Deterioro cognitivo en enfermedad de neurona motora y su relación con distintos parámetros condicionantes de la calidad de vida en pacientes y cuidadores/as

Tesis Doctoral DETERIORO COGNITIVO EN ENFERMEDAD DE NEURONA MOTORA Y SU RELACIÓN CON DISTINTOS PARÁMETROS CONDICIONANTES DE LA CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES Y CUIDADORES/AS Doctoranda: Rosalía Yolanda Morgado Linares Directora: Carmen Paradas López Tutor: Rafael Fernández Chacón Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica Sevilla, julio 2022 2 3 A mis padres y hermanos, mi origen. A Andrés, Luis, Henar y Lía, mi presente. 4 5 AGRADECIMIENTOS Quiero dar las gracias a tantísimas personas Desde las que contribuyeron en el inicio de mi formación como neuróloga en el Hospital Virgen Macarena, a las que lo hicieron después en el Hospital de Valme, y todas aquellas con las que he ido coincidiendo a lo largo de mi actividad profesional, que han contribuido de algún modo a modelar lo que soy. Gracias a Ricardo por confiar en mí, por enseñarme de neurología y de atajos con la bicicleta. Gracias a Juan Galán por transmitirme su humildad, su ilusión en el trabajo, por compartir su sabiduría. Gracias al equipo de profesionales de atención a personas con enfermedades de neurona motora de Valme. Gracias a Eloísa Rubio que ha realizado el estudio estadístico y con sus citas programadas me ha impulsado y animado en la realización de este trabajo. Y a Henry Andrade por su colaboración también en el análisis estadístico. Por supuesto, gracias a los/as pacientes que se prestaron a la larga visita de la que más de uno/a salía agotado. A las familias y cuidadores/as principales siempre dispuestos a colaborar. Gracias a aquellas familias que me abristeis las puertas de vuestra casa para realizar la visita allí. Gracias Pilar, que ya desde el instituto pusiste imagen a mi escrito y ahora lo haces de nuevo en la portada de este trabajo y gracias Pirén por ayudarme con ilustraciones interiores. Gracias a Carmen Paradas, por recordarme la parte de la neurología por la que yo en su momento había elegido la especialidad, por todo lo que me enseñas (de la neurología y de la actitud ante la vida), por transmitir la energía y la pasión en el estudio de las enfermedades neuromusculares y ser un ejemplo a seguir. Gracias a mis amigas y amigos, porque sin amigos la vida pierde sentido. En especial a Amaya, Raky, Natalia, Pilar y Ruth por estar ahí a pesar del tiempo y la distancia en algunos casos. Gracias a la red de madres y padres del cole ya transformados en amigos, cuya colaboración ha facilitado la realización de este estudio. A mis padres, que me apoyaron y guiaron en el camino de mi formación. Gracias mamá (Chachi, Rosalía...) por tantas y tantas tardes y noches preguntándome la lección y dándome esa seguridad que siempre me faltaba. Sé que muchas veces ni te enterabas de lo que te contaba pero siempre me decías Te lo sabes muy bien y eso me hacía fuerte Gracias papá Pepe Morgado Nazario por recordarme que debía creer en mí que tenía que ir Con la V de la Victoria por sugerirme que me replanteara mi elección universitaria y abrirme los ojos al apasionante mundo de la medicina. Gracias a los dos 6 por acompañarme y apoyarme en todas mis decisiones, aunque no coincidieran con las vuestras. Sé que estaríais orgullosos si hubierais podido compartir estos momentos conmigo. Quiero agradecer también a mis hermanos. Los de sangre: Yuri, Quique y Pily; y los agregados M.ª Carmen, Mariló y Marcelo. Ellos han hecho de hermanos/as, padres, madres o abuelos/as para conmigo según les ha ido tocando. Gracias por mimarme. Gracias también a mis sobrinos Úrsula, Ainoa, Yuri, Anjara, Pirén y Jara. Y a los que se van añadiendo: Migue, Patri. Todos, parte de la gran familia que iniciaron mis padres y que tanto me gusta. Por supuesto a Andrés, GRACIAS. Mi compañero en la vida, mi amigo, padre de nuestros hijos. Gracias por estimularme en el crecimiento, impulsarme sin empujarme, sostenerme sin agobiarme. Sin tu apoyo (tanto logístico como emocional) este trabajo no hubiera sido posible. Gracias a mi hijo Luis y mis hijas Henar y Lía. Piezas fundamentales de la preciosa familia que un día decidimos formar Andrés y yo, y que ellos han transformado en el increíble equipo que formamos hoy día. Gracias por prestarme vuestra mirada del mundo. Gracias por enseñarme esta forma de amar. Con vosotros entendí por qué cuando yo le decía a mi madre que la quería muchísimo, ella estaba tan segura de que ella a mí más. Quiero disculparme por tantas horas robadas a vuestra infancia como consecuencia de la elaboración de este trabajo, que no volverán. Serán otras. Espero que compensen. 7 8 ABREVIATURAS: ALS: Esclerosis Lateral Amiotrófica por sus siglas en inglés (Amyotrophic lateral sclerosis) ALS-CBS: Amyotrophic lateral sclerosis-Cognitive Behavioural Screen ALSRFS-r: ALS Functional Rating ScaleRevised (Escala revisada de valoración funcional en Esclerosis Lateral Amiotrófica; utilizadas las siglas del inglés por su aceptado uso) AMP: Atrofia Muscular Progresiva ARN: Ácido ribonucleico ARNm: Ácido ribonucleico mensajero. ADN: Ácido desoxi ribonucleico CMT. Charcot-Marie-Tooth DFT: Demencia Frontotemporal DFTvc: Demencia Frontotemporal Variante Conductual ECAS: Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (Examen Cognitivo y Conductual en ELA de Edimburgo (utilizadas las siglas del inglés por su aceptado uso) ELA: Esclerosis Lateral Amiotrófica ELP: Esclerosis Lateral Primaria EMA: European Medicines Agency (Agencia Europea del Medicamento) EMG: Electromiografía ENM: Enfermedad de Neurona Motora FDA: Food and Drug Administration FTD: Demencia Frontotemporal por sus siglas en inglés (Frontotemporal dementia) HAD: Hospital, Ansiedad y Depresión HADa: Subescala de Ansiedad de la HAD HADd: Subescala de Depresión de la HAD IMC: Índice de Masa corporal ISRS: Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina LCR: Líquido Cefalorraquídeo MMSE: Mini-Mental State Examination. 9 NM: Neurona motora NS: No Significativo PBP: Parálisis Bulbar Progresiva PEG: Gastrostomía Endoscópica Percutánea (incluido el orden en inglés por su aceptado uso) RM: Resonancia Magnética SNA: Sistema Nervioso Autónomo SNC: Sistema Nervioso Central TA: Tensión Arterial TVP: Trombosis Venosa Profunda VMNI: Ventilación Mecánica No Invasiva 16 17 I.-INDCCIN 18 Las enfermedades de neurona motora (ENM) son un conjunto de enfermedades neurodegenerativas de etiología incierta en la mayor parte de los casos, teniendo en un 5-10% de los casos un carácter hereditario. Caracterizadas por la degeneración de la vía piramidal, comprenden clásicamente: la esclerosis lateral primaria (ELP) (afectación exclusiva de primera neurona motora), atrofia muscular progresiva (AMP) (afectación exclusiva de segunda neurona motora), parálisis bulbar progresiva (PBP) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (afectación de primera y segunda neurona motora). Aunque hoy día ya se acepta que se trata de un espectro continuo con la Demencia Frontotemporal (DFT)1. I.1. RECUERDO HISTÓRICO Se atribuye su descripción por primera vez a Jean-Martin Charcot en el siglo XIX con la publicación en 1874 de sus Lecciones de los Martes: una serie de reuniones que se celebraron desde 1865 a 1874 en las que Charcot exploraba y disertaba acerca de la sintomatología y patologías de los pacientes que atendía en la consulta; en muchos casos con el paciente o pacientes presentes. Sin embargo, bien es cierto que la recopilación de casos de Charcot se sirvió de otras publicaciones previas, y que las bases de la diferenciación anatómica de los sistemas sensitivo y motor había sido descrita por Charles Bell casi un siglo antes2. En dicho tratado describe a una paciente que comienza con debilidad en una pierna seguido de disartria y disfagia, posteriormente debilidad de las 4 extremidades llegando a la tetraplejia y todo ello sin alteración de la sensibilidad, la memoria u otras funciones superiores; en la autopsia percibieron que la porción anterolateral de la médula tenía una consistencia alterada. La ELA, fue observada en pacientes adultos en los que acontecía, de forma idiopática, una degeneración del sistema motor: tanto de la primera neurona motora en el córtex motor, como sus proyecciones en los haces corticobulbares y corticoespinales y la segunda neurona motora con sus proyecciones a los troncos nerviosos periféricos. 19 Charcot la denominó así por la induración (esclerosis) que encontraba en los haces corticoespinales laterales degenerados duros y blanquecinos (esclerosis lateral) en pacientes con gran pérdida de masa muscular (amiotrófica). Actualmente contamos ya con muchos datos que apoyan el hecho de que las enfermedades de neurona motora no afectan exclusivamente al sistema motor, considerándose así un espectro ELA-DFT. Hasta el 50% de los pacientes tienen signos y síntomas extra-motores incluyendo deterioro cognitivo que afecta sobre todo a la función ejecutiva, procesamiento de emociones, cognición social y comportamiento3,4. Un dato a tener en cuenta en el recuerdo histórico de esta patología, es el importante acúmulo de casos observado entre los años 50 y 60 en lugares concretos del Pacífico occidental (Figura 1). Figura 1: Lugares del Pacífico Occidental con alta incidencia de ENM entre los años 50-60. 20 Guam (perteneciente a Estados Unidos), la península de Kii en Japón y Papúa Nueva Guinea. En 1945, el Dr. Zimmerman, médico del ejército naval de Estados Unidos destinado en Guam, observó la gran incidencia de ELA entre la población de Chamorros nativos de dicha isla5. Posteriormente, en 1961, se recoge el primer estudio epidemiológico en dos poblaciones separadas pertenecientes al distrito de Muro en la península de Kii en Japón. Kimura y colegas estiman que la ELA tiene en estas poblaciones, una incidencia 100 veces mayor que en el resto de Japón5. Por este motivo, el localismo para referirse a esta enfermedad es Enfermedad de Muro. Y entre 1962 y 1980, Gaduseck6 recogió 97 casos de ELA en el sur de Papúa (Nueva Guinea) con una población de 7000 habitantes. Siendo así estas tres localizaciones, los puntos con mayor incidencia de ELA del mundo durante un tiempo. Posteriormente se ha documentado un descenso importante en la frecuencia de esta entidad en los territorios mencionados, llegando incluso en algún caso a hablar de la desaparición de esa gran incidencia7, aunque estudios posteriores lo han desmentido8,9. Como particularidad añadida en estas zonas, la enfermedad se asocia con frecuencia (en los casos o en sus familiares) con parkinsonismo y deterioro cognitivo, siendo denominada la entidad como Complejo Demencia-Parkinson. Desde el inicio llamó la atención la agrupación familiar de esta patología, pero hasta la fecha no ha sido posible determinar un origen genético. Así mismo, las distintas hipótesis acerca de factores ambientales implicados en la etiología, tampoco han resultado concluyentes. Ampliaremos este punto en el apartado de etiología. 21 I.2. EPIDEMIOLOGÍA Las ENM, y la ELA como su mayor representante, son consideradas como enfermedad rara, con baja incidencia y prevalencia (condicionada por la rápida evolución en la mayoría de los casos), cuyo estudio epidemiológico no resulta fácil. En líneas generales se cifra una incidencia de 1,6-1,7/100.000 habitantes al año10,11 y prevalencia de 4,42/100.000 habitantes-año11. En España, la incidencia y la prevalencia de la ELA se cifró en 2018 en 1,4 y 5,4 por 100.000 habitantes, respectivamente12, y en un estudio más reciente de 2021, realizado en las regiones de Cataluña y Valencia publican una incidencia entre 1,351 y 1,754/100.000 habitantes al año, y una prevalencia entre 3,248 y 5,120/100.000 habitantes13. La metodología de los estudios epidemiológicos es variada. En un principio se realizaban los estudios de forma retrospectiva o utilizando los registros de mortalidad. Se siguieron de estudios prospectivos a través de la inclusión de los pacientes en los principales registros de pacientes con enfermedades de neurona motora de las poblaciones a estudio 14,15 con el riesgo de sesgo de selección que ello conlleva, dada la posibilidad de que no todos los pacientes del área estudiada se encuentren registrados en el centro de referencia, así como el sesgo de incluir en estos registros aquellos pacientes más jóvenes y/o con un mejor estadio funcional16. Por último, están los estudios basados en población, en los que se intenta corregir este sesgo incluyendo al total de la población afectada independientemente de la condición o edad. En cualquier caso, parece que sumar fuentes aporta beneficios y da solidez a los resultados16. En general, los estudios retrospectivos muestran cifras menores de incidencia y prevalencia que los prospectivos17,18 La mayor parte de los estudios epidemiológicos realizados muestran un incremento de incidencia y prevalencia a lo largo del tiempo que atribuyen en parte al envejecimiento de la población y la relación de la aparición de la enfermedad a edades más tardías de la vida. Aunque en las últimas revisiones, al estandarizar los datos, el incremento en incidencia no está tan claro11,17. La distribución geográfica de las ENM es heterogénea en los distintos puntos del planeta. La incidencia varía en los diferentes estudios con cifras que van desde 0.6 a 3.8 22 casos por 100000 habitantes y año19,20. Se ha descrito un gradiente de incidencia nortesur y oeste-este siendo las incidencias más altas en el norte de Europa y las más bajas en el sudeste Asiático1921. Este gradiente también se ha puesto de manifiesto en España22. Las posibles explicaciones que se han atribuido a este fenómeno son varias10,11,17,21: La mayor presencia de la expansión de hexanucleótido GGGGCC en el gen C9orf72 en el oeste asiático y Europa que apunta a un ancestro común en la población caucásica, la esperanza de vida mayor en áreas desarrolladas, y factores ambientales asociados aunque no hayan sido identificados. Da peso a este punto, el cambio tan importante en incidencia y prevalencia en las regiones de Guam, la península de Kii y Guinea occidental basados en modificaciones del estilo de vida5,21. En cuanto a las etnias, muchos estudios han apuntado a una mayor incidencia en población caucásica que en etnias asiáticas, africanas o hispanas18,21,23,24, en parte por los mismos motivos que las variaciones geográficas: La mayor presencia de la expansión de hexanucleótido GGGGCC en el gen C9orf72 en la población caucásica y la esperanza de vida mayor ya que coincide la población caucásica en áreas desarrolladas. Otros estudios muestran una menor mortalidad en poblaciones de orígenes mixtos señalando la mezcla interracial como un posible efecto reductor de la incidencia25. Sin embargo, también se han publicado estudios que no han mostrado esas diferencias raciales, como el estudio realizado en Londres en 2012 donde no se constató una diferencia significativa entre pacientes con origen europeo vs africano26. Atendiendo a la edad y el sexo, todos los estudios evidencian una mayor incidencia en hombres respecto a mujeres y con un pico de incidencia en edades entre los 60-80 años, descendiendo la incidencia en edades superiores a estas cifras10,11,17,27. La supervivencia de la ELA, se ha descrito más prolongada en poblaciones asiáticas11 y se ha relacionado este hecho con la edad de presentación más joven, menor presencia de formas de inicio bulbar y menor presencia de la expansión en C9orf72 que se relaciona a su vez con mayor presencia de deterioro cognitivo y peor pronóstico. 