placas Aβ, la formación de ovillos neurofibrilares y la muerte de células neuronales. Los enfermos que la padecen presentan pérdida de memoria, deterioro cognitivo, cambios en el comportamiento y en la personalidad y disminución de las habilidades motoras. Para frenar el desarrollo de esta enfermedad, la microglía tiene dos funciones principales que son la eliminación de los agregados Aβ y la fagocitosis de proteínas tau hiperfosforiladas (Perea et al., 2018). Ante la presencia de las proteínas β-amiloides, en etapas iniciales de la EA, se produce la apoptosis celular y la pérdida de neuronas lesionadas, evitando el desarrollo de la enfermedad. La proteína TREM2 forma parte del proceso de fagocitosis, ayudando a la eliminación de las neuronas, bacterias y proteínas como Aβ (Condello et al., 2018). Estas últimas son reconocidas más fácilmente al estar ligadas a lipoproteínas como ApoE (Yeh et al., 2016). Como se ha comentado anteriormente, la microglía DAM también participa en este proceso rodeando las placas de proteínas. Cuando hay un estado patológico, la microglía que se acumula alrededor de las placas seniles, no puede eliminar los agregados de Aβ, lo que se traduce en una activación continua del sistema inmune y en daño tanto en la microglía como en las neuronas. En la microglía asociada con placas Aβ se encuentra expresada galectina-3 (gal-3) que tiene un papel clave en la activación microglial, amplificando la respuesta inflamatoria y facilitando la formación de las placas Aβ. Es por ello que, en diversos estudios se ha descrito 18 que su disminución o eliminación llevan a una reducción de la respuesta inmune y de la carga de Aβ, además se produce una mejora cognitiva pudiendo ser esta proteína una nueva diana para el tratamiento de la EA (Boza-Serrano, 2023). Además, en el estado patológico, se produce la liberación de citoquinas inflamatorias como el mayor complejo de histocompatibilidad II (MHCII), CD36 (glicoproteína plaquetaria), TNF (factor de necrosis tumoral), que van a producir aún más deterioro (Colonna y Butovsky, 2017), promoviendo la progresión de la enfermedad (Hickman et al., 2018; Qin et al., 2021). Durante esta progresión hay un desacoplamiento de la activación de la microglía y de la fagocitosis de tau. Por lo tanto, esta desconexión es uno de los mecanismos que impulsa la neurodegeneración en la EA y otras tauopatías (Perea et al., 2018). En este caso, el subtipo de microglía existente tiene un papel fundamental en la propagación de tau y en el desarrollo de un entorno que favorece la inflamación (Romero-Molina et al., 2021). La interacción de la microglía DAM con la patología tau, es la que mejor correlaciona el déficit cognitivo. Mientras que algunos estudios proponen que la microglía favorece la propagación de estos depósitos otros muestran evidencias de que la progresión de tau es independiente de la respuesta de la microglía (Muñoz et al., 2020). Como ya se ha comentado previamente, la microglía tiene distintos subtipos. En las enfermedades neurodegenerativas es donde aparece la microglía DAM, la cual actúa como mecanismo de defensa frente a la acumulación de placas Aβ (Keren-Shaul et al., 2017). Este tipo de microglía está asociada a la expresión del gen TREM2, el cual se encarga de que se detecte la señal de neurodegeneración (Deczkowska et al., 2018). Sin embargo, si se producen mutaciones o se estimula la producción de Aβ pierde sus funciones beneficiosas como son la fagocitosis por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Además, un descenso en los niveles de TREM2 dificulta las defensas inmunes, por lo que se acumulan factores neuroinflamatorios tóxicos y eso acelera el deterioro de los enfermos (Colonna y Butovsky, 2017). En diversos estudios se ha descrito que las mutaciones en este gen se asocian entre 3 y 4,5 veces más con el riesgo de desarrollar EA (Hickman et al., 2018). Otro receptor relacionado con la microglía DAM es el CD33, el cual inhibe la fagocitosis de Aβ en la microglía produciéndose su acumulación, lo que conlleva a la neuroinflamación (Hermans