Reacciones multicomponentes en la búsqueda de nuevos fármacos

KAOUTAR AKALAI SEVILLA, 19 SEPTIEMBRE 2016 1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA TÍTULO: REACCIONES MULTICOMPONENTES EN PROYECTO TIPO REVISIÓN KAOUTAR AKALAI Comisión 2 Aula 4 19 septiembre 2016 TUTELADO POR EL DOCTOR: JOSE MANUEL VEGA 2 ÍNDICE RESUMEN .......................................................................................................................... 4 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 5 2. OBJETIVOS ................................................................................................................. 8 3. METODOLOGÍA .................................................................................................. 9 3.1. Procedimiento .................................................................................................... 9 3.2. Análisis de datos ................................................................................................ 9 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................... 10 4.1. Historia de reacciones multicomponentes ...................................................... 10 4.2. Isonitrilos y RMC .............................................................................................. 13 4.3. Reacciones multicomponente de Ugi y Passerini ............................................ 16 4.3.1. Reacción de Passerini (P-3CR) .................................................................. 16 4.3.2. Reacción de Ugi (U-4CR) ........................................................................... 17 4.4. Los cambios en la reacción de Ugi ................................................................... 18 4.4.1. Variaciones en los ácidos .......................................................................... 18 4.4.1.1. Los ácidos tiocarboxilicos .................................................................. 19 4.4.1.2. El ácido cianhídrico ............................................................................ 20 4.4.1.3. El ácido hidrazoico ............................................................................. 20 4.4.2. Variaciones en las aminas ......................................................................... 20 4.4.3. Variaciones Intermoleculares ................................................................... 20 4.5. Nueva reacción multicomponente: el acoplamiento Ugi-Smiles .................... 21 4.6. RMC en química farmacéutica ......................................................................... 22 4.6.1. Enfermedad de malaria ............................................................................ 22 4.6.2. Enfermedad de Alzheimer ........................................................................ 27 4.6.2.1. Inhibidores de la colinesterasa ......................................................... 27 4.6.3. Otros ejemplos ......................................................................................... 28 4.6.3.1. Inhibidores de proteasas ................................................................... 28 4.6.3.2. Inhibidores de kinasas ............................................................................ 28 5. CONCLUSIONES ....................................................................................................... 30 6. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 31 3 ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA 1. Principio de reacciones multicomponente. ________________________________ 6 FIGURA 2. Síntesis clásica y síntesis multicomponente. ______________________________ 7 FIGURA 3. Ventajas de las MCR ________________________________________________ 7 FIGURA 4. Reacción de Strecker. _______________________________________________ 10 FIGURA 5. Reacción de Hantzsch. ______________________________________________ 10 FIGURA 6. Reacción de Döbner. _______________________________________________ 11 FIGURA 7. Reacción de Biginelli. ______________________________________________ 11 FIGURA 8. Reacción de Mannich. ______________________________________________ 11 FIGURA 9. Reacción de Robinson en la síntesis de tropinona a través de la reacción de Mannich. 