Inhibidores de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) en el tratamiento del cáncer

INHIBIDORES DE POLI ADP-RIBOSA POLIMERASA (PARP) EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER ALEJANDRO LEÓN MORILLO UNIVERSIDAD DE SEVILLA UNIVERSIDAD DE SEVLLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA INHIBIDORES DE POLI ADP-RIBOSA POLIMERASA (PARP) EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER ALEJANDRO LEÓN MORILLO SEVILLA, 7/07/2020 DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA Y FARMACÉUTICA TUTOR: JOSÉ MANUEL VEGA PÉREZ REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA RESUMEN El cáncer es una de las enfermedades que, a día de hoy, más afectan a la población. A pesar de los tratamientos novedosos que se disponen actualmente, sigue siendo una enfermedad con una gran mortalidad. El cáncer es provocado por mutaciones en el ADN y cuando se producen estos errores, intervienen proteínas que se encargan de reparar los daños sufridos. La enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP1) actúa uniéndose al ADN y reparando daños mediante la reparación por escisión de bases. Por su parte, las proteínas BRCA 1/2 tienen un papel fundamental en la recombinación homóloga, reparando daños en dobles cadenas de ADN. En las células que se encuentre mutado el gen BRCA, si inhibimos la PARP1, se crea un efecto de letalidad sintética, que elimina las células cancerosas, incapaces de regenerar el daño en su ADN. Los inhibidores de PARP han sido ampliamente estudiados y se han realizado numerosos ensayos clínicos en pacientes con cáncer, principalmente de mama y de ovario, ya que son los más afectados por mutaciones BRCA. En estos estudios se ha demostrado su eficacia y su buen perfil de seguridad, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Estos resultados han llevado a la aprobación de olaparib, rucaparib, talazoparib y niraparib para distintas indicaciones, destacando los dos tipos de cáncer ya mencionados, con y sin mutaciones BRCA 1/2. Veliparib, a pesar de sus buenos resultados en ensayos clínicos, aún no ha sido autorizado. Por su parte, iniparib no ha tenido la misma suerte y obtuvo resultados poco significativos. Palabras clave: cáncer, poli (ADP-ribosa) polimerasa, inhibidor de PARP, mutación BRCA 1/2, olaparib. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………………………………………5 1.1. EL CÁNCER……………………………………………………………………………………………….……5 1.1.1. CÁNCER DE MAMA………………………………………………………………………………..6 1.1.2. CÁNCER DE OVARIO……………………………………………………………………………….7 1.2 FAMILIA PARP……………………………………………………………………………………………………7 1.3 INHIBIDORES DE PARP…………………………………………………………………………………….10 1.3.1 PRIMEROS INHIBIDORES DE PARP…………………………………………………………..11 1.3.2 ESTADO ACTUAL DE LOS INHIBIDORES DE PARP………………………………………13 2. OBJETIVO………………………………………………………………………………………………………………..13 3. METODOLOGÍA ………………………………………………………………………………………………………13 4. RESULTADOS…………………………………………………………………………………………………………..14 4.1 OLAPARIB ……………………………………………………………………………………………………….14 4.2 TALAZOPARIB………………………………………………………………………………………………….21 4.3 RUCAPARIB……………………………………………………………………………………………………..22 4.4 VELIPARIB……………………………………………………………………………………………………….23 4.5 NIRAPARIB………………………………………………………………………………………………………25 4.6 INIPARIB………………………………………………………………………………………………………….27 5. CONCLUSIÓN………………………………………………………………………………………………………….27 6. