Prevalencia de la diabetes mellitus relacionada con la periodontitis y sus factores riesgo
Abstract
La diabetes mellitus y la periodontitis son parte de las seis enfermedades no transmisibles más importantes. La diabetes es uno de los principales factores de riesgo que influyen en la prevalencia, severidad y progresión de la periodontitis, así como la periodontitis afecta la resistencia a la insulina y agrava el control glucémico junto con otras complicaciones sistémicas. El punto principal de este estudio es enfatizar la necesidad de una evaluación detallada de todos los pacientes que buscan atención dental, especialmente aquellos con edad avanzada. 106 pacientes varones, mayores de 50 años, fueron seleccionados en su primer atendimiento odontológico en la facultad de odontología con el objetivo de evaluar la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 no diagnosticada. Se realizaron exámenes periodontales, bioquímicos y microbiológicos y análisis del perfil nutricional y práctica de ejercicio físico. Nuestros resultados revelaron que, en los 106 pacientes, 6 (5,6%) tenían diabetes y 37 (34,9%) prediabetes sin diagnóstico previo. La severidad de la periodontitis es mayor en los pacientes con diabetes. La gran parte de los pacientes están con sobrepeso y tensión sistólica aumentada. Los pacientes con prediabetes y periodontitis tienen baja adecuación a la dieta mediterránea y los pacientes con alteraciones glucémicas y periodontitis tienen la menor media de horas de ejercicio semanal. Otro aspecto alterado fue el cortisol, que está significativamente alterado, especialmente en pacientes con periodontitis. Considerando todo lo expuesto, observamos que la prevalencia de pacientes sin un diagnóstico de diabetes y prediabetes es muy alta y subestimada, sobre todo considerando la condición de prediabetes. La edad avanzada y el uso de polimedicación son obstáculos cada vez más frecuentes en la rutina clínica, y tal vez solo el uso de hipoglucemiantes en pacientes de edad avanzada para el control glucémico no sea suficiente para prevenir la hiperglucemia. La severidad de la periodontitis en pacientes con diabetes y los altos niveles de cortisol observados en pacientes con periodontitis y diabetes enfatizan la desregulación del sistema inmunoinflamatorio en estos pacientes. Tannerella forsythia tuvo una marcada diferencia en pacientes con periodontitis y la prevalencia de Aggregatibacter actinomycetemcomitans prácticamente ausente en los grupos con periodontitis, a excepción del grupo con diabetes, puede sugerir una posible influencia de la desregulación del sistema inmunológico observada en estos pacientes en este perfil microbiano. El perfil dietético y la práctica de ejercicios físicos pueden estar asociados con un mayor riesgo de desarrollar periodontitis y/o diabetes.
Full text
UNIVERSIDAD DE SEVILLA Departamento de Estomatología TESIS DOCTORAL PREVALENCIA DE LA DIABETES MELLITUS RELACIONADA CON LA PERIODONTITIS Y SUS FACTORES RIESGO Juliana Portes de Oliveira Sevilla, 2022
2 “La mente que se abre a una nueva idea, jamás volverá a su tamaño original.” Albert Einstein
3 AGRADECIMIENTOS «Si he logrado ver más lejos es porque he subido a hombros de gigantes» (Newton, 1676) Una cosa que he aprendido en mi trayectoria académica y personal hasta ahora es que cuando hacemos lo que amamos y con dedicación, todo es posible, incluso cuando las circunstancias no lo favorecen. Y cuando tenemos personas a nuestro lado que nos motivan y ayudan, este camino se vuelve aún mejor. Es por eso por lo que no puedo dejar de agradecer a todos los que fueron parte de este camino conmigo. En primer lugar, a mi familia, a Carlos Felipe y su familia quienes fueron mi refugio y fuente de fortaleza durante todo este período. A mi tutor y director de tesis Pedro Bullón Fernández, por haberme recibido de manera tan amable y acogedora en su programa de doctorado, por haberse convertido en un gran motivador e inspiración para mí, y sobre todo por su comprensión y apoyo en los momentos que más lo necesitaba durante la pandemia para continuar con mi tesis. Estoy muy agradecida de haber tenido la oportunidad de conocer y aprender de un gran maestro que es un ejemplo para muchos en la Odontología. Agradezco también a todos los profesores, compañeros y personal de la Universidad de Sevilla que también me acogieron muy bien, me ayudaron a adaptarme al idioma, a la cultura y me animaron en cada paso. Sin duda esto fue fundamental para que la institución y esta ciudad conquistaran mi corazón. Agradezco también a todos mis profesores y compañeros de Brasil, que han estado caminando conmigo durante tanto tiempo, y que en muchos momentos han servido de estímulo en este camino. Y, por último, pero no menos importante, agradezco a Dios por permitirme comenzar y llegar al final de este gran sueño. Un sueño que me permitió crecer aún más no solo como profesional, sino también como persona.
5 ABSTRACT Diabetes mellitus and periodontitis are part of the six most important non-communicable diseases. Diabetes is one of the main risk factors influencing the prevalence, severity, and progression of periodontitis, as periodontitis affects insulin resistance and worsens glycemic control along with other systemic complications. The main point of this study is to emphasize the need for a detailed evaluation of all patients seeking dental care, especially those with advanced age. Material and method: 106 male patients, older than 50 years, selected in their first dental visit at the School of Dentistry with the aim of evaluating the prevalence of undiagnosed type 2 diabetes mellitus. Periodontal, biochemical, and microbiological examinations and analysis of the nutritional profile and practice of physical exercise were performed. Results: Of the 106 patients, 6 (5.6%) had diabetes and 37 (34.9%) prediabetes without previous diagnosis. The severity of periodontitis is greater in patients with diabetes. Most of the patients are overweight and have increased systolic pressure. Patients with prediabetes and periodontitis have low adherence to the Mediterranean diet and patients with glycemic disorders and periodontitis have the lowest mean hours of weekly exercise. Cortisol is significantly altered, especially in patients with periodontitis. Conclusion: The prevalence of patients without a diagnosis of diabetes and prediabetes is very high and underestimated, especially considering the condition of prediabetes. Advanced age and the use of polypharmacy are increasingly frequent obstacles in clinical routine, and perhaps the use of hypoglycemic agents alone in elderly patients for glycemic control is not enough to prevent hyperglycemia. The severity of periodontitis in patients with diabetes and the high levels of cortisol observed in patients with periodontitis and diabetes emphasize the dysregulation of the immuneinflammatory system in these patients. Tannerella forsythia had a marked difference in patients with periodontitis and the prevalence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans practically absent in the groups with periodontitis, except for the group with diabetes, may suggest a possible influence of the immune system dysregulation observed in these patients on this microbial profile. . The dietary profile and the practice of physical exercises may be associated with an increased risk of developing periodontitis and/or diabetes. Keywords: periodontitis; type 2 diabetes mellitus; lifestyle risk reduction; polypharmacy; western diet; physical activity.
6 RESUMEN La diabetes mellitus y la periodontitis son parte de las seis enfermedades no transmisibles más importantes. La diabetes es uno de los principales factores de riesgo que influyen en la prevalencia, severidad y progresión de la periodontitis, así como la periodontitis afecta la resistencia a la insulina y agrava el control glucémico junto con otras complicaciones sistémicas. El punto principal de este estudio es enfatizar la necesidad de una evaluación detallada de todos los pacientes que buscan atención dental, especialmente aquellos con edad avanzada. Material y método: 106 pacientes varones, mayores de 50 años, seleccionados en su primer atendimiento odontológico en la facultad de odontología con el objetivo de evaluar la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 no diagnosticada. Se realizaron exámenes periodontales, bioquímicos y microbiológicos y análisis del perfil nutricional y práctica de ejercicio físico. Resultados: En los 106 pacientes, 6 (5,6%) tenían diabetes y 37 (34,9%) prediabetes sin diagnóstico previo. La severidad de la periodontitis es mayor en los pacientes con diabetes. La gran parte de los pacientes están con sobrepeso y tensión sistólica aumentada. Los pacientes con prediabetes y periodontitis tienen baja adecuación a la dieta mediterránea y los pacientes con alteraciones glucémicas y periodontitis tienen la menor media de horas de ejercicio semanal. El cortisol está significativamente alterado, especialmente en pacientes con periodontitis. Conclusión: La prevalencia de pacientes sin un diagnóstico de diabetes y prediabetes es muy alta y subestimada, sobre todo considerando la condición de prediabetes. La edad avanzada y el uso de polimedicación son obstáculos cada vez más frecuentes en la rutina clínica, y tal vez solo el uso de hipoglucemiantes en pacientes de edad avanzada para el control glucémico no sea suficiente para prevenir la hiperglucemia. La severidad de la periodontitis en pacientes con diabetes y los altos niveles de cortisol observados en pacientes con periodontitis y diabetes enfatizan la desregulación del sistema inmunoinflamatorio en estos pacientes. Tannerella forsythia tuvo una marcada diferencia en pacientes con periodontitis y la prevalencia de Aggregatibacter actinomycetemcomitans prácticamente ausente en los grupos con periodontitis, a excepción del grupo con diabetes, puede sugerir una posible influencia de la desregulación del sistema inmunológico observada en estos pacientes en este perfil microbiano. El perfil dietético y la práctica de ejercicios físicos pueden estar asociados con un mayor riesgo de desarrollar periodontitis y/o diabetes. Palabras clave: periodontitis; Diabetes mellitus tipo 2; reducción del riesgo del estilo de vida; polifarmacia; dieta occidental; actividad física.
7 INDICE INTRODUCCIÓN .................................................................................................................................................................... 10 1.1. DIABETES MELLITUS ..................................................................................................................................................... 12 1.2 ENFERMEDADES PERIODONTALES ............................................................................................................................ 18 1.3 ASOCIACIÓN DIABETES-PERIODONTITIS ................................................................................................................... 24 1.3.1 LA DISBIOSIS Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ......................................................................................................... 24 1.3.2 OBESIDAD, DISLIPIDEMIA Y ESTRECHA RELACIÓN CON LA DMT2 Y LA PERIODONTITIS ........................................ 26 1.3.3 PROCESO DE ENVEJECIMIENTO ......................................................................................................................................... 29 1.3.4 INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA Y SU INFLUENCIA EN EL CONTROL DE LA DM2 Y LAS ENFERMEDADES PERIODONTALES ............................................................................................................................................................................ 31 1.3.5 LA NECESIDAD DE UN CAMBIO DE ESTILO DE VIDA ....................................................................................................... 32 1.3.6 IMPACTO SOCIOECONÓMICO .............................................................................................................................................. 34 1.3.7 NUTRICIÓN .............................................................................................................................................................................. 35 1.3.8 ACTIVIDAD FÍSICA ................................................................................................................................................................. 37 1.3.9 TABAQUISMO ......................................................................................................................................................................... 39 1.3.10 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN ............................................................................................................................................... 41 OBJETIVOS ........................................................................................................................................................................... 45 MATERIAL Y MÉTODO ......................................................................................................................................................... 45 3.1 PACIENTES ............................................................................................................................................................................... 45 3.2 DATOS CLÍNICOS ....................................................................................................................................................................... 45 3.3 EXAMEN PERIODONTAL .............................................................................................................................................................. 46 3.4 EVALUACIÓN DIETÉTICA ............................................................................................................................................................. 46 3.5 ACTIVIDAD FÍSICA ...................................................................................................................................................................... 46 3.6 PARÁMETROS BIOQUÍMICOS........................................................................................................................................................ 47 3.7 PARÁMETROS MICROBIOLÓGICOS................................................................................................................................................ 47 3.8 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............................................................................................................................................................... 48 4 RESULTADOS ....................................................................................................................................................................... 49 4.1 DATOS GENERALES ......................................................................................................................................................... 49 4.2 EXAMEN PERIODONTAL .................................................................................................................................................... 50 4.3 ANÁLISIS DEL PERFIL MICROBIOLÓGICO ............................................................................................................................. 52 4.4 ANÁLISIS BIOQUÍMICO Y HEMATOLÓGICO ............................................................................................................................ 53 4.5 ADECUACIÓN A LA DIETA MEDITERRÁNEA ........................................................................................................................... 55 4.6 ACTIVIDAD FÍSICA Y PERFIL OCUPACIONAL ......................................................................................................................... 55 4.7 MEDICAMENTOS EN USO .................................................................................................................................................. 56 4.8 CORRELACIÓN ENTRE VARIABLES CONTINUAS .................................................................................................................... 59 5 DISCUSIÓN ............................................................................................................................................................................ 63 6 CONCLUSIÓN ........................................................................................................................................................................ 74 7 REFERENCIA BIBLIOGRAFICA ........................................................................................................................................... 75