23 I.3. ETIOLOGÍA La etiología de la ELA o las enfermedades de neurona motora, continúa siendo desconocida a pesar de todos los estudios realizados hasta el momento. Sí hay acuerdo en pensar que se trata de una enfermedad de etiología multifactorial, resultado de la interrelación de factores genéticos, metabólicos y ambientales2830. De hecho, se han realizado estudios copiando modelos matemáticos ya utilizados en enfermedades como el cáncer, que describen la etiología de la ELA como de  pasos31 en los que cada uno de ellos podría ser una exposición a un factor ambiental, la edad, o una predisposición genética. Y la enfermedad resultaría de la suma de estos 6 pasos. Las formas familiares y esporádicas de ELA presentan un fenotipo común e incluso se han descrito coincidencias en rutas fisiopatológicas32,33 lo que incide en la etiología multifactorial en la que la genética podría tener un papel también en las formas esporádicas. I.3.1. Genética Desde que se descubrió la mutación en SOD1 como responsable de algunos casos familiares de ELA en 199334, el estudio de la base genética en la etiología de las ENM ha sufrido un crecimiento exponencial, sobre todo en los últimos años con la ayuda de los avances y la mejora en la tecnología utilizada. Hasta en alrededor del 10% de los casos se detecta un origen familiar de la enfermedad. Se han descrito mutaciones en más de 25 genes claramente asociados a la ELA, con patrones de herencia mayoritariamente dominante aunque también autosómica recesiva y con penetrancia variables o incluso un origen poligénico u oligonénico32,33,35. En otros casos se han publicado también mutaciones en otros muchos genes en muestras pequeñas, pendientes aún de confirmación. Esta información está en continuo cambio y aumento y puede ser consultada online en: http://alsod.iop.kcl.ac.uk/ 24 La genética en las enfermedades de neurona motora es muy compleja. Influyen la heterogeneidad alélica (distintas mutaciones dando lugar a un mismo fenotipo) y el hecho de que muchas de las mutaciones conocidas presentan pleiotropía29,32,36 que, más allá del espectro con la DFT, pueden ocasionar fenotipos tan distintos como un CMT (VCP37, KIF5A38), paraparesia espástica familiar (KIF5A38), miopatías o enfermedad de Paget (VCP37), ataxias (TBK139, ATXN2), parkinsonismo (TBK139, C9Orf72) A día de hoy, la mutación hallada más frecuentemente en las formas familiares es la expansión del hexanucleótido GGGGCC en el gen C9Orf7240, que junto con SOD1, TARDBP, y FUS, suponen entre el 60-80% de las formas familiares29 Dado que las formas familiares son clínicamente indistinguibles de las esporádicas y que no existe tratamiento específico para ninguna de las formas, la relevancia de la realización de estudios genéticos en pacientes con enfermedad de neurona motora radica principalmente en la posibilidad de consejo genético a los familiares y la investigación. La solicitud de dicho estudio en familiares asintomáticos es motivo de controversia41 ya que, por una parte, puede beneficiar en cuanto a la toma de decisiones posteriores (tanto económicas como vitales en relación a la descendencia), y contribuir al conocimiento de estadios presintomáticos de la enfermedad. Pero, por otra parte, la penetrancia incompleta hace que el hecho de presentar la mutación no garantice el desarrollo de la enfermedad. Esta incertidumbre ante el padecimiento de una enfermedad devastadora y sin tratamiento preventivo ni cura puede tener implicaciones psicológicas, por lo que toda esta información debe ser transmitida por profesionales especializados que puedan informar y acompañar tanto previo como posteriormente al resultado. I.3.2. Factores ambientales La presencia de zonas con alta incidencia de ENM ha llevado al estudio de factores ambientales como contribuyentes al desarrollo de la enfermedad. Si bien, hasta la actualidad, ninguno ha podido ser confirmado. 25 Uno de los primeros factores ambientales relacionados con enfermedades de neurona motora surgió a raíz del estudio de la gran acumulación de casos en la isla de Guam9 y la península de Kii42 en Japón. Se postuló que la E-N-metilamino-L- alanina (BMAA) presente en las semillas de Cycas (una especie de palmera) con las que los Chamorros preparaban harina y utilizado también en la medicina tradicional japonesa43, actuaría como neurotóxico. Si bien, no fue confirmado ya que estudios posteriores demostraron que las cantidades de harina que habría que consumir para favorecer la enfermedad eran excesivas. Se apuntó entonces al consumo del murciélago de la fruta que actuaría como acumulador de toxinas ya que se alimenta de semillas de Cycas y la concentración de toxinas en su carne es alta, pero también se desestimó porque no se consumía este murciélago en todas las zonas endémicas y la enfermedad se mantuvo a pesar de que se dejó de consumirlo en los lugares en los que se hacía5,9,42,43. Los pesticidas utilizados en agricultura, y en concreto los organofosforados y los insecticidas organoclorados44, han sido objeto de estudio y relacionados con mayor presencia de ELA en aquellas personas que a lo largo de su vida habían estado expuestas29,4446. Congruente con estos datos es la neurotoxicidad conocida de dichos compuestos. Sin embargo, las asociaciones en los distintos estudios han sido débiles debido en parte a la dificultad de aislar dicha exposición de otros muchos factores o a los tamaños muestrales. Otros estudios como el realizado en Andalucía47 con 519 pacientes y 8.384.083 controles, no encontraron diferencia en la exposición a pesticidas entre ambos grupos. La exposición a metales pesados28,29,48 ha sido repetidamente estudiada. El plomo es el que más comúnmente se ha relacionado, pero también otros como el selenio, mercurio, zinc o cadmio. De nuevo, también se han realizado estudios que han fracasado a la hora de confirmar esta asociación. En relación a la actividad física28,29,49,50, se ha observado como factor de riesgo la actividad física intensa o el deporte de élite; en parte incentivado por la presencia de deportistas famosos con ENM y la alta representación de personas con esta condición de deportistas en las series. Relacionan el ejercicio intenso con mayor probabilidad de neurodegeneración, pero también se ha atribuido un efecto beneficioso a la actividad física moderada y se ha planteado que la sobre representación de pacientes deportistas 32 cardiaca en más de 30 latidos por minuto cuando se compara la TA en sedestación frente a la obtenida en bipedestación o en decúbito frente a sedestación. Un estudio de 200268 en el que se apreció afectación del SNA a nivel cardiaco, no evidenció hipotensión ortostática. Sin embargo, un estudio posterior, de 2021, realizado por Iscan69 ha mostrado que el 22% de los pacientes con ELA incluidos en su estudio sí que presentaban hipotensión ortostática. A nivel cardiaco, se pensaba que la afectación ocurría en estadios avanzados70 de la enfermedad, pero estudios más recientes69 han evidenciado alteración en todas las fases de la enfermedad sobre todo por diferencias significativas en la variabilidad de la frecuencia cardiaca y el estudio de parámetros del ritmo cardiaco. El fallecimiento por fallo cardiaco es la segunda causa de muerte en pacientes con ELA69,70, después del fallo respiratorio. La disfunción del SNA a nivel cardiaco ha sido descrita en múltiples ocasiones, incluso en estudios postmortem. Sin embargo, la clínica a este nivel no es algo que se estudie de rutina en los pacientes, los cardiólogos/as no forman parte de los equipos multidisciplinares de atención a pacientes con ELA y, por tanto, probablemente esté infradiagnosticada. En el estudio de Choi70 en el que revisan 64 pacientes a lo largo de 5 años, describen una miocardiopatía de Takotsubo en 9 pacientes. La etiología de este cuadro no está completamente filiada, pero una de las causas con más peso es una excesiva respuesta simpática y toxicidad por catecolaminas. Estudios con RM cardiaca67 han mostrado datos como una captación precoz de gadolinio asociados a edema por denervación que se han puesto en relación con una disregulación primaria del sistema simpático a nivel cardiaco. En cuanto a los síntomas del tracto urinario, clásicamente se definía a la ELA con preservación de la afectación esfinteriana y se atribuía la escasa clínica miccional descrita a la movilidad reducida en estadios avanzados. Pero algunos estudios71,72 señalan afectación primaria a este nivel. En un estudio de Arlandis72 realizado en el Hospital de la Fe de Valencia encontraron que el 43,6% de los 55 pacientes estudiados cumplían criterios de afectación del tracto urinario inferior sintomática (señalando clínica tanto de almacenamiento (nicturia, incremento de la frecuencia) como de 33 vaciado (vaciado incompleto)) y el 26,3% incontinencia urinaria. El hallazgo más frecuente en aquellos pacientes a los que se les realizó estudio urodinámico fue la hiperactividad del detrusor junto a obstrucción por dificultad de relajación del esfínter externo o en el cuello de la vejiga. La disfunción eréctil en los varones está poco documentada. En el estudio de Piccione66 la registran en el 10% de los pacientes y en otro de 1997 de Low73 en pacientes del pacífico occidental, en el 50% (pero en este estudio son sólo 11 casos los estudiados). En el tracto digestivo la sintomatología más frecuente es el estreñimiento65,66,74 (que puede estar además condicionado por la menor movilidad de los pacientes) pero también está descrita la incontinencia fecal, el retardo en el vaciamiento gástrico o la lentitud en la progresión en el tránsito intestinal. I.5.4. Dolor Otro de los síntomas que ha ido cobrando relevancia en la descripción de la ELA es el dolor. Tradicionalmente, y basándose en la descripción de la ELA como una enfermedad con afectación exclusivamente motora, se describía la ELA como una enfermedad indolora y se asumía que el dolor que pudiese aparecer era tardío y consecuencia de la inmovilización o posturas mantenidas. Sin embargo, ya se conoce que el dolor es un síntoma muy presente en todas las etapas de la enfermedad, que incluso puede preceder la sintomatología motora75,76. La prevalencia del dolor difiere mucho de unos estudios a otros pero por las últimas revisiones y metaanálisis75,77 se estima entre un 60-75% de los pacientes. La manifestación más frecuente son los calambres musculares y la espasticidad. Otras formas de dolor neuropático (tanto espontáneo sensación urente disestesias como evocado alodinia hiperalgesia son menos frecuentes76. El dolor secundario (sobre todo nociceptivo) ocurre como consecuencia de la debilidad, atrofia y posturas mantenidas con cambios en tejido conectivo, contracturas y retracciones articulares. La región más frecuentemente afectada por este tipo de dolor son los hombros y extremidades superiores seguido de dolor lumbar. Otras veces el 34 dolor viene por lesiones o úlceras ocasionadas por las mascarillas de ventilación no invasiva. Dado que el dolor se relaciona con mayor tasa de depresión y peor calidad de vida76,78, es importante prestar atención a esta sintomatología, intentar elucidar el mecanismo subyacente e instaurar un tratamiento adecuado. 35 I.6. CAMBIOS COGNITIVOS, EMOCIONALES Y DEL COMPORTAMIENTO I.6.1. Deterioro cognitivo El deterioro cognitivo, aunque excluido de las descripciones iniciales de ENM, es ya identificado dentro del espectro clínico desde hace bastante tiempo79 y actualmente, ampliamente reconocido hasta en un 30-50% de los pacientes, llegando a cumplir criterios de DFT entre un 10 y un 15%4,80,81 Para el diagnóstico del deterioro cognitivo en las enfermedades de neurona motora, se establecieron los criterios diagnósticos revisados de ELA-DFT82 (Strong 2017), modificando los previos de 200983. Estos criterios se dividen en 3 niveles de complejidad en los que se van incorporando técnicas y procedimientos, siendo el primer nivel (I) el recomendado para la práctica clínica, el segundo (II), con mayor caracterización, para los ensayos clínicos y el tercero (III) para investigación. Además, se establecen 3 ejes para completar el diagnóstico que hay que seguir de forma ordenada: El primer eje es la caracterización de la variante de ENM: para ello creen recomendable continuar con la nomenclatura clásica que hace referencia a la localización anatómica y la predominancia sintomática de primera o segunda neurona motora como: ELP, AMP, PBP, ELA, atrofia monomélica, diplejía braquial o de miembros inferioresCreen recomendable que los pacientes diagnosticados de ELA cumplan criterios de El Escorial84 revisados o Awaji85 revisados, pero dejan esta especificidad para los niveles II y III. La solicitud de estudios genéticos en el nivel I será sólo si hay sospecha de causa hereditaria, y de forma más exhaustiva en los otros niveles. El segundo eje es la definición de la afectación neuropsicológica. Aconsejan la realización a todos los pacientes de una batería a modo de screening para lo que recomiendan utilizar el ECAS o el ALS-CBS. Para los niveles II y III son necesarias baterías más específicas y complejas y la realización por parte de neuropsicólogos y/o 36 especialistas del lenguaje. De este estudio se obtiene una clasificación en varias categorías dependiendo del tipo y severidad de alteración neuropsicológica82: - Pure ALS (sin alteración neuropsicológica) - ALSci (con deterioro cognitivo: disfunción ejecutiva, alteración del lenguaje o ambos) - ALSbi (con trastorno del comportamiento: apatía o dos de los criterios de Rascowsky86) - ALScibi (con deterioro cognitivo y trastorno del comportamiento sin llegar a cumplir criterios de DFT) - ALS-FTD (con demencia frontotemporal) El tercer eje hace referencia a la descripción de la sintomatología no motora (distinta de la neuropsiquiátrica o cognitiva) como disautonomía, signos extrapiramidales, de afectación cerebelosa, alteración sensitiva o de los movimientos oculares. Se han intentado identificar factores de riesgo que condicionen una mayor predisposición para el desarrollo de esta sintomatología, siendo la presencia de la expansión en C9Orf72, mayor edad al diagnóstico, ser mujer y bajo nivel educativo87,88 los que han sido señalados. Un estudio de 2015 realizado por Palmieri88 con 260 pacientes, describe un riesgo de 2 veces mayor en mujeres de presentar disfunción ejecutiva. Si bien, este dato no está claramente explicado en la actualidad. En cuanto a la expansión en C9Orf72 se ha asociado también con deterioro cognitivo más grave incluso en pacientes no dementes87 Existe controversia respecto a si el inicio bulbar sería un factor de riesgo para desarrollo de deterioro cognitivo. Algunos estudios han evidenciado mayor afectación cognitiva en pacientes que inician la enfermedad a nivel bulbar89, mientras que, estudios más recientes, lo que han mostrado ha sido mayor afectación cognitiva junto a la presencia de sintomatología bulbar independientemente del lugar de inicio de la enfermedad4,90. A pesar del reconocimiento de deterioro cognitivo como manifestación extra motora en las ENM, su tipificación no está tan clara. Son muchas variables a tener en cuenta: distintos aspectos a evaluar (memoria, función ejecutiva, alteración visuoespacial, 37 esfera emocional del comportamiento y diversas baterías para la evaluación de cada una de ellas con el hándicap además de que no todas contemplan las limitaciones motoras de los pacientes. La variación en el porcentaje de detección de deterioro cognitivo entre el 30-50% de los pacientes depende del estudio y de la batería neuropsicológica que haya utilizado. El perfil de deterioro cognitivo incluye afectación de lenguaje, función ejecutiva, fluencia verbal, cognición social y memoria verbal91. La alteración del lenguaje que en un principio era atribuida a la alteración ejecutiva, está presente en el 30-40% de pacientes sin demencia, independientemente de la disfunción ejecutiva, la disartria o la alteración respiratoria91. Esta alteración del lenguaje puede incluir: - Alteraciones en el procesamiento y comprensión sintáctica - Fallos en nombrar verbos y procesar verbos de acción - Parafasias semánticas y fonémicas - Fallos en deletreo Se ha sugerido, que las alteraciones del lenguaje encontradas en los pacientes con ELA son debidas a que se trata de un continuum con el espectro de la afasia primaria progresiva no fluente o agramática87,91. La fluencia verbal4,80,87,91,92en el estudio del deterioro cognitivo en las ENM, se extrae como un ítem independiente del lenguaje y la función ejecutiva debido a que se ha demostrado como marcador sensible y precoz del deterioro cognitivo asociado a la ELA. Sobre todo, la reducción de la fluencia verbal fonémica. La función ejecutiva93 es un conjunto de procesos que engloba la memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, control mental, atención, planificación, inhibición...Esta función ejecutiva4,87,92 se ha mostrado alterada en múltiples estudios en pacientes con ELA. En algunos estudios la diferencia respecto a controles no es tan grande4, y atribuyen este resultado a la extracción de este ámbito de estudio de la fluencia verbal, que es lo que más peso otorga a la diferencia entre pacientes y controles. Esta función ejecutiva se ve alterada además por otros aspectos como la depresión, que empeora el fallo en función ejecutiva87. 