Estudio de utilización de Ibrutinib en leucemia linfocítica crónica

UNIVERSIDAD DE SEVILLA. FACULTAD DE FARMACIA. ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DE IBRUTINIB EN LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA Trabajo de Fin de Grado Inés Beltrán Gómez Enero 2019 1 Trabajo de Fin de Grado Universidad de Sevilla, Facultad de Farmacia Grado Grado en Farmacia Título Estudio de utilización de Ibrutinib en Leucemia Linfocítica Crónica Nombre Inés Beltrán Gómez Fecha de entrega Sevilla, Enero 2019 Departamento Farmacología y farmacoterapia Tipología del trabajo Experimental Nombre del tutor profesional Úrsula Baños Roldán 2 RESUMEN La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en nuestro país afectando mayoritariamente a mayores de 65 años. En los últimos años el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica se ha visto modificado debido al descubrimiento de moléculas cuyo mecanismo de acción es la inhibición del receptor de las células B. Concretamente Ibrutinib ha sido autorizado por la EMA para usarse en monoterapia como primera línea en pacientes adultos con LLC y en monoterapia o asociación con Bendamustina y Rituximab (BR) en pacientes adultos con LLC en recaída que ya hayan tenido un tratamiento previo. El objetivo de este trabajo es evaluar la efectividad y seguridad de Ibrutinib en práctica clínica habitual en pacientes con LLC del Hospital Universitario Virgen Macarena. Estudio observacional retrospectivo de 15 pacientes con LLC tratados con Ibrutinib. La mediana de tiempo en tratamiento fue 12´5 meses (rango 0,5-29). Se incluyeron 9 hombres (60%) y 6 mujeres (40%) con una media de edad de 70 años. La deleción 17p fue positiva en 3 pacientes y negativa en 9. La mutación p53 estaba presente en 2 pacientes y negativa en 4. Ibrutinib se usó como primera línea en 13,33%, en segunda 73,33% y en tercera 13,33% de pacientes. Los efectos adversos causaron en 5 casos la interrupción temporal del tratamiento y en uno la suspensión definitiva. Actualmente continúan con el tratamiento 9 pacientes (60%). Los motivos de suspensión del fármaco fueron exitus (3 pacientes), progresión de la enfermedad (1), falta de respuesta (1) y toxicidad (1). Palabras clave: Leucemia linfocítica crónica, Ibrutinib, BTK, efectividad, seguridad. 3 ÍNDICE GLOSARIO DE ABREVIATURAS 4 INTRODUCCIÓN 5 Diagnóstico 7 Antecedentes del tratamiento 7 Quimioterapia 8 Inmunoterapia 9 Otras terapias: Inhibidores selectivos 12 Ibrutinib 12 Estructura 14 Indicación terapéutica de Ibrutinib 14 Estudios de eficacia 15 Idelalisib 18 Venetoclax 19 Tratamiento actual LLC 20 OBJETIVOS 21 METODOLOGÍA 21 Primera fase 21 Segunda fase 21 RESULTADOS 23 CONCLUSIONES 27 BIBLIOGRAFÍA 28 4 GLOSARIO DE ABREVIATURAS AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. AUC: Área Bajo la Curva. BCR: Receptor Células B. BCRi: Inhibidores de BCR. BR: Bendamustina, Rituximab. BTK: Tirosina Kinasa de Bruton. CVP-R: Rituximab, Ciclofosfamida, sulfato de Vincristina y Prednisona. EMA: Agencia Europea del Medicamento. ECOG: Escala diseñada por el Eastern Cooperative Oncology Group. EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. ESMO: Sociedad Europea de Medicina Oncológica FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida, Rituximab IGVH: Cadena Pesada de las Inmunoglobulinas IQT: Inmunoquimioterapia LCM: Linfoma de las Células del Manto LLA: Leucemia Linfocítica Aguda LLC: Leucemia Linfocítica Crónica LMA: Leucemia Mieloide Aguda LMC: Leucemia Mieloide Crónica OMS: Organización Mundial de la Salud PI3K delta: Fosfoinositol-3-quinasadelta. R-CHOP: Rituximab, Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina y Prednisona. SG: Supervivencia global SLP: Supervivencia Libre de Progresión TGB: Tasa Global de Respuesta TRC: Tasa de Respuesta Completa 5 INTRODUCCIÓN La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un Síndrome Linfoproliferativo Crónico, que se caracteriza por la superproducción (aumento patológico) de células o linfocitos B del sistema inmune. Los linfocitos son producidos en la medula ósea y están destinados a circular por todo el organismo a través del sistema sanguíneo y linfático. Estos se almacenan en zonas de nuestro cuerpo como la médula ósea y los tejidos linfáticos, desde donde a partir de estímulos externos, como puede ser una infección, maduran y se diseminan para llevar a cabo una respuesta inmune frente a los agentes externos que pueden ser nocivos. Son las células especializadas para llevar a cabo la defensa frente a agentes externos por el reconocimiento de sus antígenos. (Hernández