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………………………………28 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1 EL CÁNCER Actualmente, el cáncer es una de las enfermedades que más preocupan a la población mundial. En 2018 se estimaron 18 millones de nuevos casos y se produjeron alrededor de 9.500.000 muertes en todo el mundo. Casi 1 de cada 6 defunciones en el mundo se producen por esta enfermedad (https://gco.iarc.fr/today/home). En España también es una enfermedad importante, ya que se diagnostican unos 162.000 casos al año (López- Abente et al., 2004). Cáncer es el nombre que se le da a un conjunto de enfermedades en las que un grupo de células empiezan a dividirse sin control y se diseminan a otros tejidos. Es una enfermedad genética, es decir, es causada por cambios en los genes que controlan el crecimiento y la división de las células. Estos cambios pueden ser heredados o ser adquiridos a lo largo de la vida por factores externos (https://www.cancer.gov/aboutcancer/understanding/what-is-cancer). Se pueden dar 2 tipos de daños en el ADN: daños a cadenas sencillas de ADN (SSB) y daños a dobles cadenas de ADN (DSB). Según qué tipo de daño se produzca, las células poner en marcha diferentes vías de reparación (Díaz y Domínguez, 2012; Pérez et al., 2002; Tafurt y Marín, 2014). · Daño a una cadena de ADN (SSB): - La reparación directa, en la que subsana el error en el ADN dañado sin eliminar la base dañada. - La reparación por escisión de base (BER), donde se elimina la base o una secuencia corta que contenga la base dañada. - La reparación por escisión de nucleótido (NER), que puede eliminar una cadena sencilla de ADN dañado con una longitud de 24-30 pares de bases. - La reparación por apareamiento erróneo (MMR), donde se corrigen errores de nucleótidos no dañados, pero mal apareados. 6 · Daños a la doble cadena de ADN (DSB): - La reparación por recombinación homóloga (HR), mecanismo principal de reparación de rupturas dobles, donde el extremo roto de una de las cadenas del ADN invade una región homóloga sana y, a partir de ésta, se restituye la cadena dañada. La secuencia de ADN de la cual se toma la información para la reparación debe tener una identidad de más de 200 bases respecto del sitio dañado. - Reparación por extremos no homólogos (NHEJ), que permite la unión de cadenas por sus extremos y no necesita de cadena complementaria para su unión. Tanto BER como HR tendrán un papel fundamental en esta revisión. El cáncer puede afectar a diferentes tejidos u órganos, pero nos centraremos en los dos que son de mayor importancia en esta revisión: el cáncer de mama y el cáncer de ovario. 1.1.1 CÁNCER DE MAMA El cáncer de mama es el cáncer que más afecta a las mujeres. Aproximadamente, 130 mil mujeres mueren al año en Europa por cáncer de mama (Ferlay et al., 2013). Unas 40 mil mujeres mueren en Estados Unidos cada año por este motivo (Jemal et al., 2010). El cáncer de mama hereditario supone entre el 5% y el 10% de los casos, conociéndose solo en la cuarta parte de los pacientes cuál es el gen causante. Los genes conocidos más importantes son BRCA1 y BRCA2 (Arroyo et al., 2017). Éstos son genes supresores de tumores y se encargan de regular la proliferación celular. Codifican las proteínas BRCA1 y BRCA2, que forman un complejo con la proteína Rad51, una proteína que interviene en la recombinación homóloga. Por tanto, las células deficientes en BRCA 1 o BRCA2 tienen afectadas el proceso de recombinación homóloga y pueden presentar una proliferación descontrolada (Scully, 2000). Las personas portadoras de una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo entre el 80% y 90% de presentar cáncer de mama (Calderón y Gallón, 2012). 7 1.1.2 CÁNCER DE OVARIO El cáncer de ovario es también de los cánceres más frecuentes e importantes en las mujeres. Provoca el 4,3% de las muertes por cáncer en mujeres, lo que suponen alrededor de 150 mil muertes en todo el mundo (Ferlay et al., 2015). El riesgo a padecer cáncer de ovario también se relaciona directamente con anomalías en los genes BRCA1 y BRCA2. Alrededor del 10% de los carcinomas ováricos invasivos están asociados con una mutación en estos genes. Las mujeres portadoras de mutación en el gen BRCA1 tienen un riesgo entre el 16% y 44% de desarrollar cáncer de ovario, y entre un 16% y un 27% si son portadoras de mutación en el gen BRCA2. (Cass et al., 2003). 