12 FIGURA 10. Síntesis de α-aminoacidos por la reacción de Petasis. _____________________ 12 FIGURA 11. Reacción de Povarov. ______________________________________________ 13 FIGURA 12. Primera síntesis de isocianuros debida a Lieke __________________________ 14 FIGURA 13. Síntesis de Hoffmann ______________________________________________ 14 FIGURA 14. Síntesis de isonitrílos a partir de formil-amidas. _________________________ 14 FIGURA 15. Síntesis de Hoffmann mejorada por Ugi. _______________________________ 15 FIGURA 16. Síntesis de isonitrílos a partir de formil-amida y de PO𝐶𝐶𝐶𝐶3 _________________ 15 FIGURA 17. Reacción de Passerini ______________________________________________ 16 FIGURA 18. Mecanismo de colaboración de Ugi de la reacción de Passerini. _____________ 17 FIGURA 19. Reacción de Ugi. _________________________________________________ 18 FIGURA 20. Variaciones en los ácidos usados en la reacción de Ugi ___________________ 19 FIGURA 21. Síntesis de α-aminoamidas en presencia de 𝐶𝐶𝐶𝐶2 _________________________ 20 FIGURA 22. Síntesis de β-lactamo por reacción intermolecular de Ugi. _________________ 21 FIGURA 23. El mecanismo imaginado con el fenol. _________________________________ 22 FIGURA 24. Estructura de cloroquina ____________________________________________ 23 FIGURA 25. Obtención de 4,7-dicloroquinolina. ___________________________________ 23 FIGURA 26. Obtención de nuevas β-lactamas. _____________________________________ 23 FIGURA 27. El aumento de la basicidad del nitrógeno de la quinolina mediante la resonancia. __ 24 FIGURA 28. Síntesis de hexahydropyrimido [5,4 -c] quinolina - 2,5- dionas _____________ 27 FIGURA 29. Síntesis de un intermediario clave de indinavir a traves la reacción de Ugi. ____ 28 FIGURA 30. Síntesis de componente SB220055 a través la reacción de Van Leusen. _______ 29 4 RESUMEN Las reacciones multicomponentes son reacciones de un solo mecanismo en el que participa al menos tres componentes en un solo recipiente para formar un producto final; éstas últimas se desarrollaron secuencialmente con procesos de elaboración o de ciclación adicionales, que aumentan en gran medida la complejidad molecular y la diversidad de los productos que se pueden obtener. Las reacciones multicomponentes presentan múltiples ventajas en términos de tiempo, costes, seguridad, eficiencia, simplicidad experimental y economía atómica, por lo cual se ha introducido como una poderosa estrategia para maximizar estas características; las metodologías sintéticas más poderosas surgen cuando los aspectos prácticos están correctamente optimizados y toda la secuencia se puede realizar como una operación de un solo recipiente. Por eso este tipo de procesos se acercan mucho a los criterios de una síntesis “ideal “. Las reacciones multicomponentes implican el uso de grupos funcionales diversos como los isonitrilos (R-N≡C) lo que les permite tener una utilidad especial en la química combinatoria, síntesis de productos naturales y desarrollo de nuevos fármacos. Las MCRs son una herramienta habitual en química combinatoria y síntesis orientada a la diversidad estructural, que juegan actualmente un importante papel en el descubrimiento de nuevos fármacos. La primera reacción multicomponente es la reacción de Strecker (1850); esta reacción se ha ido desarrollando a lo largo de los años hasta el descubrimiento del nuevo acoplamiento Ugi-Smiles que ha servido para el desarrollo de compuestos multi-dianas; estas reacciones fueron muy bien acogidos por los químicos farmacéuticos que buscan generar grandes bibliotecas combinatorias de compuestos para el cribado biológico. 5 1. INTRODUCCIÓN Durante la próxima década, las compañías farmacéuticas tendrán que aumentar la productividad para satisfacer la creciente demanda de nuevos fármacos. Realizar múltiples reacciones en paralelo es una forma obvia para aumentar la eficiencia y maximizar la productividad. En este contexto, la química combinatoria se ha convertido en una fuente fundamental de las moléculas originales para el descubrimiento de nuevos fármacos. Por lo tanto, este procedimiento fue rápidamente adoptado por las industrias farmacéuticas con el objetivo de desarrollar procesos sistemáticos que condujeran a un gran número de moléculas estructuralmente relacionadas en un tiempo relativamente corto. El descubrimiento de nuevas reacciones capaz de formar múltiples enlaces, en una sola etapa y con buenos rendimientos globales, respetando el medio ambiente, se ha convertido en un gran reto para el químico orgánico. En este sentido, las reacciones en las que participan múltiples componentes, cumplen con todos estos criterios y juegan un papel innovador. En Química Farmacéutica (Medicinal Chemistry), se deben obtener las moléculas deseadas a partir de precursores fácilmente accesibles y baratos, en menos tiempo y menor número de etapas y bajo óptimas condiciones eco-compatibles. Son principios intuitivos aplicados rigurosamente desde la escala del laboratorio académico a la industria farmacéutica. Las reacciones de componentes múltiples (MCR) se definen como un proceso para ensamblar en una sola etapa, al menos, tres reactivos de partida, los cuales participarán en la formación del producto final, todo en un proceso que se denomina one-pot (Zhu y Bienaymé, 2005). 