et al., 2010). “La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) define la LLC como una neoplasia de linfocitos B monomorfos, pequeños y de redondeados a ligeramente irregulares presentes en la sangre periférica, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos.” (Hernández et al., 2010). Existen cuatro tipos diferentes de leucemia, que se caracterizan por el tipo de célula afectada y por el curso etiológico que sigue dicha enfermedad, pudiendo ser agudo o crónico. Por su morfología al microscopio, podemos diferenciarlas, ya que si lo que se observa son células maduras parecidas a los glóbulos blancos, estaremos hablando de la forma crónica; y si por el contrario lo que se ve son células inmaduras tipo blastos, se trata de la etiología aguda. La segunda característica que diferencia un tipo de otro es el tipo de célula en el que se origina la leucemia, si las células que se reconocen son granulocitos o similares se trata de una leucemia mieloide, y si lo que se observan son linfocitos maduros o inmaduros, se denomina linfocítica. (Lozano, 2002) Así los cuatro tipos de leucemia son:  Leucemia mieloide aguda LMA  Leucemia mieloide crónica LMC  Leucemia linfocítica aguda LLA  Leucemia linfocítica crónica LLC La etiología de la leucemia linfocítica crónica sigue siendo desconocida, además es la única leucemia padecida por los adultos a la que no se le asocian factores de exposición, radiaciones ionizantes, agentes químicos o virus. Sin embargo existen varios factores relacionados con la edad, la raza y el sexo que si influyen en el desarrollo de la leucemia. (Hernández, 2016) La leucemia linfocítica crónica, es la leucemia más frecuente en Occidente, como en nuestro país (García et al., 2013), cuya incidencia aumenta con la edad, 30 casos/100000 habitantes en personas mayores de 70 años. Siendo la edad media de diagnóstico los 67-72 años y correspondiendo a que el doble son varones, sólo un 30% de los pacientes tienen menos de 64 años. El curso clínico de la enfermedad es heterogéneo, puede oscilar entre pacientes que no presentan ningún síntoma y no precisan de ningún tratamiento, a aquellos que necesitan un tratamiento precoz. A todo esto hay que sumarle que es incurable y que hay muchos pacientes que tras el transcurso del tratamiento sufren recaídas. (García et al., 2017). La mayoría de los pacientes con LLC presentan al menos una comorbilidad como hipertensión, diabetes, cardiopatías o EPOC. 6 Algunos de los factores pronósticos y predictivos de la enfermedad son los siguientes y según el índice pronóstico internacional de la LLC son: (Jain et al., 2018). - Estado mutacional del gen de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina. (IGVH) - Deleción positiva o negativa del 17p - Estado del TP53 que puede estar mutado o no. - Concentración de β2 microglobulina en suero (≤ 3.5 mg / l vs.> 3.5 mg / l). - Etapa clínica (Binet A o Rai 0 vs. Binet B a C o Rai I a IV). - Edad (≤ 65 años frente a> 65 años) en un puntaje de pronóstico ponderado, validado específicamente en pacientes ancianos (es decir, de 70 años o más). - Condiciones médicas asociadas o comorbilidades: se hace uso de la escala CIRS, con la que se seleccionan y adaptan los tipos de tratamiento recomendables para cada tipo de paciente según la importancia de sus comorbilidades. Los pacientes con IGVH no mutado, presentan peor pronóstico y peor respuesta a los tratamientos habituales. Los pacientes con deleción (17p) o p53 mutado tienen un mayor riesgo de no responder al tratamiento inicial y de recaída precoz tras alcanzar remisión. (Jain et al., 2018). Por lo que los factores que son considerados como de mal pronóstico son: - IGVH no mutado - Deleción 17p - Mutación TP53. La etapa clínica de la enfermedad se puede medir por dos clasificaciones diferentes según la guía ESMO: (Eichhorst et al., 2015) 1. Clasificación de Rai modificada (usada con más frecuencia en EEUU, basada en la linfocitosis y que divide la LLC en 5 etapas aunque en el momento de elegir un tratamiento la clasificación se reduzca a grupos de riesgo bajo, intermedio y alto). (Oscier et al., 2012). - Bajo riesgo (estadio 0) supervivencia >10 años. - Riesgo moderado (estadio I-II) supervivencia 5-7 años. - Riesgo alto (estadio III-IV) supervivencia 1,5-2 años. 2. Clasificación de Binet (ampliamente usada en Europa y que basa la diferenciación de estadios en el número de grupos de tejidos afectados y si el paciente presenta o no anemia y trombocitopenia). (Oscier et al., 2012) - Estadio A (supervivencia >10 años) menos de tres áreas de tejido linfático están agrandadas, no se observa anemia ni trombocitopenia. - Estadio B (supervivencia 5 años) tres o más áreas de tejido linfático están agrandadas, no se observa anemia ni trombocitopenia. - Estadio C (supervivencia 2 años) se observa anemia, trombocitopenia, o ambas. Cualquier número de zonas de tejido linfoide puede estar agrandado. 