8 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1 – Cribado y diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 ......................................................................................................... 16 Tabla 2 - Diferencias en los criterios de la Federación Internacional de Diabetes y la Asociación Estadounidense de Diabetes para la prediabetes .................................................................................................................................................................................... 17 Tabla 3 - Umbrales de circunferencia de cintura en relación con el IMC en hombres y mujeres. .................................................... 27 Tabla 4 - Número de adultos (20-79 años) con DM según la clasificación de ingresos del Banco Mundial en 2019. ..................... 35 Tabla 5 - Efectos sistémicos y locales inducidos por el ejercicio físico cuando se practica regularmente ....................................... 39 Tabla 6 - Datos generales de la población de la muestra ................................................................................................................. 50 Tabla 7 - Datos periodontales ........................................................................................................................................................... 51 Tabla 8 - Sangrado al sondaje periodontal y tabaquismo ................................................................................................................. 52 Tabla 9 - Análisis del perfil microbiológico ........................................................................................................................................ 53 Tabla 10 - Parámetros bioquímicos y hematológicos ....................................................................................................................... 54 Tabla 11 - Evaluación de la MDA ...................................................................................................................................................... 55 Tabla 12 - Actividad física y perfil ocupacional de la población muestral ......................................................................................... 56 Tabla 13 - Datos clínicos según la ingesta de medicamento hipoglucemiante. ............................................................................... 57 Tabla 14 - Porcentaje de pacientes en cada rango del IMC según la ingesta de medicamento hipoglucemiante ........................... 57 Tabla 15 - Datos bioquímicos según la ingesta de medicamento hipoglucemiante ......................................................................... 58 Tabla 16 - Media de hora de ejercicio seminal y adecuación a la dieta de los pacientes según la ingesta de medicamento hipoglucemiante ................................................................................................................................................................................ 59 Tabla 17 - Correlaciones de la HbA1c respecto a las variables antropométricas............................................................................. 60 Tabla 18 - Correlaciones de la HbA1c respecto a los parámetros bioquímicos. .............................................................................. 61 Tabla 19 - Correlaciones de la HbA1c respecto al perfil microbiológico. .......................................................................................... 62 Tabla 20 - Correlaciones de la HbA1c respecto a los parámetros periodontales. ............................................................................ 62
9 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1: Estadiamento de la periodontitis según su severidad, complejidad y extensión y distribución……..………22 Figura 2: Grado de la periodontitis según su evidencia directa y indirecta de progresión y factores de riesgo……...23
10 INTRODUCCIÓN Las enfermedades no transmisibles (ENT) son capaces de inducir una respuesta proinflamatoria sistémica y son responsables de más del 70% de todas las muertes en todo el mundo, junto con un impacto económico significativo. Los países de ingresos bajos y medianos cubren más de tres cuartas partes de estas muertes.(Agarwal et al., 2020) Estas ENT solían compartir comportamientos negativos como fumar y alcoholismo, dieta poco saludable, falta de actividad física que conducía al sobrepeso y la obesidad, aumento de la presión arterial y aumento del colesterol y, en última instancia, enfermedades.(Agarwal et al., 2020) Varias enfermedades crónicas forman parte de ese grupo, como la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), la obesidad, el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares y la periodontitis que ahora se considera una de las seis ENT más importantes.(Chapple y Wilson 2014; Sanz et al. 2020) El número de enfermedades y afecciones que se han relacionado con la periodontitis ha aumentado exponencialmente en las últimas dos décadas.(Beck et al., 2019) Además, la salud periodontal, y la salud oral en general, debe considerarse como parte de la salud general de un individuo, y las estrategias preventivas que son adecuadas para la mayoría de las enfermedades crónicas también pueden ser adecuadas para prevenir o reducir la tasa de progresión de la periodontitis.(Al-Zahrani, Borawski y Bissada, 2005) La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más graves y una de las de más rápido crecimiento del siglo XXI donde se estima que en 20 años serán más de 643 millones de personas con diabetes en el mundo.(International Diabetes Federation, 2021) La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es la forma más prevalente de diabetes y una de las principales causas de muerte prematura en el mundo, considerándose una epidemia mundial.(Mathers y Loncar, 2006; Sanz et al., 2018) Se caracteriza por una condición hiperglucémica debido a la resistencia a la insulina (RI) o deficiencia parcial/total en la producción de insulina, lo que resulta en una respuesta
17 valores de IGT e IFG como posibles referencias para el diagnóstico.(American Diabetes Association, 2022) (Tabla 2) En un estudio transversal reciente entre 71 pacientes con DMT2, cinco no estaban diagnosticados como tales en la evaluación inicial del estudio.(Panezai et al., 2020) Esta estimación es aún mayor según los datos de las Federación Internacional de Diabetes, donde en 2021, casi uno de cada dos adultos (44.7%; 239,7 millones) que viven con diabetes (20-79 años) desconocen su estado.(International Diabetes Federation, 2021) El diagnóstico tardío es el principal responsable del desarrollo de complicaciones. La mayoría de estas complicaciones diabéticas son responsables de aproximadamente 6,7 millones de muertes entre adultos de 20 a 79 años y aproximadamente el 32,6% de estas muertes representan personas menores de 60 años.(International Diabetes Federation, 2021) El control glucémico es la clave para el tratamiento de los pacientes con diabetes.(Simpson et al., 2010) Un estudio realizado en el Reino Unido muestra que cada reducción del 1% en los niveles de HbA1c se asoció con una reducción del riesgo relativo del 21% para cualquier resultado relacionado con la diabetes, el 21% para las muertes relacionadas con la diabetes, el 14% para el infarto de miocardio y el 37% para las complicaciones microvasculares.(Stratton et al., 2000) IDF, 2021 AED, 2022 IGT Glucosa plasmática en ayunas <126mg/dL (<7,0mmol/L) <126mg/dL (<7,0mmol/L) Prueba de tolerancia a la glucosa 140-200mg/dL (>7,8mmol/L y <11,1mmol /L) 140-200mg/dL (>7,8mmol/L y <11,1mmol /L) IFG Glucosa plasmática en ayunas 110-15mg/dL (6,1-6,9mmol/L) 100-125mg/dL (5,9-6,9mmol/L) Prueba de tolerancia a la glucosa <140mg/dL (<7,8mmol/L) <140mg/dL (<7,8mmol/L) HbA1c intermedia No especificado 5,7-6,4% (39-47mmol/L) Federación Internacional de Diabetes, 2021 y Asociación Estadounidense de Diabetes (AED), 2022. Tabla 2 - Diferencias en los criterios de la Federación Internacional de Diabetes y la Asociación Estadounidense de Diabetes para la prediabetes
18 Pero, el control glucémico no es la única forma de prevenir los efectos negativos de la diabetes, es necesaria la implementación de una respuesta multisectorial coordinada por políticas públicas dentro y fuera del sector salud, promoviendo un cambio en el estilo de vida de la población, además de implementar un diagnóstico y tratamiento precoz efectivo.(International Diabetes Federation, 2021) 1.2 Enfermedades Periodontales Las enfermedades periodontales son afecciones inflamatorias causadas por una disbiosis oral.(Radaic y Kapila, 2021) La composición bacteriana del biofilm dental es una colección de organismos comensales que coexisten en relativa armonía.(Lang y Bartold, 2018) El desequilibrio entre ellos puede estimular el crecimiento excesivo de especies más virulentas, lo que caracteriza a la disbiosis.(Lang y Bartold, 2018) Esto puede causar una respuesta inflamatoria periodontal exacerbada a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) producidos a lo largo del margen gingival por esas bacterias patológicas.(Lang y Bartold, 2018) Socransky y Haffajee (2002) establecieron complejos de color microbiano donde los organismos en los grupos rojo (es decir, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola) y naranja (es decir, Prevotella intermedia) están relacionados con la enfermedad periodontal, más específicamente con la periodontitis y se encuentran con frecuencia en las bolsas subgingivales. Los grupos amarillo y púrpura se asocian con un estado periodontal saludable. El complejo azul a menudo se relaciona con ambos estados, enfermedad saludable y periodontal. El complejo verde (es decir, Aggregatibacter actinomycetemcomitans) es el único que rara vez se relaciona con la enfermedad periodontal.(Socransky y Haffajee, 2002) Hoy en día está bien establecido que la composición del microbioma periodontal está influenciado y cambia con el tiempo debido a múltiples perturbaciones de exposiciones
19 ambientales o endógenas que se asocian con condiciones periodontales clínicas.(Kilian et al., 2016) Por lo tanto, el enfoque de los estudios microbiológicos se ha centrado más en el conjunto de microorganismos que en grupos específicos, lo que da como resultado el concepto de que la periodontitis no es solo una infección bacteriana clásica, sino que resulta de un estado microbiano de disbiosis asociado con una predisposición del individuo.(Paster et al., 2006) La gingivitis es la manifestación inicial de las enfermedades periodontales y su desarrollo y progresión varía entre los individuos según algunos factores predisponentes como la retención de biofilm de placa dental y hiposalivación oral o factores modificadores como el tabaquismo, enfermedades metabólicas o inmunoinflamatorias, trastornos genéticos o del desarrollo, agentes dietéticos, farmacológicos, elevaciones de las hormonas esteroides sexuales y condiciones hematológicas.(Chapple et al., 2018) La gingivitis puede afectar el periodonto intacto o reducido.(Chapple et al., 2018) Clínicamente se restringe a las encías y aparece como hiperemia, edema, sangrado y sensibilidad gingival, disgeusia y halitosis. (Chapple et al., 2018) La gingivitis es reversible cuando se trata adecuadamente, pero cuando se descuida, puede desarrollar una condición más agresiva llamada periodontitis. (Chapple et al., 2018) Según la última clasificación de enfermedades periodontales y periimplantarias en 2017 existen tres formas diferentes de periodontitis en función de su fisiopatología: periodontitis, periodontitis necrosante y periodontitis como manifestación directa de enfermedades sistémicas.(Papapanou et al., 2018) La periodontitis representa un importante problema de salud pública debido a su alta prevalencia y la posibilidad de provocar la pérdida de dientes comprometiendo la función y la estética del paciente, además de impactar negativamente en su salud general, calidad de vida e inserción social.(Papapanou et al., 2018) Este estudio centrará su atención en la periodontitis que, clínicamente, muestra los mismos signos y síntomas de gingivitis, además de la migración apical del epitelio de la unión y la pérdida de tejido de soporte dental que se manifiesta por pérdida de la inserción clínica,
20 reabsorción ósea alveolar y bolsa periodontal.(Papapanou et al., 2018; Verhulst et al., 2019) La periodontitis es una condición irreversible, pero se puede controlar con éxito y permanece estable (en remisión) con un tratamiento adecuado.(Chapple et al., 2018) Un paciente con periodontitis estable debe ser controlado de cerca por presentar un alto riesgo de recurrencia al menor signo de inflamación gingival.(Chapple et al., 2018; Papapanou et al., 2018) La periodontitis debe diagnosticarse como los casos clínicos restantes de periodontitis que no tienen los signos y síntomas de la periodontitis necrotizante o las características sistémicas de un trastorno inmunitario raro con una manifestación secundaria de periodontitis.(Papapanou et al., 2018) Brevemente, el diagnóstico de periodontitis se puede establecer cuando el paciente presenta perdida del nivel de inserción clínica (NIC) interdental mayor o igual a 3 mm en dos o más dientes no adyacentes (NIC no se puede atribuir a causas no relacionadas con periodontitis) y bolsas periodontales con una profundidad superior a 3 mm detectables en 2 o más dientes. (Papapanou et al., 2018) La periodontitis debe clasificarse utilizando la estratificación del sistema (estadio I a IV) que tiene en cuenta la gravedad clínica de la enfermedad, así como su complejidad, extensión y distribución, y la clasificación (grado A a C) que refleja sus características biológicas a partir del análisis basado en la historia de su progresión, respuesta al tratamiento y los efectos sobre la salud sistémica (Figura 1 y 2). (Papapanou et al., 2018) El biofilm dental representa solo el 20% del riesgo directo de desarrollar periodontitis y el 80% restante está representado por factores de riesgo modificables (como la diabetes y el tabaquismo) y factores de riesgo no modificables (como la edad, el sexo, la predisposición genética).(Lang y Bartold, 2018) El biofilm asociado al diente es necesario, pero no es suficiente para inducir el daño de la periodontitis, la respuesta inflamatoria del huésped al desafío microbiano también contribuye a la destrucción de los tejidos periodontales. Sin embargo, un estudio prospectivo mostró que el fracaso de la higiene oral se asoció con inflamación sistémica de bajo
21 grado.(Oliveira, Watt y Hamer, 2010) Esta inflamación crónica de bajo grado es una característica importante para el desarrollo de afecciones inflamatorias crónicas, como la DMT2 y la obesidad.(Hajishengallis y Chavakis, 2021)