38 La memoria también puede estar en cierto grado afectada, pero la base de este fallo es cuestión de debate, ya que no suele aparecer de forma aislada sino como consecuencia de la alteración de la función ejecutiva. Por este motivo, los criterios diagnósticos del espectro ELA-DFT82 no tienen en cuenta la afectación de la memoria. Sin embargo, Hay estudios que apuntan a una afectación directa a este nivel94. Hay estudios que han demostrado la alteración de la memoria a corto y medio plazo en pacientes con ELA y se ha correlacionado con el volumen de sustancia gris del hipocampo que se ha demostrado reducida en pacientes al comparar con controles95,96. Por último, la función visuoespacial4 suele estar preservada o con afectación tardía y en relación con otros déficits. Por tanto, de las áreas exploradas de forma habitual, hay 3 que se señalan como típicas de la ELA y son el lenguaje la fluencia verbal y la función ejecutiva mientras que la alteración en la memoria y la función visuoespacial no se considera típica de la ELA, independientemente de que también pueda haber fallos en estas áreas, pero, como se ha señalado, o son menores o se ponen en relación con otros déficits asociados. La evolución del deterioro cognitivo a lo largo del tiempo ha sido objeto de estudio y debate. Los estudios de seguimiento son escasos, con tiempos de evolución no demasiado largos (entre 6 y 18 meses) y los resultados son dispares93. Algunos no muestran una progresión a lo largo del tiempo. Aunque los pacientes desde el inicio puntúan menos que los controles en las pruebas cognitivas, este déficit se mantendría estable93,97,98 Sin embargo parece que sí que habría menor efecto aprendizaje en los pacientes que en controles cuando se les pasa la batería ECAS lo que podría interpretarse como un estado presintomático del deterioro cognitivo Otros autores80,93 sí que han demostrado deterioro en el seguimiento en el tiempo, lo cual es más congruente con la percepción de familiares y cuidadores que sí refieren ese empeoramiento en las tareas del día a día. La dificultad principal que tienen las baterías de estudio de cognición en pacientes con ENM, es diferenciar el deterioro cognitivo genuino, de los déficits que aparecen como consecuencia del deterioro motor. En un estudio de 2013 en el que sí realizan una evaluación cada 6 meses a los pacientes y un total de 4 evaluaciones, obtienen que 39 aquellos que tienen deterioro cognitivo al inicio, tienden a empeorar; los que tienen DFT en el debut, empeoran más rápido y los que no tienen alteraciones cognitivas al inicio tienden a permanecer estables89. Otro estudio de 2018 concluye que el deterioro cognitivo empeora conforme avanza la enfermedad4 a nivel motor. Este estudio, aunque no es longitudinal, llega a esta conclusión por el hecho de correlacionar peores puntuaciones en el ECAS con el sistema de estadio clínico de King, que es el que evalúan (aunque también valoran a los pacientes con la escala ALSFRSr). Este estadio clínico de King99 clasifica la enfermedad de la siguiente manera: Grado 1: Inicio de los síntomas (afectación de la primera región). Grado 2A: Diagnóstico. Grado 2B: Afectación de una segunda región. Grado 3: Afectación de una tercera región. Grado 4A: Necesidad de gastrostomía. Grado 4B: Necesidad de soporte ventilatorio (ventilación no invasiva) El deterioro cognitivo se ha asociado con progresión más rápida y un peor pronóstico89,100. Las hipótesis en cuanto al porqué son: el menor cumplimiento terapéutico debido a los trastornos de comportamiento y la incapacidad del paciente para mesurar las consecuencias del incumplimiento terapéutico, pero también se ha explicado por la asociación del deterioro cognitivo con el inicio bulbar y la progresión más rápida en estos casos. La convivencia es peor en los pacientes con deterioro cognitivo, ya que condiciona un mayor grado de ansiedad y desgaste en los cuidadores80. I.6.2. Cambios en la percepción de las emociones y la cognición social Muchos estudios han mostrado que los pacientes con ELA tienen alterada la percepción de las emociones90,101 de modo que tienen fallos en el reconocimiento 40 emocional (en caras o prosodia) y en la atribución de la carga emocional, así como disminución de la excitabilidad cuando se les presenta material con carga emocional. En un metaanálisis de 15 estudios realizado por Bora en 2017101, se concluyó que los pacientes con ELA tienen una afectación importante del reconocimiento facial de las emociones, especialmente para el disgusto y la sorpresa. Aunque hay pocos estudios al respecto, parece que los pacientes con ELA tienen más alexitimia87 (incapacidad para reconocer sus propias emociones) que los controles. La cognición social es un conjunto de procesos cognitivos usados para codificar y decodificar, almacenar, recuperar y utilizar la información sobre la gente en las relaciones sociales. Tiene varias dimensiones como la teoría de la mente, la empatía y el razonamiento moral. La teoría de la mente se puede dividir en cognitiva cuando implica los pensamientos, creencia o intenciones del otro, y afectiva si lo que está presente son las emociones o sentimientos del otro. Los estudios sobre la teoría de la mente han dado resultados controvertidos debido a la variedad de tareas utilizadas para evaluarlo, al estado cognitivo del paciente o la presencia de síntomas depresivos87. El razonamiento sobre las creencias o sentimientos del otro se puede dividir en 3 partes102: º la representación de la propia realidad, (lo que uno cree) e implica funciones cognitivas como la atención, percepción, memoria semántica y episódica, 2º la inferencia de creencias esto es pensar qué es lo que piensa o siente el otro y este aspecto sería específico de la teoría de la mente Y por último y º es la inhibición de la propia perspectiva que sí depende de la función ejecutiva. Un estudio de 2015 (van der Hulst et al)103 mostró que el 36% de los pacientes tenían fallos en la teoría de la mente afectiva y cognitiva, el 12% solo en la afectiva y el 3% en la cognitiva. Otros estudios han demostrado mayor afectación de la teoría de la mente afectiva102 Por tanto, parece que la teoría de la mente afectiva está sistemáticamente afectada mientras que la teoría de la mente cognitiva está en relación con el deterioro cognitivo. Aún no está cerrado el debate de si la teoría de la mente está afectada per sé, o es consecuencia de la disfunción ejecutiva104 aunque hay estudios como el de Carluer de 2015102 que pone de manifiesto que, aunque estos dos aspectos están relacionados, 41 sí que hay afectación de la teoría de la mente en pacientes de forma independiente de la afectación de función ejecutiva e incluso muestran una correlación anatómica mediante PET localizando la teoría de la mente en el córtex prefrontal dorsomedial y dorsolateral así como en el área suplementaria. En 2007 un estudio de Zimmerman105 mostró, en pacientes con ELA bulbar, alteración en el 62% de los pacientes, en el reconocimiento emocional sin relación con alteraciones cognitivas, pero el test que utilizaban como screening de deterioro cognitivo era el MMSE, que no es de las baterías más sensibles ni específicas para detección de deterioro cognitivo en pacientes con ENM. Dos trabajos que han estudiado los cambios en estos aspectos a lo largo del tiempo han mostrado resultados distintos: En el de Gillingham106 utilizando la batería específica ASL-CBF se demostró una alteración en la percepción de emociones, curiosamente y a diferencia de la mayoría de estudios, en la identificación de la felicidad, y teoría de la mente cognitiva, en el momento inicial; pero no encontraron cambios en los pacientes a los que pudieron evaluar a los 9 meses. Otro estudio de 2017107 no mostró alteraciones en la visita inicial, pero a los 6 meses los pacientes con ELA bulbar mostraban deterioro en la teoría de la mente cognitiva y emocional mientras que aquellos con afectación de extremidades sólo mostraban alteraciones en la cognitiva; y esto lo correlacionaron con el mayor hipometabolismo en córtex prefrontal encontrado en pacientes con ELA bulbar frente a los que tenían un inicio por las extremidades. I.6.3. Cambios en el comportamiento Cada vez están más documentados los cambios de comportamiento en los pacientes con ELA y son similares a los hallados en la DFT. Ocurren entre el 24-69% de los pacientes con ELA y alrededor del 15%, cumplen criterios de DFT, la mayoría en su variante conductual80,92. La apatía es el cambio más frecuentemente descrito3,80,87,92, puede estar presente hasta en el 60% de los pacientes. Existe una escala específica para diagnóstico de la apatía108 en la ELA, validada en su versión en español109, que tiene en consideración 48 ELA clínicamente probable: definida por evidencia clínica o electrofisiológica de degeneración de 1ª y 2ª neurona motora en al menos dos regiones, con algunos signos de NM superior craneales a los de NM inferior. ELA clínicamente posible: es definida cuando los signos clínicos o electrofisiológicos de degeneración de 1ª y 2ª NM están sólo en una región; o sólo aparecen signos de 1ªNM en 2 o más regiones; o los signos de 2ºNM están craneales a los de 1ªNM. Deben haberse realizado estudios de neuroimagen y laboratorio que hayan excluido otros diagnósticos. La actualización más reciente de los criterios diagnósticos es la de Gold Coast (2019). Criterios diagnósticos de Gold Coast117 Establecen el diagnóstico de ELA si: 1.- Déficit motor progresivo documentado por la historia clínica o sucesivas revisiones, precedida de una función motora normal, y 2.- Presencia de disfunción de 1ª y 2ªNM en al menos una región, (con datos de afectación de 1ª y 2ºNM en la misma región si sólo es una región la que está afectada) o datos de afectación de 2ªNM en al menos dos regiones, y 3.- Estudios que hayan descartado otros diagnósticos. Estos criterios eliminan las categorías diagnósticas y se presentan como los requerimientos mínimos para el diagnóstico de ELA con intención de facilitar tanto el diagnóstico en el día a día de la práctica clínica, como la inclusión en ensayos clínicos. Si bien, aún están pendientes de validar su utilidad. 49 I.8. TRATAMIENTO A día de hoy, la ELA sigue siendo una enfermedad devastadora para la que no disponemos de tratamiento curativo. I.8.1. Tratamiento farmacológico El Riluzol118 es el único fármaco con indicación por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Es un antagonista del glutamato, y tiene función antiexcitotóxica, pero su papel exacto en la ELA es desconocido. En los estudios pivotales119,120 que condujeron a la aprobación del fármaco, no se demostró efecto o mejora a nivel funcional, pero sí un retraso en el tiempo hasta la traqueostomia o el fallecimiento de unos 2-3 meses en el grupo tratado. Estudios posteriores118 con análisis en vida real, han incrementado esta diferencia en la supervivencia en proporción variable con cifras que han llegado hasta los 6-19 meses dependiendo del estudio. Otro fármaco con indicación en ELA es el Edaravone121. Este fármaco está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos, en varios países de Asia, Canadá y Suiza, pero no por la EMA dado que se consideró que, los datos aportados por los estudios realizados, no permitían concluir un balance positivo riesgo/beneficio como para autorizarlo, los grupos de estudio no eran homogéneos y el tiempo de seguimiento muy corto (24 semanas). Actúa como antioxidante eliminando radicales libres y reduciendo el estrés oxidativo. Un primer ensayo con este fármaco no alcanzó los objetivos primarios, pero en un estudio post-hoc observaron que el fármaco sí era beneficioso en un subgrupo muy concreto de pacientes122: pacientes entre 20 y 75 años con ELA definitiva o probable según criterios revisados de El Escorial, en estadio precoz (grado 1 o 2 según la escala japonesa de clasificación de gravedad de la ELA), puntuación de al menos 2 en cada uno de los 12 ítems de la ALSFRSr, capacidad vital forzada del 80% o más y duración de la enfermedad de 2 años o menos. Además, el descenso en la escala ALSFRSr en las 12 semanas previas al ensayo debía estar entre 1 y 4 puntos. EL resultado obtenido fue que, en este tipo de pacientes seleccionados, la escala ALSFRSr cayó una media de 2.5 puntos menos que aquellos del grupo placebo, en un periodo de 6 meses. Sin embargo, un estudio reciente123 con pacientes de las mismas características, no muestra diferencias entre el grupo tratado frente al control cuando 50 se evalúa a más largo plazo (13.9 meses de media con el tratamiento). Está actualmente pendiente de inicio un ensayo en fase III con una formulación oral de edaravone. Otros múltiples fármacos se han estudiado sin que, hasta ahora, hayan mostrado resultados significativos. Se postula, que parte del fracaso de las distintas terapias en los ensayos clínicos puede ser atribuible al diseño sub-óptimo de los mismos, a la clínica heterogénea de la enfermedad, así como los diversos mecanismos que conducen a la degeneración de las neuronas motoras y hacen de la muestra un grupo no homogéneo difícil de evaluar. Algunos de los fármacos más recientemente estudiados lo hacen explorando las distintas vías implicadas en la fisiopatología: Neuroinflamación: basándose en la teoría de neuroinflamación y el componente etiopatogénico que puedan tener en la ELA algunos retrovirus endógenos, se ha testado Triumeq124 (compuesto con 3 antirretrovirales ya utilizado en el tratamiento del VIH) en un estudio fase II que ha mostrado que es seguro y se tolera bien. Pendiente de realización de otro estudio en fase III que pueda mostrar mejora en la progresión clínica o supervivencia de los pacientes. Terapia génica: oligonucleótidos antisentido. Una de estas terapias es el Tofersen125, un oligonucleótido antisentido que interviene en la degradación del ARNm de SOD1, reduciendo así su producción. En el estudio realizado (fase II) se objetivó la reducción de SOD1 en LCR y se apuntaba a una ralentización en la progresión de la enfermedad por diferencias en la escala ALSFRSr de ambos grupos, pero, los resultados del estudio fase III, aunque describen tendencias esperanzadoras, no cumplieron con el objetivo deseado. Sigue en marcha un estudio para valorar a largo plazo aquellos pacientes en tratamiento por el ensayo, así como otro en portadores de la mutación en SDO1 presintomáticos. (www.reec.aemps.es) Disfunción mitocondrial: en base a estudios realizados en ratones transgénicos para SOD152,126,127 en los que debido a la mutación está reducida la producción de ATP por disminución de la actividad del complejo I de la cadena de transporte de electrones, se postula que la dieta cetogénica sería beneficiosa en pacientes con ELA familiar debido a la mutación en SOD1. Si bien, esto no ha sido reproducido en personas. Se ha publicado 51 un estudio en el que la dieta cetogénica se consigue con una adaptación de la dieta mediterránea128 y actualmente está en marcha un ensayo en el que esta adaptación dietética es una de las intervenciones a valorar. Neuroprotección: Masitinib129 es un fármaco inhibidor de la tirosina kinasa al que se le atribuye efecto neuroprotector. En estudios fase 2/3 ha demostrado que, a dosis de 4.5mg/kg/día, es relativamente seguro y en