7 Por lo general la leucemia linfocítica crónica es asintomática, pero cuando presenta síntomas, los más típicos son los siguientes:(Eichhorst et al., 2015)  Inflamación no acompañada de dolor de los ganglios linfáticos de las axilas, ingle, estómago y cuello.  Sensación de cansancio.  Dolor por la zona dorsal y bajo costillas.  Pérdida de peso. Los Síntomas “B” (así conocidos en Hematología) son aquellos que se presentan de forma sistémica y son característicos de la LLC: (Eichhorst et al., 2015)  Pérdida de peso en los últimos 6 meses ≥10%.  Fatiga que interfiere en actividad de la vida diaria.  Fiebre >38ºC durante ≥ 2 semanas.  Sudores nocturnos durante más de un mes.  En los casos en los que la enfermedad se encuentra avanzada es frecuente encontrar anemia, leucopenia, linfocitosis (>10.000 linfocitos/mm3) y trombocitopenia. DIAGNÓSTICO La mayoría de las veces se detecta la LLC por un análisis de sangre ya que es una enfermedad típicamente asintomática. El signo más característico es la linfocitosis que suele estar por encima de 10.000/mm3 y puede llegar a ser mucho más elevado. Las cifras de neutrófilos suelen ser normales y los monocitos algo elevados. (Oscier et al., 2012) Manifestaciones de la LLC:  Inmunodeficiencia - Infecciones más frecuentes o graves - Infecciones por microbios poco habituales  Autoinmunidad - Anemia o trombocitopenia por autoagresión  Manifestaciones tumorales - Proliferación o acumulación de células de la LLC - Síntomas de daño de órganos - Síntomas de malestar general o fiebre ANTECEDENTES DEL TRATAMIENTO La dificultad del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica es la heterogeneidad clínica, es decir hay mucha diferencia entre la evolución que sigue la misma enfermedad en cada persona. Por eso es importante hacer un buen estudio de los factores pronósticos en los pacientes para diferenciar los factores de riesgo. (Hernández, 1999) A esto se le une que hay 8 un gran y diverso arsenal para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (García et al., 2017). El panorama terapéutico de la LLC ha cambiado drásticamente con el novedoso estudio de la terapia con moléculas pequeñas. Idelalisib e Ibrutinib son dos de las moléculas que ya están disponibles para el tratamiento de dicha enfermedad, siendo el estudio de la efectividad del segundo de estos el objetivo principal de este trabajo de experimentación. QUIMIOTERAPIA El tratamiento clásico para la LLC constaba de Clorambucilo en monoterapia o combinado con prednisona.  El Clorambucilo es un derivado de una mostaza nitrogenada aromática que actúa como agente alquilante bifuncional. Ha sido el fármaco estándar durante más de tres décadas. (García et al., 2017). Es un agente electrofílico que actúa en la fase S del ciclo celular formando puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de ADN, provocando interferencias en transcripción y replicación, además induce la apoptosis celular a través de la acumulación de p53 citosólica y la subsiguiente activación de un promotor de la apoptosis (Bax) (Vademecum, 2016). En los años 80 y 90 los estudios se centraron en la actividad de los agentes quimioterapéuticos como Clorambucilo, Ciclofosfamida y Fludarabina (Jain et al., 2018). La Bendamustina es un fármaco análogo de las purinas que actúa como agente alquilante aporta mayor SLP (supervivencia libre de progresión) que Clorambucilo pero no mayor SG (supervivencia global) que este. El grado de toxicidad de la Bendamustina 3-4 es algo alto pero menor que el de Clorambucilo (Jain et al., 2018).  La Bendamustina produce apoptosis celular. Se administra como infusión intravenosa y está indicado contra la LLC y el linfoma no Hodgkin (Darwish et al., 2015). Actualmente se usa en el tratamiento de primera línea en LLC (estadio B o C de Binet) en pacientes en los que no es adecuada una quimioterapia de combinación con Fludarabina (AEMPS, FT Bendamustina, 2018). Los fármacos análogos de las purinas (Fludarabina, Bendamustina) y los agentes alquilantes (Clorambucilo, Ciclofosfamida) no comparten mecanismo de acción ni perfil de toxicidad, lo que llevó a hacer combinaciones entre ambos grupos para mejorar la efectividad del tratamiento (Mozas y Delgado, 2016): - FC: Fludarabina + Ciclofosfamida, mejoró la TGR (tasa global de respuestas) y la SLP en comparación con la Fludarabina en monoterapia.  