22 Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV 1 to 2 mm 3 to 4 mm ≥5mm ≥5mm tercio coronal (<15%) tercio coronal (15-33%) ≤4 pérdida de dientes ≥5 pérdida de dientes (<20 dientes restantes/ 10 pares opuestos) PS máxima ≤4mm ≤5mm Pérdida de hueso Lesión de furca Defecto de cresta moderada severa Otras consideraciones necesidad de rehabilitación compleja debido a: disfunción masticatoria, trauma oclusal secundario (grado de movilidad dental ≥2), colapso de mordida Extensión y distribución Figura 1: Estadiamento de la periodontitis según su severidad, complejidad y extensión y distribución. *Adaptado de Papapanou et al ., 2018 Agregar al escenario como descriptor Localizada (<30% de los dientes afectados), generalizada o patrón molar/incisivo Complejidad Local ≥6mm en su mayoría horizontales Horizontal y vertical (≥3mm) - Clase II y III - - Estadio Periodontitis Severidad NIC interdental en el sitio de mayor pérdida Pérdida ósea radiográfica se extiende hasta el tercio medio de la raíz y más allá Pérdida de dientes por periodontitis Sin pérdida de dientes
23 Grado A Grado B Evidencia directa de progresión Datos longitudinales (pérdida ósea radiográfica o NIC) Sin pérdida durante 5 años <2 mm durante 5 años % pérdida ósea/edad <0.25 0.25 to 1.0 Fenotipo del caso Grandes depósitos de biopelículas con bajos niveles de destrucción Destrucción proporcional a los depósitos de biopelícula Tabaquismo No fumador Fumador <10 cigarrillos/día Diabetes Normoglucémico/sin diagnóstico de diabetes HbA1c< 7,0% en pacientes con diabetes *Adaptado de Papapanou et al ., 2018 Figura 2: Grado de la periodontitis según su evidencia directa y indirecta de progresión y factores de riesgo. Modificadores de grado Factores de riesgo Fumador ≥10 cigarrillos/día HbA1c ≥ 7,0% en pacientes con diabetes Grado C Grado de la Periodontitis Criterios primarios ≥2 mm durante 5 años Evidencia indirecta de progresión >1.0 La destrucción supera las expectativas debido a los depósitos de biopelícula: patrones clínicos específicos que sugieren períodos de progresión rápida y/o enfermedad de aparición temprana (por ejemplo, patrón molar/incisivo, falta de respuesta esperada a las terapias estándar de control
24 1.3 Asociación diabetes-periodontitis La asociación fisiopatológica de la periodontitis y la diabetes (Bullon, Newman, y Battino 2014; Graziani et al. 2018; Nascimento et al. 2018; Panezai et al. 2020; Pulido-Moran et al. 2017; Torrungruang et al. 2018) y la influencia del tratamiento periodontal en el control glucémico del paciente (Simpson et al., 2010; El-Sharkawy, Anees y Van Dyke, 2016; Alshehri, Alshail y Alshehri, 2017; Nishioka et al., 2019) han sido ampliamente investigados. Una revisión sistemática reciente mostró que los pacientes con DMT2 presentan un riesgo elevado del 34% de periodontitis incidente, mientras que la periodontitis podría aumentar el riesgo de desarrollo de DMT2 al 53%.(Wu et al., 2020) Iremos describiendo los distintos factores que se han descrito que pueden influir en ambos procesos. 1.3.1 La disbiosis y el sistema nervioso central El microbioma tiene la capacidad de influir en los aspectos canónicos del sistema nervioso central (SNC), la inmunidad y el comportamiento en la salud y la enfermedad. El eje hipotalámicohipofisario-suprarrenal (HPA) es un eje importante en el SNC y participa en las respuestas al estrés fisiológico que produce cortisol. El cortisol es una hormona corticosteroide glucocorticoide que desempeña un papel importante en la regulación de la fisiología del estrés, los niveles de glucosa en sangre, la inflamación y la tensión arterial(Subba et al., 2021) Esta hormona tiene la capacidad de mejorar la gluconeogénesis, suprime la respuesta inmune y aumenta el metabolismo de las grasas y las proteínas. El eje HPA es uno de los componentes más importantes del eje intestino-cerebro y proporciona una respuesta biológica primaria a los estímulos estresantes.(Subba et al., 2021) Varios antígenos microbianos liberados al torrente sanguíneo pueden pasar a través de la barrera
25 cerebral y activar el eje HPA, lo que produce un aumento en los marcadores de inflamación subclínica (IL-1, IL-6 y TNFα) que pueden contribuir aún más a la activación de este eje. Según algunos autores, la desregulación del eje HPA puede estar involucrada en la patogénesis de la diabetes, ya que los glucocorticoides regulan el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos(Subba et al., 2021) y su exposición excesiva causa hiperglucemia y resistencia a la insulina.(Azuma et al., 2017) Muchos estudios han demostrado cómo la disbiosis de la microbiota oral o intestinal puede desencadenar respuestas metabólicas alteradas y provocar un estado de enfermedad.(Branchereau et al., 2016; Le Sage, Meilhac y Gonthier, 2017; Li et al., 2020a; Simionescu et al., 2020; Xue et al., 2020; Jia et al., 2021) Además, algunos autores afirman que la cavidad oral es el punto inicial de entrada al tracto digestivo, y el biofilm disbiótico oral tiene un efecto adverso sobre la microbiota intestinal (Cao, 2017; Harding et al., 2017; Gao et al., 2018) Los microbiomas orales desempeñan un papel vital en la comunidad microbiana y la salud.(Gao et al., 2018) En la condición de periodontitis, los tejidos de soporte periodontal inflamados aumentan la permeabilidad del epitelio gingival, lo que puede permitir que los microbiomas, las endotoxinas y las citoquinas inflamatorias se infiltren en la circulación sanguínea sistémica.(Kamer et al., 2008) Estudios recientes mostraron que un desequilibrio de la flora microbiana oral afecta a las comunidades microbianas individuales y está implicado en diversas enfermedades sistémicas, incluidas las enfermedades gastrointestinales y del sistema nervioso(Gao et al., 2018). La evidencia acumulada sugiere que la periodontitis puede inducir deterioro cognitivo a través de la alteración del eje microbiota-intestino-cerebro.(Xue et al., 2020) Xue et al. observó un aumento del contenido de lipopolisacáridos bacterianos en el cerebro y la activación de la vía TLR4/MyD88/NF-κB en ratones con periodontitis en comparación con los controles, lo que puede resultar en una respuesta neuroinflamatoria y un posible deterioro cognitivo.(Xue et al., 2020) Esto
26 indica que alteraciones en la composición y estructura de las comunidades microbianas que ocurren en la cavidad oral pueden causar daño al SNC.(Xue et al., 2020) Además, la periodontitis en su forma avanzada puede causar una disfunción masticatoria, que actúa como fuente de estrés crónico y en consecuencia, activa el eje HPA, lo que lleva a aumentos en los niveles circulantes de glucocorticoides y precipita diversas enfermedades, como déficits cognitivos dependientes del hipocampo, hipertensión, trastornos cardiovasculares y osteoporosis.(Azuma et al., 2017) 1.3.2 Obesidad, dislipidemia y estrecha relación con la DMT2 y la periodontitis La obesidad es un factor de riesgo importante para las ENT, y se diagnostica principalmente con un IMC superior a 30 kg/m². Su prevalencia casi se ha triplicado desde 1975 y continúa creciendo a ritmo pandémico. Una revisión reciente mostró que ha sido un aumento de la ingesta de energía, principalmente grasa dietética, y una disminución significativa de la actividad física en los últimos 50 años. Los comportamientos sociales y ambientales están estrechamente asociados con el inicio de la obesidad.(Blüher, 2019) La circunferencia abdominal, como marcador de obesidad, también se ha propuesto como un factor importante en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con ENT, y hay estudios que enfatizan que la medida de la circunferencia abdominal proporciona información independiente y adicional al IMC para la predicción de la morbilidad y la mortalidad, y complementa la evaluación del riesgo cardiometabólico asociado con el aumento de la adiposidad en adultos.(Ross et al., 2020) La obesidad también se ha asociado con mayores niveles y proporciones de patógenos periodontales en pacientes obesos y aquellos con periodontitis en comparación con pacientes de peso normal.(Maciel et al., 2016)
33 individuo. La fisiología y el comportamiento del individuo están moldeados por fuertes factores sociales y ambientales.(Blüher, 2019) Hoy en día nos enfrentamos a una población envejecida con enfermedades crónicas y exposición a factores de riesgo que es extremadamente difícil de tratar y definir un parámetro de salud para estas personas.(Huber et al., 2011) Las personas que cumplieron con el nivel recomendado de los tres comportamientos que mejoran la salud (peso normal, ejercicio al nivel recomendado y dieta saludable) se asociaron con una reducción del 40% en la prevalencia de periodontitis, independientemente de los principales factores de riesgo para la periodontitis.(Al-Zahrani, Borawski y Bissada, 2005) La combinación de cambios en el estilo de vida y atención dental en el mismo programa de atención médica mostró una mejoría del estado glucémico y periodontal en los ancianos con DMT2.(Saengtipbovorn y Taneepanichskul, 2014) Un estudio clínico reciente con un seguimiento de 12 meses de pacientes con DMT2 y periodontitis, sometidos a tratamiento de raspado y alisado radicular (RAR) mostró la mejoría de los biomarcadores inflamatorios sistémicos, el control metabólico, la función vascular y renal, y los parámetros periodontales clínicos en comparación con los pacientes que recibieron solamente raspado supragingival. Pero el resultado principal se basó en la evaluación de la Overall Audit of Diabetes Dependent Quality of Life donde el grupo tratado con RAR mostró una mejor calidad de vida relacionada con la diabetes, principalmente en aspectos psicológicos y funcionales.(D’Aiuto et al., 2018) El enfoque multidisciplinario de los pacientes, especialmente aquellos con ENT como la periodontitis y la DMT2, es imperativo. Además de controlar los signos y síntomas de la enfermedad en particular y centrarse en el control glucémico, también es necesario un cambio de estilo de vida que implique consejos dietéticos, ejercicio físico, pérdida de peso y abandono del hábito tabáquico para lograr un control adecuado de estos grupos de pacientes.(Simpson et al., 2010; Verhulst et al., 2019; Loos y Van Dyke, 2020) El manejo de otras enfermedades sistémicas
34 como la dislipidemia y la hipertensión, también son importantes para controlar estas enfermedades.(Simpson et al., 2010; Verhulst et al., 2019) 1.3.6 Impacto socioeconómico La diabetes sobrecarga los sistemas sanitarios y se encuentra entre las principales causas de muerte a nivel mundial.(Sanz et al., 2018) Un estudio con 7.848 datos de pacientes de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición III (NHANES III) mostró que los pacientes con diabetes y prediabetes tenían más probabilidades de ser mayores, hombres, no blancos, con menos de 12 años de educación formal y pertenecientes a las categorías de ingresos bajos y medios.(Merchant et al., 2014) Además, a menudo eran fumadores y bebedores de alcohol pasados o actuales, con medidas de adiposidad más altas y sin un control ideal de la dieta. (Merchant et al., 2014) Teniendo en cuenta la evaluación oral, solían tener más de 6 dientes faltantes y ser menos propensos a visitar a un dentista anualmente. (Merchant et al., 2014) Según la Federación Internacional de Diabetes, la prevalencia de personas con diabetes en áreas urbanas (360 millones, 12.1%) es más alta que la de aquellos individuos que viven en áreas rurales (176,6 millones, 8.3%) en 2021.(International Diabetes Federation, 2021) La diabetes causó al menos en USA 966 mil millones de dólares en gastos de salud, un aumento del 316% en los últimos 15 años y es responsable por 6,7 millones de muertes en 2021 (1 cada 5 segundos).(International Diabetes Federation, 2021) La Federación Internacional de Diabetes informó de una alta prevalencia de diabetes y estima que alrededor de 537 millones de personas en todo el mundo (10,5% de los adultos de 20 a 79 años) tienen diabetes. Además estimase que 4 (81%) en cada 5 adultos con diabetes viven en países de ingresos bajos y medios.(International Diabetes Federation, 2021) También estimaron la prevalencia de diabetes en 211 países según la clasificación de ingresos del Banco
35 Mundial. (Tabla 4).(International Diabetes Federation, 2021) El mayor aumento se producirá en países con economías que pasan de la condición de ingresos bajos a medios.(International Diabetes Federation, 2021) (Tabla 4) Un estudio de cohorte con 22.009 pacientes revela que la prevalencia de gingivitis y periodontitis fue de 53,7% y 17,6%, respectivamente.(Araújo Nobre y Maló, 2017) Entre los pacientes con periodontitis, el 23,4% tiene problemas sistémicos y la diabetes representa el 31,2% de ellos.(Araújo Nobre y Maló, 2017) Sin embargo, según Graziani et al., la prevalencia real de ambas enfermedades está significativamente subinformada y subestimada.(Graziani et al., 2018) 1.3.7 Nutrición El mundo se enfrenta ahora a una doble carga de malnutrición, que incluye tanto la desnutrición como la sobrenutrición. Ambas formas de malnutrición son un desafío importante para la salud humana.(Singleton et al., 2019) El impacto negativo de una dieta desequilibrada en la salud general de los individuos y el aumento del desarrollo de enfermedades se ha consolidado ampliamente. El comportamiento nutricional poco saludable favorece el desarrollo y la gravedad 2021 2045 Clasificación de ingresos del Banco Mundial Prevalencia de DM (%) Número de personas con DM (millones) Prevalencia de DM (%) Número de personas con DM (millones) Mundo 10,5 536,6 12,2 783,2 Países de altos ingresos 11,1 103,9 12,4 117,7 Países de ingresos medios 10,8 414,0 13,1 623,3 Países de bajos ingresos 5,5 18,7 6,1 42,2 *Los intervalos de confianza del 95% se informan entre paréntesis. Tabla 4 - Número de adultos (20-79 años) con DM según la clasificación de ingresos del Banco Mundial en 2019.
36 de la periodontitis y la DMT2, que a menudo se asocia con dislipidemia y obesidad. Varios estudios ya han demostrado que la dieta es uno de los principales vínculos entre estas enfermedades metabólicas y la periodontitis.(Watanabe et al., 2008; Branchereau et al., 2016; Andrade et al., 2018) Un estudio reciente demostró que el aumento de la ingesta de alimentos ricos en grasas en las dietas diarias es un factor de riesgo importante para las enfermedades relacionadas con la RI, como la DMT2 y puede ser aún peor en combinación con la periodontitis.(Watanabe et al., 2008; Tian et al., 2020) Pero no evaluaron la inflamación del tejido adiposo para descartar su posible influencia en la RI.(Tian et al., 2020) El consumo de carbohidratos refinados altos, grasas saturadas y fructosa puede producir estrés oxidativo por la vía AGE-RAGE y la oxidación de LDL, induciendo una importante respuesta proinflamatoria. Este tipo de dieta ha sido considerada la principal causa y perpetradora de trastornos metabólicos.(Pushparani, Nirmala y Theagarayan, 2013; Lula et al., 2014; Rowinska et al., 2021) Algunos autores han sugerido que la terapia dietética rica en compuestos nutricionales con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antimicrobianas puede ser un enfoque complementario más seguro para prevenir y tratar no solo enfermedades sistémicas como la obesidad, la dislipidemia, la DMT2 y la hipertensión, sino también una buena estrategia para el tratamiento periodontal.(Zare Javid et al., 2019) Las deficiencias de vitamina C, D, B-12 y la alta ingesta de carbohidratos fermentables(Chapple et al., 2017) y los ácidos grasos saturados son factores de riesgo para la periodontitis.(Iwasaki et al., 2011) La dieta mediterránea ha sido considerada buena para la prevención y control de enfermedades inflamatorias crónicas. Una dieta rica en ensaladas, frutas y verduras, aves de corral, mariscos y agua o té para beber se asoció con una menor extensión de NIC. Los autores dijeron que esta asociación puede depender de los nutrientes presentes, pero también de los que se evitan.(Wright et al., 2020) El consumo de dietas de baja calidad con alto contenido de