estudios a largo plazo, proporciona una ralentización en la progresión y un aumento en la supervivencia de 2 años siempre que se inicie en fases tempranas de la enfermedad antes de que haya limitaciones graves en la funcionalidad. Otra terapia a la que se le atribuye efecto neuroprotector y modulador de la neuroinflamación es NurOwn: factor celular neurotrófico de células madre mesenquimales obtenidas a través de trasplante autólogo de médula ósea. A pesar de que en el ensayo en fase 3 no logró mostrar enlentecimiento en la progresión de la enfermedad, en análisis post-hoc de los resultados, se ha postulado que podría ser beneficioso en el grupo de pacientes con fases más precoces de la enfermedad, y se ha aprobado un nuevo estudio en el grupo de pacientes con dichas características. Contractilidad muscular: con vistas a mejorar la contractilidad muscular se han ensayado varios fármacos: Levosimendan130 es un fármaco que sensibiliza la entrada de calcio al miocito a través de la unión a la troponina C. Utilizado en cardiología, se estudió su utilidad también en ELA, con especial atención a parámetros respiratorios, pero en el ensayo realizado no logró mostrar superioridad frente a placebo. En este mismo sentido, Reldesemtiv131 es un activador rápido de la troponina del músculo esquelético de segunda generación, que en ensayos fase 2 se ha mostrado seguro, bien tolerado y, a pesar de no haber alcanzado el objetivo primario, muestra tendencias de mejora que pretenden ser confirmadas en un ensayo fase 3. La información actualizada de ensayos clínicos en pacientes con ENM se puede encontrar en: www.reec.aemps.es o www.ClinicalTrials.gov . I.8.2. Tratamiento sintomático El grueso de medidas terapéuticas utilizadas en práctica clínica son medidas sintomáticas orientadas a mejorar la calidad de vida de los pacientes. En 2012, la 52 European Federation of Neurological Societies (EFNS) publicó una guía de consenso con las recomendaciones a seguir en el manejo de pacientes con ENM132 y en nuestro medio contamos con guías de práctica clínica tanto a nivel nacional133 de 2018 como autonómico134 de 2017: Tratamiento neurorehabilitador135: es fundamental a los pacientes desde el inicio del diagnóstico. Se va modificando y adaptando a medida que evoluciona la enfermedad. Así, en las primeras fases el objetivo será incrementar la fuerza en la musculatura no afecta y el mantenimiento de los balances articulares. En fases más avanzadas, se instruye a la familia en la realización de movilizaciones pasivas y cambios posturales para evitar retracciones o úlceras que condicionen dolor. Labilidad emocional: el dextrometorfano/quinidina tiene indicación sintomática en la labilidad emocional consecuencia de afectación pseudobulbar. Además, informar a la familia de que no se trata de un trastorno del ánimo sino un efecto directo de la enfermedad, ayuda a la comprensión y tolerancia del síntoma. Dolor: como se ha comentado en el apartado de la clínica, el dolor puede ser tanto nociceptivo (mecánico) o neuropático (ej., calambres). Se utilizan los fármacos disponibles en la escalera de tratamiento del dolor con preferencia por los fármacos antiepilépticos para el dolor neuropático (gabapentina, pregabalina, carmabazepina). Es preciso tener en cuenta la función respiratoria antes de plantear el uso de relajantes musculares como las benzodiacepinas o los depresores del SNC como los opiáceos. Espasticidad: para tratar este síntoma, por una parte, está la fisioterapia y, como tratamiento farmacológico, el baclofeno, la gabapentina o la tizanidina. Hay que tener en cuenta que estos tratamientos para la espasticidad pueden agravar o evidenciar la debilidad subyacente y por tanto ser perjudiciales para la funcionalidad del paciente. Es importante encontrar el equilibrio entre el alivio del síntoma sin que haya perjuicio en la función. En algunos casos se ha utilizado la Toxina botulínica A para tratar el trismus o el estridor. Fasciculaciones: en muchos casos no es preciso tratarlas ya que no ocasionan molestia al paciente. En los casos que se requiere tratamiento, se puede hacer con lorazepam o gabapentina. 53 Sialorrea: el acúmulo de saliva en la boca puede ocasionar babeo y atragantamiento. Como tratamiento, aunque carente de ensayos que prueben su eficacia, se recomienda la utilización de amitriptilina a bajas dosis, atropina sublingual o parches de escopolamina y en casos refractarios, la inyección de toxina botulínica en las glándulas salivales. Estreñimiento: ocasionado en parte por la inmovilidad, se trata con recomendaciones dietéticas y laxantes (tanto estimuladores del peristaltismo como los que incrementan el volumen fecal) Trastornos del ánimo: para la depresión han demostrado buena respuesta los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) como el citalopram o escitalopram, este último también tiene cierto efecto ansiolítico, aunque en ocasiones es necesario asociar alguna benzodiacepina con las precauciones respecto a la función respiratoria comentadas. Insomnio: fármacos como la melatonina o la trazodona son utilizados para aliviar este síntoma. Trombosis venosa: los pacientes con ENM tienen incrementado el riesgo de trombosis venosa profunda debido a la inmovilización, sin embargo, el uso de anticoagulación profiláctica no está indicado. Sí las medidas físicas de movilización pasiva y el uso de medias compresivas. Si ocurre una TVP ha de tratarse con anticoagulantes como en el resto de los casos. Comunicación: la alteración en la comunicación es un problema grave al que se enfrentan los pacientes con ELA. Desde la disartria para lo cual se benefician de logopedia, a opciones para fases más avanzadas como dispositivos de comunicación aumentada, paneles predefinidos y puntero láser, sistemas de potenciación de la voz y lectores oculares. 54 I.8.3. Equipo multidisciplinar De las intervenciones orientadas a modificar el curso de la enfermedad, la atención por parte de un equipo multidisciplinar132,136138 se ha postulado como de las más efectivas y ha demostrado mejorar la supervivencia. Según el documento de consenso para la atención a pacientes con ELA de Andalucía134 en su actualización de 2017, un equipo multidisciplinar debe contar con: x Enfermería Gestora de Casos Hospital: imprescindible como eje del funcionamiento de la Unidad a todos los niveles x Neurología x Neumología x Rehabilitación x Fisioterapia Motora y Respiratoria x Nutrición / Digestivo x Salud Mental x Cuidados Paliativos x Trabajo Social Hospital Con la cooperación necesaria, a tiempo parcial o completo, de los siguientes profesionales: Psicólogo/a con formación en Neuropsicología, Neurofisiología clínica, Genética, Logopedia, Terapia ocupacional, Cuidados Críticos y urgencias (hospital y prehospitalario), Asociaciones de pacientes. En coordinación con: Enfermería Gestora de Casos Comunitaria, equipos de Hospitalización Domiciliaria, Medicina Familiar y Comunitaria, Trabajo Social comunitario, Empresas de terapias Respiratorias. Lo cual evitará derivaciones innecesarias al hospital, sobre todo en las fases tardías de la enfermedad Por parte de nutrición y respiratorio, la instauración a tiempo de medidas como cambios en la consistencia de la dieta, suplementos nutricionales, colocación de PEG, VMNI, asistentes para la tos o traqueostomía, han mostrado efectos en calidad de vida e incremento de supervivencia. 55 Al ser más conscientes de la afectación cognitiva y conductual de los pacientes, la colaboración con las unidades de demencia comienza a cobrar relevancia. Toda la actuación del equipo permite abordar la miríada de aspectos de los enfermos de ENM, prevenir complicaciones o tratar de forma precoz, pero también dan seguridad al paciente y la familia, apoyo técnico y emocional. Esto repercute en mejora de la calidad de vida de los pacientes. I.8.4. Asociaciones de pacientes Las asociaciones de pacientes tienen un papel muy importante como elemento de presión para visibilizar la enfermedad y fomentar la investigación. Además, aportan ayuda en aspectos más descubiertos como el préstamo de dispositivos de mejora de la comunicación, suplementos en fisioterapia o terapia psicológica al paciente y la familia. Son especialmente relevantes en zonas con menor accesibilidad a unidades de atención multidisciplinar y en el apoyo y atención a los cuidadores. En la Guía Asistencial de atención a personas con ELA de la Consejería de Salud de Andalucía134, se dice de la asociación ELA Andalucía: La Asociación cumple una función de canalización hacia el itinerario sanitario y social que una persona debería cumplir tras recibir el diagnóstico, asesorando a la familia sobre los recursos socio-sanitarios disponibles y en relación a las decisiones importantes que deberán ir tomando a medida que la enfermedad avance. En este sentido, el apoyo emocional es decisivo para ayudar al afectado y a su familia a encarar la enfermedad, sintiendo que tiene un referente en el que poder apoyarse. En esta tarea, la Asociación cuenta con un plan de acogida, apoyo psicológico individualizado y Grupos de Ayuda Mutua para los cuidadores, con el fin de amortiguar el gran impacto emocional que supone recibir el diagnóstico de ELA. Las actuaciones estratégicas de ELA Andalucía son: 1. Acogida y atención directa a las familias tras el diagnóstico de ELA. 2. Potenciación de los servicios de la Asociación para afectados y sus familias. 3. Promover la mejor atención socio-sanitaria para las personas con ELA. 4. Defensa de los derechos y el bienestar de las personas con ELA. 56 I.9. VALORACIÓN DE LA SEXUALIDAD I.9.1. Sexualidad en pacientes con enfermedades neuromusculares En general, se ha prestado poca atención a la sexualidad de personas con enfermedades neuromusculares, si bien, cuando se les ha preguntado, es un tema de interés para los afectados. Incluso en algún estudio, son los pacientes los que expresan de forma espontánea que echan en falta que se aborde con ellos el tema de la sexualidad139. En una publicación realizada por Bardach140 en 1995 con encuestas realizadas a 40 personas con distintas enfermedades neuromusculares, concluyen que los factores más determinantes en el desarrollo de la sexualidad son: la edad de inicio y velocidad de progresión de la enfermedad. Distinguen dos grupos con problemática distinta: por una parte, aquellas enfermedades de debut en la infancia donde no sólo las limitaciones físicas sino la sobreprotección y la falta de intimidad interfieren en el desarrollo de la sexualidad, y por otra parte aquellas enfermedades de debut en edad adulta donde los individuos ya han podido iniciar su sexualidad y se ve alterada por las circunstancias. En este grupo se encuentran las enfermedades de neurona motora del adulto que son el objetivo de estudio de esta tesis. Los problemas principales que referían los pacientes con enfermedades neuromusculares de debut en la edad adulta en dicho estudio son: la autoestima y percepción del propio cuerpo (el sentirse poco atractivo o pensar que la relación no va a ser satisfactoria para la pareja), el hecho de que la pareja sea a la vez cuidadora que hace que el intercambio de roles entre amante y cuidador interfiera en el deseo, problemas propios del envejecimiento y otros condicionados por la debilidad o deformidades. 57 I.9.2. Sexualidad en pacientes con ENM La literatura en relación a la sexualidad en los/as pacientes con ENM es escasa como evidencia la revisión de Poletti de 2019141. Los problemas en la sexualidad de personas con ELA son los mismos que los descritos para los adultos con enfermedades neuromusculares. Estos motivos quedan reflejados en el estudio de Wasner142 de 2004, realizado con entrevistas a 13 pacientes con ENM y a 10 parejas de pacientes con ELA, en el que constatan que la sexualidad es un tema que le interesa a los/as pacientes con ELA. En dicho estudio, alrededor de la mitad de los que respondieron a la encuesta, habían mejorado en general su relación de pareja tras el diagnóstico y, en algunos casos, también en la esfera sexual. Llegan además a la conclusión de que la sexualidad de la población entrevistada no difería mucho de la equivalente para su grupo de edad en población sana, a pesar del problema añadido de la autopercepción de la imagen corporal de los pacientes y el cambio de rol de pareja a cuidador que interfiere en la libido, tanto de paciente como de la pareja, al adquirir la relación tintes paterno-filiales. Las causas que más interferían en las relaciones sexuales según dicho estudio eran la debilidad, sobre todo de musculatura respiratoria y la necesidad de dispositivos como VMNI o PEG. 64 65 III. HIEI 66 1) La ENM, como enfermedad neurodegenerativa y multisistémica, evoluciona de forma paralela en su afectación motora y no motora y, por tanto, el deterioro cognitivo es más grave en aquellos pacientes que se encuentran en un estado más avanzado de la enfermedad. 2) La ENM asocia síntomas no motores como son la disautonomía o el dolor, que pasan desapercibidos si no se pregunta específicamente por ellos. 3) La sexualidad en las personas con ENM está alterada y condiciona la calidad de vida y la convivencia con su cuidador/a. 4) Los cuidadores de pacientes con ENM sufren una tasa elevada de sobrecarga que está en relación con el estadio motor, con la afectación cognitiva o conductual, con los trastornos del ánimo del paciente y con los cambios en la esfera de la sexualidad. 67 68 I. BJEI 69 Objetivo principal: Establecer una correlación entre el estadio clínico motor y la afectación cognitiva en pacientes con ENM. Objetivos secundarios: Describir de forma pormenorizada los detalles de la enfermedad, prestando especial atención a aspectos menos estudiados en personas con ENM como: - las alteraciones emocionales, - la alteración del sistema nervioso autónomo, - la presencia de dolor, - las alteraciones en la esfera de la sexualidad, - la relación entre la sintomatología del paciente y el grado de sobrecarga del cuidador. . 70 71 . ACIENE  MD 72 V.1. PACIENTES Realizamos un estudio observacional transversal de una serie de casos. El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético del Hospital de Valme (Sevilla). Población de estudio: Provincia de Sevilla. Los pacientes candidatos al estudio proceden de las Unidades de Enfermedades Neuromusculares de los tres Hospitales de Sevilla, para lo cual contamos con el apoyo de los médicos responsables de dichas unidades que nos remitieron aquellos pacientes que estaban interesados y cumplían el requisito diagnóstico de padecer una ENM; bien sea en su variante de ELA o en otras formas de presentación como son la esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva o atrofia bulbar progresiva. La ENM es una patología en la que, por los requerimientos de atención e implicación multidisciplinar, la práctica totalidad de la atención sanitaria se lleva a cabo en el sistema sanitario público. De este modo, el hecho de contar con los tres hospitales públicos de Sevilla, hace que nuestra muestra presente un alto grado de representatividad de las características de los pacientes con ENM en la provincia de Sevilla. El proceso diagnóstico de cada paciente se hizo en cada caso en su unidad de referencia de forma habitual. La inclusión de pacientes se inició el 1 de octubre 2018 y finalizó a 31 de julio de 2021. El periodo de inclusión se vio afectado y alargado debido a la excepcional situación sanitaria de pandemia por SarsCov2. El tamaño muestral se calculó en base a la relación entre el ECAS y la ALSFRSr (n=26) y entre el ECAS y el Zarit (n=45). La inclusión en este estudio ha supuesto la cesión de datos. El consentimiento informado fue firmado en la mayoría de los casos por el propio paciente. En pacientes cuya movilidad no permitía la firma, el consentimiento se obtenía de forma verbal o a través del dispositivo de comunicación que utilizara la persona en concreto, y era firmado por el cuidador principal. 73 V.1.1. Criterios de inclusión 1.