6 FIGURA 1. Principio de reacciones multicomponente. En comparación con las síntesis convencionales los MCR presentan muchas ventajas: Estas reacciones suponen métodos muy eficaces que cumplen los requisitos de velocidad, de diversidad molecular, por su capacidad para acceder a moléculas altamente funcionales en las transformaciones simples y directas de un solo paso, y porque cada componente añade un elemento de diversidad al producto final. Características de estos procesos son:  El producto final se obtiene a partir de una secuencia de multietapas que conduce, idealmente, a un solo compuesto.  La accesibilidad a un gran número de compuestos y moléculas complejas.  La sencillez de sus procedimientos, son procesos one-pot, que requieren un único recipiente, y un único proceso de purificación, por lo que hay gran ahorro de solventes y reactivos (Domling, 2006).  Los MCR son de alto rendimiento (Zhu y Bienaymé, 2005). 7 FIGURA 2. Síntesis clásica y síntesis multicomponente. Cuando tales reacciones permiten la combinación de materiales de partida de origen comercial o fácilmente asequibles, la metodología constituye una gran herramienta para la industria farmacéutica, para crear Bibliotecas para el cribado de alto rendimiento (El Kaïm y Grimaud, 2009). FIGURA 3. Ventajas de las MCR Se consigue gran diversidad química, fácilmente accesible, a través de reacciones de componentes múltiples y, en particular, a través de las reacciones de Ugi y Passerini. A través de varios ejemplos de la literatura reciente, veremos que son perfectamente adecuados para el rápido diseño de bibliotecas químicas de aductos capaces de tratar 8 enfermedades con múltiples etiologías, como la enfermedad de Alzheimer, Malaria y otras. Los fármacos actualmente en el mercado basados principalmente en inhibidir la acetilcolinesterasa, permiten el tratamiento sintomático de la enfermedad de alzhéimer como por ejemplo la molécula < Inhibidor de la βsecretasa > (Ghosh y Osswald, 2014), o son fármacos a base de quinina en combinación con otros compuestos para tratar la malaria. Son moléculas bioactivas que se centran exclusivamente en un solo proceso biológico en la etiología de estas. Este enfoque de " mono-objetivo " es la norma actualmente en la industria farmacéutica. Sin embargo, este tipo de estrategia ha demostrado, en parte, su ineficacia, dadas las numerosas moléculas cuyo desarrollo clínico fue detenido recientemente. Una alternativa es el desarrollo de moléculas capaces de interactuar simultáneamente con múltiples dianas de interés, que pueden interactuar y modular la actividad de una amplia variedad de objetivos de interés (Cavalli y cols., 2008; León y cols., 2013; Bansal y Silakari, 2014; Anighoro y cols., 2014). Este enfoque ha servido para el diseño de compuestos multidiana a través de reacciones multicomponentes de Ugi y Passerini. Por lo tanto, vamos a ver las diferentes opciones sintéticas que ofrecen las reacciones de componentes múltiples, así como su utilidad en la química medicinal. 2. OBJETIVOS Los objetivos de este trabajo fin de grado es hacer una puesta al día bibliográfica de las metodologías de alto rendimiento y respetuosas para el medio ambiente con el uso de disolventes menos perjudiciales, para conseguir protocolos próximos a los requerimientos de una química sostenible y la preparación de nuevos compuestos obtenidos por reacciones multicomponentes con interés farmacéutico. 