et al., 2021). Este receptor contiene ITIM (motivo de inhibición del inmunorreceptor basado en tirosina) y su estimulación provoca la activación de SHP-1 (fosfatasa-1 que contiene la región 2 del dominio de homología de Src), que a su vez inhibe la 19 señalización de CARD9 (proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa), por lo tanto, se va a amortiguar la producción de las citoquinas y la fagocitosis (Ennerfelt et al., 2023). Diversos estudios han demostrado que la exposición a Aβ produce citocinas inflamatorias que van a interferir en la interacción entre los astrocitos y la microglía produciendo sinapsis dañadas (Figura 3) (Elangovan y Holsinger, 2020). Figura 3. Mecanismo potencial entre Aβ, astrocitos y microglía en la etapa inicial de deterioro de la memoria (Liu et al., 2024). - Microglía y enfermedad de Párkinson La enfermedad de Párkinson como bien se sabe es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente en el mundo. Se da en personas mayores y se caracteriza por el temblor en reposo, la bradicinesia y la rigidez progresiva. A nivel patológico se produce la muerte de las neuronas dopaminérgicas produciendo la disminución de la liberación de dopamina en el cuerpo estriado y la acumulación de cuerpos de Lewy (Wang et al., 2024). En esta enfermedad la microglía sufre una activación anormal por diferentes mutaciones genéticas y como una de sus funciones, al igual que en la EA, es la internalización y degradación de las proteínas α-sinucleína, se va a producir su acumulación. Todo ello hace 20 que la microglía se vuelva proinflamatoria de manera dependiente de los receptores CD36 y TLR2 (Basurco et al., 2023). Las mutaciones en los genes que interaccionan con la α-sinucleína, como son LRRK2 (quinasa 2 rica en leucina), PRKN (gen que codifica la proteína parkina) y DJ-1 (proteína desglicasa), que no son específicos de microglía, aumentan la pérdida de las neuronas y los síntomas motores. Hay diversos experimentos que demuestran que la desactivación del gen LRRK2 disminuye el cambio del fenotipo de la microglía a proinflamatoria (Iseki et al., 2023). Además, el gen PRKN es el encargado de la expresión de la proteína parkina mutada, siendo esta un factor hereditario genético. Cuando esta proteína pierde su función se produce autofagia mitocondrial y liberación de componentes que van a producir inflamación mitocondrial (Wasner et al., 2022). Por último, el gen DJ-1 mutado está asociado a la EP de aparición temprana. Este gen inhibe la transcripción de otros genes relacionados con la inflamación, por lo que disminuye la activación microglial. En consecuencia, un mal funcionamiento del mismo conlleva una progresión acelerada de la enfermedad. Estos genes pueden ser diana del tratamiento de la EP, al igual que gal3, que en esta enfermedad controla la formación de los cuerpos de Lewy y afecta al progreso de la misma en un modelo animal (García-Revilla, 2023). 4.3. Microglía como diana para el tratamiento de trastornos del SNC Los tratamientos disponibles para ambas enfermedades solo producen la mejoría sintomática de los pacientes. Es por ello por lo que el estudio de la inflamación neuronal y la activación microglial constituye un nuevo enfoque para la búsqueda de fármacos más eficaces. El objetivo principal de las nuevas terapias sería mantener la homeostasis neuronal y disminuir o eliminar la microglía inflamatoria. Como se ha visto anteriormente, en ambas enfermedades la microglía ocupa un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad, por tanto, podría ser una nueva diana terapéutica para el tratamiento de estas. Dentro de las funciones que se pueden modular encontramos la fagocitosis, la apoptosis, la quimiotaxis y la regulación de la inmunidad del SNC. Para actuar sobre la microglía, se debe proceder sobre el SNC, ya que la microglía son células independientes de las células mieloides a nivel periférico (Butovsky y Weiner, 2018). 