- Pacientes mayores de edad, atendidos en alguna de las tres Unidades Multidisciplinares de ELA de Sevilla (Hospital Virgen del Rocío, Virgen Macarena y Valme) siempre que cumplan criterios de ELA posible, probable o definida según los criterios diagnósticos revisados de El Escorial84. 2.- Pacientes mayores de edad, atendidos en alguna de las tres Unidades Multidisciplinares de ELA de Sevilla (Hospital Virgen del Rocío, Virgen Macarena y Valme) diagnosticados de otras variantes de ENM en cualquiera de sus formas de presentación: Esclerosis lateral primaria (ELP), Atrofia muscular progresiva (AMP) o parálisis bulbar progresiva (PBP) 3.- Pacientes cuya situación clínica permitiera realizar las exploraciones del estudio bien mediante comunicación oral o la utilización de dispositivos de comunicación alternativa (puntero láser, lector ocular u otros dispositivos de escritura) V.1.2. Criterios de exclusión 1.- Menores de 18 años. 2.- Pacientes que no firmen o revoquen el consentimiento informado del estudio. 3.- Pacientes afectos de neoplasia u otra enfermedad concomitante que pueda influir o afectar el curso de la enfermedad. 4.- Pacientes que se encuentren dentro de un ensayo clínico con intervención farmacológica. 5.- Pacientes carentes de sistema de comunicación efectiva. 6.- Pacientes cuya situación clínica no permitiera llevar a cabo las exploraciones del estudio. 80 con ENM, tienen un gran riesgo de estar artefactadas por la limitación motora que presentan. Existe una gran variabilidad de puntos de corte publicados166. En nuestro estudio hemos utilizado los puntos de corte originales (<8=normal, 8-10=trastorno leve, >10=trastorno grave). En siguientes estudios sería aconsejable utilizar escalas de ansiedad y depresión que estén adaptadas para personas con ENM. Esta escala está diseñada para ser autoadministrada, pero en el estudio, en la mayoría de los casos ha sido administrada por el profesional que realizaba la visita debido a las limitaciones físicas de los pacientes. V.2.2. CUESTIONARIOS AL CUIDADOR Los cuestionarios solicitados al cuidador principal eran tres, dos de ellos autoadministrados. Se aprovechaba el tiempo de cumplimentación de estos cuestionarios por parte del cuidador, que se hacía en una sala aparte, para administrar el cuestionario de sexualidad al paciente. V.2.2.1. ECAS: valoración sobre alteraciones en la conducta El ECAS, como se ha mencionado, consta de una parte en la que se interroga al cuidador acerca de síntomas de su familiar en relación a alteraciones de conducta o sintomatología psicótica. En caso afirmativo, se pregunta la relación temporal de esta sintomatología con el inicio de la enfermedad o si, por el contrario, formaba parte de la personalidad premórbida del paciente. V.2.2.2. Cuestionario Zarit de sobrecarga del cuidador Se trata de un cuestionario autoadministrado, validado en español167, destinado a la detección de la sobrecarga en cuidadores/as de personas dependientes. Consta de  preguntas en las que el cuidador tiene que valorar si lo planteado le ocurre nunca rara vez alguna vez bastantes veces o casi siempre Esto se traduce 81 posteriormente a una puntuación de 1 a 5, expresando el 5 el mayor grado de sobrecarga. La puntuación global del cuestionario oscila de 22 a 110 y los puntos de corte utilizados son: <46 = No sobrecarga 46 a 55 = Sobrecarga leve >55 = Sobrecarga intensa V.2.2.3. Cuestionario sobre el peso subjetivo que el cuidador atribuye a la afectación funcional del paciente. Se les pidió a los cuidadores que ordenaran de forma ascendente las áreas de la discapacidad de los pacientes que subjetivamente a ellos les produjera mayor sobrecarga: Por favor ordene del 1 al 6 los siguientes síntomas del/la paciente según la dificultad que le suponga a usted como cuidador. Otorgue un 1 a aquel aspecto que menos carga le suponga y un 6 a aquel aspecto que le conlleve mayor dificultad en su día a día Las áreas a ordenar eran: Debilidad en los braos Debilidad en las piernas Problemas para respirar Problemas para tragar Dificultad en la comunicación y Trastornos de memoria o conducta V.2.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El tamaño muestral se calculó en base al objetivo principal de búsqueda de relación entre el deterioro cognitivo y la situación funcional. Se precisaba una n=26. Se realizó también el cálculo con algunos de los objetivos secundarios como deterioro cognitivo y sobrecarga del cuidador para lo que se estimaba una n=45. Las variables cuantitativas se describieron con medias y desviaciones típicas si la distribución era simétrica, o medianas y cuartiles en caso de distribuciones asimétricas. 82 Las variables cualitativas se expresaron con frecuencias y porcentajes. Se ha comprobado la normalidad de las distribuciones mediante el test de Shapiro-Wilk. La comparación de variables numéricas entre dos grupos se realizó aplicando la prueba t de Student o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. Las diferencias significativas se cuantificaron con intervalos de confianza al 95%. La comparación de las variables cuantitativas, se efectuó mediante ANOVA de un factor o Kruskal-Wallis (según sigan o no distribución normal). Las asociaciones entre variables cualitativas se estudiaron realizando tablas de contingencia y aplicando la prueba Chi-Cuadrado o métodos no asintóticos. Las correlaciones entre parámetros numéricos se analizaron calculando coeficientes de correlación no lineal de Rho de Spearman. Ante evidencias de asociaciones de alto grado se generaron modelos de Regresión Logística. Para todas las pruebas realizadas la significación estadística bilateral se fijó en p Se omitieron en el análisis los valores perdidos de las variables estudiadas El análisis de los datos se realizó con el software estadístico IBM SPSS 28. 83 84 I. ELAD 85 VI.1. DESCRIPTIVOS VI.1.1. DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA DE PACIENTES El tamaño muestral se estimó en 26 pacientes para el objetivo principal y 45 para un objetivo secundario. Finalmente fueron 70 pacientes con ENM los que, tras explicarle el estudio, decidieron colaborar y dejaron constancia mediante firma de consentimiento informado. VI.1.1.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Los datos demográficos de la población de estudio están recogidos en la tabla 3. Tabla 3: Características demográficas Sexo 61,4% Hombres 38,6% Mujeres Edad en la visita (años) Media 61,10 IC (58,51 - 63,69) Edad al diagnóstico (años) Media 56,09 IC (53,44  58,73) Tiempo de evolución de la enfermedad (meses) Mediana 43,94 IQR (23,04  96,75) Nivel de estudios 14,3% estudios básicos sin finalizar 32,9% estudios básicos/primaria 35,7% estudios de secundaria 17,1% estudios superiores Etnia 1,4% Latina 2,9% Gitana 95,7% Caucásica Antecedentes familiares 31,4% Alzheimer 10% algún otro tipo de demencia no especificada 5,7% Parkinson 10% otras enfermedades neurodegenerativas no especificadas IC: Intervalo de confianza al 95%, IQR: rango intercuartílico (P25  P75) 86 VI.1.1.2. CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD Las características de la enfermedad en la muestra estudiada se resumen en la tabla 4. Tabla 4: Características de la enfermedad: ELA Familiar ELA esporádica 10% 90% Fenotipo al diagnóstico 74,3% ELA 11,4% ELP 10% AMP Fenotipo en el momento de estudio 80% ELA 10% ELP 10% AMP Forma de inicio 80% Espinal 17,1% Bulbar 1,4% Respiratorio 2,9% Pérdida de peso 7,1% Cognitivo/Conducta 5,7% Otras VI.1.1.3. ESTUDIO GENÉTICO En 21 pacientes se había analizado SOD1 (30% de la muestra) y presentan mutación en este gen, 6 pacientes (8,6% del total de los pacientes, el 28,6% de los analizados). La expansión en el C9orf72 se les había solicitado a 19 pacientes (27,1% de la muestra). Sólo un paciente presentaba la expansión en el C9orf72 (1,4%). 87 VI.1.1.4. SITUACIÓN FUNCIONAL POR LA CLÍNICA MOTORA Se recoge el resumen de la situación funcional a nivel motor de la muestra en la tabla 5. Tabla 5: Situación funcional: ALSFRSr al diagnóstico (máx. 48) Me 43 (IQR 39,5-45,5) ALSFRSr en la visita del estudio (máx. 48) Me 35 (IQR 25-40) Comunicación Verbal 87,1% Alternativa 12,9% Desplazamiento Deambula 61,4% Silla de ruedas 38,6% VMNI 28,6% VMNI >23h al día 1,4% Traqueostomía 0% PEG 10% Me: Mediana, IQR: rango intercuartílico (P25-P75) VI.1.1.5. CLÍNICA EXTRA-MOTORA Se recoge la frecuencia de aparición de los siguientes síntomas: VI.1.1.5.1. DOLOR Del total de 70 pacientes de nuestra muestra, 31 no refiere dolor, 30 aqueja dolor nociceptivo, cinco pacientes presentan dolor neuropático y cuatro pacientes presentan los dos tipos de dolor. Tabla 6: Descriptivo de la presencia de dolor Síntoma Frecuencia DOLOR NEUROPÁTICO 12,9% DOLOR NOCICEPTIVO 48,6% 88 VI.1.1.5.2. DISAUTONOMÍA La presencia de síntomas disautonómicos recogidos mediante anamnesis fue escasa; solamente la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil en los varones sí fueron referidos por un porcentaje más elevado de pacientes. Tabla 7: Disautonomía Síntoma Frecuencia Hipotensión ortostática 2,9% Trastornos gastrointestinales 2,9% Incontinencia urinaria 15,7% Disfunción eréctil (varones) 15,4% VI.1.1.6. CAMBIOS COGNITIVOS, EMOCIONALES Y DEL COMPORTAMIENTO VI.1.1.6.1. DETERIORO COGNITIVO En cuanto al deterioro cognitivo en nuestra muestra, la media de puntuación global en el ECAS es de 88,15 (82,8-93,5). De los 5 subapartados en los que está dividido el ECAS, se consideran específicos de la ELA: el lenguaje, la fluidez verbal y la disfunción ejecutiva. Los subapartados no específicos de ELA son: la memoria y la alteración visuoespacial. En nuestra muestra, el porcentaje de pacientes con dichas áreas alteradas es el siguiente: (Tabla 8) Tabla 8: Frecuencia de alteración en las áreas de valoración cognitiva: Síntoma Frecuencia Específicas de ELA Alteración del Lenguaje 70,1% Alt, Fluidez verbal 65,7% Disfunción ejecutiva 71,6% No específicas de ELA Alt. en la memoria 28,4% Alteración visuoespacial 26,9% 89 VI.1.1.6.2. TRASTORNOS DE CONDUCTA En el ECAS, la información sobre los trastornos de conducta es recogida a través del cuidador (Tabla 9). Se obtuvo información de 68 cuidadores mostrando los siguientes resultados: Tabla 9: Presencia de Trastornos de Conducta: Síntoma Frecuencia Desinhibición 16,2% Apatía 38,2% Pérdida de empatía 30,9% Perseveraciones rituales 13,2% Hiperoralidad 8,8% VI.1.1.6.3. SÍNTOMAS PSICÓTICOS Ninguno de los pacientes presentaba síntomas psicóticos. VI.1.1.6.4. TRASTORNOS EMOCIONALES Los trastornos emocionales se valoraron con la escala HAD. Dicha escala está compuesta por dos subescalas que valoran de forma independiente ansiedad y depresión. No están estandarizadas las puntuaciones ni la forma de evaluar el cuestionario. Hemos recogido tanto puntuaciones globales de las subescalas como puntuaciones de las diferentes categorías recogidas en cada subescala, y para ello hemos utilizado los puntos de corte originales Normal (>8), Trastorno leve (8-10), Trastorno Grave (>10). (Tablas 10 y 11). Tabla 10: Resultado de la puntuación global de la escala HAD HAD (global) Me (IQR) Ansiedad 7 (4-11) Depresión 6 (3-10) Me: Mediana, IQR: Rango intercuartílico (P25- P75) 96 VI.2. COMPARACIONES ESTADÍSTICAS DE LAS VARIABLES ESTUDIADAS EN LOS PACIENTES VI.2.1. VALORACIÓN COGNITIVA y SITUACIÓN FUNCIONAL VI.2.1.1. ECAS y ALSFRSr Se muestran a continuación los resultados del estudio de la relación entre el ECAS tanto en su puntuación global como desglosado por áreas y la situación funcional valorada con la escala ALSFRSr. VI.2.1.1.1. ECAS (global) y ALSFRSr Al valorar la puntuación global del ECAS con la escala ALSFRSr se obtiene una correlación positiva bilateral (p< 0,001; r= 0,527); esto es, a medida que incrementa o desciende una escala, la otra lo hace en el mismo sentido (Figura 6). Figura 6: Relación entre deterioro cognitivo y situación funcional a nivel motor. 97 VI.2.1.1.2. ECAS (cognitivo) y ALSFRSr Observamos relación con significación estadística en todas las áreas de valoración cognitiva: memoria, lenguaje, fluidez verbal, función ejecutiva y visuoespacial (Tabla 20). Aquellos pacientes que tienen estas áreas alteradas, tienen puntuaciones más bajas en la ALSFRSr. Es decir, el deterioro cognitivo en las áreas mencionadas, muestra una correlación directa con el deterioro funcional. Tabla 20: Relación entre el deterioro cognitivo y la situación funcional. ECAS_ Cognitivo ALSFRSr p-valor Memoria alterada Sí 26 (21- 29) 0,048 NO 37 (31,25- 40,75) Lenguaje alterado SÍ 32 (23- 39) <0,001 NO 40 (36,25- 42) Alt. Fluidez verbal SÍ 33 (21,50- 38,75) 0,001 NO 40 (34- 42) Disfunción ejecutiva SÍ 32,50 (23,25- 39) <0,001 NO 40 (36- 42) Alt. visuoespacial SÍ 27,50 (18- 40) 0,036 NO 37 (31- 41) Datos expresados en mediana y rango intercuartílico (P25  P75) VI.2.1.1.3. ECAS (conducta) y ALSFRSr En los trastornos de conducta, los aspectos que correlacionan de forma estadísticamente significativa con el deterioro funcional medido con la escala ALSFRSr son la apatía y las conductas repetitivas, estereotipadas o ritualistas (Tabla 21). 98 Tabla 21: Relación entre los trastornos de conducta y la situación funcional. ECAS_ Conducta ALSFRSr p-valor Desinhibición SÍ 29 (23- 38) 0,152 NO 36 (25- 40,50) Apatía SÍ 27,50 (18- 38,25) 0,009 NO 37 (31,75- 41,25) Pérdida de empatía SÍ 26 (19-39) 0,073 NO 36 (31- 41) Conductas repetitivas, rituales... SÍ 24 (18- 33) 0,037 NO 36 (26- 40) Hiperoralidad SÍ 28,50 (24,75-33,75) 0,161 NO 36,50 (25- 40,50) Datos expresados en mediana y rango intercuartílico (P25  P75) VI.2.1.2. Demencia y ALSFRSr No hay relación significativa entre el diagnóstico de demencia frontotemporal (DFT) y la escala funcional, pero sí en aquellos pacientes con alteraciones cognitivas o conductuales sin llegar a cumplir criterios de DFT (Tabla 22). Tabla 22: Relación entre demencia y situación funcional. ALSFRSr Me (IQR) p-valor DFTvc SÍ 26 (17- 38) 0,150 NO 36 (25- 41) Alt cognitiva sin criterios DFT SÍ 33 (22- 39) 0,027 NO 38 (32- 42) Me: mediana, IQR: rango intercuartílico (P25  P75) VI.2.1.3. ECAS y SITUACIÓN FUNCIONAL AGRUPADA EN 4 ÍTEMS Otra forma de valoración de la situación funcional ha sido fijándonos en cuatro áreas de afectación funcional: analizamos si la comunicación es verbal o se utiliza algún 99 sistema de comunicación alternativa, si se desplaza en silla de ruedas o deambula, si precisa VMNI y si es portador/a de PEG. Con estas cuatro categorías los resultados fueron los que se describen a continuación: VI.2.1.3.1. ECAS (global) y SITUACIÓN FUNCIONAL AGRUPADA EN 4 ÍTEMS Los pacientes que precisan silla de ruedas y los que están ventilados, obtienen puntuaciones más bajas en el ECAS (Tabla 23). Tabla 23: Relación entre ECAS y áreas de valoración funcional. SITUACIÓN FUNCIONAL ECAS (global) P Comunicación verbal SÍ 88,69 (82,90- 94,48) 0,525 NO 82,67 (68,56-96,77) Silla SÍ 79,75 (72,38-87,12) 0,010 NO 92,84 (85,78-99,90) VMNI SÍ 73,50 (65,61-81,49) <0,001 NO 93,53 (87,37-99,69) PEG SÍ 79,75 (60,12-99,38) 0,434 NO 88,68 (83,03-94,31) Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95%. VI.2.1.3.2. ECAS (subapartados) y SITUACIÓN FUNCIONAL AGRUPADA EN 4 ÍTEMS Al cruzar las variables de situación funcional con los ítems del ECAS: Si la comunicación es verbal o alternativa, o el hecho de ser portador o no de PEG, no condiciona diferencias significativas en ninguno de los ítems del ECAS. 100 El hecho de haber perdido la deambulación útil correlaciona con la presencia de alteración en la fluidez verbal y de apatía (Tabla 24). Los pacientes con VMNI mostraban más alteración del lenguaje, de la fluidez verbal, disfunción ejecutiva, alteración visuoespacial y apatía que aquellos pacientes que no precisan VMNI. Tabla 24: Relaciones significativas entre áreas de valoración cognitivas o conductuales y áreas de valoración funcional. Situación Funcional Subapartado del ECAS* P valor OR Silla Alt fluidez verbal 0,001 10,5 Silla Apatía 0,009 3,8 VMNI Alt lenguaje 0,001 VMNI Alt fluidez verbal 0,003 13,9 VMNI Disfunción ejecutiva 0,002 VMNI Alt visuoespacial 0,014 4,4 VMNI Apatía 0,038 3,1 *Se recogen en la tabla sólo aquellas combinaciones que