15 Durante los últimos 50 años, la síntesis de isonitrilos ha avanzado mucho. En primer lugar, en 1972, Ugi presenta una síntesis mejorada de Hoffman. Se trata de llevar a cabo esta reacción en una mezcla de diclorometano/agua con un catalizador de transferencia de fases, para mejorar la selectividad del ataque del diclorocarbeno sobre la amina primaria (Figura 15) (Weber, 1972). FIGURA 15. Síntesis de Hoffmann mejorada por Ugi. Este último método es el más utilizado para sintetizar isocianuros en los laboratorios. Además, Ugi presenta una mejora a la deshidratación de N- formil-amidas, porque es un método considerado bastante tóxico. En esta alternativa se usa un agente inorgánico deshidratante, el oxicloruro de fósforo (POCl3) que requieren menos precauciones que el fosgeno, en presencia de una base tal como una amina (trietilamina, piridina, diisopropilamina o DABCO) (Ugi y Meyr, 1960). En la actualidad, el método más simple y el menos peligroso utiliza la mezcla de POCl3/piridina y permite la formación de isonitrilos con buenos rendimientos (Figura 16). FIGURA 16. Síntesis de isonitrílos a partir de formil-amida y de PO𝐶𝐶𝐶𝐶3 Ambas rutas sintéticas, como se ha dicho, son los principales métodos de preparación de isonitrilos, que proporcionan acceso a un gran número de sustratos y por lo tanto permiten explorar a fondo la reactividad única de estos compuestos. 16 4.3. Reacciones multicomponente de Ugi y Passerini En 1921, Passerini desarrolló la primera síntesis multicomponente, que implica un aldehído (o más generalmente un compuesto carbonílico), un ácido carboxílico y un isonitrilo, para la formación de α-hidroxiamida en un solo paso. Esta reacción se ha quedado mucho tiempo sin desarrollar por ausencia de una síntesis eficaz de isonitrilos. Hubo que esperar hasta 1958 una vez desarrollada la química de los isonitrilos cuando se hicieron más rápidamente asequibles por la deshidratación N- formil amidas. Es al mismo tiempo que Ugi describió la variante más importante que presenta MCR con cuatro componentes, que implica una amina, un aldehído, un ácido carboxílico y un isonitrilo para formar un amidoamida. Esta reacción, denominada ahora de Ugi, se extendió rápidamente y su evolución ha estado unida al desarrollo de los propios isonitrilos. 4.3.1. Reacción de Passerini (P-3CR) Esta reacción implica un aldehído (o más generalmente un compuesto carbonilo), un ácido carboxílico y un isonitrilo, para formar α-hidroxiamida en un solo paso, (Figura 17) (Banfi y Riva, 2005). FIGURA 17. Reacción de Passerini La reacción Passerini se lleva a cabo generalmente en disolventes apolares, temperatura ambiente y a altas concentraciones (1M). Los enlaces de hidrógeno que forman entre el ácido carboxílico y el compuesto de carbonilo pueden jugar un papel importante en la realización de esta reacción. De hecho, el paso a través de un mecanismo no iónico 17 puede ser confirmado por el uso de disolventes apolares que aceleran este acoplamiento. En 1961, Ugi propone un mecanismo de colaboración basado en diferencias de reactividades en diferentes solventes (El Kaim y Grimaud, 2009). Este mecanismo comienza con la activación del compuesto de carbonilo por el ácido carboxílico mediante enlaces de hidrógeno, luego se inserta el isonitrilo para formar un estado de transición cíclico de 7 centros. El compuesto intermedio, no aislado, en general, a continuación, se somete a una reordenación definitiva irreversible de tipo Mumm, que consiste en una transferencia intermolecular del grupo acilo, lo que conduce al producto final (Figura 18) (Mumm, 1910). FIGURA 18. Mecanismo de colaboración de Ugi de la reacción de Passerini. 4.3.2. Reacción de Ugi (U-4CR) Esta reacción implica un compuesto carbonilo, una amina, un ácido carboxílico y un isonitrilo, y permite el acceso a la α-amidoamidas en una sola etapa (Dömling y Ugi,2000). La reacción transcurre a temperatura ambiente con una alta concentración de los compuestos de partida. A diferencia de la reacción de Passerini, el uso de disolventes polares permite acelerar la cinética de reacción, Incluyen el uso de disolventes tal como metanol o etanol, también se puede utilizar el N,N-dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO) (Figura 19) (Ugi y cols., 2003). 18 FIGURA 19. Reacción de Ugi. La reacción Ugi es el método de elección para generar bibliotecas químicas de compuestos que potencialmente pueden ser probados en varios objetivos biológicos. Muchos esfuerzos se han hecho en los últimos años para extender el ámbito de aplicación de estas reacciones, o por el uso de reactivos bifuncionales, o por transformaciones del producto de la reacción, o por reemplazo del ácido carboxílico con otros compuestos de ácido con el fin de ampliar la diversidad de estructuras accesibles (Marcaccini y Torroba, 2005). 4.4. Los cambios en la reacción de Ugi 4.4.1. Variaciones en los ácidos Ugi amplió el posible campo reactivo, proponiendo otros ácidos (Orgánicos o inorgánicos) que sustituyen el ácido carboxílico con otro derivado de ácido; ha sido objetivo de importantes estudios por Ugi mismo (Marcaccini y Torroba, 2007). 