Ciclofosfamida es un agente citostático alquilante, con un amplio espectro antineoplásico. Inhibe la multiplicación de las células tumorales, pero también puede actuar sobre algunas células sanas, por lo que produce muchos efectos adversos. Tiene diversas indicaciones, es utilizado para tratar diferentes tipos de cáncer, incluyendo linfomas, 15 Previa a la autorización de la EMA (Agencia Española del Medicamento) para el uso del Ibrutinib en los casos anteriores, las guías ESMO de acuerdo al estado funcional del paciente y a los factores de mal pronóstico hacía las siguientes recomendaciones (Eichhorst et al., 2015),: - Pacientes sin deleción 17p o mutación TP53: o Tratamiento estándar FCR para aquellos pacientes con buen estado funcional (pacientes fit). o Pacientes mayores con buena estado funcional en los que el riesgo de efectos adversos sea elevado por uso de FCR se aconseja la asociación BR. o Pacientes con comorbilidades relevantes generalmente de edad avanzada pero que no tienen por qué serlo, se recomienda la combinación de Clorambucilo con un anticuerpo monoclonal CD-20 a poder ser Obitunuzumab. - Pacientes con deleción 17p o mutación TP53: o Pacientes fit o no fit, se recomienda el tratamiento con Ibrutinib o Idelalisib combinado con Rituximab. ESTUDIOS DE EFICACIA: Estos son los estudios en los que se argumenta la utilización de Ibrutinib en monoterapia: - Estudio pivotal de fase III (Estudio RESONATE-2, PCYC-1115-CA): es un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto en el que se compara la eficacia del Ibrutinib con el Clorambucilo. Cuando se inició este estudio el Clorambucilo era considerado en monoterapia el tratamiento en primera línea para pacientes con LLC, es por esto por lo que se compara ambos fármacos y no se considera la alternativa de la combinación de Clorambucilo con un anticuerpo monoclonal CD20 (Obinutuzumab) para hacer la comparativa con Ibrutinib en el estudio RESONATE-2 que prueba la eficacia de este último (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). Los pacientes incluidos en el ensayo padecían la enfermedad, no habían recibido ningún tratamiento previo y tenían la ECOG menor o igual a 2. Los pacientes entre 65 y 70 años que fueron aptos para este estudio debían tener una o más comorbilidades que impidiesen el tratamiento con inmunoquimioterapia con FCR. Se excluyeron los pacientes con deleción 17p, los que requerían anticoagulación con warfarina, los que presentaban afectación del sistema nervioso central, transformación a síndrome de Richter confirmada, y los que tuvieran una cardiopatía activa clínicamente significativa En total se introdujeron 269 pacientes que cumplían estas características.(AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). Los pacientes fueron repartidos de forma aleatoria en dos brazos, cuyos tratamientos eran los siguientes: o BRAZO 1: Ibrutinib oral a la dosis de 420 mg una vez al día hasta que la enfermedad progresara o apareciera toxicidad inaceptable. Esta línea de tratamiento fue asignada a 136 pacientes. (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). o BRAZO 2: Clorambucilo oral a dosis de 0,5 mg/kg en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, por un mínimo de 3 ciclos hasta un máximo de 12 ciclos. La dosis se podía incrementar hasta un máximo de 0,8 mg/kg si no se producían 16 efectos tóxicos inaceptables. 133 pacientes siguieron esta línea de tratamiento. (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). El objetivo principal del RESONATE-2 era probar la eficacia del Ibrutinib y para ello se medió la SLP del brazo de Clorambucilo y de Ibrutinib. El Ibrutinib obtuvo uno SLP significativamente superior obtenida por el Clorambucilo. La SLP a los 18 meses fue del 90% en el grupo de Ibrutinib y del 52% en el grupo de Clorambucilo. La SLP en los grupos de mal pronóstico como son aquellos con IGVH no mutado, en el grupo del Ibrutinib fueron idénticos 89% mientras que en el del Clorambucilo fueron ligeramente inferiores 47% no mutado y 51% en el mutado. (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017) Los objetivos secundarios fueron la SG, la tasa de respuesta completa y la respuesta hematológica, medida como mejoras sostenidas en parámetros hematológicos. Los pacientes del grupo de Ibrutinib tuvieron una mejor SG 98% que los del grupo de Clorambucilo 85% (Figura 5). Tanto la RC como las respuestas hematológicas fueron mejores en el grupo del Ibrutinib (Burger et al., 2015) Figura 5: Representación gráfica comparativa