1.2 FAMILIA PARP Existe una alta homología entre el dominio catalítico de un grupo de enzimas que ha servido para identificar 18 proteínas con posible actividad poli-ADP-ribosa polimerasa. Esto ha dado lugar a la agrupación de estas 18 proteínas en la superfamilia PARP. Aunque aún se desconoce la función biológica de muchos miembros (Tabla 1), es posible sugerir que su existencia puede estar relacionada con un importante papel del proceso de poli-ADP-ribosilación en múltiples funciones celulares (Martín-Oliva et al., 2006). Dentro de esta familia, destacamos los PARP (Amé et al., 2004; Martínez, 2008): - PARP-1 y PARP -2: son los únicos miembros con actividad demostrada tras estimulación por roturas en las cadenas del ADN. Parece claro que comparten funciones y proteínas diana. - PARP-3: es un componente central del centrosoma. Tiene gran similitud estructural con PARP-1 e interactúa con él. - PARP-4 (vPARP): es la proteína más grande de la familia y se asocia a las proteínas de bóvedas. Su función no está bien definida, pero se cree que interviene en el transporte celular. - PARP-5a y PARP-5b (Tankirasas 1 y 2): se encuentran asociadas a las proteínas teloméricas. Presentan gran similitud entre ellas e interaccionan con las mismas proteínas. 8 - El resto de proteínas PARP siguen en estudio y de muchas de ellas aún se desconoce su función. Nos centraremos en las poli (ADP-ribosa) polimerasas que son de nuestro interés. PARP- 1 es una enzima nuclear de reconocimiento de daño de ADN que participa en los procesos de reparación de daños de cadena simple y doble. Es una proteína de 113 kDa de peso molecular y está dividida en 6 dominios estructurales (Figura 1). Entre ellos encontramos (Quiles, 2008): Tabla 1. Funciones y propiedades de la familia PARP. Fuente: adaptación de Miwa y Masutani, 2007. Enzima Estructura peptídica Funciones/Propiedades PARP-1 Reparación del ADN, estabilidad genómica, regulación de la muerte celular PARP-2 Reparación del ADN, estabilidad genómica PARP-3 Regulación del centrosoma vPARP Regulación de complejos de bóvedas, resistencia a fármacos Tankirasa-1 Regulación de telómeros Tankirasa-2 Transporte Golgi PARP-9 Sobreexpresión en linfoma agresivo de células B PARP-10 Suspensión de la transformación por c-MYC 9 - El dominio A, localizado en el extremo N-terminal. Es el dominio de unión al ADN y presenta dos estructuras en dedos de zinc, llamadas FI y FII mediante las cuales se produce esta unión. - El dominio B, responsable del emplazamiento nuclear de PARP-1. - El dominio D, conocido como dominio de automodificación. Es el principal aceptor del polímero de ADP-ribosa. - El dominio F, conocido como el dominio catalítico C-terminal. Es el responsable de la actividad de la enzima, transformando residuos de NAD’ en largos polímeros de ADP-ribosa sobre proteínas nucleares aceptoras. - Los dominios C y E. Son los peor descritos actualmente y no tienen actividad biológica conocida. Figura 1. Dominios estructurales de PARP-1. Fuente: Sandoval, 2012. PARP-1 puede unirse al ADN no dañado, pero para activarse tiene como requisito absoluto que éste se encuentre dañado. Cuando se activa, cataliza la transferencia de una unidad de ADP-ribosa desde su sustrato NAD+ a una proteína aceptora nucleófila, ya sea la propia PARP-1 (automodificación) u otra proteína aceptora nuclear. En este proceso se produce la ruptura del enlace glicosílico entre el átomo de ribosa C-1 y la nicotinamida en NAD+, quedando libre esta última. Se forma