37 alimentos que contienen grasas saturadas, carne procesada y alta ingesta de carbohidratos, especialmente sacarosa y fructosa en azúcares añadidos puede influir en la salud periodontal a través de una manifestación de inflamación sistémica crónica. En la cohorte de datos de la National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES), un alto consumo de azúcar agregada se asoció con una mayor tasa de prevalencia de enfermedad periodontal de 1,42.(EC et al., 2014) Se sabe que la presencia de ciertos microorganismos orales en la placa subgingival es indispensable para el desarrollo de periodontitis(Varela-López et al., 2020) y Bowden y Li en 1997 mencionan que el tipo y la cantidad de alimentos consumidos se han relacionado con el desarrollo y la supervivencia del biofilm dental al proporcionar una fuente directa de nutrientes de su entorno circundante.(Bowden y Li, 1997) Además, aunque muchos macro y micronutrientes ingresan al tracto gastrointestinal a través de la saliva, el proceso de masticación es un elemento esencial del proceso de adquisición de nutrientes. Implica la integridad del tejido periodontal, influenciado por varios factores, como el tabaco, la higiene bucal, los factores epigenéticos y genéticos, la nutrición y la salud sistémica. Esto enfatiza la importancia de mantener una buena salud y función oral. 1.3.8 Actividad física El entrenamiento con ejercicios aeróbicos de intensidad regular modula la respuesta inflamatoria y reduce el estrés oxidativo y puede tener un impacto positivo en el desarrollo de enfermedades crónicas. Se demostró que el ejercicio diario disminuye las vías inflamatorias en los tejidos periféricos y los leucocitos circulantes, mejora la función del tejido adiposo, el control glucémico y la sensibilidad a la insulina a través de una mayor eficiencia mitocondrial, absorción de glucosa, oxidación de ácidos grasos y mejora de la actividad antiinflamatoria general.(Codella
38 et al., 2021) La actividad física se ha demostrado como una medida promotora de la salud oral en pacientes con DMT2.(Wernicke et al., 2021) La intensidad, el volumen y la frecuencia del ejercicio son determinantes importantes para maximizar los efectos beneficiosos de la actividad física. La práctica de ejercicio físico dos veces por semana durante 6 meses mostró una mejoría positiva en la salud periodontal, con una reducción significativa de la SAS y un mejor control glucémico, con menores niveles de HbA1c. (Wernicke et al., 2021) La actividad física regular puede reducir los procesos inflamatorios y mantener las citoquinas en niveles bajos. (Wernicke et al., 2021) La fisiología ósea se relacionó no solo con los parámetros glucémicos y las citoquinas inflamatorias, sino también con la actividad física.(Andrade et al., 2018) Un modelo de ratón de periodontitis y DMT2 mostró una mejoría en los niveles glucémicos (HbA1c y nivel de glucosa en sangre), triglicéridos más bajos, niveles más bajos de TNF-α y altos niveles de IL-10 después de 8 semanas de entrenamiento físico.(Andrade et al., 2018) Otro hallazgo interesante fue que se observó una menor pérdida ósea alveolar en ratas que hicieron actividad física en comparación con grupos no entrenados.(Andrade et al., 2018) Andrade et al. mostraron una mejoría en el perfil de citoquinas inflamatorias en todos los grupos de modelos de ratones con periodontitis independientemente de la presencia o ausencia de diabetes después de 8 semanas de entrenamiento físico. (Andrade et al., 2018)
39 1.3.9 Tabaquismo El tabaquismo causa un impacto negativo en el sistema inmunológico y provoca alteraciones vasculares que reducen su permeabilidad, el flujo de líquido crevicular gingival y la tensión de oxígeno. El tabaquismo se considera uno de los principales factores de riesgo para la periodontitis, aumentando su gravedad.(Ganesan et al., 2017; Miranda et al., 2020) Además, pacientes fumadores generalmente presentan SAS menor y una mayor prevalencia de PS cuando en comparación con los no fumadores, lo que puede mascarar los síntomas de la enfermedad periodontal.(Ramseier et al., 2015) La mayoría de los pacientes periodontales son fumadores, y casi la mitad de ellos son diabéticos.(Ganesan et al., 2017) La HbA1c y el índice de placa se han correlacionado significativamente con el tabaquismo, lo que convierte este hábito en un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes y periodontitis.(Saengtipbovorn & Taneepanichskul, 2014). Una revisión Periodontitisa Diabetesa Efectos del ejercicio ↑ Inflamación periodontal ↑ Respuesta inflamatoria oral ↓ IL-1B gingival y PCR ↑ Disbiosis de la mucosa oral ↑ Colonización de patógenos orales ↑ Composición de la microbiota oral - diversidad ↓ Control glucémico ↑ Glucemia ↑ Captación de glucosa y reequilibrio de la glucemia ↑ Liberación de mediadores proinflamatorios ↑ Mediadores proinflamatorios sistémicos ↑ Actividad antiinflamatoria a través de la liberación de mediadores antiinflamatorios ↑ Actividad proinflamatoria oral de AGEs y FFAs ↑ AGEs y FFAs ↓ Formación de AGEs y autorización de FFAs ↑ Efecto proinflamatorio oral de los mediadores liberados por el tejido adiposo ↑ Expansión e inflamación del tejido adiposo ↑ Pérdida de peso y funcionalidad adecuada del tejido adiposo a Las columnas enumeran las condiciones patológicas asociadas o secundarias a la periodontitis o la diabetes. Adaptado de Codella et al. 2021 Tabla 5 - Efectos sistémicos y locales inducidos por el ejercicio físico cuando se practica regularmente
40 sistemática reciente enfatiza que el abandono del hábito de fumar fue uno de los enfoques más efectivos para controlar la periodontitis del paciente.(Ramseier et al., 2020) La microbiota diabética se ha estudiado en pacientes diabéticos fumadores y no fumadores.(Ganesan et al., 2017) y observan que la superposición de estos dos factores de riesgo multiplica el efecto sobre la disbiosis de la microbiota que se vuelve altamente heterogénea con solo el 4% del perfil bacteriano similar a la comunidad observada en pacientes con periodontitis diabética o fumadora. Y observaron que la transición de la salud a la enfermedad en pacientes con diabetes se asoció con la adquisición y pérdida de bacterias, mientras que en los fumadores este cambio microbiano no ocurrió.(Ganesan et al., 2017) La edad y el tabaquismo actualmente se han asociado con la mayor variación en la extensión de CAL.(Wright et al., 2020) Sin embargo, otro estudio evaluó los niveles subgingivales y la prevalencia de T. denticola, P. gingivalis, T. forsythia, E. nodatum, P. micra, F. nucleatum ssp. y P. intermedia y no encontró diferencias significativas entre la periodontitis con pacientes diabéticos y/o fumadores. Sugirieron que la exacerbación de la periodontitis por estos factores de riesgo puede estar relacionada con otros microorganismos específicos o con toda una biodiversidad bacteriana subgingival y la coocurrencia microbiana.(Joaquim et al., 2018) En general, se desconoce exactamente cómo esta alteración de la microbiota de los individuos diabéticos y el tabaquismo afecta el curso de la periodontitis, pero parece que está más relacionado con el estado de salud general del individuo, en lugar de los sitios sanos y enfermos en el mismo individuo. Esto puede sugerir que la periodontitis podría ser el resultado de una disbiosis bucal completa en lugar de cambios específicos del sitio.(Ganesan et al., 2017) Un estudio reciente mostró que los fumadores diabéticos pacientes con periodontitis no mostraron ni la respuesta hiperinflamatoria observada en pacientes con diabetes y periodontitis, ni la respuesta inmunodeprimida observada en fumadores con periodontitis.(Miranda et al., 2020) La citoquina y el perfil bacteriano pueden verse afectados de manera distintiva por ambos y
41 podrían ser un contrapeso por el humo en el estado proinflamatorio inducido por diabetes. (Miranda et al., 2020) Sin embargo, se sabe poco sobre cómo este desequilibrio puede afectar negativamente al tejido periodontal.(Miranda et al., 2020) 1.3.10 Estudios de asociación Sin embargo a pesar de todos estos datos, todavía hay escasa información sobre esta asociación patológica basada en investigaciones con muestras representativas y estudios longitudinales prospectivos.(Nascimento et al., 2018; Torrungruang et al., 2018) Además, la forma subjetiva de evaluación clínica de la diabetes mellitus basada únicamente en el autoinforme del paciente y los criterios utilizados para el diagnóstico y la evaluación de la periodontitis son responsables por 13% y 22,7% de la heterogeneidad entre la mayoría de los estudios, respectivamente.(Nascimento et al., 2018), lo que impacta en los estudios de prevalencia de estas enfermedades.(Kassebaum et al., 2014; Needleman et al., 2018) Es de suma importancia una estandarización de los exámenes físicos para el diagnóstico de periodontitis en estudios de investigación.(Kocher y Holtfreter, 2018) Además, la edad, el sexo, el origen étnico, el bajo nivel socioeconómico, la predisposición genética (principalmente para las respuestas inmunes e inflamatorias), el tabaquismo, la obesidad, la baja actividad física y la dieta poco saludable deben incorporarse a la evaluación de los pacientes(Nascimento et al., 2018; Torrungruang et al., 2018) porque pueden influir en la progresión y agresividad de la diabetes y la periodontitis.(Chapple et al. 2018; Nascimento et al. 2018) Esta información puede permitir acceder a un perfil detallado de la población de estudio.(Simpson et al., 2010) Existe evidencia consistente y significativa de que los pacientes con periodontitis, en comparación con los sanos, tienen niveles más altos de HbA1c, glucosa en sangre en ayunas, tolerancia oral a la glucosa o prevalencia de prediabetes.(Andrade et al., 2018; Graziani et al., 2018) Se observa un riesgo gradual entre los niveles de HbA1c y otras complicaciones diabéticas
42 y esta relación también puede existir entre los niveles de HbA1c y los parámetros de periodontitis y, en consecuencia, la prediabetes podría representar un alto riesgo de desarrollar periodontitis.(Kocher y Holtfreter, 2018) Un estudio reciente mostró una fuerte asociación entre la HbA1c y los parámetros clínicos periodontales teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad y el número de sitios afectados.(Panezai et al., 2020) Además, la presencia de DMT2 y periodontitis se ha relacionado con la reducción de la función de las células beta, el estrés oxidativo elevado y la dislipidemia en comparación con las personas con diabetes solamente.(Sanz et al., 2018) Con respecto a la manifestación clínica periodontal, en general, los pacientes con DMT2 con periodontitis mostraron valores más altos de profundidad de sondaje (PS) y nivel de inserción clínica (NIC) en comparación con pacientes sanos o pacientes solo con periodontitis o diabetes.(Bahammam y Attia, 2018) Además, se ha mencionado una relación dosis-dependiente entre DMT2 y profundidad de sondaje (PS) y NIC.(Torrungruang et al., 2018) El único parámetro clínico que difiere significativamente entre los sitios sanos y enfermos en pacientes con periodontitis con y sin DMT2 es la PS media.(Duarte et al., 2014) Existe también asociaciones entre mediadores inflamatorios y parámetros periodontales clínicos. Se encontró una estrecha asociación positiva entre la resistina y la leptina con la placa visible, el sangrado al sondaje (SAS), la supuración y el NIC ≥ 5 mm, excepto para PS ≥ 6 mm que solo se correlacionó con leptina.(Nepomuceno et al., 2019) Los altos niveles de IL-6 y TNFα se correlacionaron positivamente entre sí, y también con leptina en pacientes con periodontitis diabética.(Bahammam y Attia, 2018; Nepomuceno et al., 2019) Además, los parámetros periodontales clínicos como la PS y la pérdida ósea son estadísticamente positivos correlacionados con altos niveles de AGE.(Akram et al., 2019) Oyarzo et al. sugirieron una relación clínica entre la inflamación periodontal local y la RI sistémica, pero también dijeron que la RI asociada a la periodontitis no está relacionada con la
49 (ANOVA). Para la determinación de los grupos que marcan la diferencia (postoc) en el caso de variables con más de dos categorías se han aplicado las siguientes pruebas: para comparaciones múltiples, se realizó la prueba t de Student para la distribución normal (con aplicación previa del test de Levene) y la prueba U de Mann-Whitney para la distribución no normal. En las correlaciones con respecto a la hemoglobina glicosilada, se ha aplicado la correlación de Spearman ya que esta variable no sigue una distribución normal. En todos los análisis, la significación se determinó con un valor de p <0,05. 4 RESULTADOS 4.1 Datos generales Un total de 106 sujetos accedieron a participar en el estudio. Entre ellos, 45 pacientes son no tenían periodontitis y 61 si tenían periodontitis. De estos 106 pacientes, 15 nos refieren un diagnóstico previo de DMT2 durante la anamnesis. Al evaluar los niveles de HbA1c, en los 106 pacientes 6 (5,6%) tenían niveles de HbA1c por encima del 6,4 y 37 (34,9%) con niveles correspondientes a la tasa de prediabetes (5,7 - 6,4) sin diagnóstico previo. Se establecieron un total de seis grupos: 1) no diabetes sin periodontitis (H); 2) prediabetes sin periodontitis (PreDM); 3) diabetes sin periodontitis (DM); 4) no diabetes con periodontitis (P); 5) prediabetes con periodontitis (PreDMP); 6) diabetes con periodontitis (DMP). Los datos generales se muestran en la tabla 5. La tensión arterial sistólica es significativamente más alta en los pacientes con DMP que en los otros grupos (H, PreDM, P y PreDMP), excepto en los con DM. No se encontraron diferencias significativas por edad, peso, IMC, circunferencia abdominal, presión arterial diastólica, frecuencia cardíaca y hábito de fumar entre los grupos considerados. (Tabla 6)
50 4.2 Examen periodontal La Tabla 6 resume los resultados del examen periodontal con diferencias significativas en todos los parámetros estudiados. El número de dientes presentes en los pacientes sanos (H) fue, como se esperaba, significativamente mayor en comparación con todos los demás grupos (<0,05), y más marcadamente en comparación con los grupos PreDM (<0,05), P (<0,01) y PreDMP (<0,05). La PS en pacientes con DMP fue significativamente mayor cuando se comparó con todos los demás grupos (<0,001), por otro lado, el valor más alto de NIC fue en el grupo P con una diferencia significativa en comparación con los demás grupos (<0,0001). La severidad de la periodontitis se evaluó como pacientes que presentaban 30% o más de los dientes con PS mayor o igual a 4 mm en 2 o más sitios interproximales, así se observó que el 62,5% de los pacientes normoglucémicos (P) tenían mayor severidad de la enfermedad, el Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf N 24 (22,6%) 14 (13,2%) 7 (6,6%) 24 (22,6%) 23 (21,7%) 14 (13,2%) Edad (años) 60,63 ± 8,85 63,00 ± 9,00 62,57 ± 9,54 60,79 ± 7,48 60,48 ± 7,77 65,79 ± 8,75 Peso (kg) 85,50 ± 12,24 80,00 ± 9,92 62,57 ± 8,86 76,33 ± 9,83 81,07 ± 12,14 83,64 ± 15,66 Talla (cm) 175,42 ± 6,71c,d,f 171,79 ± 7,46 167,00 ± 6,03a 171,42 ± 6,19a 171,87 ± 5,38 170,21 ± 7,71a IMC (kg/m2) 27,79 ± 3,71 27,08 ± 2,55 30,13 ± 3,84 26,00 ± 3,33 27,48 ± 28,93 28,93 ± 5,44 CA (cm) 107,08 ± 8,92 103,57 ±11,41 111,86 ± 9,06 101,24 ± 8,75 108,17 ± 11,07 109,57 ± 12,79 TS (mm Hg) 145,46 ± 20,49f 133,50 ± 22,68f 156,57 ± 27,71 144,04 ± 21,80f 145,30 ± 26,48f 165,21 ± 21,32a,b,d,e TD (mm Hg) 83,96 ± 10,84 81,36 ± 10,09 91,57 ± 10,85 80,08 ± 17,62 83,04 ± 12,48 88,64 ± 13,57 FC (b/min) 67,71 ± 10,12 69,79 ± 12,83 75,57 ± 11,12 68,24 ± 13,79 71,61 ± 11,46 73,71 ± 10,48 Fumadores 12,5% 21,4% 14,3% 29,2% 34,8% 14,3% Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal; CA: circunferencia abdominal; TS: tensión sistólica; TD: tensión diastólica; FC: frecuencia cardíaca. Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos se indican mediante las letras a,b,c,d,e,f. Tabla 6 - Datos generales de la población de la muestra