han mostrado correlación con significación estadística. OR= Odds Ratio VI.2.1.4. ECAS (global) y TIEMPO DE EVOLUCIÓN No obtenemos correlación significativa entre el tiempo de evolución de la enfermedad y la puntuación en el ECAS. 101 VI.2.2. VALORACIÓN COGNITIVA y TRASTORNOS DEL ÁNIMO Estudiamos si existe relación entre el estudio de valoración cognitiva y los trastornos del ánimo: ansiedad y depresión. VI.2.2.1. ECAS (global) y ANSIEDAD (HADa) El estudio de la ansiedad lo hemos realizado tanto con el valor total de la subescala de ansiedad como con las categorías de normal/trastorno leve/trastorno grave: VI.2.2.1.1. ECAS (global) y ANSIEDAD (global) Encontramos correlación con significación estadística en la puntuación global del ECAS y la subescala de ansiedad. Existe una relación negativa entre la puntuación global del ECAS y la subescala de ansiedad con coeficiente de correlación (r) de -0,280 y p= 0,026. Cuanto menor es la puntuación en el ECAS (mayor deterioro cognitivo), mayor es la puntuación en la escala de ansiedad. VI.2.2.1.2. ECAS (global) y ANSIEDAD (categorías) Existe diferencia significativa en la distribución de la puntuación del ECAS entre las 3 categorías de ansiedad (Tabla 25). Tabla 25: Relación entre el deterioro cognitivo y la subescala de ansiedad en categorías. N ECAS p Ansiedad Normal (<8) 33 98 (74,5 - 114) 0,037 Tr Leve (8-10) 15 98 (56  106) Tr. Grave (>10) 15 76 (70  92) Datos expresados en mediana y rango intercuartílico (P25-P75) 102 Al comparar por parejas los diferentes grados de ansiedad según gravedad, encontramos diferencia en el ECAS es los pacientes que puntúan en rango grave frente a los que lo hacen en rango normal (Tabla 26 y Figura 7). Es decir, los pacientes con ansiedad grave mostraban puntuaciones más bajas en el ECAS. Figura 7: Comparaciones por parejas según ansiedad y ALSFRSr VI.2.2.1.3. ECAS (cognitivo) y ANSIEDAD (global) Los pacientes con alteración en la fluidez verbal y los que presentan disfunción ejecutiva, presentan más ansiedad, esto es, puntúan más alto de forma estadísticamente significativa en la subescala de ansiedad HADa (Tabla 27). No se observan diferencias en la ansiedad entre los pacientes sin y con alteración del lenguaje, alteración visuoespacial o alteración de la memoria. Comparación por parejas Ansiedad- ECAS p Trastorno grave vs Normal 0,032 Trastorno grave vs Trastorno leve 0,617 Normal vs Trastorno leve 0,861 Tabla 26: Comparación del ECAS en parejas según gravedad de ansiedad 103 Tabla 27: Relación entre la presencia de ansiedad y las áreas de valoración cognitiva. Cognición Ansiedad* p Alt lenguaje NO 6,5 (4,84 - 8,16) 0,180 Sí 8,11 (6,74  9,49) Alt. Fluidez verbal NO 6,22 (4,53  7,91) 0,043 Sí 8,48 (7,09  9,86) Disfunción ejecutiva NO 5,94 (4,47  7,42) 0,018 Sí 8,33 (6,96  9,71) Alt. Visuoespacial NO 7,47 (6,23  8,70) 0,567 Sí 8,19 (5,72  10,66) Alt. Memoria NO 7,53 (6,21 - 8,85) 0,734 Sí 7,94 (5,89 -10) *Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% VI.2.2.1.4. ECAS (cognitivo) y ANSIEDAD (categorías) Al estudiar los subapartados del ECAS, solo encontramos relación entre ansiedad y disfunción ejecutiva (Tabla 28). Los pacientes con disfunción ejecutiva presentan más ansiedad (p= 0,002). El 44,4% de los pacientes con disfunción ejecutiva, presentan puntuaciones en rango normal de depresión frente al  de los pacientes sin disfunción ejecutiva. Así mismo, el 33,3% de los pacientes con disfunción ejecutiva muestran depresión grave, frente a ningún paciente sin disfunción ejecutiva. Tabla 28: Relación entre la presencia de ansiedad y disfunción ejecutiva. Disfunción ejecutiva NO SÍ P Ansiedad Normal (>8) 72,2% 44,4% p= 0,002 Tr leve (8-10) 27,8% 22,2% Tr grave (>10) 0% 33,3% No específico de ELA Específico de ELA 104 No se obtienen diferencias significativas en cuanto a la ansiedad dividida en categorías, entre los pacientes sin y con alteración del lenguaje, alteración de la fluidez verbal, alteración visuoespacial o de la memoria. VI.2.2.1.5. ECAS (conducta) y ANSIEDAD (global) Los pacientes con apatía presentan más ansiedad que los pacientes sin ella (p=0,002). (Tabla 29). No observamos diferencias significativas entre el resto de ítems de alteración de conducta y la presencia de ansiedad (HADa) Tabla 29: Relación entre trastornos de conducta y ansiedad. Conducta Ansiedad p Desinhibición NO 7,98 (6,74 - 9,23) 0,521 Sí 7 (4,54  9,46) Apatía NO 6,51 (5,21-7,82) 0,002 Sí 9,88 (8,14 - 11,62) Pérdida de empatía NO 7,57 (6,19- 8,95) 0,487 Sí 8,40 (6,46  10,34) Perseveración, rituales… NO 7,67 (6.46  8,88) 0,489 Sí 8,78 (5,76  11,80) Hiperoralidad NO 7,84 (6,69 - 9) 0,926 Sí 7,67 (2,54  12,79) Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% 105 VI.2.2.1.6. ECAS (conducta) y ANSIEDAD (categorías) Observamos diferencias en la escala de ansiedad por categorías, entre aquellos pacientes sin y con apatía (p=0,029) (Tabla 30). El 64,1% de los pacientes sin apatía puntúa en rango normal en la escala de ansiedad, frente al 32% de los pacientes con apatía Por otra parte presentan puntuaciones de rango trastorno grave de ansiedad el 40% de los pacientes con apatía frente al 15,4% de los pacientes sin apatía. Tabla 30: Relación entre la apatía y la ansiedad en categorías de gravedad. Apatía NO SÍ p Ansiedad Normal (>8) 64,1% 32,0% p= 0,029 Tr leve (8-10) 20,5% 28,0% Tr grave (>10) 15,4% 40,0% No se encuentran diferencias entre los pacientes sin y con desinhibición, pérdida de empatía, rituales, perseveraciones o hiperoralidad en cuanto a la gravedad de la ansiedad. VI.2.2.2. ECAS (global) y DEPRESIÓN (HADd) Analizamos si existe relación entre la presencia de deterioro cognitivo o trastornos de conducta y la presencia de depresión. VI.2.2.2.1. ECAS (global) y DEPRESIÓN (global) Existe una relación negativa entre la puntuación global del ECAS y la subescala de depresión (p= 0,007; r = -0,338), de modo que cuanto más baja es la puntuación en el ECAS, lo que significa mayor afectación cognitiva, más alta es la puntuación en la subescala de depresión. 112 Tabla 38: Relación entre el ECAS y el debut de la enfermedad con sintomatología cognitiva o conductual Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% No hemos encontrado diferencia en la presencia de deterioro cognitivo entre el inicio de la enfermedad espinal o bulbar. En cuanto a las áreas de valoración cognitiva, encontramos relación entre el inicio de la enfermedad a nivel cognitivo y la presencia de alteración visuoespacial (p=0,016) OR=13,7. La proporción de pacientes con alteración visuoespacial es 13,7 veces mayor entre pacientes con inicio cognitivo que entre los que no tienen este inicio No hemos encontrado diferencias en la alteración visuoespacial cuando el inicio es espinal o bulbar, ni en el resto de áreas de valoración cognitiva o alteraciones de conducta y la forma de inicio. Inicio cognitivo/conductual P valor SÍ NO ECAS 61,40 (41,41- 81,39) 90,31 (84,98-95,63) 0,002 113 VI.2.3. DETERIORO COGNITIVO y SEXUALIDAD VI.2.3.1 DETERIORO COGNITIVO y ACTIVIDAD SEXUAL EN LAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS Se detalla a continuación el estudio de la presencia o ausencia de actividad sexual en las últimas 4 semanas en función del deterioro cognitivo, valorado tanto de forma global en la puntuación del ECAS, como en sus subapartados de cognición y conducta. VI.2.3.1.1. ECAS (global) y ACTIVIDAD SEXUAL EN LAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS Se estudió la puntuación del ECAS con el resultado de la pregunta llave del cuestionario de sexualidad sobre si habían tenido o no actividad sexual en las últimas 4 semanas. No se observa diferencia significativa en la puntuación del ECAS entre los pacientes sin y con actividad sexual en las últimas 4 semanas. VI.2.3.1.2. ECAS (cognitivo) y ACTIVIDAD SEXUAL EN LAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS No se observan diferencias estadísticamente significativas entre la actividad sexual en las últimas 4 semanas y ninguno de los ítems de valoración cognitiva del ECAS (alteración de la memoria, alteración del lenguaje, alteración de la fluidez verbal, disfunción ejecutiva, alteración visuoespacial). 114 VI.2.3.1.3. ECAS (conducta) y ACTIVIDAD SEXUAL EN LAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS Los pacientes con apatía mostraban reducida la actividad sexual en las últimas 4 semanas respecto a aquellos pacientes sin apatía (Tabla 39). Tabla 39: Relación entre la presencia de apatía y la actividad sexual. Con actividad sexual en el último mes SÍ NO P valor Apatía Sí 28% 72% 0,026 NO 56,4% 43,6% No se observan diferencias significativas en la actividad sexual en las últimas 4 semanas entre los pacientes sin o con desinhibición, pérdida de empatía, rituales o perseveraciones o hiperoralidad. VI.2.3.1.4. DFT y ACTIVIDAD SEXUAL EN LAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS Ninguno de los siete pacientes con DFTvc, había tenido actividad sexual en el último mes y condiciona una diferencia estadísticamente significativa al comparar con los 59 pacientes sin DFT (Tabla 40). Tabla 40: Relación entre DFT y actividad sexual. Con actividad sexual en el último mes SÍ NO P valor DFTvc SÍ 0% 100% 0,013 NO 50,8% 49,2% 115 VI.2.3.1.5. DETERIORO COGNITIVO O CONDUCTUAL SIN CRITERIOS DE DFT y ACTIVIDAD SEXUAL EN LAS ÚLTIMAS 4 SEMANAS. No observamos diferencias significativas respecto a la actividad sexual en las 4 últimas semanas entre los pacientes con deterioro cognitivo o conductual sin criterios de DFT y aquellos sin esta condición. VI.2.3.2. DETERIORO COGNITIVO y SEXUALIDAD VI.2.3.2.1. ECAS (global) y SEXUALIDAD Hemos observado que existe relación entre una baja puntuación en el ECAS y la presencia de alteración en la excitación y la comunicación con la pareja (Tabla 41). Tabla 41: relación entre alteración de la excitación o la comunicación con la pareja y el deterioro cognitivo. ECAS P valor Excitación Alterada 62,67 (39,19-86,15) <0,001 Normal 95,00 (89,38-100,62) Comunicación con la pareja Alterada 76,60 (60,42-92,78) 0,016 Sin alterar 94,82 (87,38-102,25) Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% No hemos encontrado diferencias en el resto de áreas de sexualidad en función del deterioro cognitivo. 116 VI.2.3.2.2. ECAS (cognitivo) y SEXUALIDAD No encontramos diferencias significativas en ninguno de los ítems de sexualidad en función de si existe o no alteración del lenguaje, alteración en la fluidez verbal, disfunción ejecutiva o alteración visuoespacial. Sí aparecen diferencias significativas en algunos ítems entre los pacientes que presentan alteración de la memoria y los que no la tienen. Encontramos diferencias en la fase de excitación en relación con la presencia de alteración de la memoria, de manera que presentan con más frecuencia alteración en la excitación, los pacientes con alteración de la memoria. p=0,021. (Tabla 42) Los pacientes con memoria alterada presentan más alteración en el orgasmo que aquellos con memoria normal. p= 0,019; OR=16. La odds de tener orgasmo alterado si se tiene alteración de memoria, es 16 veces superior a la odds de tener el orgasmo alterado si no hay problemas de memoria. Esto es, el riesgo de tener alterado el orgasmo es 16 veces mayor entre los pacientes con problemas de memoria que entre los que no la tienen. Tabla 42: Relación entre la presencia de alteración de la memoria y fases de la actividad sexual Memoria Alterada Normal P valor Excitación Alterada 33,3% 0% 0,021 Normal 66,7% 100% Orgasmo Alterado 44,4% 4,8% 0,019 Normal 55,6% 95,2% 117 VI.2.3.2.3. ECAS (conducta) y SEXUALIDAD No observamos diferencias significativas en ninguno de los ítems de sexualidad en función de si el/la paciente padece o no ninguno de los trastornos de conducta estudiados desinhibición apatía pérdida de empatía perseveracionesrituales o hiperoralidad. 118 VI.2.4. SITUACIÓN FUNCIONAL Y SEXUALIDAD Valoramos si la situación funcional (tanto por la escala ALSFRSr como por la descripción de los cuatro ítems utilizados al respecto: comunicación verbal o alternativa, necesidad de silla de ruedas, PEG o VMNI) del paciente tiene relación con la sexualidad. No encontramos relación con significación estadística entre la presencia/ausencia de actividad sexual en las últimas 4 semanas y la puntuación en la escala ALSFRSr. Tampoco se evidencian diferencias con significación estadística en la actividad sexual en las 4 semanas previas al cuestionario y ninguno de los ítems de situación funcional: comunicación (verbal/alternativa), desplazamiento (silla de ruedas/deambulante), VMNI sí/no o PEG sí/no Entre los pacientes con actividad sexual en las 4 últimas semanas, no observamos diferencias significativas entre ninguno de los ítems del cuestionario de sexualidad y la situación funcional en el momento de la entrevista: comunicación verbal/alternativa, silla de ruedas/deambulante, VMNI si/no o PEG si/no. Por tanto, no hemos encontrado ninguna relación entre la situación funcional del paciente y la sexualidad. Ni con la presencia o ausencia de actividad, ni entre aquellos sexualmente activos, en los ítems valorados por el cuestionario de sexualidad. 119 VI.2.5. TRASTORNOS DEL ÁNIMO y SEXUALIDAD Al valorar si existe relación entre los trastornos del ánimo (ansiedad o depresión) y la sexualidad, observamos en nuestra muestra que los pacientes con una vida sexual activa (con actividad sexual en el último mes) presentan menos depresión que aquellos que no la tenían (Tabla 43) Tabla 43: Relación entre depresión y actividad sexual. Depresión p Actividad sexual en el último mes NO 8,06 (6,32  9,79) 0,021 Sí 5,54 (4,24  6,83) Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% No encontramos diferencia en la escala de ansiedad entre los pacientes sin y con actividad sexual en el último mes. Tampoco hemos encontrado diferencias con significación estadística entre ninguno de los ítems evaluados en el cuestionario de sexualidad en los pacientes sexualmente activos, y la presencia o no de ansiedad o depresión. 120 VI.2.6. TRASTORNOS DEL ÁNIMO y SITUACIÓN FUNCIONAL VI.2.6.1 ANSIEDAD y SITUACIÓN FUNCIONAL x Valoración funcional mediante la escala ALSFRSr: No encontramos diferencias estadísticamente significativas al estudiar la puntuación global de la escala HADa y ALSFRSr. Sin embargo, al valorar la escala de ansiedad por categorías (normal/leve/grave), sí se observan diferencias en la puntuación de la escala ALSFRSr entre las distintas categorías de ansiedad en función de la gravedad (Tabla 44). Tabla 44: Relación entre la situación funcional y la presencia de ansiedad. ALSFRSr p Ansiedad Normal (>8) 34 (25,57- 41) 0,024 Trastorno leve (8-10) 39 (29  42) Trastorno Grave (>10) 31 (12  37,50) Datos expresados en mediana y rango intercuartílico (P25-P75) Al comparar los grupos por parejas observamos que los pacientes con ansiedad grave, tienen puntuaciones más bajas en la escala ALSFRSr que aquellos pacientes con ansiedad leve o sin ansiedad (Tabla 45 y Figura 8). Es decir, observamos puntuaciones más altas en ansiedad en aquellos pacientes con mayor deterioro funcional. 121 Figura 8: Comparaciones por parejas ansiedad y ALSFRSr x Valoración de la situación funcional mediante la comunicación, el desplazamiento, la ventilación y la alimentación: Los pacientes con VMNI y los portadores de PEG puntúan más alto en la escala de ansiedad que los que no precisan de estas medidas (Tabla 46). No observamos diferencias con significación estadística en la puntuación de la subescala de ansiedad HADa en pacientes con comunicación verbal o alternativa ni entre aquellos que se desplazan en silla de ruedas o deambulan. Tabla 46: Relación entre áreas de valoración funcional y presencia de ansiedad. Ansiedad p Comunicación Verbal 7 (4-10) 0,092 Alternativa 12,5 (5,25-16,5) Desplazamiento Silla *8,58 (6,8-10,36) 0,282 Deambula *7,38 (5,98-8,78) VMNI No 10 (6-15) 0,024 Sí 13 (10-14) PEG No 7 (4-10) 0,011 Sí 14 (6-17) Datos expresados en mediana y rango intercuartílico (P25-P75) *Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% Comparación por parejas Ansiedad- ALSFRSr p Trastorno grave vs Normal 0,140 Trastorno grave vs leve 0,024 Normal vs Trastorno leve 0,778 Tabla 45: Relación entre situación funcional y ansiedad en categorías de gravedad. 