entonces un nuevo enlace 16 Tabla 3. Serie de análogos de homopiperazina. Fuente: Menear et al., 2008. Tabla 4. Serie de análogos de piperazina. Fuente: Menear et al., 2008. Figura 5. Estructura química del olaparib, compuesto 47. Fuente: Menear et al., 2008. El primer ensayo clínico, de fase I, de la monoterapia con olaparib, se realizó en un grupo de 60 pacientes con tumores de diversos tipos (22 de ellos presentaban una mutación BRCA1 o BRCA2). Se estudió la farmacocinética y farmacodinámica del compuesto y se demostró que tiene un perfil de efectos secundarios aceptable y no tuvo los efectos tóxicos comúnmente asociados a la quimioterapia convencional. Además, se demostró que los pacientes con mutaciones BRCA1 o BRCA2 no tenían un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas. Se determinó que la dosis máxima tolerada es de 400 mg dos veces al día (Fong et al., 2009). 17 Un año más tarde se realizó un estudio de fase II sobre 54 mujeres con cáncer de mama y mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. Estas pacientes, que habían recibido anteriormente diferentes tratamientos quimioterapéuticos, fueron separadas en dos grupos: el primero de ellos recibió un tratamiento con 400 mg de olaparib dos veces al día durante 9 meses y el segundo con 100 mg dos veces al día durante 7 meses. Se obtuvo como resultado una tasa de respuesta objetiva (porcentaje de pacientes con reducción y/o desaparición del tamaño tumoral tras el tratamiento; ORR) del 41% para el primer grupo y un 22% para el segundo. La toxicidad en ambos grupos fue similar a la conocida anteriormente. Las conclusiones de este estudio proporcionaron una prueba positiva del concepto de inhibición de PARP en cánceres de mama deficientes en BRCA (Tutt et al., 2010). En 2011 se llevó a cabo otro estudio de fase II. Se trató con 400 mg de olaparib dos veces al día durante 14 meses a un grupo de 63 mujeres con carcinoma de ovario seroso en estado avanzado, de las que 17 presentaban mutaciones BRCA1 o BRCA2 y 46 no las presentaban. Se observó una ORR del 41% para el primer grupo y un 24% para el segundo. Este estudio fue el primero en el que se obtuvieron resultados positivos del uso de olaparib para tratar el cáncer de ovarios. Se evidenció que este fármaco es útil frente a tumores en presencia de mutaciones BRCA y que, además, podría usarse si estas mutaciones no estaban presentes. Sin embargo, se realizó el mismo tratamiento con 26 mujeres con cáncer de mama sin obtener respuestas objetivas confirmadas, lo que pudo deberse a un bajo tamaño de muestra (Gelmon et al., 2011) Al año siguiente, se continuó con el estudio del olaparib en cáncer de ovario, esta vez en mujeres que presentaban esta patología de forma recidivante y que eran sensibles al platino, aunque no se tuvo en cuenta si presentaban mutaciones BRCA1/2 (Study 19). El grupo de estudio lo conformaban 265 pacientes que habían recibido dos o más tratamientos con platino con resultados positivos parcial o completamente. Fueron asignadas aleatoriamente a dos grupos: el primero recibió el tratamiento con olaparib que se estaba usando habitualmente en otros estudios, y al segundo se le administró un placebo. A diferencia de otros estudios, se usó la supervivencia libre de progresión (tasa que mide la cantidad de tiempo después de un tratamiento en el que la enfermedad no empeora; SLP) y no la ORR porque, al comienzo del estudio, solo el 40% de las pacientes 18 tenían tumores mesurables. La SLP fue significativamente superior en el grupo con olaparib (8,4 meses) que en el grupo placebo (4,8 meses) (Ledermann et al., 2012). Tras estos acontecimientos, en 2014, la FDA aprobó el olaparib para el tratamiento del cáncer de ovario con mutaciones BRCA y la EMA