51 52,2% de los pacientes con prediabetes (Pre-DMP) y el 64,3% de los pacientes con diabetes (DMP). (Tabla 7) El SAS presenta una marcada y significativa diferencia entre todos los grupos (<0,01), donde los valores de los pacientes con DMP son mucho más altos al compararlos con los demás. Cuando se analiza el porcentaje de SAS y el tabaquismo se observa que en el grupo de pacientes no fumadores los pacientes con diabetes y periodontitis (DMP) tienen un sangrado significativamente mayor en comparación con los otros subgrupos. Esta diferencia estadística es más marcada entre el grupo H con los grupos P (<0,01), PreDMP (<0,05) y DMP (<0,01), así como entre el grupo PreDM con DMP (<0,05). No se observa diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de pacientes fumadores, aunque haya un porcentaje de sangrado visiblemente mayor en los grupos de periodontitis, excepto por el grupo DMP. (Tabla 8) Debido a la diferencia en el número de pacientes en cada grupo (fumadores y no fumadores), no fue posible realizar un análisis de comparación entre estos diferentes grupos. Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf p Número de dientes presentes 23,4b,d,c 20,7a 23,1 18,1a 20,3a 20,8 <0,05 PS 2,4 2,58 2,56 2,88 2,8 2,95 <0,001 NIC 2,61 2,8 2,72 4,31 4,03 4,11 <0,0001 SAS (%) 2,78% 6,29% 5,80% 15,34% 9,86% 21,93% <0,01 Severidad (30% dientes PS≥4; 2≥sit.Int) - - - 62,5% 52,2% 64,3% - Abreviaturas: PS: profundidad de la bolsa periodontal; NIC: nivel de inserción clínica; SAS: sangrado al sondaje. Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos se indican mediante las letras a,b,c,d,e,f. Tabla 7 - Datos periodontales
52 4.3 Análisis del perfil microbiológico En cuanto a los resultados microbiológicos, se observa que Aggregatibacter actinomycetemcomitans no detectable está en menor cantidad en pacientes con diabetes sin periodontitis y en mayor cantidad en estos mismos pacientes. En pacientes con periodontitis, el Aggregatibacter actinomycetemcomitans se detecta solo en el grupo de pacientes con diabetes, mientras que en los otros grupos (P y PreDMP) no se detecta este microorganismo. Los resultados de Tannerella forsythia difieren entre los grupos con y sin periodontitis. Los valores más altos se encuentran en los grupos de periodontitis normoglucémica y diabéticos. El resto de las baterías no aportan datos estadísticamente significativos. Por tanto, las diferencias las marca la Tannerella forsythia, ya que se observa que está más aislada en pacientes con periodontitis y en diabéticos. Porcentaje de sangrado Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf Fumadores 2,49 ± 0,98 3,97 ± 3,46 5,3 ± 0,00 24,13 ± 28,00 9,58 ± 8,28 4,75 ± 0,16 No Fumadores 2,82 ± 3,83d,e,f 6,92 ± 9,00f 5,89 ± 4,97* 12,24 ± 11,41a 10,01 ± 12,23a 24,79 ± 25,29a,b Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos se indican mediante las letras a,b,c,d,e,f. Tabla 8 - Sangrado al sondaje periodontal y tabaquismo
53 4.4 Análisis bioquímico y hematológico El análisis hematológico no muestra diferencias importantes con respecto a los niveles de hemoglobina, leucocitos y monocitos. La mayoría de los parámetros bioquímicos no mostraron diferencias estadísticas entre los grupos, con excepción de la HbA1c y la glucosa reglada como se esperaba principalmente en comparación con el grupo de diabetes. Además, los niveles de cortisol también destacaron una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf Ag.actinomycetemcomitans No detectable 91,7 85,7 71,4*1 100,0 100,0 85,7 En el límite 8,3 7,1 0,0 0,0 0,0 0,0 Aumentada 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 7,1*2 Alta 0,0 0,0 14,3*3 0,0 0,0 0,0 Muy alta 0,0 7,1 14,3 0,0 0,0 7,1 Porphyromonas gingivalis No detectable 45,8 50,0 57,1 25,0 43,5 28,6 En el límite 16,7 7,1 14,3 4,2 0,0 7,1 Aumentada 12,5 21,4 0,0 4,2 4,3 0,0 Alta 4,2 0,0 0,0 0,0 8,7 7,1 Muy alta 20,8 21,4 28,6 66,7 43,5 57,1 Tannerella forsythia No detectable 50,0*4 21,4 14,3 8,3 17,4 0,0*1 En el límite 8,3 7,1 14,3 0,0 0,0 7,1 Aumentada 16,7 21,4 28,6 16,7 4,3 0,0 Alta 0,0*1 14,3 28,6 8,3 26,1 21,4 Muy alta 25,0*1 35,7 14,3 66,7*1 52,2 71,4*1 Treponema denticola No detectable 45,8 21,4 28,6 12,5 17,4 28,6 En el límite 12,5 0,0 14,3 4,2 0,0 0,0 Aumentada 16,7 21,4 0,0 16,7 4,3 7,1 Alta 8,3 28,6 42,9 45,8 43,5 42,9 Muy alta 16,7 28,6 14,3 20,8 34,8 21,4 Prevotella intermedia No detectable 62,5 50,0 71,4 54,2 56,5 57,1 En el límite 12,5 21,4 14,3 8,3 4,3 0,0 Aumentada 16,7 21,4 14,3 8,3 17,4 21,4 Alta 4,2 7,1 0,0 20,8 13,0 14,3 Muy alta 4,2 0,0 0,0 8,3 8,7 7,1 Las variables continuas se presentan como media ± DE. . Las diferencias significativas entre los grupos se indican por p en general y por *1: p<0,05; *2: p<0,01, *3: p<0,001. Tabla 9 - Análisis del perfil microbiológico
54 especialmente entre el grupo normoglucémico sin periodontitis en comparación con los pacientes con periodontitis (grupos DMP, PreDMP y P). (Tabla 10) Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf HbA1c (%) 5,37 ± 0,26b,c,e,f 5,91 ± 0,19a,c,d,f 7,40 ± 1,28a,b,d,e 5,31 ± 0,22b,c,e,f 5,93 ± 0,22a,c,d,f 7,34 ± 1,55a,b,d,e Glucosa reglada (mg/dL) 91,57 ± 12,66b,c,f 106,79 ± 33,4a,c,d,f 155,43 ± 68,20a,b,d,e 90,63 ± 14,72b,c,f 99,43 ± 15,96c,f 135,64 ± 43,20a,b,d,e Colesterol (mg/dL) 190,04 ± 39,95 193,93 ± 49,86 188,43 ± 37,95 196,63 ± 42,53 191,30 ± 34,91 193,71 ± 49,12 Trigliceridos (mg/dL) 108,75 ±51,46 137,43 ± 64,79 167,29 ± 80,34 120,21 ± 59,44 143,00 ± 99,83 180,50 ± 187,50 HDL(mg/dL) 52,75 ± 15,26 46,71 ± 13,48 40,14 ± 9,65 55,42 ± 14,76 51,57 ± 19,11 50,79 ± 18,09 LDL(mg/dL) 115,38 ± 32,70 119,50 ± 43,51 118,43 ± 35,82 117,21 ± 34,82 112,78 ± 29,35 99,50 ± 50,52 VLDL(mg/dL) 21,75 ± 32,70 27,50 ± 43,51 29,00 ± 35,82 23,92 ± 34,82 28,61 ± 29,35 45,64 ± 50,52 Urea (mg/dL) 35,96 ± 8,19 32,86 ± 6,86 31,14 ± 3,08 31,04 ± 7,54 31,83 ± 8,28 35,46 ± 5,36 Creatinina (mg/dL) 0,93 ± 0,20 0,86 ± 0,16 0,88 ± 0,13 0,82 ± 0,15 0,82 ± 0,17 0,83 ± 0,16 Ácido úrico (mg/dL) 5,57 ± 1,21 5,79 ± 1,08 5,77 ± 0,95 5,69 ± 1,57 5,95 ± 1,38 5,43 ± 1,64 GPT 25,00 ± 13,99 21,93 ± 10,22 26,14 ± 7,65 27,83 ± 21,96 27,52 ± 17,96 19,79 ± 8,80 GGT 51,54 ± 62,47 39,64 ± 33,86 28,71 ± 18,80 56,75 ± 82,68 47,55 ± 35,26 44,57 ± 34,88 Albúmina (g/dL) 4,32 ± 0,28 4,36 ± 0,43 4,23 ± 0,43 4,32 ± 0,52 4,38 ± 0,31 4,55 ± 0,21 Bilirubina total (mg/dL) 0,48 ± 0,19 0,6 ± 0,21 0,44 ± 0,21 0,6 ± 0,24 0,58 ± 0,28 0,47 ± 0,14 Fósforo (mg/dL) 3,23 ± 0,91 2,86 ± 0,53 3,19 ± 0,60 2,98 ± 0,46 3,04 ± 0,42 3,08 ± 0,42 Calcio (mg/dL) 9,23 ± 0,42 9,28 ± 0,48 9,29 ± 0,41 9,35 ± 0,40 9,21 ± 0,45 9,49 ± 0,44 TSH (mUI/L) 2,55 ± 1,66 1,74 ± 0,74 2,3 ± 0,99 2,4 ± 1,48 2,16 ± 1,48 1,97 ± 0,96 Cortisol (nmol/L) 85,5 ± 57,76d,e,f 111,2 ± 62,24 119,07 ± 65,07 133,56 ± 59,53a 139,26 ± 53,42a 140,11 ± 54,35a Hemoglobina 14,70 ± 1,14 14,95 ± 1,24 12,31 ± 3,76 15,00 ± 1,89 15,12 ± 1,66 14,87 ± 1,12 Leucocitos 6,54 ± 1,80 7,08 ± 1,49 6,28 ± 0,96 7,44 ± 2,49 7,47 ± 1,95 6,99 ± 1,87 Monocitos 8,31 ± 3,51 8,96 ± 2,39 8,44 ± 1,87 8,41 ± 2,71 8,88 ± 1,77 8,21 ± 3,76 Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos se indican mediante las letras a,b,c,d,e,f.. Tabla 10 - Parámetros bioquímicos y hematológicos
55 4.5 Adecuación a la dieta mediterránea En cuanto al análisis de adherencia a la dieta mediterránea (MDA) es posible observar una diferencia significativa entre los 6 grupos. Los pacientes con diabetes tienen una buena adecuación a la dieta mediterránea, especialmente los pacientes con DMP (85,7%). Otro aspecto interesante es la diferencia en la adecuación de los pacientes con prediabetes con y sin periodontitis, donde casi la mitad de los pacientes con periodontitis se encuentran en categoría baja, mientras todos los pacientes con prediabetes y normoglucémicos tienen alta adecuación a la dieta. (Tabla 11) 4.6 Actividad física y perfil ocupacional La tabla 12 resume el perfil de actividad física y ocupación de cada grupo. La mayoría de ellos están jubilados, como era de esperar teniendo en cuenta la edad media de los pacientes. Es posible observar que los pacientes con prediabetes/diabetes y periodontitis son aquellos con el promedio de ejercicio semanal más bajo por año. El ejercicio que más predominó entre los pacientes fue caminar, tanto en verano como en invierno. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en estos parámetros. MDA Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf Baja 33,3 0,0*1 42,9 16,7 47,8*2 14,3 Alta 66,7 100,0*1 57,1 83,3 52,2*2 85,7 Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias significativas entre los grupos se indican por p en general y por *1: p<0,05; *2: p<0,01. Tabla 11 - Evaluación de la MDA
56 4.7 Medicamentos en uso Los medicamentos más prevalentes entre los pacientes fueron medicación para el control de colesterol (10,4%), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (17,9%), antagonistas al receptor angiotensina II (3,8%), hipoglucemiantes (15%), inhibidores de la bomba de protones (14,1%). Teniendo en cuenta que la gran mayoría de los pacientes que informaron haber tomado medicamentos hipoglucemiantes pertenecen al grupo DMP y PreDMP, agregamos estos 2 grupos no normoglucémicos con periodontitis e hicimos un análisis comparativo entre los pacientes que toman este medicamento (n=12/ 32,4%) y los que no lo toman (n=25/ 67,6%). No hay grandes diferencias entre los aspectos antropométricos, excepto en la tensión sistólica, con una diferencia estadística de p<0,05 entre los pacientes que toman hipoglucemiantes (169,67) y los que no toman (147,20). (Tabla 13) Con respecto al IMC, es posible observar que la gran parte de los pacientes se encuentran en el rango de sobrepeso y obesidad. (Tabla 14) Ha PreDMb DMc Pd PreDMPe DMPf Sedentario 21,7% 35,7% 57,1% 26,1% 18,2% 15,4% Ocupación de pie 21,7% 7,1% 0,0% 21,7% 13,6% 7,7% Trabajo manual 4,3% 14,3% 0,0% 13,0% 9,1% 15,4% Trabajo manual pesado 8,7% 0,0% 0,0% 4,3% 18,2% 0,0% Jubilado 43,5% 42,9% 42,9% 34,8% 40,9% 61,5% Horas de ejercicio semanal (año) 9,48 ± 7,68 11,64 ± 8,39 8,71 ± 6,90 9,75 ± 8,39 5,27 ± 4,82 6,07 ± 3,98 Las variables continuas se presentan como media ± DE. Tabla 12 - Actividad física y perfil ocupacional de la población muestral
57 Curiosamente, fue posible observar una diferencia estadísticamente significativa en los valores de HbA1c, donde los pacientes que toman hipoglucemiantes, incluso bajo el efecto del fármaco, tienen niveles más altos de HbA1c (7,74) que los pacientes que no toman el fármaco (5,98), con una diferencia estadística de p<0,0001. Otro dato interesante es que, aunque no existe una diferencia estadística, es posible observar una ligera reducción de los niveles de cortisol en Ingesta de medicamento hipoglucemiante No Sí Edad 60,92 ± 8,26 65,67 ± 9,21 Peso 81,10 ± 11,76 80,56 ± 12,53 Talla 171,80 ± 4,93 169,22 ± 9,26 IMC 27,52 ± 4,19 28,21 ± 4,66 CA 107,60 ± 10,95 110,00 ± 10,05 TS 147,20 ± 25,52* 169,67 ± 24,16* TD 84,68 ± 13,91 89,44 ± 9,79 FC 72,60 ± 11,50 70,67 ± 7,53 Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal; CA: circunferencia abdominal; TS: tensión sistólica; TD: tensión diastólica; FC: frecuencia cardíaca. Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias significativas entre los grupos se indican mediante *. IMC Ingesta de medicamente hipoglucemiante No Sí Normalidad 28% 22,2% Sobrepeso 44% 44,4% Obesidad 28% 33,3% Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal Tabla 13 - Datos clínicos según la ingesta de medicamento hipoglucemiante. Tabla 14 - Porcentaje de pacientes en cada rango del IMC según la ingesta de medicamento hipoglucemiante
58 los pacientes que toman hipoglucemiantes (130,39) frente a los que no los toman (144,96). (Tabla 15) Cuando analizamos hábitos como la frecuencia de ejercicios físicos y la adecuación de la dieta que podrían estar influyendo en estos valores de HbA1c, no encontramos diferencias significativas entre los grupos. (Tabla 16) Con respecto a la enfermedad periodontal, no se observaron diferencias significativas en la gravedad de la periodontitis, el análisis de la carga bacteriana. Ingesta de medicamente hipoglucemiante No Sí HbA1c (%) 5,98 ± 0,33* 7,74 ± 1,53* Glucosa reglada (mg/dL) 100,36 ± 15,76* 150,44 ± 47,45* Colesterol (mg/dL) 192,72 ± 35,56 186,78 ± 53,05 Trigliceridos (mg/dL) 166,84 ± 166,24 146,33 ± 41,82 HDL(mg/dL) 50,48 ± 19,06 45,89 ± 11,86 LDL(mg/dL) 110,84 ± 29,90 113,67 ± 53,41 VLDL(mg/dL) 33,40 ± 33,30 29,22 ± 8,48 Urea (mg/dL) 31,96 ± 8,15 35,38 ± 5,63 Creatinina (mg/dL) 0,83 ± 0,17 0,85 ± 0,17 Ácido úrico (mg/dL) 5,85 ± 1,44 5,40 ± 1,69 GPT 27,44 ± 17,09 19,89 ± 9,18 GGT 46,21 ± 34,40 52,89 ± 40,61 Albúmina (g/dL) 4,40 ± 0,33 4,51 ± 0,14 Bilirubina total (mg/dL) 0,55 ± 0,29 0,53 ± 0,09 Fósforo (mg/dL) 3,05 ± 0,44 3,11 ± 0,37 Calcio (mg/dL) 9,22 ± 0,43 9,56 ± 0,42 TSH (mUI/L) 2,30 ± 1,47 1,68 ± 0,50 Cortisol 144,96 ± 53,79 130,39 ± 60,51 Las variables continuas se presentan como media ± DE. Las diferencias significativas entre los grupos se indican mediante *. Tabla 15 - Datos bioquímicos según la ingesta de medicamento hipoglucemiante
65 hiperglucemia de una manera que conduzca a complicaciones.(Tsilingiris, Vallianou y Dalamaga, 2021) Hay datos que demuestran que solo un tercio de las personas con prediabetes han recibido recomendaciones sobre dieta o ejercicio de sus proveedores de atención médica.(Karve y Hayward, 2010) Las posibles explicaciones para esta conducta, aparte de la fata de un consenso definido, puede incluir la falta de conocimiento del efecto potencial de las intervenciones para reducir el riesgo de diabetes, la falta de acceso a proveedores de asesoramiento dietético y de ejercicio y la inercia terapéutica.(Mainous, Tanner y Baker, 2016) Además, es posible observar que la gran mayoría de las evidencias científicas dentro de la clase médica aún no reconocen la importancia de la atención multidisciplinaria para este perfil de paciente en conjunto con los odontólogos. Es importante recalcar cada vez más la asociación de estas comorbilidades con la periodontitis, y cómo no es posible abordar a estos pacientes solo de manera unilateral. Teniendo en cuenta que evaluamos solo a pacientes del sexo masculino, mayores de 50 años y restringidos a la atención en la facultad de Odontología, esta tasa es bastante considerable y evidencia la importancia del dentista en la evaluación integral del paciente en su consulta con el fin de disminuir la enorme tasa de pacientes sin diagnóstico en el mundo. Una cantidad pequeña de pacientes relataron uso de medicamentos para control de hipertensión, y un número aún menor confirmó el diagnóstico previo de hipertensión. Pero al evaluar la tensión arterial de estos pacientes, observamos que la gran mayoría presenta una tensión sistólica superior a 140mmHg y tensión arterial diastólica abajo del 90mmH. Según la literatura, es posible diagnosticar la hipertensión sistólica aislada cuando tenemos este perfil de tensión arterial en los pacientes.(Visseren et al., 2021) Así, del mismo modo que encontramos pacientes sin diagnóstico de diabetes o prediabetes, es posible que, al evaluar con más detenimiento, podamos encontrar pacientes con algún tipo de hipertensión no diagnosticada, sobre todo en pacientes con enfermedad periodontal activa y glucemia descompensada.