21 - Eliminación de la microglía inflamatoria La primera generación de fármacos dirigidos a la microglía son aquellos que actúan como inmunosupresores y antiinflamatorios ya que producen la supresión de la microglía activada (Kwon., 2022), la cual secreta factores relacionados con la inflamación neuronal como citocinas, sustancias citotóxicas y prostaglandinas. Estos fármacos deberían reducir el daño de las neuronas causado por la inflamación, sin embargo, se ha descrito en diversos estudios tanto de antiinflamatorios esteroides como no esteroideos que no son eficaces para el tratamiento de estas enfermedades (Petrov et al., 2017; Park et al., 2020). Estos resultados de ineficacia pueden deberse al planteamiento de los estudios ya que la progresión de la enfermedad en los enfermos era avanzada, por lo tanto, el tratamiento no podía ser eficaz por la elevada pérdida de función neuronal. Un ejemplo de la primera generación es el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los cuales en varios estudios se ha descrito que puede retrasar el comienzo de la enfermedad y reducir la progresión (Zhang et al., 2018). Un ejemplo de ello es el estudio del diclofenaco y de los fenamatos, que debido a sus propiedades farmacológicas son grandes candidatos para modificar la progresión de la EA (Stopschinski et al., 2023). También se han estudiado los inhibidores de TNFα como adalimumab, golimumab e infliximab pero tienen baja penetración a través de la barrera hematoencefálica por lo que tienen baja eficacia. Uno de los últimos ensayos que se están produciendo es con extracto de Ginkgo biloba, que tiene poder antioxidante y, además, mejora el flujo sanguíneo junto con la función cerebral (Muñoz et al., 2020). Dada la ineficacia demostrada por distintos investigadores de esta primera generación de fármacos, la tendencia es diseñar distintas moléculas que fueran agonistas de los receptores endógenos que facilitan la señal homeostática de la microglía y otras antagonistas que preceden al cambio a fenotipo microglial DAM (Butovsky y Weiner, 2018). - Modificación del fenotipo microglial La segunda generación de fármacos se dirige al cambio de fenotipo microglial. Como se ha visto anteriormente, la microglía activada podía ser proinflamatoria o neuroprotectora dependiendo del ambiente, pero esta clasificación simplifica de forma excesiva los distintos fenotipos que dependen de la región, el sexo y la enfermedad que se produzca. Sin embargo, se han estudiado diversos enfoques para mejorar los fenotipos M2 o cambiar de M1 a M2 22 (Guo et al., 2022). El fenotipo M1 se caracteriza por liberar citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-α, mientras que M2 secreta citoquinas antiinflamatorias como IL-4, IL-10, IL- 13 y TNF-β (Lana et al., 2023). Este enfoque es complejo porque no se comprenden completamente los distintos mecanismos moleculares que están implicados en la modificación del fenotipo de la microglía. Por lo que, entender la heterogeneidad espacio temporal de la microglía es fundamental para crear nuevos tratamientos dirigidos a ella. Por ejemplo, la citocina CX3CL1 que se dirige a CX3CR1 está regulada negativamente en DAM, siendo un posible objetivo para la acción defensiva de la microglía durante las agresiones al SNC. A este receptor se le une la citocina manteniendo la microglía en un estado de reposo, es decir, inactiva. Esto conlleva a la inhibición de la liberación de citocinas inflamatorias como son IL-1β, IL-6 y TNF-α y a la mejora de la fagocitosis. Es por ello que, interferir en la relación citoquina-receptor puede ser un enfoque para favorecer la eliminación de Aβ y retrasar la progresión de la EA (Hickman et al., 2019; Bivona et al., 2023). Otra posible molécula sobre la que actuar es el receptor P2X7. Su antagonización consigue la disminución de la producción de factores proinflamatorios, mejorando el déficit de memoria y la supervivencia en un modelo murino de isquemia cerebral (Chu et al., 2012). En la EA la proteína P2X7 se encuentra aumentada debido al incremento de ATP, contribuyendo a que se produzca una neurotransmisión defectuosa y una alteración de la depuración de proteínas a través de la fagocitosis. Esto se debe a que, a