para el tratamiento de mantenimiento en cáncer de ovario con mutación BRCA y sensibles a platino (Figura 6). Figura 6. Cronología de los hitos clínicos de los inhibidores de PARP. Fuente: Lyons y Robson, 2018. También se realizaron estudios en los que se evaluaba la eficacia y seguridad de olaparib en otro tipo de cánceres. Uno de ellos se llevó a cabo por Kaufmann y sus compañeros, que estudiaron en 2015 un espectro de cánceres asociados a mutaciones BRCA1/2. Fue un estudio de fase II que incluía cáncer de ovario resistente a platino, cáncer de mama que habían recibido tres regímenes de quimioterapia y, como novedad, cáncer de páncreas con tratamiento previo de gemcitabina y cáncer de próstata con dos tratamientos previos. Participaron 298 pacientes, que recibieron 400 mg de olaparib dos veces al día durante 29 meses, siendo la ORR del 26,2% (31,1% en cáncer de ovario; 12,9% en cáncer de mama; 21,7% en cáncer de páncreas; 50,0% en cáncer de próstata). Se observó una enfermedad estable durante 8 semanas en el 42% de los pacientes, incluyendo 40% en cáncer de ovario, 47% en cáncer de mama, 35% en cáncer de páncreas y 25% en cáncer de próstata. La tasa de respuesta en pacientes con cáncer de páncreas fue un hallazgo importante, pero los resultados obtenidos en los pacientes con 19 cáncer de próstata pueden no ser significativos debido al bajo tamaño de muestra (8 pacientes). Sin embargo, la tasa de respuesta del 50% y la tasa de enfermedad estable del 25% fueron alentadoras. Existía preocupación de que los tumores resistentes a platino no respondiesen a la inhibición del PARP, pero se vieron respuestas a olaparib en el 30% de los pacientes con cáncer de ovario con enfermedad resistente al platino, lo que sugería que no siempre hay resistencia cruzada (Kaufman et al., 2015). En 2017, el estudio SOLO-2 proporcionó los primeros datos de fase III del tratamiento de mantenimiento con olaparib en pacientes con cáncer de ovario sensible al platino y recidivante con mutación en el gen BRCA1 y/o BRCA2. Como novedad, esta vez se usó como tratamiento 300 mg de olaparib dos veces al día. Se dividió a las pacientes en un grupo de 195 mujeres, que recibió olaparib, y otro grupo de 99, que recibió placebo. La SLP fue significativamente más larga con olaparib (19,1 meses vs 5,5 meses). Excepto la anemia, las toxicidades con olaparib fueron de bajo grado y manejables. En comparación con Study19, la tasa de anemia de grado 3 fue mayor en SOLO-2. Sin embargo, estos datos podrían explicarse por la exposición más prolongada a olaparib en pacientes en SOLO2 (Pujade-Lauraine et al., 2017). El desarrollo de inhibidores de PARP en el cáncer de mama se había estancado y el enfoque se volvió hacia el desarrollo en el cáncer de ovario. Afortunadamente, los beneficios de estos fármacos en cánceres de ovario deficientes en BRCA fueron suficientes para reavivar el interés en el campo del cáncer de mama (Lyons y Robson, 2018). OlympiAD fue un estudio de fase III en el que se comparó la monoterapia con olaparib con la terapia estándar en pacientes con cáncer de mama con mutación BRCA 1/2. A un grupo de 205 pacientes se les asignó 300 mg de olaparib dos veces al día y a otro de 97 un tratamiento convencional de un solo agente a elección del médico (capecitabina, eribulina o vinorelbina). La SLP fue significativamente más larga en el primer grupo (7,0 meses frente a 4,2 meses) y la ORR fue un 42% mayor (59,9% frente a 28,8%). La tasa de eventos adversos de grado 3 o superior y la tasa de interrupción del tratamiento fueron mayores en el grupo de terapia estándar (Robson et al., 2017). 