66 La tensión arterial sistólica estaba significativamente más alta en los pacientes con diabetes y periodontitis (grupo DMP) en nuestra análisis y esto está de acuerdo con algunos estudios que muestran un cambio negativo en la tensión arterial en pacientes con diabetes, y que se vuelve aún más severo cuando estes pacientes tienen periodontitis.(Beck et al., 2019; Sanz et al., 2020; Negahban et al., 2021) Por ello, es importante recalcar la importancia de evaluar estos diversos parámetros clínicos y bioquímicos en el primer contacto con el paciente para que la atención no se desvíe a un solo aspecto. Además, aunque no encontramos diferencia estadística entre los 6 grupos, observamos que todos los pacientes se encontraban en el rango de IMC compatible con sobrepeso y el grupo DM ya se encontraba en el umbral de la obesidad, así como con perímetro abdominal superior a 94 cm según los parámetros utilizados para la evaluación de la obesidad en la literatura.(Durrer Schutz et al., 2019) Considerando los parámetros lipídicos, también es posible observar una tendencia a la dislipidemia en estos pacientes. Varios estudios destacan la importancia de estos parámetros cómo el IMC, circunferencia abdominal, dislipidemia y tensión arterial, además del análisis glucémico, en la evaluación de la DMT2 o incluso en su prevención.(Durrer Schutz et al., 2019) Según la Asociación Estadounidense de Diabetes en 2022, el cribado de pacientes para DMT2 y/o prediabetes en adultos asintomáticos debe ser realizado cuando tienen sobrepeso u obesidad junto con factores de riesgo como hipertensión (≥140/90 mmHg o en tratamiento para la hipertensión), cambios en el HDL (<35 mg/dL) y triglicéridos (>250mg/dL) e inactividad física. Otro estudio también relata que más del 80% de las personas con prediabetes tienen sobrepeso o son obesas.(Echouffo-Tcheugui y Selvin, 2021) Estos parámetros fueron evaluados en nuestro estudio, y aunque no encontramos valores medios cercanos a los parámetros lipídicos estipulados, la gran mayoría de nuestros pacientes tenían un IMC≥26 kg/m2 y valores de tensión arterial muy cercanos a lo que ellos considerado límite.
67 Teniendo en cuenta estos datos, podemos decir que la detección y el asesoramiento sobre el riesgo de diabetes siempre deben estar en el contexto pragmático de las comorbilidades del paciente.(American Diabetes Association, 2012) Por lo tanto, es muy importante enfatizar la necesidad de solicitar pruebas bioquímicas y evaluación de los parámetros clínicos para definir un perfil detallado de los pacientes. Sobre todo, considerando la alta prevalencia de prediabetes y el potencial de reversión de esta condición cuando se diagnostica precozmente, con la adopción de intervenciones en el estilo de vida del paciente. El cribado para investigar la presencia de diabetes o prediabetes en los consultorios odontológicos deben ser implementados también considerando la presencia de enfermedad periodontal como uno de los factores de riesgo asociados a la diabetes. Según nuestro estudio, entre los 3 grupos de pacientes con periodontitis, el grupo con diabetes (DMP) presentó el mayor grado de severidad de la enfermedad periodontal, una correlación positiva fuerte entre los niveles de HbA1c y PS mayor o igual a 6 y NIC mayor o igual a 5 y el mayor porcentaje de zonas con SAS. Esto está en línea con la literatura donde el SAS en pacientes con periodontitis es indicativo de la gravedad de la enfermedad y la inestabilidad periodontal, y las personas con mayor SAS parecen tener más factores de riesgo.(Ramseier et al., 2015) No obstante, en pacientes fumadores, la manifestación del SAS generalmente puede verse alterada, debido al hecho de que el hábito de fumar tiene la capacidad de provocar una disminución de la respuesta inflamatoria y con ello reducir este signo de inflamación en pacientes con periodontitis.(Ramseier et al., 2015; Miranda et al., 2020) En este estudio, percibimos que los pacientes con periodontitis fumadores presentaron una menor cantidad de zonas de SAS, con excepción del grupo normoglucémico con periodontitis. Teniendo en cuenta todo lo anterior, podemos sugerir que el SAS puede ser un excelente parámetro para evaluar no solo el estado de la enfermedad actual sino también servir como parámetro para monitorizar su remisión tras un tratamiento adecuado.
68 Otro hallazgo interesante fue los niveles del cortisol sérico significativamente más altos en pacientes con periodontitis, especialmente en pacientes con diabetes. Además, el cortisol se mostró directamente asociado a los niveles de HbA1c en el grupo normoglucémico con periodontitis. Se sabe que el cortisol está directamente relacionado con la respuesta inflamatoria del huésped, suprimiendo su respuesta inmune, y también sus altos niveles impactan negativamente en la tensión arterial, los niveles de glucosa y la RI, (Farzi, Fröhlich y Holzer, 2018; Bermúdez-Humarán et al., 2019; Misiak et al., 2020) lo que puede ser responsable de impactar en el desarrollo de periodontitis y su mayor gravedad en pacientes con diabetes. Existe evidencia que relaciona la conexión de la microbiota disbiótica oral e intestinal y su influencia en el SNC a través del eje HPA. Esta retroalimentación induce una desregulación de este eje y en consecuencia una desregulación hormonal, centrada en la liberación de cortisol, que contribuye crónicamente al mantenimiento de la hiperglucemia, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y deterioro del metabolismo óseo.(Shoubridge et al., 2021) Sin embargo, muchos de los estudios que relacionan la microbiota al SNC son estudios preclínicos y se debe tener precaución en la traducción de datos de animales a clínicas humanas utilizando estudios de microbioma existentes. Pero, podemos afirmar que la tendencia reciente de la investigación se ha centrado en el cuarto papel del microbioma: guiar la maduración y la funcionalidad del sistema inmune del huésped.(Wang y Kasper, 2013) Por esta razón es importante entender cómo revertir esta disbiosis en estos pacientes, que puede impactar positivamente en varios ejes del metabolismo del paciente, especialmente en pacientes mayores y sistémicamente comprometidos. Con respecto a los perfiles microbiológicos estudiados, el Aggregatibacter actinomycetemcomitans se mostró no detectable en la mayoría de los pacientes con periodontitis, con excepción de aquellos con DMT2, lo que se observa de manera distinta en otros estudios.(Akherati et al., 2021) En una revisión reciente el Aggregatibacter
69 actinomycetemcomitans es referido cómo un colonizador temprano y que probablemente la alteración del sistema inmune puede influir en su superviven,(Fine, Patil y Velusamy, 2019) esto puede justificar los diferente resultados en pacientes con diabetes. La bacteria más prevalente entre los pacientes con periodontitis fue Tannerella forsythia, que pertenece al grupo rojo que más se asocia con la manifestación de la enfermedad, mientras las otras bacterias del complejo rojo no presentaron diferencias estadísticas. Eso está en línea con estudios recientes, principalmente en pacientes con DMT2,(Montevecchi et al., 2021) mientras en otro estudio ninguna diferencia fue observada en este perfil microbiano.(Akherati et al., 2021) Los niveles de HbA1c son considerados en buen control cuando abajo del 7,0.(Wang et al., 2021) En este estudio, los pacientes en uso de hipoglucemiantes presentaron un control glucémico peor que los pacientes que no usan estos medicamentos, con una media de HbA1c de 7,74. Al considerar todos los demás factores como la severidad de la enfermedad periodontal, el perfil microbiológico, los parámetros bioquímicos o el estilo de vida, no hubo grandes diferencias entre el grupo que toma hipoglucemiantes y los que no toman. Pero observamos que los pacientes que toman este fármaco poseen la tensión sistólica mayor y hay más pacientes en este grupo en el rango de obesidad y sobrepeso, lo que tal vez pueda influir en la respuesta adecuada a este fármaco. Nuevos estudios son necesarios para evaluar este aspecto. Un estudio reciente mostró que el uso de metformina fue menos efectivo que la modificación del estilo de vida en el intento de prevenir la diabetes en pacientes con prediabetes, el único grupo de pacientes que mostró un efecto similar del fármaco a la implementación de dieta y ejercicio físico fueron los que tenía un IMC>35 mg/km². Además, se observó que el uso de metformina en pacientes con prediabetes en el grupo de edad de 25 a 44 años resultó en una reducción del 44% en el riesgo de desarrollar diabetes, mientras que el uso de este medicamento en pacientes mayores de 60 años no fue tan significativo, mostrando solo un 11% de reducción del riesgo.(Knowler et al., 2002)
70 La duración de la DMT2 por más de 5 años se asoció con un control glucémico deficiente y relatan que esto puede deberse a la progresión de la enfermedad, la pérdida progresiva de la función de las células beta pancreáticas, resistencia a la medicación y aumento de dosis y tipos de medicación.(Wang et al., 2021) Todo lo expuesto puede explicar los resultados obtenidos ya que la población de este estudio son personas mayores, donde muchos no tienen su diagnóstico de prediabetes o diabetes y probablemente han vivido con esta condición por algún tiempo, además de la posibilidad de usaren otras medicaciones. Aún con respecto a los medicamentos en uso, observamos que alrededor del 14% usan medicamentos inhibidores de la bomba de protones (IBP), que presentan una posible influencia en el control glucémico de los pacientes. Algunos estudios muestran una influencia importante de este fármaco en los niveles de HbA1c de los pacientes, sin embargo aún existe controversia respecto al uso del IBP y su posible influencia en la incidencia de diabetes o prediabetes.(Inci et al., 2014; Lin et al., 2016; Peng et al., 2021) Es importante enfatizar que el mecanismo de acción del IBP sobre estos aspectos de la diabetes todavía no está claro y es muy importante tener en cuenta el uso continuo de esta medicación en los pacientes, incluso porque los IBP son comúnmente utilizados por la población y rara vez se mencionan en la anamnesis, por lo que el efecto encontrado puede subestimarse. Además de los factores locales y sistémicos vinculados a estas enfermedades, sabemos que factores estresantes de la vida moderna acompañados de una dieta poco saludable y una actividad física insuficiente pueden también implicar en la activación crónica anormal del eje HPA junto con el aumento de la obesidad, además de perpetuar una respuesta proinflamatoria sistémica crónica. Esto podría alimentar el desarrollo de la diabetes, otras enfermedades metabólicas y la periodontitis. (Watanabe et al., 2008; Branchereau et al., 2016) Los pacientes con diabetes de este estudio presentan una buena adecuación a la dieta mediterránea, especialmente los pacientes con periodontitis y esto posiblemente puede asociarse
71 con la primera intervención realizada principalmente por el endocrino, que es el cambio en su dieta, ya que en su gran mayoría estes pacientes ya tenían su diagnóstico. La mejora en la dieta de los pacientes con diabetes es sin duda un enfoque fundamental en su tratamiento, ya que se sabe que el consumo de carbohidratos refinados altos, grasas saturadas y fructosa son los principales responsables por el mantenimiento del estado de inflamación sistémica de bajo grado involucrado en los trastornos metabólicos.(Jaiswal, Agrawal y Agrawal, 2019; Martinon et al., 2021) Por otro lado, en los pacientes con prediabetes, los periodontalmente sanos presentan una muy buena adecuación a la dieta mediterránea, mientras los pacientes con periodontitis en su mayoría tienen una baja adherencia a una dieta más saludable. A partir de los datos de pacientes con prediabetes, podemos inferir de que la dieta poco saludable puede haber ayudado en el desarrollo de periodontitis en estes pacientes. Eso estaría en línea con un estudio reciente donde se afirma que una dieta se asoció con una menor extensión del NIC (Wright et al., 2020) y que la nutrición es un componente clave de la prevención de la periodontitis.(Martinon et al., 2021) Además de la dieta, el ejercicio físico también es un punto muy importante para tener en cuenta en estos pacientes. En este estudio, aunque no hay diferencias estadísticamente significativas, es posible ver que la mayoría de los pacientes tienen sobrepeso u obesidad y si nos fijamos en las horas medias de ejercicio semanal, los pacientes con diabetes tienen los valores más bajos, especialmente si consideramos aquellos con diabetes o prediabetes y periodontitis. El ejercicio físico cuando se practica a la intensidad y frecuencia adecuadas tiene la capacidad de mejorar diversas funciones fisiológicas del cuerpo, como mejorar el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina, mejorar la respuesta inmunoinflamatoria y aún puede inducir un reequilibrio de la microbiota.(Petersen y Pedersen, 2005; Cerdá et al., 2016; Anderson et al., 2018; Han et al., 2019) Entonces podemos inferir en base a nuestros datos que la falta de ejercicio físico también puede haber influido negativamente en el desarrollo de periodontitis y en descontrol glucémico de los pacientes.