de la SLP de Ibrutinib y Clorambucilo (Burger et al., 2015) Se hizo un estudio de continuación que se llamó PCYC-1116. - Estudio de apoyo fase Ib/II (PCYC-1102-CA): Es un estudio abierto, no aleatorizado, multicéntrico realizado en centros de EEUU, fase Ib/II en pacientes con LLC nueva o en recaída (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). - El objetivo principal del estudio era medir la seguridad del Ibrutinib a dos dosis diferentes, 420 y 840 mg, para ello se midió la incidencia y la severidad de los efectos adversos clínicos presentados en relación al fármaco (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). - Los pacientes recibieron Ibrutinib en una dosis única diaria (420 mg o 840 mg) hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de toxicidad inaceptable u otra razón para la discontinuación. El número mínimo de ciclos fueron 12, cada ciclo era considerado un periodo de 28 días, en el que el paciente tomaba una dosis única diaria de Ibrutinib a 17 una dosis u otra dependiendo del brazo del estudio en el que se encontrase. A menos que la enfermedad progresara o se presentaran efectos tóxicos inaceptables los pacientes continuaban con el tratamiento con el seguimiento del estudio de extensión (PCYC-1103-CA). (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). Se incluyeron 132 pacientes de los cuales 27 no habían recibido previamente tratamiento y se trataron con 420 mg/día de Ibrutinib. De los 27 pacientes, 19 (70%) obtuvieron respuesta (RC+RP). Para los pacientes con citopenias al comienzo del tratamiento, la mejoría sostenida en los parámetros hematológicos se observó en el 63,6% para las plaquetas y en el 70% para la hemoglobina. A los 24 meses, la SLP fue del 95,8%, con SG del 96,2% (Figura 6). (Burger et al., 2015) Figura 6: Representación gráfica comparativa de la SG de Ibrutinib y Clorambucilo (Burger et al., 2015). - Estudio fase II de Ibrutinib en pacientes con alteraciones en TP53. Este estudio expande la información disponible sobre el uso de Ibrutinib en primera línea en pacientes con LLC y del 17p /mutación TP53. (Farooqui et al., 2015). Es un estudio unicéntrico en el que se incluyeron 51 pacientes con deleción 17p o mutación TP53. 35 de los cuales fueron tratados en primera línea con Ibrutinib y los 16 restantes en recidiva/refractariedad (RR). (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). El objetivo principal fue medir la respuesta global (RG) a 24 semanas y para ello se llevó a cabo un seguimiento de 24 semanas. La evaluación fue posible en 33 de los 35 pacientes que se encontraban en primera línea de tratamiento y en 15 de RR. (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). Los resultados obtenidos fueron satisfactorios ya que la RG a los 24 meses fue del 80% en los pacientes en primera línea y del 74% en los pacientes de RR (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). Los efectos adversos obtenidos en la rama de Ibrutinib fueron más graves que en el caso del Clorambucilo, pero aquellos que provocaban la discontinuidad del tratamiento fueron más frecuentes en la rama del Clorambucilo. (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). 18 Los efectos adversos que aparecieron más frecuentemente (≥20%) en el grupo de Ibrutinib y Clorambucilo según el estudio RESONATE-2 fueron los siguientes (Tabla 1): EFECTOS ADVERSOS IBRUTINIB (%) CLORAMBUCILO (%) Infecciones 64,4 50,8 Alt. oftálmicas 54,8 22,7 Diarrea 42,2 16,7 Hemorragia 47,4 15,2 Fatiga 30,4 37,9 Nauseas 22,2 39,4 Tos 22,2 15,2 Anemia 18,5 20,5 Neutropenia 15,6 22,7 Tabla 1: Tabla comparativa de % de efectos adversos de Ibrutinib y Clorambucilo (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). Debido a que fármacos como los anticoagulantes alteran la función plaquetaria y esto conlleva el riesgo de sangrado, hay que tener cuidado al usarlos concomitantemente con Ibrutinib. (AEMPS, IPT Ibrutinib, 2017). En estos tres estudios que han sido descritos, son en los que se apoya la EMA para elaborar el informe de posicionamiento terapéutico del Ibrutinib en nuestro país. IDELALISIB Idelalisib es un fármaco que actúa inhibiendo la fosfatidilinositol 3-quinasa p110δ (PI 3- quinasas o PI3K delta) de forma selectiva. Esta encima es esencial en la activación, proliferación y supervivencia de los linfocitos B. La señalización de PI3K delta tiene un papel activo en la LLC, es determinante en la activación de BCR, por lo que bloquearla conduce a la muerte de células cancerosas y bloquea la progresión del cáncer. (Zelenetz et al., 2017). Este inhibidor de PI3K delta debe su efectividad a su función competitiva frente ATP, ya que impide que este último se una a la región catalítica de la enzima (CGCOF, 2013). - IDELALISIB + RITUXIMAB: Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico emitido por la EMA, Idelalisib está autorizado junto con Rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC: (CGCOF, 2013)  Que ya hayan recibido un tratamiento anterior.  