20 Tras estos resultados, olaparib fue el primer inhibidor de PARP que demostró una eficacia superior y una mejor tolerabilidad en comparación con la terapia estándar en el cáncer de mama con mutación BRCA, lo que significó la aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de este subgrupo de pacientes (Lyons y Robson, 2018). Por último, el estudio SOLO-3, de fase III y realizado este año, comparó el tratamiento con 300 mg de olaparib dos veces al día frente a quimioterapia distinta a platino (doxorrubicina, paclitaxel, gemcitabina o topotecán) en pacientes con cáncer de ovario con mutaciones BRCA 1/2. De 266 pacientes, 178 fueron asignados a olaparib y 88 a quimioterapia, obteniendo como resultados una ORR del 72,2% y 51,4% respectivamente. La SLP también fue favorable en el grupo con olaparib (13,4 meses frente a 9,2 meses). Por tanto, se demostró que olaparib también mejoraba a los tratamientos convencionales respecto al cáncer de ovario con mutaciones BRCA 1/2 (Penson et al., 2020). Tabla 5. Ensayos clínicos con olaparib. Fuente: elaboración propia. ESTUDIO FASE DISEÑO PACIENTES RESULTADOS Tutt et al. II Olaparib 400 mg vs Olaparib 100 mg Cáncer de mama con mutación BRCA ORR: 41% vs 22% Gelmon et al. II Olaparib 400 mg Cáncer de ovario ORR: 41% (con mutación BRCA) y 24% (sin mutación BRCA) Study 19 II Olaparib 400 mg vs placebo Cáncer de ovario SLP: 8,4 meses vs 4,8 meses Kaufmann et al. II Olaparib 400 mg Cáncer de ovario, mama, próstata y páncreas ORR global: 26,2% SOLO-2 III Olaparib 300 mg vs placebo Cáncer de ovario con mutación BRCA SLP: 19,1 meses vs 5,5 meses OlympiAD III Olaparib 300 mg vs otros quimioterapéuticos Cáncer de mama con mutación BRCA ORR: 59,9% vs 28,8% SLP: 7 meses vs 4,2 meses SOLO-3 III Olaparib 300 mg vs otros quimioterapéuticos Cáncer de ovario con mutación BRCA ORR: 72,2% vs 51,4% SLP: 13,4 meses vs 9,2 meses 21 4.2 TALAZOPARIB El talazoparib (Figura 7) fue desarrollado por el laboratorio Pfizer. El primer ensayo en humanos con este fármaco se publicó en 2017. Fue un estudio de fase I en el que participaron 110 pacientes con cáncer mutado BRCA divididas en dos grupos. En el primero de ellos se evaluó a 39 mujeres, que recibieron distintas dosis de talazoparib (desde 0,025 mg/día hasta 1,1 mg/día), y se determinó que la dosis máxima tolerable es de 1 mg/día. El segundo grupo, formado por 71 pacientes, recibió esta dosis durante más de tres años, siendo evaluada la actividad y la toxicidad del fármaco. En general, fue bien tolerado, siendo sus principales reacciones adversas de carácter hematológico, con citopenias transitorias y reversibles (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En cuanto a la ORR, se obtuvo un 50% en las mujeres con cáncer de mama y un 42% en las mujeres con cáncer de ovario. Los resultados de este estudio demostraban la eficacia de un nuevo inhibidor de PARP y la necesidad de continuar en su investigación (de Bono et al., 2017). Figura 7. Estructura química de talazoparib (BMN-673). Fuente: Shen et al., 2013. Entre 2014 y 2016 se realizó un estudio de fase II conocido como ABRAZO. Se formaron 2 grupos con mujeres con cáncer de mama mutado en el gen BRCA: en el primer grupo se incluían 49 pacientes con exposición previa al platino y en el segundo, 35 pacientes sin exposición previa al platino pero que habían recibido 3 líneas de quimioterapia. Ambos grupos recibieron 1 mg de talazoparib al día. La ORR fue del 21% y del 37% respectivamente (Turner et al., 2019). 