72 Este estudio está limitado a analizar pacientes del género masculino y con 50 años o más, y por eso estes resultados no deben ser generalizados a toda comunidad. Elegimos utilizar una muestra solo con pacientes varones, porque consideramos que es la mejor manera de estudiar los factores de riesgo, con el fin de eliminar cualquier sesgo asociado con posibles respuestas metabólicas diferentes asociadas con el género. En las últimas décadas, algunos estudios demuestran esta distinta respuesta. Las hormonas sexuales endógenas pueden modular diferencialmente el estado glucémico y el riesgo de DMT2 en hombres y mujeres.(Karakas et al., 2018; Xu et al., 2022) Niveles bajos de testosterona en hombres se asocian con un mayor riesgo de desarrollar DMT2, mientras en las mujeres son necesarios niveles más altos para predecir un mayor riesgo a diabetes.(Ding et al., 2006; Karakas et al., 2018) Además, la testosterona en hombres está directamente asociada a altos niveles de HDL y inversamente asociada a BMI y circunferencia abdominal.(Karakas et al., 2018) Todavía no sabemos cuál es el efecto real de estas hormonas con respecto al control glucémico y el desarrollo de la DMT2, pero en estudio reciente, el estradiol sérico estuvo correlacionado a los niveles de HbA1c en hombres de manera positiva e independente, mientras la testosterona no presentó ninguna correlación.(Xu et al., 2022) En otro estudio, los autores sugieren que la incidencia de hipertensión es mayor en las mujeres en comparación con los hombres entre los participantes con un mejor control glucémico, pero mayor en los hombres en comparación con las mujeres entre los que tienen un peor control glucémico.(Costacou y Orchard, 2013) Además de las diferencias estructurales, los factores estresantes ambientales y del desarrollo pueden provocar una respuesta fisiológica distintiva por sexo.(Costacou y Orchard, 2013) Los mecanismos biológicos responsables de las diferencias relacionadas con el sexo observadas en el envejecimiento cardiovascular se están desentrañando en las últimas décadas(Dela Justina et al., 2021) y existe evidencia de cómo la diabetes puede influir en la
73 propensión de los pacientes a desarrollar complicaciones cardiovasculares, siendo las mujeres el grupo de mayor riesgo.(Phang et al., 2022) La evaluación del perfil microbiológico limitado a unos pocos patógenos es una de las limitaciones en nuestro estudio. Actualmente se sabe que no existe una microbiota específica en el biofilm y que su composición varía no solo en función del estado de salud del paciente, sino también de su exposición a diversos factores secundarios ligados a hábitos y condiciones psicosociales. Quizás por eso nuestro análisis no mostró un perfil característico para cada grupo, a pesar de estar de acuerdo con la literatura que muestra una mayor cantidad de patógenos del grupo rojo y una cantidad reducida de Aggregatibacter actinomycetemcomitans en pacientes con periodontitis. Además, algunos parámetros como los niveles de PCR, vitamina D y marcadores inflamatorios no se abordan en este estudio, y sugerimos que se incluyan en futuros estudios en busca de un mayor detalle del perfil inmunológico del paciente. Otro factor interesante para futuros estudios sería la evaluación de la posible influencia de la polimedicación en una muestra mayor de pacientes, permitiendo incluso la comparación entre pacientes con y sin periodontitis. En general, es posible observar que todavía hay muchas preguntas sobre los parámetros microbiológicos, metabólicos y la influencia de factores secundarios como los hábitos nocivos y el entorno en el que vive el individuo. Sin embargo, la importancia de realizar una evaluación completa del paciente, principalmente con más de 50 años, es indiscutible para que no solo pueda investigar posibles enfermedades en su etapa inicial o que ya están presentes de manera silenciosa, como la diabetes, sino que también dirija mejor el tratamiento a cada paciente en cuestión. Definir e identificar pacientes con prediabetes aparte de los que ya poseen diabetes y periodontitis diagnosticados es importante desde el punto de vista clínico y de salud pública ya que el manejo de estas enfermedades crónicas de forma temprana es más efectivo para la
74 prevención de sus complicaciones. El abordaje debe ser multidisciplinario, estimulando una mejora en el estilo de vida de estos pacientes. 6 CONCLUSIÓN 1. La prevalencia de pacientes sin un diagnóstico de diabetes y prediabetes es muy alta y subestimada, sobre todo considerando la condición de prediabetes. 2. La edad avanzada y el uso de polimedicación son obstáculos cada vez más frecuentes en la rutina clínica, y tal vez solo el uso de hipoglucemiantes en pacientes de edad avanzada para el control glucémico no sea suficiente para prevenir la hiperglucemia. 3. La severidad de la periodontitis mayor en pacientes con diabetes y junto con los altos niveles de cortisol observados en pacientes con periodontitis, especialmente aquellos con diabetes, enfatizan la desregulación del sistema inmunoinflamatorio en estos pacientes. 4. Todas las bacterias del complejo rojo fueron más prevalentes en pacientes con periodontitis, sin embargo, solo Tannerella forsythia tuvo una marcada diferencia en comparación con los pacientes normoglucémicos. Pero la prevalencia de Aggregatibacter actinomycetemcomitans fue la que más llamó la atención, ya que estuvo prácticamente ausente en los grupos con periodontitis, a excepción del grupo con diabetes, lo que puede sugerir una posible influencia de la desregulación del sistema inmunológico observada en estos pacientes en este perfil microbiano. 5. El perfil dietético del paciente posiblemente pueda estar asociado con su mayor riesgo de desarrollar periodontitis, considerando la diferencia entre los grupos de prediabetes con y sin periodontitis. 6. Lo mismo puede sugerirse para la práctica de ejercicios físicos donde los pacientes con periodontitis con diabetes/prediabetes tenían menos horas de actividad a la semana.
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cells Review Diabetes Mellitus and Periodontitis Share Intracellular Disorders as the Main Meeting Point Juliana Portes 1, Beatriz Bullón1, JoséLuis Quiles 2,3 , Maurizio Battino 4,5 and Pedro Bullón1,* Citation: Portes, J.; Bullón, B.; Quiles, J.L.; Battino, M.; Bullón, P. Diabetes Mellitus and Periodontitis Share Intracellular Disorders as the Main Meeting Point. Cells 2021,10, 2411. https://doi.org/10.3390/cells10092411 Academic Editors: In-Kyu Lee, Dipanjan Chanda and Alexander E. Kalyuzhny Received: 11 August 2021 Accepted: 11 September 2021 Published: 13 September 2021 Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations. Copyright: © 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/). 1Department of Periodontology, Dental School, University of Seville, C/Avicena, s/n, 41009 Seville, Spain; [email protected] (J.P.); [email protected] (B.B.) 2Biomedical Research Center (CIBM), Department of Physiology, University Campus of Cartuja, Institute of Nutrition and Food Technology “JoséMataix Verdú”, University of Granada, 18071 Granada, Spain; [email protected] 3Research Group on Foods, Nutritional Biochemistry and Health, Universidad Europea del Atlántico, C/Isabel Torres, 21, 39011 Santander, Spain 4Department of Clinical Sciences, Faculty of Medicine, UniversitàPolitecnica delle Marche. Via Tronto 10A, 60126 Torrette di Ancona, Italy; [email protected] 5International Research Center for Food Nutrition and Safety, Jiangsu University, 301 Xuefu Rd, Zhenjiang 212013, China *Correspondence: [email protected] Abstract: Diabetes and periodontitis are two of the most prevalent diseases worldwide that negatively impact the quality of life of the individual suffering from them. They are part of the chronic inflammatory disease group or, as recently mentioned, non-communicable diseases, with inflammation being the meeting point among them. Inflammation hitherto includes vascular and tissue changes, but new technologies provide data at the intracellular level that could explain how the cells respond to the aggression more clearly. This review aims to emphasize the molecular pathophysiological mechanisms in patients with type 2 diabetes mellitus and periodontitis, which are marked by different impaired central regulators including mitochondrial dysfunction, impaired immune system and autophagy pathways, oxidative stress, and the crosstalk between adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and the renin-angiotensin system (RAS). All of them are the shared background behind both diseases that could explain its relationship. These should be taken in consideration if we would like to improve the treatment outcomes. Currently, the main treatment strategies in diabetes try to reduce glycemia index as the most important aspect, and in periodontitis try to reduce the presence of oral bacteria. We propose to add to the therapeutic guidelines the handling of all the intracellular disorders to try to obtain better treatment success. Keywords: periodontal disease; diabetes; mitochondrial dysfunction; oxidative stress; AMPK; autophagy 1. Introduction Diabetes is a chronic metabolic disease characterized by hyperglycemia and is one of the leading causes of death worldwide among non-communicable diseases [ 1 ]. Periodontitis is the advanced form of periodontal disease and is one of the most prevalent diseases in the world. It is mostly caused by oral microbiota dysbiosis [ 2 , 3 ], but some risk factors also impact its development such as diabetes, smoking and genetic predisposition [ 4 ]. Diabetes is an important grade modifier used as an indicator of the rate of periodontitis progression [5]. Inflammation marks the link between diabetes and periodontal disease [ 6 ]. However, some authors consider that there is still scarce information based on research with representative samples and prospective longitudinal studies [ 7 ]. It is important to note that it is difficult to perform a longitudinal study and to define whether the pathological associations are causal in nature in chronic inflammatory diseases studies. Cells 2021,10, 2411. https://doi.org/10.3390/cells10092411 https://www.mdpi.com/journal/cells
Cells 2021,10, 2411 2 of 15 Hitherto inflammation is described as vascular and tissue alterations. An aggression produces some cytokines that induces the extravasation of plasma and blood cells that try to control and restore the damage. Periodontitis and T2DM, independently, have elevated inflammatory markers. However, when present at the same time, there is an exacerbation of this immunoinflammatory response. M1-type macrophage [ 8 – 10 ], neutrophils [ 11 – 14 ], and polymorphonuclear cells (PMN) [ 15 ] usually have their function upregulated, and dendritic cells are reduced or immature [ 16 ]. Consequently, pro-inflammatory cytokines such as IL-1 β , IL-17, IL-6, TNF α , INF γ used to be higher and IL-10 reduced [ 17 – 21 ]. This scenario favors the great tissue destruction observed in periodontal tissues, micro and macrovascular lesions, lipid profile alterations (high low-density lipoprotein (LDL) and triglycerides) and difficulty in glycemic control [22–25]. All these aforementioned mechanisms explain the pathogenesis at the tissue level. Tissues are made up of cells that mediate the immunity and suffer the aggression. New technological advances allow us to study deeply the cell mechanisms involved. Therefore, it is essential to understand not only the pathological alterations at the tissue level, but also the intracellular molecular mechanisms involved in this process that usually occur under subclinical conditions even before a state of complete inflammatory disease is established. Preclinical studies have been helpful in understanding the basic mechanisms involved in the onset of diabetes, periodontitis, and their systemic effects [26]. Molecular inflammation may be the meeting point of such diseases responsible for perpetuating the low-grade inflammatory condition at the tissue level. This comprehensive review aims to update and emphasize the available evidence of molecular pathophysiological alterations involved in periodontitis and T2DM to help further investigate and generate new perspectives for a better clinical management of these patients, and to include them in the therapeutic and prevention guidelines to improve the outcomes. 2. Biological Membrane Alteration Plasma membrane is a highly dynamic structure composed of phospholipid bilayer and lipid rafts, being one of the main structures of all living systems, delimiting cells and organelles such as lysosomes and mitochondria. Lipid rafts are composed of cholesterol, glycosphingolipids, and specific proteins, which are associated and dissociated in the second scale [27–29]. These microdomains are involved in cellular signaling and membrane permeability, such as endo- and exocytosis during bacterial or toxin aggression [ 30 , 31 ], immune cell activation [ 32 ], redox signaling [ 33 , 34 ], osteoclastogenesis induction [ 28 , 35 ], and insulin secretion and sensitivity [ 32 , 36 ]. The type and amount of lipids vary in each cell membrane according to their function and the individual’s diet and are influenced by lipid metabolism in health and disease condition. Disruption of this structure may alter several physiological cellular functions [27–29]. Fatty acids (FA) are important membrane structural components and signaling molecules, and any change in their length or degree of saturation can directly impact membrane plasticity. High concentration of saturated FA (SFA) induces negative effects on the plasma membrane by increasing its fluidity and activity, increasing toll-like receptor (TLR) signaling translocation and RANKL activation [28,37,38]. Patients with diabetes have high levels of SFA and overexpression of TLR4/CD36- mediated pathway in gingival fibroblasts [ 30 , 39 ]. Palmitate (saturated) is enhanced in hyperglycemia, and it is even higher in the presence of P. gingivalis [ 39 ], which is in agreement with the increase of FA uptake by lipid rafts after periodontal lipopolysaccharides (LPS) stimulation [ 40 ], suggesting an exacerbation of inflammation in individuals with T2DM and periodontitis. Polyunsaturated FA (PUFA) play a role in modulating mitochondrial function, inflammatory response, improving hormone sensitivity, especially insulin, and enhancing membrane fluidity and responsiveness. PUFA may present a pro-inflammatory profile (in case omega-6 prevail) in the initial phases of inflammatory response or an anti-inflammatory