128 Tabla 53: Relación entre trastornos de conducta y sobrecarga del cuidador. ECAS ZARIT P valor Desinhibición SÍ 61 (50- 74) <0,001 NO 43 (36-51,75) Apatía* SÍ *56,04 (48,23- 63,86) 0,001 NO *42,45 (39,09- 45,81) Pérdida de empatía Sí 51 (40- 64) 0,011 NO 43 (33,50- 52) Conductas repetitivas, rituales... SÍ 55 (49,50- 73,50) 0.009 NO 43 (36- 52) Hiperoralidad SÍ 48 (36- 55) 0,340 NO 38,50 (36,75- 42,25) Datos expresados en mediana y rango intercuartílico (P25-P75) *Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% VI.3.2.4. DEMENCIA FRONTOTEMPORAL y ZARIT Los cuidadores de pacientes con demencia frontotemporal se encuentran más sobrecargados que los cuidadores de los pacientes sin DFT (Tabla 54). Tabla 54: Relación entre DFT y sobrecarga en el cuidador. ZARIT P DFTvc SÍ 65 (38- 84) 0,024 NO 45 (36- 52) 129 VI.3.2.5. DETERIORO COGNITIVO O CONDUCTUAL SIN CRITERIOS DE DFT y ZARIT No encontramos diferencias estadísticamente significativas en la sobrecarga que presentan las personas cuidadoras de pacientes con deterioro cognitivo o conductual sin criterios de demencia frontotemporal y las cuidadoras de pacientes sin esta condición. VI.3.2.6. RIESGO DE SOBRECARGA POR EL DETERIORO COGNITIVO Para valorar si alguno de los factores se relaciona con mayor fuerza con la sobrecarga del cuidador se dicotomizó la variable Zarit en   No sobrecarga y   Sobrecarga. Utilizamos 46 por ser la mediana en nuestra muestra. Se realizó un nuevo estudio univariante con esta variable y se estableció que P<0,2 del nuevo cruce univariante con la variable Zarit dicotómica, sería candidato a entrar en el multivariante. Esta condición se cumplió en el caso de: alteración del lenguaje, de la fluidez verbal, desinhibición, apatía, pérdida de empatía y conductas repetitivas o rituales (Tabla 55). 130 Tabla 55: Variables seleccionadas para el estudio multivariante de relación del deterioro conductual con la sobrecarga del cuidador. UNIVARIANTE MULTIVARIANTE OR CRUDO (IC 95%) p-valor* OR AJUSTADO (IC 95%) Lenguaje alterado 2,32 (0,72- 7,41) 0,157 1,26 (0,66- 5,99) Alt. Fluidez verbal 2,88 (0,95- 8,71) 0,062 1,78 (0,43- 7,37) Desinhibición 12,61 (1,50- 105,81) 0,02 13,57 Apatía 3,09 (1,04- 9,17) 0,042 0,57 (0,10- 3,18) Pérdida de empatía 2,42 (0,812-7,21) 0,112 2,48 (0,52- 11,85) Conductas repetitivas, rituales. 9,280 (1,08- 79,39) 0,042 16,79 (1,48- 190,42) Tras el análisis multivariante obtenemos que los factores que más predicen la sobrecarga del cuidador son la presencia de desinhibición y la aparición de conductas repetitivas, rituales (Tabla 56) Tabla 56: Trastornos de conducta que incrementan el riesgo de sobrecarga en el cuidador/a UNIVARIANTE MULTIVARIANTE ORc (IC 95%) p ORaj (IC 95%) p Desinhibición 12,61 (1,50- 105,81) 0,02 13,57 (1,57-117,06) 0,018 Perseveraciones, rituales 9,280 (1,08- 79,39) 0,042 10,18 (1,14-90,98) 0,038 ORc: Odds ratio cruda, ORaj: Odds ratio ajustada. IC 95%: intervalo de confianza al 95% Especificidad=93.3%, Sensibilidad=48.5%, Capacidad predictiva CP=69.8% El coeficiente estimado para desinhibición (2.61) indica q la sobrecarga aumenta cuando aumenta la desinhibición. La odds de sobrecarga con desinhibición es 13.6 veces la odds de sobrecarga sin desinhibición La odds de sobrecarga cuando existen perseveraciones rituales es  veces la odds de sobrecarga sin esta condición. 131 VI.3.3. TRASTORNOS DEL ÁNIMO DEL PACIENTE y SOBRECARGA DEL CUIDADOR Valoramos si los trastornos del ánimo en el paciente tienen relación con la aparición de sobrecarga en el cuidador/a. VI.3.3.1. ANSIEDAD y ZARIT No observamos relación entre la ansiedad del paciente y la sobrecarga del cuidador ni al estudiar la puntuación global ni al valorarla por tramos. VI.3.3.2. DEPRESIÓN y ZARIT Los pacientes con depresión condicionan mayor sobrecarga en los cuidadores (r= 0,283 p=0,024). Esta diferencia no se observa al valorar la depresión por tramos. VI.3.4 ACTIVIDAD SEXUAL y SOBRECARGA DEL CUIDADOR No observamos diferencias con significación estadística en la sobrecarga de los cuidadores en función de si los pacientes eran sexualmente activos en el último mes o no. 132 VI.3.5. OTROS ASPECTOS QUE PUEDEN INFLUIR EN LA SOBRECARGA DEL CUIDADOR: Nivel de estudios del paciente y ZARIT Valoramos si otros aspectos como el nivel de estudios del paciente podía influir en la sobrecarga de los cuidadores, y observamos que los cuidadores de pacientes con mayor nivel de estudios, presentan menos sobrecarga que los cuidadores de pacientes con menos nivel educativo. (Tabla 57) Tabla 57: Relación entre el nivel de estudios del paciente y la sobrecarga del cuidador. Nivel de estudios ZARIT Básico sin finalizar 53,30 (39,21- 67,39) Básicos/primaria 54,37 (46,59- 62,15) Secundaria 43,30 (38,96-47,65) Superiores 38,64 (31,02-46,26) Datos expresados en media e intervalo de confianza al 95% Test de ANOVA muestra una diferencia significativa entre las medias de los grupos (p=0,009). En el análisis post hoc vemos que esta diferencia es entre los pacientes con estudios básicos y los que tienen estudios superiores (p=0,042). De manera que los cuidadores de los pacientes con nivel de estudios superiores están menos sobrecargados que aquellos cuidadores de pacientes con estudios básicos. Quisimos valorar si esto realmente era así, o existía algún factor que estuviera haciendo de confusor, por lo que estudiamos la distribución del ALSFRSr en los grupos de nivel de estudios y obtuvimos que la distribución de ALSFRSr no era la misma entre los distintos grupos (p=0,001) (figura 9) 133 Figura 9: ALSFRSr en función del nivel de estudios. Al comparar la ALSFRSr por parejas entre los grupos de nivel de estudios, observamos diferencias en la distribución (Figura 10) Figura 10: Comparación del ALSFRSr por parejas de nivel de estudios. Nivel de estudios ALSFRSr 134 Al estudiar la sobrecarga del cuidador teniendo en cuenta estos dos factores, la significación estadística se obtiene con la escala ALSFRSr y no con el nivel de estudios. El resultado previo era consecuencia de que, de forma aleatoria, en nuestra muestra, la distribución del ALSFRSr no es homogénea entre los grupos de nivel de estudios y hay más pacientes con puntuaciones más altas entre los grupos de estudios superiores y secundaria. Por tanto, no podemos concluir que el nivel de estudios del paciente tenga relación con la sobrecarga en los cuidadores. 135 136 II. DICIN 137 El primer paso para encontrar soluciones a cualquier problema, es el conocimiento exhaustivo del mismo. Con este trabajo se pretende la descripción pormenorizada de aspectos afectados en las enfermedades de neurona motora que, al paliarlos, incidan en la mejora del día a día de los pacientes. Nos hemos detenido a valorar también a los cuidadores porque esta enfermedad puede entenderse casi como un sistema en el que el paciente es el que la padece, pero el entorno y sobre todo el cuidador principal, también la sufre. En ocasiones los cuidadores pasan a ser enfermos secundarios por lo que prestar atención a esta parte del sistema para reducir la sobrecarga del cuidador, también repercutirá en el paciente. En una enfermedad como la ELA para la que no disponemos de cura aún, cualquier intervención que incida en la mejora de cualquier área y suponga paliar alguno de los aspectos que dificultan el día a día, es importante. Nuestra muestra está compuesta por 43 hombres y 27 mujeres reflejando una proporción de varones algo superior a la descrita en la revisión de 2020 de Masrori58 que definen una ratio hombre/mujer de 1,2 a 1,5. Este hecho no podemos determinar si es resultado de una mayor afectación de varones en nuestra población o, más probablemente, es debido a sesgo de selección. No podemos descartar que haya habido más mujeres que no hayan deseado participar en el estudio, o que su situación funcional dificultara la inclusión en el mismo. VII.1. DETERIORO COGNITIVO, CONDUCTA y SITUACIÓN FUNCIONAL En nuestra muestra, un 10% de los pacientes cumplen criterios de DFTvc y un 54,4% presentan alteraciones cognitivas o conductuales sin cumplir criterios de DFT. Estos datos son similares a los descritos en estudios centrados en poblaciones de orígenes geográficos diferentes como el de Hardiman50 2017 que describía un 13% de DFT y un 50% de deterioro cognitivo o conductual sin criterios de DFT o el de Masrori58 2020 que cifra la DFT entre el 10-15%. 144 Nuestro estudio también demuestra en nuestra población una relación entre la escala de valoración funcional ALSFRSr y la subescala de depresión HADd. Los pacientes con peor estado funcional presentan con mayor frecuencia depresión. Por áreas de funcionalidad (Figura 11), ser portador de PEG o precisar de silla de ruedas para los desplazamientos son las áreas que se relacionan con mayor presencia de depresión en los pacientes. Figura 11. Relación entre las áreas de valoración funcional y los trastornos del ánimo. En las guías de práctica clínica132134 se nombra como buena práctica, el tratamiento de la ansiedad y la depresión, si bien, ninguna especifica un abordaje en concreto más allá del uso de antidepresivos y ansiolíticos como en la población general. Dadas las implicaciones de esta sintomatología, sería interesante hacer hincapié en la importancia del reconocimiento y manejo de los trastornos del ánimo, no solo a nivel farmacológico sino psicoterapéutico, e incidir en el riesgo incrementado de la aparición de esta sintomatología junto con la progresión del deterioro motor y no de forma exclusiva en el momento inmediatamente posterior al diagnóstico que es cuando se contempla con mayor frecuencia. Nuestro trabajo es de gran valor en el estudio de la asociación entre los trastornos del ánimo y la afectación de la cognición o la conducta, ya que a pesar de que tanto el deterioro cognitivo como los trastornos del ánimo están siendo ampliamente estudiados en los pacientes con ENM, la relación entre ambos aspectos no cuenta con 145 muchos estudios. Nuestros resultados demuestran una asociación entre deterioro cognitivo y ansiedad. Al analizar de forma independiente cada uno de los subapartados del ECAS, la alteración de la fluidez verbal y la disfunción ejecutiva (dentro de las áreas cognitivas) y la apatía (dentro de los trastornos de conducta) son los aspectos que más se asocian con la presencia de ansiedad. En un estudio previo172, observaron relación entre la depresión y los trastornos de conducta, siendo en su caso la apatía, la desinhibición y la pérdida de empatía las áreas que mostraron mayor asociación con la presencia de depresión. Por otra parte, De Marchi y col114 en 2019 hacen un planteamiento distinto y relacionan la presencia de depresión en los 5 años previos al diagnóstico de ELA con el deterioro cognitivo posterior. Observan, por una parte, que los pacientes con ELA presentan tasas de depresión previo al diagnóstico superiores a la población general y, por otra, que el desarrollo de deterioro cognitivo posterior es mayor entre los pacientes que presentaban depresión previa. Plantean diferentes explicaciones: a) que la depresión pueda ser de aparición prodrómica en la ELA formando parte de los síntomas no motores, b) que pueda ser un reflejo de la disfunción cognitiva, o c) la alternativa menos probable, dada la aparición prodrómica, que se trate de una depresión reactiva al diagnóstico y deterioro funcional. En nuestro estudio sí observamos una relación entre la presencia de deterioro cognitivo y depresión. Detectamos mayor presencia de depresión en los pacientes que presentan alteración de la fluidez verbal o disfunción ejecutiva dentro de las áreas de valoración cognitiva, o apatía, pérdida de empatía o desinhibición como trastornos de conducta. A veces resulta difícil diferenciar algunos de estos aspectos de otros y determinar, por ejemplo, si la apatía forma parte de la sintomatología depresiva o como trastorno de conducta independiente. Por tanto, con los resultados obtenidos de nuestro estudio, y apoyados en la bibliografía previa, creemos que es muy recomendable prestar atención a toda esta sintomatología, sabiendo además que, cuando aparecen algunos síntomas como la depresión, hacen más probable la aparición de otros como los mencionados en la esfera cognitiva o conductual y viceversa. Como dato a tener en cuenta en el diseño de estudios posteriores, la escala HAD, aunque está validada en español164,165 y es en general de elección para pacientes con 146 enfermedades físicas, quizás no es la más adecuada para pacientes con ENM ya que consta de algunas preguntas como: A Soy capa de permanecer sentadoa tranquiloa y relajadoa o D Me siento lentoa y torpe que tienen un gran riesgo de estar artefactadas por la limitación motora de los pacientes. Además hay que señalar la gran variabilidad de los puntos de corte publicados166, aunque en nuestro estudio hemos utilizado los puntos de corte originales [(normal (0-7), leve (8-10), grave (>10)]. Para siguientes estudios sería aconsejable plantear el diseño y validación de escalas de ansiedad y depresión que estén adaptadas para personas con ENM. VII.3. OTROS SÍNTOMAS NO MOTORES En la recogida de datos de otros síntomas no motores en nuestra muestra, la presencia de dolor es muy frecuente, siendo dolor de carácter nociceptivo en alrededor del 50% de los pacientes, mientras que en el 12% es de características neuropáticas. Múltiples estudios como los recogidos en el metaanálisis de 202177 muestran que el dolor como síntoma ocurre en alrededor del 60% de los pacientes con ELA. Queda claro, por tanto, que el concepto de la ELA como enfermedad indolora está obsoleto. Es importante no sólo el reconocimiento de la presencia de dolor, sino también la caracterización del tipo de dolor, ya que, el abordaje farmacológico es muy distinto. Además, el dolor nociceptivo, que es el que en un porcentaje mayor de pacientes presenta en nuestro estudio, se puede beneficiar de tratamiento fisioterápico evitando en estos casos el exceso de fármacos. En cuanto a la disautonomía, la frecuencia de aparición de esta sintomatología en nuestra serie es muy baja. La frecuencia encontrada del 2,9% de pacientes con hipotensión ortostática se aleja mucho del 22% descrito en un estudio previo de 202169. Sin embargo, las metodologías de ambos estudios difieren, ya que el nuestro se centraba en identificar en la anamnesis si la posible disautonomía presentaba manifestaciones clínicas, a diferencia del estudio previo que incluía la realización de pruebas complementarias específicas. Por tanto, aunque los pacientes presenten alteraciones 147 en test diagnósticos de hipotensión postural, nuestros resultados apuntan que ésta no es clínicamente relevante. La incontinencia urinaria (presente en un 15,7% de los casos) y la disfunción eréctil (presente en un 15,4% de los varones) sí son clínicamente relevantes. En cuanto a la incontinencia urinaria, aunque no nos parece desdeñable el porcentaje de pacientes que refieren alteración a este nivel, es inferior al 26,3% descrito en el estudio realizado en una población de pacientes del área de Valencia72, en el que también describen otras alteraciones del tracto urinario hasta en el 43,6% cuando se estudia de forma exhaustiva. Otros estudios también describen sintomatología del tracto urinario entre el 30% y el 40% de los pacientes con ENM aunque en concreto, la incontinencia urinaria la reportan en cifras tan dispares como el 5.5%182 o el 33%71 de los pacientes. Estas diferencias pueden tener relación con la metodología ya que los estudios que utilizan cuestionarios más completos y específicos documentan mayor presencia de incontinencia y otros síntomas. Por tanto, creemos necesaria la creación de un cuestionario de sintomatología urinaria adaptado y validado en ENM con el que poder valorar y seguir de forma estandarizada a los pacientes para disponer de datos fiables en esta patología. En relación a la disfunción eréctil, nuestros datos apoyan que es un problema clínico relevante sobre el que debe interrogarse en esta enfermedad, y tratar de solucionar. La disfunción eréctil puede tener un componente multifactorial y su estudio exige abordar diferentes aspectos. Para valorar de forma correcta la presencia y etiología de este síntoma, serán necesarios estudios posteriores que incluyan pruebas funcionales que puedan confirmar un origen orgánico y disautonómico si lo hay, interrogar acerca de las posibles causas como efectos secundarios de fármacos de uso frecuente en estos pacientes (como por ejemplo la amitriptilina) o indagar sobre motivos psicológicos. De este modo, se podrá orientar la intervención o tratamiento del modo más adecuado. La bibliografía disponible67,6972 impulsa a continuar en el estudio de la sintomatología disautonómica en las ENM e incentiva a la incorporación de otros especialistas urólogos cardiólogos a los equipos multidisciplinares ya que síntomas acompañantes en diferentes órganos y sistemas, son muy importantes y condicionan el manejo de la enfermedad en estos pacientes. 