22 El estudio EMBRACA fue de gran importancia para el desarrollo de talazoparib. Se evaluó talazoparib como monoterapia en pacientes con cáncer de mama con mutación BRCA en comparación con una terapia convencional a elección del médico (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina). Al primer grupo, de 287 pacientes, se le administró 1 mg de talazoparib al día y obtuvo una SLP de 8,6 meses y una ORR del 62,6%. Al segundo grupo, de 144 pacientes, se le administró una terapia convencional y obtuvo una SLP de 5,6 meses y una ORR del 27,2% (Litton et al., 2017). Tabla 6. Ensayos clínicos con talazoparib. Fuente: elaboración propia. ESTUDIO FASE DISEÑO PACIENTES RESULTADOS De Bono et al. I Talazoparib 1 mg Cáncer de mama y ovario con mutación BRCA ORR: 50% (mama) y 42% (ovario) ABRAZO II Talazoparib 1 mg Cáncer de mama con mutación BRCA con/sin exposición previa a platino ORR: 21% (con exposición) y 37% (sin exposición) EMBRACA III Talazoparib 1 mg vs otros quimioterapéuticos Cáncer de mama con mutación BRCA ORR: 62,6% vs 27,2% SLP: 8,6 meses vs 5,6 meses 4.3 RUCAPARIB El desarrollo de este inhibidor fue llevado a cabo por Clovis Oncology. El primer estudio en evaluar el rucaparib (Figura 8) compaginó fase I y fase II. La fase I buscó determinar la dosis máxima tolerada. Para ello, 56 pacientes recibieron dosis de rucaparib que eran aumentadas cada 21 días (desde 40 mg a 500 mg una vez al día y posteriormente desde 240 mg a 840 mg dos veces al día). No se identificó una dosis máxima según los criterios establecidos, pero se seleccionó 600 mg dos veces al día como dosis recomendada para la fase II por su actividad clínica y toxicidad manejable. En la fase II, 42 pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA fueron tratadas con la dosis establecida, obteniendo una ORR del 59,5%. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las ya conocidas de otros inhibidores de PARP, destacando la anemia, las náuseas y la astenia (Kristeleit et al., 2017). 23 Figura 8. Estructura química de rucaparib (AG-014699). Fuente: Basford et al., 2012. El estudio ARIEL, de fase III, se comparó el rucaparib frente a placebo. Para ello participaron 564 pacientes con cáncer de ovario, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario, todos ellos sensibles a platino. 375 fueron tratados con 600 mg de rucaparib dos veces al día y 189 recibieron placebo. La SLP en pacientes con un carcinoma mutado de BRCA fue de 16,6 meses en el grupo rucaparib frente a 5,4 meses en el grupo placebo. En pacientes con un carcinoma deficiente en recombinación homóloga fue de 13,6 meses. En todos los grupos de análisis, rucaparib mejoró significativamente la SLP (Coleman et al., 2017). Tabla 7. Ensayos clínicos con rucaparib. Fuente: elaboración propia. ESTUDIO/AÑO FASE DISEÑO PACIENTES RESULTADOS 2017 II Rucaparib 600 mg Cáncer de ovario con mutación BRCA ORR: 59,5% ARIEL/2017 III Rucaparib 600 mg vs placebo Cáncer de ovario, trompa de Falopio y peritoneal primario con mutación BRCA SLP: 16,6 meses vs 5,4 meses 4.4 VELIPARIB En 2014, Puhalla y sus compañeros realizaron un estudio de fase I, en el que buscaban establecer la dosis de veliparib (Figura 9) para ser usado como monoterapia. Obtuvieron 400 mg dos veces al día como dosis más apropiada y una ORR del 60% en pacientes con cáncer de mama con mutación BRCA (Puhalla et al., 2014). 24 Figura 9. Estructura química de veliparib (ABT-888). Fuente: Donawho et al., 2007. Tres años más tarde, se realizó un doble estudio de fase I y fase II. En la fase I, se buscaba determinar la dosis máxima tolerable, y se corroboró que eran 400 mg dos veces al día. En la fase II, participaron 44 pacientes con cáncer de mama con mutación BRCA y se obtuvo una SLP de 5,2 meses y una ORR del 14% en BRCA1 y del 36% en BRCA2 (Somlo et al., 2017). El ensayo de fase II BROCADE estudió el veliparib en asociación con otros agentes terapéuticos en un grupo de 284 pacientes con cáncer de mama con mutación de BRCA1/2. Fueron agrupados equitativamente en tres grupos: el primero recibió un tratamiento con veliparib, carboplatino y paclitaxel (VCP); el segundo con