Cells 2021,10, 2411 3 of 15 profile (with omega-3 being the most represented) during the resolution of inflammation. Omega-3 seems to inhibit factor nuclear kappa B (NF- κβ ) activation and TLR dimerization, which reduces SFA pro-inflammatory stimulus [ 29 , 37 , 39 , 41 , 42 ], and it has been also related to clinical and immunological benefits for patients with T2DM after daily supplementation and periodontal debridement [43]. Integrity of membrane properties have been associated with a diet rich in unsaturated fats such as olive oil [ 44 ], while high-fat diet (rich in saturated fat and cholesterol) seems to alter cellular properties and exacerbate the inflammatory response and increase hyperlipidemia and alveolar bone loss in periodontitis models [ 45 ]. The inhibition of specific glycosphingolipids of lipid rafts improved glucose control, insulin sensitivity in T2DM patients [36], and prevent RANKL-osteoclast induction [33,35]. Lipid peroxidation (LPO) is an oxidative degradation of membrane lipids, which is increased in diabetes owing to the alteration of oxidative metabolism and the overproduction of reactive oxygen species (ROS) [ 46 ]. This reaction produces lipid peroxides that bind to proteins and create unstable lipid radicals. Repeated cycles of LPO can activate the NF- κβ pathway, inducing a pro-inflammatory response, contributing to maintaining oxidative stress and causing serious damage to cell membranes [46]. The intensity of LPO strongly depends on the degree of lipid unsaturation and this reaction is amplified as long as oxygen and unoxidized PUFA are available [ 47 ]. Lipid marker alterations have been associated with the severity of periodontitis and uncontrolled T2DM. Several LPO markers are used to monitor ROS production, and they are positively associated with cytokines’ local and systemic expression in patients with T2DM and periodontitis with dyslipidemia, which is even worse in poorly controlled T2DM [ 46 ] (Figure 1). Cells2021,10,xFORPEERREVIEW3of16 membranefluidityandresponsiveness.PUFAmaypresentapro‐inflammatoryprofile(in caseomega‐6prevail)intheinitialphasesofinflammatoryresponseorananti‐inflamma‐ toryprofile(withomega‐3beingthemostrepresented)duringtheresolutionofinflammation.Omega‐3seemstoinhibitfactornuclearkappaB(NF‐κβ)activationandTLRdimerization,whichreducesSFApro‐inflammatorystimulus[29,37,39,41,42],andithas beenalsorelatedtoclinicalandimmunologicalbenefitsforpatientswithT2DMafterdaily supplementationandperiodontaldebridement[43]. Integrityofmembranepropertieshavebeenassociatedwithadietrichinunsaturatedfatssuchasoliveoil[44],whilehigh‐fatdiet(richinsaturatedfatandcholesterol) seemstoaltercellularpropertiesandexacerbatetheinflammatoryresponseandincrease hyperlipidemiaandalveolarbonelossinperiodontitismodels[45].Theinhibitionofspecificglycosphingolipidsoflipidraftsimprovedglucosecontrol,insulinsensitivityin T2DMpatients[36],andpreventRANKL‐osteoclastinduction[33,35]. Lipidperoxidation(LPO)isanoxidativedegradationofmembranelipids,whichis increasedindiabetesowingtothealterationofoxidativemetabolismandtheoverproductionofreactiveoxygenspecies(ROS)[46].Thisreactionproduceslipidperoxidesthatbind toproteinsandcreateunstablelipidradicals.RepeatedcyclesofLPOcanactivatetheNF‐ κβpathway,inducingapro‐inflammatoryresponse,contributingtomaintainingoxidativestressandcausingseriousdamagetocellmembranes[46]. TheintensityofLPOstronglydependsonthedegreeoflipidunsaturationandthis reactionisamplifiedaslongasoxygenandunoxidizedPUFAareavailable[47].Lipid markeralterationshavebeenassociatedwiththeseverityofperiodontitisanduncontrolledT2DM.SeveralLPOmarkersareusedtomonitorROSproduction,andtheyare positivelyassociatedwithcytokines’localandsystemicexpressioninpatientswithT2DM andperiodontitiswithdyslipidemia,whichisevenworseinpoorlycontrolledT2DM[46] (Figure1). Figure 1. The role of plasma membrane and its influence on different cellular responses. LPS, lipopolysaccharides; FFA, free fatty acid; oxLDL, oxidized LDL; LPO, lipid peroxidation; mtROS, mitochondrial reactive oxygen species; CD14/36, cluster of differentiation 14/36; PRR, pattern recognition receptors; RANKL, receptor activator of nuclear factor-kappa beta ligand;
Cells 2021,10, 2411 4 of 15 TLR, toll-like receptor; IKK, inhibitor of kappa B kinase; IL-1R, interleukin-1 receptor; MyD88, myeloid differentiation primary response 88; NF- κ B, nuclear factor kappa B; TAB1/2/3, transforming growth factor beta (TGF- β ) activated kinase 1-binding protein 1/2/3; TAK1, TGF- β activated kinase 1; NLRP3, NLR family pyrin domain-containing protein 3 inflammasome; Casp-1/-5, caspase-1/5; MAPK, mitogen-activated protein kinases; AP-1, Activator protein 1; MMPs, matrix metalloproteinases; ω -3, ômega-3 polyunsaturated fatty acid; PUFA, polyunsaturated fatty acid; SFA, saturated fatty acid; HG, high glucose. Currently, T2DM patients have dyslipidemia, an imbalance of body lipids characterized by high levels of triglycerides and LDL and low levels of high-density lipoprotein (HDL). This condition increases oxidative metabolism and LPO, thereby maintaining a vicious cycle of chronic pro-inflammatory condition [ 46 ]. The disturbance of glycemic metabolism and the continued activation of the polyol pathway to metabolize the excess of glucose also causes membrane alterations, increases LPO, and coupled with reduced antioxidant system (AOX) [ 48 ] upregulates immune cell responses and visceral adiposity [ 49 ]. Transcriptome analysis has facilitated the evidence of deregulation of different inflammatory molecular pathways, by co-expressed genes, in association with the quality of adipose tissue and type 2 diabetes [50]. 3. Aggression Recognition Humans are multicellular organisms, and it is essential to distinguish between our own cells and others that can be harmful, as well as physical and chemical factors, through membrane cell receptors that stimulate immunity. These are fundamental sensory elements for host defense that can be stimulated by hormones and inflammatory mediators. The immune system recognizes aggression through the connection of pathogenassociated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs) to pattern recognition receptors (PRRs). These PRRs can be TLRs, NOD-like receptors (NLRs), RAGE, C-type lectin receptors (CLRs), and complement receptors. The increased levels of interleukin (IL)-1 β enhance the expression of some cell receptors such as TLR4 which are involved in the signaling and activation of NF- κβ and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways [51]. Inflammasomes, the key regulators of innate, adaptive, and host responses, are a cytoplasmic multi-protein complex composed of NLRs and different types of proteins. NIMA-related kinase 7 (Nek7) is an indispensable upstream factor involved in NLR family pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome formation and regulates the release of pro-inflammatory cytokines. The inflammasome complex activates caspase-1 and -5, which consequently release the first cytokines IL-1 β and IL-18 against PAMP or DAMP, producing a cascade of local and systemic responses [52]. Inflammasomes are activated and modulated by different metabolic alterations, and it has been reported that P. gingivalis infection induces an overexpression of PRRs and NLRP3 in T2DM-periodontitis patients, along with caspase-1 and IL-1 β [ 51 , 53 ]. The most recently discovered innate immune cells on the periodontal tissue of periodontitis patients and micemodels of periodontitis are the innate lymphoid cells (ILCs). They are activated by PAMPs and DAMPs and play a role on initiation, modulation, and resolution of inflammation through cytokine release [ 54 ]. Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) acts as a modulator of ILCs function [54] and NLRP3 [55], reducing their negative effects. Hyperglycemia, even in intermittent periods, exacerbates TLR4 and RAGE expression [ 56 ]. The disease severity has been related to elevations in pro-inflammatory cytokine expression and their involvement in the increased expression of RAGE or TLR4 on the surface of epithelial cells, fibroblasts, and macrophages [ 56 ]. A significant association between RAGE polymorphism and patients with periodontitis and T2DM exists, but no association was observed in patients with only periodontitis [ 57 ]. However, it is difficult to establish whether this polymorphism can be considered a risk factor related to the development of periodontitis when associated with T2DM or if this genetic alteration is just linked to
Cells 2021,10, 2411 5 of 15 diabetes. Further investigations in patients with diabetes but without periodontitis are necessary to confirm this risk [26]. Recently, polymorphisms of TNF- α , TNFR1, TNFR2 and lymphotoxinα were evaluated: no SNP was found to be a cross-susceptibility factor between periodontitis and T2DM. Therefore, the development of periodontitis in T2DM may be related to pathological alterations in the periodontium caused by diabetes due to hyperglycemia, high AGE levels and oxidative stress. T2DM is suggested to mask the impact of periodontitis on systemic inflammation [58]. The entire transcriptional profile of LPS of P. gingivalis in PDL cells has been recently described, and 36 differentially expressed genes (DEGs) have been identified in PDLs cultured with LPS for 24 h and 72 h. It was possible to observe that different biological processes, molecular functions, and cellular components are involved in the initiation and progression of periodontitis [ 59 ]. Additionally, dysregulation of immunoactivation mechanisms of neutrophils and B cells were evidenced by differentially expressed genes [ 60 , 61 ]. 4. Mitochondrial Dysfunction Oxidative phosphorylation by mitochondria is responsible for most of the ATP produced and ROS production also appears [ 62 ]. ROS release at early stages is adaptative, acting as important signaling molecules after an aggression, and is controlled by intracellular redox status through AOX [ 52 ]. However, at high concentrations they cause cellular lesions [50]. The excess of electron donors in the mitochondrial electron transport chain is one of the main factors responsible for NADH/NAD+ redox imbalance, because as more electrons are transported, the higher the ROS production [ 63 ]. In metabolic disorders, positive feedback is established with the increased release of ROS which stimulates the neighboring mitochondria to control the excess of these molecules, resulting in more ROS production [25,62]. Mitochondrial dysfunction is considered the major source of ROS causing damage to all cellular components and disrupting the normal signaling mechanisms. Altogether, these effects directly impaired the inflammatory response, inducing a pro-inflammatory state [ 25 , 62 ]. Oxidative stress arises and is maintained due to the increase in mitochondrial ROS production and inefficient (or absence) of enough AOX levels, resulting in an imbalance of the cellular redox state [64,65]. Advanced glycation end products (AGEs) arise from non-enzymatic glycation and oxidation of proteins and lipids [ 66 ]. They cause cellular damage by modifying protein function and cellular interaction with the extracellular membrane, alter the intracellular Ca 2+ concentration and mitochondrial function, deregulate the inflammatory response, influence wound repair, and increase oxidative stress through the connection with its receptors, RAGE [ 6 , 66 ]. It has been suggested that high levels of AGEs may modify collagen structure, making the periodontal tissues less soluble with less reparative tendency, and along with other altered cellular responses, making them more susceptible to periodontal breakdown [67]. The degradation of AGEs occurs intracellularly by endocytosis and lysosomal activity, and galectin-3 have been discovered to be an essential molecule to AGEs removal [ 68 , 69 ]. In addition, low levels of galectin-3 have been associated with deficiency in glucose uptake, endothelial dysfunction in a diabetic mice model [ 70 ], and increased bone loss under high glucose condition and periodontal/LPS infection [ 69 ], which are negatively regulated by micro-RNA-124-3p [ 69 ]. Patients with diabetes used to have high levels of AGE and RAGE in human gingival fibroblast which may explain the accelerated periodontitis observed in these patients in accordance with the previous studies [71,72]. Oxidative stress and the AGE-RAGE connection stimulate signaling pathways, such as MAPK and NF- κβ , with subsequent pro-inflammatory gene transcription and increased ROS production in endothelial cells, vascular smooth muscle cells, and macrophages. The high number and activity of immune cells, mostly by the excessive response of phagocytes
Cells 2021,10, 2411 6 of 15 during hyperinflammatory response, contribute to the overall cellular stress [ 11 , 65 , 73 ]. Patients with T2DM and periodontitis showed higher levels of AGEs and ROS production than healthy individuals [ 11 ]. This oxidative stress is induced even when both diseases are not present simultaneously; however, when they are together, it becomes more severe [ 24 ]. Mitochondrial dysfunction and high mitochondrial ROS production [ 25 , 62 ] result in cellular stress at the molecular level, causing a reduction in protein expression, loss of mitochondrial mass, and impaired membrane potential [ 62 ], and these alterations are present in diabetes and periodontitis. Moreover, the accumulation of mitochondrial DNA (mtDNA) alterations such as mtDNA heteroplasmy and copy number, noncoding ribonucleic acid (RNA), epigenetic modification of the mitochondrial genome, epitranscriptomic regulation of the mtDNA-encoded mitochondrial transcriptome and mtDNA mutations and polymorphisms have been related to endothelial dysfunction, change in metabolism of the liver, adipose tissue, myocardium, and skeletal muscles, and poor metabolic control [ 74 – 78 ]. These parameters could be used as markers to characterize the dysregulated immune-inflammatory response commonly detected in individuals with periodontitis and T2DM [25,76]. 5. AMPK as the Central Energy Regulator Cells use oxidative processes through catabolic reactions for energy production and defense mechanisms against bacteria and external molecules. The adenosine monophosphateactivated protein kinase (AMPK) pathway is the central regulator of intracellular energy status, and its isoform composition depends on tissue-specific genetic expression, which may explain the multiple effects of AMPK [79,80]. The AMPK has multifaceted regulatory mechanisms with largely nonoverlapping single nucleotide polymorphism (SNP) sets and it can be activated by high concentrations of AMP that blocks ATP consumption and activates ATP-generating catabolic pathways [ 79 ]. The AMPK system is also activated by high levels of Ca 2+ , ROS, hormones, drugs (metformin), and dietary polyphenols (resveratrol and anthocyanins) [ 81 ]. Emphasizing the importance of lipid metabolism beyond vascular disease and metabolic syndrome, an association between AMPK and different anthropometric and metabolic parameters has been reported, with the greatest association with adiposity and in decreasing order with the other traits: insulin secretion and resistance, plasma glucose, total/LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglycerides [79]. The AMPK pathway has many downstream targets, such as the mammalian target of rapamycin (mTOR), ULK1 and Ang-(1–7), and it mediates significant alterations in cell metabolism and growth, such as FA and cholesterol metabolism, glucose uptake and mitochondrial biogenesis [ 80 , 82 , 83 ] and immune modulation [ 54 ]. Generally, AMPK and mTOR have counter actions [ 55 , 84 , 85 ]. Environmental disturbances, such as dysbiosis or metabolic changes in periodontitis and T2DM condition downregulates AMPK leading to an impaired immunoinflammatory response [ 79 , 83 , 86 , 87 ]. In addition, high levels of HDL modulate glucose metabolism and calcium-sensitive signaling cascades and activate AMPK, leading to the inhibition of adipose tissue lipolysis, reduced circulating free FA, and increased insulin secretion in T2DM patients [88,89] (Figure 2). Countless cells are involved in wound healing, and AMPK downstream activation has been related to a reduction in the cell proliferation capacity of [ 55 , 90 ] and a reduction of osteogenic differentiation of human periodontal ligament (PDL) stem cells [ 85 ]. This proliferative reduction was related to delayed wound healing and tissue remodeling in patients with diabetes [ 90 ], which could explain the intense tissue destruction observed in periodontitis patients with a lower active form of AMPK [73]. Metformin has a positive effect on the AMPK/electron transport chain through the SNP target, being an important therapeutic agent in patients with poorly controlled T2DM. However, a preclinical study showed that metformin causes lysosomal perturbations in order to activate AMPK [ 91 ]. The precise mechanism behind AMPK activation by metformin is still unclear. Several studies have reported anti-inflammatory and protective
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