través de la activación por parte del ATP, se va produce una cascada donde interviene el Ca2+ y diferentes neurotransmisores que va a terminar con la liberación de mediadores inflamatorios (Beltrán- Lovo et al., 2023). Una nueva hipótesis explica que la señalización de los receptores de cannabinoides que se expresan en la microglía cambia el estado de la expresión génica de inflamatoria a neuroprotectora, adquiriendo los cannabinoides funcionalidades terapéuticas. Estos compuestos regulan la inflamación y actúan sobre receptores que mejoran la fagocitosis al activar el canal de potencial de receptor transitorio (TRP). Además, los agonistas de los receptores activan mecanismos de reparación y protección contra Aβ y la proteína tau fosforilada (Lana et al., 2022; Ferrisi et al., 2023). 23 - Fagocitosis microglial En el enfoque terapéutico de tercera generación, la microglía aparece con los múltiples fenotipos, no solo se centra en alterar la firma molecular, sino también su función. Una de las funciones principales de la microglía es la fagocitosis, por la cual mantiene la homeostasis del SNC eliminando los agregados de proteínas y los desechos celulares. Como ya se ha explicado, TREM2 es un gen asociado a la fagocitosis y además, es un factor de riesgo en la EA. Por ello, si se produce una eliminación adecuada de los desechos, la neuroprotección será mayor al tener un entorno beneficioso, recuperándose el SNC. La búsqueda de anticuerpos agonistas que ayuden a mejorar la actividad de TREM2 impulsaría la fagocitosis microglial y la respuesta antiinflamatoria, algo beneficioso para la acumulación de Aβ en la EA (Schlepckow et al., 2023). En el caso de la EP, el gen que regula la fagocitosis es LRRK2. Un déficit del mismo atenúa la fagocitosis. El cannabidiol (CBD) además de disminuir la respuesta inflamatoria por parte de la microglía, actúa mejorando la fagocitosis por activación del canal del potencial receptor transitorio (TRP) (Lana et al., 2023). Los últimos estudios han encontrado la forma de restaurar la fagocitosis alterada administrando un anticuerpo de manera central que bloquea CD22 que, a su vez, regula negativamente la fagocitosis. Se produce la restauración de la microglía envejecida, lo que conlleva la mejora de la disfunción cognitiva al fagocitarse los desechos y agregados tóxicos en ratones (Su et al., 2023). - Estudio individual de las subpoblaciones La cuarta generación está dirigida al estudio de células individuales debido a que ciertas subpoblaciones de la microglía son específicas de las enfermedades neurodegenerativas (Keren-Shaul et al., 2017). Esta es una estrategia prometedora, pero tiene dificultades ya que la falta de manipulación de las subpoblaciones impide el paso de la investigación a la práctica clínica. - Rejuvenecimiento de la microglía Por último, la quinta clase está centrada en el agotamiento de la microglía y en la regeneración de esta, utilizando microglía nueva para la prevención y el tratamiento de las enfermedades. 24 En un estudio reciente se muestra como mediante el uso de nanopartículas cargadas con ARN de interferencia p16ink4a (ARNip p16ink4a) se consigue aumentar la eliminación de Aβ y de la microglía que rodeaba las placas en modelos murinos, revirtiendo el deterioro del aprendizaje y el déficit de memoria. El inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A (p16ink4a) forma parte del ciclo celular siendo este un factor relacionado con el envejecimiento que se encuentra aumentado en la EA. Su regulación negativa cambia la microglía a una con mayor capacidad fagocítica, produciéndose una disminución de la microglía envejecida y un aumento de la recién proliferada (Shin et al., 2024). 