Tratamiento de primera línea en aquellos pacientes que presenten deleción p17 o mutación TP53 que se consideran pacientes de mal pronóstico y no son adecuados para quimioinmunoterapia. A parte de las indicaciones recogidas para la LLC, este fármaco tiene indicaciones específicas en el linfoma folicular (LF) (CGCOF, 2013). 19 Es un tratamiento oral que consta de comprimidos que son recubiertos con una película de color dependiendo de la dosis: naranja en el caso de que sea de 100mg y rosa el de 150mg. La dosis recomendada son dos comprimidos de 150mg al día. No se aconseja abandonar el tratamiento excepto en el caso de progresión de la enfermedad o en el caso de aparición de efectos adversos. (CGCOF, 2013). La eficacia clínica de Idelalisib para el tratamiento de la LLC fue establecida en el estudio pivotal 312-0116, un ensayo clínico fase III aleatorizado, controlado y doble ciego. (IPT). En este estudio el objetivo principal era demostrar la efectividad y seguridad de Idelalisib utilizado en combinación con Rituximab comparándolo con la combinación de Rituximab+placebo. En este estudio se incluyeron pacientes con LLC en recaída. (Swerdlow et al., 2016). VENETOCLAX Es un potente inhibidor de la BCL-2 (proteína proapoptótica que se encuentra sobreexpresada en la LLC). Esta proteína provoca la supervivencia tumoral y la resistencia a diversos fármacos antineoplásicos. (Lochmann et al., 2018).Este fármaco provoca la permeabilidad de las membranas mitocondriales, activa la vía de las caspasas e induce la muerte celular programada, por lo que es un fármaco con actividad citotóxica. (AEMPS, IPT Venetoclax, 2018). Este es otro ejemplo de fármaco oral cuyo tratamiento es crónico al igual que ocurre con Ibrutinib e Idelalisib. En los tres casos no se debe interrumpir el tratamiento a menos que se produzca progresión de la enfermedad o aparezcan toxicidades no aceptables asociadas al fármaco (Mato et al., 2017). Se presenta en comprimidos recubiertos y posee tres dosificaciones diferentes: 10 mg, 50 mg y 100 mg. La dosis diaria recomendada es de 400mg pero se inicia el tratamiento durante 7 días con 20mg diarios y se aumenta gradualmente durante 5 semanas, hasta llegar a los 400mg diarios (AEMPS, IPT Venetoclax, 2018). Según el informe de posicionamiento terapéutico emitido por la AEMPS en 2018, Venetoclax está indicado para su uso en monoterapia en:(AEMPS, IPT Venetoclax, 2018). • Pacientes adultos diagnosticados de LLC, que posean deleción 17p o mutación TP53 en los que no son adecuados o hayan fallado al tratamiento con un BCRi (Ibrutinib e Idelalisib). • Pacientes adultos diagnosticados de LLC que no posean deleción 17p o mutación TP53 pero cuyo tratamiento con inmunoquimioterapia y un BCRi (Ibrutinib e Idelalisib) no ha sido efectivo. La eficacia de Venetoclax usado en monoterapia para la LLC ha sido probada en tres estudios diferentes no comparativos: - Ensayo clínico fase I de búsqueda de dosis (M12-175): se comprobó que los pacientes que recibieron dosis menores a 400mg tuvieron menor tiempo de repuesta y menor SLP que los que tuvieron dosis de 400mg diarios. Se llegó a la conclusión de que la dosis diaria recomendada para Venetoclax en monoterapia era de 400mg (AEMPS, IPT Venetoclax, 2018). - Dos ensayos fase II en las diferentes poblaciones de pacientes pretratados objeto de la indicación presentada (M13-982 y M14-032) (AEMPS, IPT Venetoclax, 2018). 20 Venetoclax recibe por parte de la EMA en 2016 una autorización de forma acelerada ya que solo existen estos tres ensayos (uno de fase II y dos de fase II). Es la única alternativa actual para aquellos pacientes que no responden a los tratamientos que consisten en inhibir el BCR. (AEMPS, IPT Venetoclax, 2018). TRATAMIENTO ACTUAL LLC: (Figura 7) (CCOAFT, 2018) Algoritmo de tratamiento basado en la evidencia expuesta anteriormente (Figura 7): Figura 7: Esquema del tratamiento actual de la LLC. A nivel autonómico se ha propuesto el uso de Ibrutinib en pacientes con LLC en recaída ya que tienen opciones limitadas debido a la presencia de resistencias y efectos tóxicos por tratamientos previos. Además de todo esto hay que tener en cuenta que tanto Ibrutinib, Idelalisib y Venetoclax poseen pautas de dosificaciones crónicas y orales, por lo que a un paciente con LCC sin comorbilidades y sin factores de mal pronóstico se le asigna como líneas previas a estas tres moléculas, FCR o BR, a pesar de que Ibrutinib esté autorizado para usarse en monoterapia en pacientes con LLC que no haya tenido tratamiento previo. (CCOAFT, 2018) Siguiendo las recomendaciones de la CCOAFT, en el Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM) Ibrutinib está indicado en aquellos pacientes que padezcan LLC en recaída o bien en primera línea pero que posean factores de mal pronóstico (deleción 17p y mutación TP53). 