148 VII.4. SEXUALIDAD EN PACIENTES CON ENM Decidimos valorar la sexualidad en los pacientes con ENM ya que se considera como elemento importante en la valoración de la calidad de vida183. El primer hándicap que hemos encontrado al estudiar la sexualidad en los pacientes con ENM es la escasa bibliografía existente al respecto. Se añade la diferente metodología en los distintos estudios que complica las comparaciones, ya que algunos son recopilaciones de entrevistas no estucturadas158,184, otros utilizan encuestas o escalas creadas para el estudio en cuestión111,142,183 y en otros, la referencia a la sexualidad es recogida a partir de comentarios de pacientes o cuidadores139,149. Sólo un estudio185 utiliza cuestionarios de sexualidad validados para hombres y mujeres y establecen correlaciones con parámetros clínicos como en nuestro estudio, pero a diferencia del nuestro, la muestra no parece representativa por ser muy limitada, ya que sólo incluyen a nueve pacientes con ELA entre el total de la muestra que abarca varia patologías neurológicas. Por otra parte, el tamaño muestral de la mayoría de los estudios es muy limitado, consistiendo, muchos de ellos, en la descripción de casos aislados. El tamaño muestral más amplio es el del estudio de Marsden184 con 138 pacientes pero cuya metodología de entrevista no estructurada, limita sus conclusiones e impide comparaciones con nuestro estudio. En nuestro trabajo hemos utilizado un cuestionario de sexualidad validado en español para las mujeres y una adaptación de éste creada al hoc para los hombres intentando dar relevancia así a la perspectiva de género. Nuestra experiencia ha sido que la participación en el cuestionario de sexualidad fue muy elevada, ya que el 94.3% de los pacientes respondieron las preguntas. De 70 pacientes, 66 contestaron al cuestionario de sexualidad. Los 4 que no lo hicieron, fue por su situación clínica funcional evolucionada que no permitió completar la entrevista, no porque se negaran a tratar el tema de la sexualidad. En esta misma línea, otros estudios muestran que la sexualidad es un tema importante para la mayoría de pacientes con ENM, incluso en fases avanzadas de la enfermedad149,184. Trabajos como el de Wasner et al142 en población germana, tienen una tasa de respuesta solo del 68%, 149 y las razones principales que dieron pacientes o cuidadores para no participar fueron: asunto que no es importante o asunto inconveniente La educación y los aspectos culturales influyen a la hora de tratar el tema de la sexualidad que tradicionalmente es un tema que ni médicos ni pacientes incluyen en la entrevista médica de forma sistemática. Así queda reflejado en el estudio realizado sobre este tema, en el que se incluye a médicos del área sanitaria de Nueva York183 2017, en el que casi la mitad de los médicos se reconoce incómodo al tener que tratar la sexualidad con los pacientes. Si comparamos con la encuesta más reciente sobre sexualidad en población general realizada por el Instituto Nacional de Estadística en España en 2003186 (www.ine.es/ss/Satellite?L=es_ES&c=INEPublicacion_C&cid=1259924965002&p=1254 735110672&pagename=ProductosYServicios%2FPYSLayout¶m1=PYSDetalleGratui tas) (www.ine.es) que tenía por objeto la población entre 18 y 49 años, con 10980 entrevistas realizadas, la tasa de negativa a responder fue de un 30,3% que es similar a la del estudio alemán. Los aspectos culturales son evidentemente importantes en el tratamiento de la sexualidad, incluso desde un punto de vista médico, pero otros factores deben analizarse. Quizás nuestra alta tasa de participación sea debida a que la entrevista se plantea en el contexto de un estudio más amplio, con la sexualidad como un aspecto más a valorar junto con las otras escalas, y desde la confianza establecida con su neurólogo/a de referencia. Esto debería ser tenido en cuenta al ahora de diseñar las entrevistas en estudios futuros que aborden la sexualidad en pacientes con ENM. La disfunción sexual se entiende como la alteración en cualquiera de las fases de la actividad sexual: deseo, excitación, orgasmo o presencia de dolor. En el estudio de Nasimbera et al185 en el que tratan la sexualidad en distintas enfermedades neurológicas en población argentina, incluyen nueve pacientes con ELA de los cuales cinco (55,6%) presentan disfunción sexual severa, dos (22,2%) con disfunción moderada y otros dos sin disfunción. Atribuyen la disfunción sexual en sus pacientes a la discapacidad motora, la alteración ventilatoria y la depresión. Sin embargo, en nuestro estudio con una muestra más de tres veces superior, la presencia de disfunción sexual es mucho menor (solo un 1,4% con trastorno grave, 6,7% con disfunción leve y el 63,3% sin disfunción). La satisfacción sexual en nuestro estudio muestra que, el 90% de los pacientes se encuentran satisfechos con su actividad sexual. En la distribución por sexos, en nuestra 150 muestra, el 100% de los varones se sienten satisfechos frente al 72,7% de las mujeres, porcentajes bastante superiores al 40% de las mujeres o el 60% de los hombres que refleja el estudio de Nasimbera185, aunque este dato no es comparable ya que no está desglosado por patologías y dicho estudio incluye varias enfermedades neurológicas (ELA, Parkinson, Esclerosis Múltiple y secuelas de ictus). Por el contrario, la cifra de satisfacción sexual en los pacientes de nuestra muestra, se asemeja a la descrita en dicho estudio para los controles sanos (alrededor del 80% en mujeres y por encima del 90% en hombres). En nuestro estudio, la satisfacción con la actividad sexual y la sexualidad sólo está recogida en los pacientes sexualmente activos debido a la primera pregunta llave del cuestionario. Nuestros resultados reflejan una satisfacción con la actividad sexual en los pacientes con ELA similar a los valores descritos en la población sana argentina185, y superior a la publicada en un estudio en población general alemana en 2020187 que incluye 4955 individuos y que cifra la satisfacción sexual en el 61,3% de los hombres y el 66,3% de las mujeres reduciéndose dichos porcentajes al 45% en las personas con discapacidad o enfermedades crónicas. Otro estudio realizado en Chile, 2015188 en población general, refleja una alta satisfacción sexual en una muestra de 767 personas, aunque los datos no son comparables con el nuestro por la diferente metodología (valora la satisfacción sexual en una escala del 1-10, y obtiene una media algo por encima del 7). Y en un estudio de 2015189 realizado en Sal Diego (USA), de las 606 personas mayores de 50 años incluidas, se mostraban satisfechas el 41% de los varones y el 36% de las mujeres. Probablemente, la localización geográfica y cultural influya en la percepción de la sexualidad y por eso nuestra muestra se asemeja más a los datos obtenidos de poblaciones latinas. Hay estudios como el de Marconi111 que valora la sexualidad en pacientes con ELA avanzada (más de 36 meses traqueostomizados), y comenta que solo una minoría (sin especificar cantidad) se muestran satisfechos con su vida sexual. Un dato llamativo de este estudio es que, a pesar de que la mayoría de los pacientes no eran sexualmente activos, 6 de los 10 se reconocían más interesados en el sexo que antes, pero no aportan datos de valoración cognitiva que pudiera poner en relación este dato con una afectación frontal. En nuestro estudio no contamos con ningún paciente 151 traqueostomizado por lo que desconocemos cómo se comportaría ese tipo de pacientes en nuestra muestra. En el estudio de la sexualidad, quisimos valorar si la situación funcional a nivel motor influía en la sexualidad de los/as pacientes. No hemos encontrado diferencias significativas en la situación funcional (ALSFRSr o áreas funcionales) entre los pacientes con ENM sexualmente activos. Tampoco entre los pacientes sexualmente activos y los que no lo son. La bibliografía en la que se relacione la sexualidad con la situación funcional de los pacientes es muy escasa. En un estudio190 hacen referencia a la relación de pareja (sin especificar la sexualidad) en las personas con ELA tras el diagnóstico de la enfermedad, realizando la valoración funcional con la escala ALS Severity Scale; concluyen que la relación de pareja se ve influenciada por factores psico-sociales más que por factores relacionados con la clínica de la enfermedad. Este dato enlazaría con la necesidad mencionada previamente de indagar en las causas de disfunción eréctil, cuando existe, y el posible diagnóstico de causas de índole psicológica. Otros estudios139,158, ni siquiera buscan correlaciones entre la sexualidad y la situación funcional, son recopilaciones de entrevistas en las que se recoge como alguno de los comentarios, que las relaciones íntimas se ven afectadas por cuestiones físicas como el cansancio, el dolor, la interferencia con los dispositivos o la debilidad, pero sin la realización de análisis estadístico. En el estudio de Wasner142, a pesar de que describen la ALSFRSr de los pacientes, la correlación de las alteraciones en la esfera de la sexualidad no la realizan con dicha escala, si no con la valoración subjetiva de los participantes y sí que describen la debilidad como uno de los problemas principales en la actividad sexual, aunque no aplican ningún tipo de metodología estadística. Los resultados de nuestro estudio, apoyan que la clínica motora o las limitaciones físicas no suponen una interferencia significativa en la sexualidad de los pacientes. Los factores que hemos hallado que interfieren en la sexualidad son cognitivos. En nuestro estudio, no hay diferencias en la puntuación del ECAS (ni la global ni al desglosar en las áreas cognitivas) entre los que son sexualmente activos y los que no. Sin embargo, considerando sólo los sexualmente activos, sí observamos una relación entre el deterioro cognitivo y algunos aspectos de la actividad sexual: la excitación y la comunicación con la pareja se ven deterioradas en pacientes con afectación cognitiva. 152 Al desglosar el ECAS en sus subapartados, la alteración de la memoria es el factor que principalmente se asocia a una alteración de la sexualidad, presentando los pacientes con alteración de memoria, más problemas en la excitación y en el orgasmo. No encontramos asociación entre los parámetros valorados en los cuestionarios de sexualidad y la alteración del lenguaje, la fluidez verbal, disfunción ejecutiva o alteración visuoespacial. No hemos encontrado bibliografía que estudie la relación entre el deterioro cognitivo en pacientes con ENM y la sexualidad de los mismos. En el estudio de la sexualidad en otras enfermedades neurodegenerativas que cursan con demencia, a pesar de que en muchas ocasiones el foco está puesto sobre todo en las conductas sexuales inapropiadas (como se refleja en la revisión de 2022191 en la que revisan la sexualidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer, DFT y enfermedad de Huntington), hay estudios como el de 2017192 con parejas en las que uno de los miembros padecía Alzheimer, que relacionan la satisfacción sexual de los pacientes con el deterioro cognitivo. También se muestra esta relación entre sexualidad y deterioro cognitivo en el estudio de 2015189 realizado con población general añosa en el que tanto la frecuencia como el deseo de la actividad sexual se veían marcados por el deterioro cognitivo. Nuestro estudio apoya el hecho de que la sexualidad se ve afectada cuando aparece sintomatología cognitiva. Por tanto, nuestro trabajo es pionero en este sentido, y también es, en nuestro conocimiento, el primero que se focaliza en la sexualidad de pacientes con ENM en España. La sexualidad se ha demostrado un elemento influente en la calidad de vida, la cual, ante la ausencia de tratamiento curativo, es el objetivo principal en personas con ENM. Por ende, el abordaje de la sexualidad es importante tanto en el reconocimiento de un posible problema como en la instauración de medidas de mejora. Entre los trastornos de conducta, la apatía se muestra como condicionante de la actividad sexual. Los pacientes con apatía eran menos activos sexualmente que aquellos que no presentaban apatía. La bibliografía que relaciona los trastornos conducta con la sexualidad en ENM es escasa141. El estudio de Marconi111 con pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, observan un incremento en el deseo sexual y describen que no encuentran alteraciones en la sexualidad refiriéndose a conductas sexuales 153 alteradas, sin embargo, la mayoría de los pacientes no eran sexualmente activos (aunque no consideran la falta de actividad como una alteración en la sexualidad). Los trastornos de conducta más frecuentemente reflejados en este estudio con pacientes avanzados, son la agresividad y las obsesiones, aunque no analizan una posible relación entre conducta y sexualidad. En nuestro estudio, los pacientes que cumplían criterios de DFT mostraban menor actividad sexual en las últimas 4 semanas (p=0,013) que aquellos sin diagnóstico de DFT. Hay referencias a la sexualidad en pacientes con ELA-DFT que hacen hincapié en la aparición de conductas sexuales inapropiadas y desinhibición193. Nuestro trabajo recoge la desinhibición en el ECAS de forma general (no solo en relación a conductas sexuales) y no obtuvimos relación entre la presencia o no de desinhibición y alteración en la sexualidad, al igual que con el resto de trastornos de conducta estudiados. Atendiendo a la relación entre la sexualidad y los trastornos del ánimo, en nuestra muestra, la ansiedad no se muestra como condicionante de la sexualidad. Ni en la actividad en las 4 últimas semanas ni en los ítems evaluados en los cuestionarios en aquellos sexualmente activos. Sin embargo, sí que encontramos más frecuencia de depresión en los pacientes sexualmente inactivos. No hemos valorado la dirección de este hallazgo, desconocemos si se trata de causa o consecuencia, pero es algo que también se ha observado en población general añosa189 donde las personas con depresión (incluso paucisintomática) tenían reducida la frecuencia de la actividad sexual, la satisfacción con la misma y la comunicación con la pareja. Entre los pacientes sexualmente activos, no encontramos diferencias en los ítems de los cuestionarios de sexualidad en función de la presencia o no de depresión. En el estudio de Nasimbera185, considerando la muestra global que incluye varias enfermedades neurológicas (entre ellas solo nueve pacientes con ELA), sí observan relación entre la depresión y la disfunción sexual. Otros estudios141 recogen como elementos de interferencia en la actividad sexual descritos por los pacientes, factores psicológicos, estrés, ansiedad o cambios en la imagen corporal, pero son datos de frecuencia sin establecer correlaciones. Motivos de este tipo son también referidos por pacientes y/o cuidadores de pacientes con enfermedad de Alzheimer como refleja la revisión de 2022194 que nombra factores como el cambio de rol, la sobrecarga y cansancio de la pareja