4.4. Fármacos dirigidos a la microglía Los fármacos que utilizan la microglía como diana terapéutica siguen en estudio y hasta el momento no hay ninguno en la práctica clínica. La investigación de estos se ve retada por las diferencias que aparecen entre el fenotipo microglial que se observa en modelos de ratones transgénicos frente a las muestras humanas post mortem. Además, hay que tener en cuenta la historia clínica de cada paciente, la patología predominante (en el caso de la EA puede predominar la amiloide o la tau) y la disponibilidad de nutrientes y oxígeno (Muñoz et al., 2020). Algunos de ellos se dirigen a TREM2, entre los que destacan AL002 y DNL919. AL002 es un anticuerpo agonista de TREM2 que actúa sobre la microglía, activándola y promoviendo el funcionamiento de TREM2, por lo que se va a producir la fagocitosis de Aβ. Esto hace que se retrase la aparición y el progreso de la EA. DNL919 también es un anticuerpo agonista de TREM2 que produce la activación de la microglía para que se produzca la fagocitosis de los agregados que quedó suspendido clínicamente en 2022 a la espera de resultados toxicológicos preclínicos (Alzforum. Networking for a cure, 2023). Otro posible fármaco para el tratamiento del Alzheimer es Donanemab. Esta molécula es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a los agregados de Aβ en el cerebro y facilita su eliminación al activar al sistema inmune, reclutando a la microglía y a macrófagos activados (Thangwaritorn et al., 2024). El primer inhibidor de LRRK2, conocido como DNL201, produjo la inhibición de la quinasa en voluntarios sanos y fue evaluado en enfermos de Párkinson donde corregía la disfunción lisosomal pero no restauraba las neuronas ya dañadas, por lo tanto, no revierte los 25 síntomas de la enfermedad. Más tarde se desarrolló DNL151, molécula que dura más en el torrente sanguíneo y reduce la frecuencia de tomas (Jennings et al., 2023). También se desarrollaron dos fármacos anti-tau, ABBV-8E12 y Gosuranemab para el tratamiento de la EA. Ambos fueron estudiados en ensayos clínicos, pero ninguno de los dos obtuvo beneficio terapéutico (West et al., 2017; Geerts et al., 2023). La inhibición de CSF1R es otra posible diana de acción ya que se reduce la neuroinflamación porque se atenúa la activación de la microglía y la producción de citoquinas proinflamatorias. Además, se podría modular la actividad microglial, promoviendo un fenotipo menos proinflamatorio. La desventaja de esta inhibición es que no solo se disminuirán las microglías inflamatorias, serían todas en general. Ejemplo de este tipo de inhibidores es PLX5622 que actúa previniendo la asociación de las placas amiloides con la microglía y produce mejora de la cognición en modelo de ratones (Dagher et al., 2015). También está GW2580, que es un inhibidor de la tirosina quinasa que reduce la proliferación microglial y su perfil inflamatorio, contribuyendo a la mejora de la cognición y la degeneración sináptica (Olmos-Alonso et al., 2016). Existen también fármacos en estudio donde la diana es gal-3, como son TB006 y TB101. Ambos son moléculas anti-Gal-3 que se encuentran en fase II de estudios preclínicos, mientras que el primero es para el tratamiento de la EA, el segundo se estudia para tratar el cáncer (TrueBinding. Our science, 2024). Un fármaco ya en uso, que se ha estudiado para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas es la minociclina. Antibiótico que tiene propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras que produce la inhibición de la activación microglial reduciendo la disfunción sináptica y el deterioro cognitivo (Kater at al., 2023). Otro posible tratamiento es el uso de CX3CL1, que consiste en una proteína que existe en dos formas, una de ellas es una proteína transmembrana que actúa como molécula de adhesión y la otra es en forma soluble que funciona como quimiocina. Su receptor principal (CX3CR1) se localiza en la microglía, por lo que la interacción es clave para la regulación de la activación microglial. La señalización de CX3CL1/CX3CR1 tiene efecto antiinflamatorio, por lo que se inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias y se reduce la activación excesiva de la microglía (Iemmolo et al., 2024). 32 Chen L, Sun Y, Li J, et al. Assessing Cannabidiol as a Therapeutic Agent for Preventing and Alleviating Alzheimer's Disease Neurodegeneration. Cells. 2023;12(23):2672. 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