21 OBJETIVOS Objetivo principal: evaluar la efectividad y seguridad del tratamiento con Ibrutinib en un grupo de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica atendidos en el Hospital Virgen Macarena. Objetivos secundarios: - En relación a la efectividad: analizar la duración del tratamiento con Ibrutinib y motivos de suspensión del tratamiento. - En relación a la seguridad: analizar la frecuencia y severidad de los efectos secundarios observados en los pacientes a lo largo del seguimiento con Ibrutinib. - Describir los factores de mal pronóstico presentados por los pacientes (mutación en el gen TP53, deleción 17p) las comorbilidades y los síntomas B. - Analizar la indicación del fármaco: primera o segunda línea. - Estudiar el tipo y número de líneas previas de tratamiento a Ibrutinib. METODOLOGÍA Diseño: estudio observacional retrospectivo en el que se han incluido todos los pacientes tratados con Ibrutinib con diagnóstico de LLC desde su inclusión en el hospital. El periodo de seguimiento del estudio comienza en 2015 y finaliza en diciembre 2018. Fases del estudio:  PRIMERA FASE: - Revisión bibliográfica sobre la enfermedad, evolución del tratamiento de la LLC y evidencia científica sobre el uso Ibrutinib en esta indicación. - Para llevar a cabo esta revisión bibliográfica, se han consultado revistas científicas electrónicas a partir de las bases de datos Pubmed y Medline.  SEGUNDA FASE: - Selección de los pacientes a partir del programa de dispensación de Pacientes Externos del HUVM. - Revisión de la historia Clínica de cada paciente a través de la historia digital de salud única de los pacientes (diraya). - Las variables recogidas han sido: demográficas (sexo y edad), clínicas (fecha de diagnóstico, indicación, determinación de la deleción 17p/ mutación p53, número de líneas previas, tratamientos previos, fecha de inicio y fin del tratamiento con Ibrutinib, causa del fin, interrupción del tratamiento o ajuste de dosis y causa, calidad de vida al inicio del tratamiento, comorbilidades, ausencia o desaparición de síntomas B al final del tratamiento, ausencia o disminución de adeno, espleno y hepatomegalia al final del tratamiento, recuperación de citopenias y presencia de linfocitosis en sangre periférica), y variables de seguridad (aparición de efectos adversos y tipo). 22 o SEXO: según los datos epidemiológicos la LLC aparece en dos hombres por cada mujer. Haciendo un análisis del sexo de los pacientes comprobamos si esto es así. o EDAD: es un factor relevante ya que la LLC se manifiesta en las fases avanzadas de la vida. La media de edad de diagnóstico es de 70 años. El impacto que tiene la LLC en la magnitud de la esperanza de vida es mayor en pacientes de menor edad, pero las expectativas de supervivencia tras el diagnóstico son menores cuanto mayor es el paciente. o EXISTENCIA DE OTRAS ENFERMEDADES: este factor es importante ya que la presencia de comorbilidades u otras enfermedades pueden intervenir en las expectativas vitales independientemente del tratamiento o pueden hacer que se desaconseje un tratamiento sobre la LLC. Las comorbilidades son independientes a otras características individuales como pueden ser la edad o el sexo. o FACTORES GENÉTICOS: la deleción p17 o la mutación de TP53 tienen un pronóstico muy negativo, pues indican resistencia a los tratamientos y menor supervivencia. El estado mutacional de la región variable del gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IGVH) también se incluye dentro de los factores de mal pronóstico. Cuando este gen no muestra mutaciones, el riesgo de progresión es mayor y con los tratamientos actuales las respuestas obtenidas son de menor duración por lo general. o ESTADO FUNCIONAL (ECOG/CIRS): El CIRS evalúa el estado de 14 sistemas orgánicos, asignándoles un puntaje a cada uno de ellos según la severidad de la alteración (0 a 4): si la suma de toda la puntuación es mayor de 6, el significado pronóstico del índice es malo. ECOG es la evaluación