veliparib y temozolamida (VT); y el tercero placebo, carboplatino y paclitaxel (PCP). Para VCP frente a PCP, la SLP fue de 14,1 y 12,3 meses, y la ORR del 77,8% y del 61,3%, respectivamente. Para la VT, la SLP fue de 7,4 meses y la ORR del 28,6%. Aunque se observaron aumentos numéricos en VCP, no fueron estadísticamente significativos. Además, los resultados de VT fueron inferiores que el tratamiento que incluía placebo (Han et al., 2018). El estudio más importante en pacientes con cáncer de ovario se llevó a cabo en 2019 (estudio VELIA). Se trató de un estudio de fase III, en el que participaron 1140 pacientes con o sin mutaciones BRCA, y se evaluó la eficacia del veliparib en combinación con otros agentes quimioterapéuticos (paclitaxel y carboplatino). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos: un grupo control, en el que recibían un tratamiento de quimioterapia y placebo seguido de una terapia de mantenimiento con placebo; un grupo de combinación de veliparib, en el que recibían un tratamiento de quimioterapia y veliparib seguido de un mantenimiento con placebo; y un grupo de veliparib en todo, en el que recibían un tratamiento de quimioterapia y veliparib seguido de 25 mantenimiento con veliparib. La dosis de veliparib en combinación con la quimioterapia era de 150 mg dos veces al día mientras que en la fase de mantenimiento era de 300 mg las dos primeras semanas y 400 mg a partir de entonces. El subgrupo de pacientes con mutaciones BRCA obtuvo una SLP de 34,7 meses en el grupo de veliparib en todo y de 22,0 meses en el grupo control. En todas las poblaciones de ensayos, un régimen de terapia de inducción de carboplatino, paclitaxel y veliparib seguido de terapia de mantenimiento de veliparib condujo a una supervivencia significativamente más larga libre de progresión que el carboplatino más la terapia de inducción de paclitaxel solo (Coleman et al., 2019). Tabla 8. Ensayos clínicos con veliparib. Fuente: elaboración propia. ESTUDIO/AÑO FASE DISEÑO PACIENTES RESULTADOS 2014 I Veliparib 400 mg Cáncer de mama con mutación BRCA ORR: 60% 2017 II Veliparib 400 mg Cáncer de mama con mutación BRCA ORR: 14% (BRCA1) y 36% (BRCA2) BROCADE/2018 II VCP vs VT vs PCP Cáncer de mama con mutación BRCA ORR: 77,8% vs 28,6% vs 61,3% SLP: 14,1 meses vs 7,4 meses vs 12,3 meses VELIA/2019 III PC + Placebo vs PCV + Veliparib Cáncer de ovario con mutación BRCA SLP: 34,7 meses vs 22,0 meses 4.5 NIRAPARIB Un nuevo inhibidor fue desarrollado por el laboratorio TESARO. En el estudio QUADRA, de fase II, se evaluó la seguridad y eficacia de niraparib (Figura 10) en pacientes con cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario que habían sido muy pretratados. Para ello, se analizó a 463 pacientes que recibieron 300 mg de este fármaco una vez al día. A pesar de un gran porcentaje de pacientes que resultaron resistentes (33%), se obtuvo una SLP de 12,2 meses. Los efectos adversos más frecuentes se asemejaron a los ya mencionados en los inhibidores de PARP, destacando anemia y trombocitopenia (Moore et al., 2019). 32 O’Shaughnessy J, Hellerstedt B, Schwartzberg L, Yardley DA, Danso MA, Robert N, et al. Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2014; 32(34): 3840–7. Patel AG, De Lorenzo SB, Flatten KS, Poirier GG, Kaufmann SH. Failure of iniparib to inhibit poly(ADP-ribose) polymerase in vitro. Clin Cancer Res. 2012; 18(6): 1655–62. Penson RT, Valencia RV, Cibula D, Colombo N, Leath CA, Bidzinski M, et al. Olaparib versus nonplatinum chemotherapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a germline BRCA1/2 mutation (SOLO3): A randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020; 38(11): 1164–74. Peralta AC. 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