formal más empleada para determinar el estado funcional del paciente, ya que su uso es muy sencillo. o ADENOMEGALIA, ESPLENOMEGALIA Y HEPATOMEGALIA: uno de los criterios empleados para elegir tratamiento o para medir la efectividad de un tratamiento es el seguimiento de las adeno, espleno y de la hepatomegalia. Con el avance de la enfermedad adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia propias de la infiltración progresiva por los linfocitos leucémicos aumentan. o LINFOCITOSIS EN SANGRE PERIFÉRICA: elemento esencial en el diagnóstico de la enfermedad. La LLC es la causa más frecuente de la linfocitosis. o SÍNTOMAS B: la sintomatología que acompaña a esta enfermedad varía mucho en cada paciente, lo más común es que su transcurso clínico sea asintomático o que aparezcan los llamados síntomas B (fiebre, pérdida de peso, astenia, sudores nocturnos …)(García-Martín et al., 2017) o LÍNEAS PREVIAS A IBRUTINIB E INDICACIÓN: se recogen el número y tipo de líneas previas. o SEGUIMIENTO CITOPENIAS: para evaluar la seguridad del tratamiento se hace un seguimiento de las citopenias. 23 RESULTADOS Durante el periodo de estudio se incluyeron 15 pacientes. En relación a los datos demográficos, los pacientes presentaron una media de edad de 70 ± 10 años (Figura 8), de los cuales 9 eran hombres (60%) y 6 eran mujeres (40%) (Figura 9). Figura 8: Gráfico de la distribución de edades. Figura 9: Gráfico de distribución por sexo. En cuanto a los factores de mal pronóstico, la deleción 17p fue positiva en 3 pacientes y negativa en 9 (hay tres pacientes de los que no hay datos). La mutación p53 estaba presente en 2 pacientes, los cuales recibieron Ibrutinib en primera línea, negativa en 4 y desconocida en el resto (Figura 10). 70 0 20 40 60 80 100 Edad Pacientes EDAD EDAD MEDIA DE EDAD 60% 40% SEXO Hombres Mujeres 24 Figura 10: Representación gráfica del número de pacientes con deleción 17p y mutación TP53. Respecto al estado funcional al inicio del tratamiento (Figura 11), 1 paciente presentó ECOG 2 (6,67%), 11 pacientes presentaron ECOG 1 (73,33%) y 3 pacientes ECOG 0 (20%). Figura 11: Representación gráfica del grado ECOG en los pacientes. La mayoría de los pacientes no presentaron síntomas B ni al comienzo, ni durante el tratamiento con Ibrutinib (60%). Solo 3 pacientes (20%) presentaron estos síntomas al comienzo, pero desaparecieron y otros 3 (20%) presentaron síntomas B durante el tratamiento (Figura 12). 3 5 7 3 9 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nº de pacientes Deleción 17p/ Mutación TP53 Mutación TP 53 + Mutación TP 53 - NS TP53 Deleccion 17p + Deleccion 17p - NS 17p 3 11 1 0 2 4 6 8 10 12 ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2 Nº de pacientes Grado de ECOG ECOG INICIO/ CIRS 31 Jassen Biotech. Imbruvica, Ibrutinib 140mg. [En línea] 2017. [Consultado en enero de 2019]. Disponible en: https://www.janssen.com/argentina/sites/www_janssen_com_argentina/files/product/pdf/im bruvica_13dec2017.pdf Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and Rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23(18):4079–88. Lochmann TL, Floros K V., Naseri M, Powell KM, Cook W, March RJ, et al. Venetoclax is effective in small-cell lung cancers with high BCL-2 expression. Clin Cancer Res. 2018;24(2):360–9. Lozano Jose Antonio. Oncología. Leucemias agudas. OFFARM. 2002;21(6):9–176. Mato AR, Hill BT, Lamanna N, Barr PM, Ujjani CS, Brander DM, et al. Optimal sequencing of Ibrutinib, Idelalisib, and Venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol. 2017;28(5):1050–6. Mozas P, Delgado J. Avances en el tratamiento d la leucemia linfocítica crónica. Med Clin (Barc). 2016;147(10):447–54. Oscier D, Dearden C, Erem E, Fegan C, Follows G, Hillmen P, et al. Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2012;159(5):541–64. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016; 127(20):2375- 90. Vademecum [en línea] 2016. Medicamento Leukeran. (Consultado en diciembre 2018). Disponible en: https://www.vademecum.es/medicamento-leukeran_2245. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28(10):1749–55 Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, Lin TS, Geyer S, Kolitz J, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: Results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol. 2013;31(4):440–7. Zelenetz AD, Barrientos JC, Brown JR, Coiffier B, Delgado J, Egyed M, et al. Idelalisib or placebo in combination with bendamustine and Rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: interim results from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):297–311. 32