19 FIGURA 20. Variaciones en los ácidos usados en la reacción de Ugi 4.4.1.1. Los ácidos tiocarboxilicos Reaccionan exactamente igual a los ácidos carboxílicos con una reordenación definitiva irreversibles tales como Mumm. Un método alternativo y complementario al acoplamiento de U-4CR para sintetizar αaminoamidas se puso en marcha a través de una reacción entre un isonitrilo, un aldehído y una amina en solución en alcohol y en presencia de CO2 bajo presión. En efecto, bajo una atmósfera de CO2, los alcoholes están en equilibrio con sus homólogos monoésteres de ácidos carbónicos, de este modo ácidos carboxílicos pueden reaccionar como en el acoplamiento U-4CR. (Figura 21) (Keating y Armstrong, 1998). 20 FIGURA 21. Síntesis de α-aminoamidas en presencia de 𝐶𝐶𝐶𝐶2 4.4.1.2. El ácido cianhídrico Pueden reaccionar como ácidos en presencia de aldehídos, aminas e isonitrilo (El Kaïm y cols., 2005). 4.4.1.3. El ácido hidrazoico También puede reaccionar como ácido con aminas primarias y secundarias, isocianuros y carbonilo, que permite la formación de tetrazoles 1,5-disustituido. En este caso, una reacción final irreversible, electrocíclica conduce a un producto final estable (El Kaim y Grimaud, 2009). 4.4.2. Variaciones en las aminas En general, se pueden usar otros equivalentes de aminas tales como hidracinas (Krasavin y cols., 2010), hidrazidas (Maghari y cols., 2013), hidrazonas (Ugi y Bodesheim, 1963), hidroxilaminas (Basso y cols., 2004), o ureas (Sañudo y cols., 2006), como socios en la reacción de Ugi. 4.4.3. Variaciones Intermoleculares Se estudiaron varias variantes intermoleculares de la reacción de Ugi, permitiendo acceder a muchos heterociclos a partir de compuestos bifuncionales; entre éstos compuestos se incluyen oxácido (Hanusch-Kompa y Ugi, 1998), aminoácidos (Dömling y cols., 1995) o amino aldehídos (Maison y cols., 2000). 21 Por lo tanto, se ha desarrollado una síntesis de β-lactamas a través de oxácido (Figura 22) (Pirrung y Sarma, 2004). FIGURA 22. Síntesis de β-lactama por reacción intermolecular de Ugi. Esta metodología es interesante debido a que muchos antibióticos (penicilinas) incluyen el anillo betalactamico. Las primeras librerías generadas con las MCRs clásicas (las reacciones de Ugi o de Passerini, no produjeron los resultados esperados en biomedicina. Esto es principalmente debido al hecho que esos aductos no tenían las características adecuadas que hoy en día se buscan en los fármacos. Estas consideraciones evidenciaron la necesidad de descubrir nuevos procesos multicomponente que permitieran sintetizar, no solamente un número elevado de productos, sino también una gran diversidad en términos de tipología esquelética. 4.5. Nueva reacción multicomponente: el acoplamiento Ugi-Smiles Al principio se esperaba lograr este acoplamiento con alcoholes, pero desafortunadamente, los alcoholes alifáticos tienen un pKa (15-20) mucho mayor que los ácidos carboxílicos, entonces no son suficientemente ácidos para activar la amina intermedia con respecto al ataque del isonitrilo. Los alcoholes de bajo peso molecular, tal como el metanol o etanol, han sido ampliamente utilizados como disolventes en las reacciones de componentes múltiples en la presencia de isonitrilos. Ante la baja acidez de alcoholes alifáticos, consideramos el uso de fenoles que son más ácidos (pKa 6-9), para promover la activación de la amina (Bossio y cols., 1991). Sin embargo, el mecanismo que podríamos imaginar con los fenoles, ninguna etapa final irreversible era posible. 22 Además, la hidrólisis del compuesto intermedio II.1 (no mencionado) habría proporcionado un compuesto II.2 amino amida, tampoco ha aportado muchas novedades al acoplamiento convencional de Ugi (Figura 23). FIGURA 23. El mecanismo imaginado con el fenol. 4.6. RMC en química farmacéutica Después de explicar los RMC y explorar las diferentes estrategias sintéticas que presentan estos últimos, ahora daremos ejemplos de la aplicación de los principios de RMC y que gracias a estas se obtiene un producto final en pocos pasos, que se emplean en el tratamiento contra la enfermedad de Alzheimer y malaria (Akritopoulou-Zanze, 2008; Dömling y cols., 2012), y otros màs. 4.6.1. Enfermedad de malaria El fármaco de elección contra la malaria es cloroquina que presenta una actividad rápida y eficiente contra la cepa de Plasmodium falciparum (Ibraheem y cols., 2015). 23 FIGURA 24. Estructura de cloroquina Una nueva síntesis se basa en el diseño de nuevos beta-lactamas que presentan un grado de pureza mucho más alto que las cloroquinas. La primera etapa consiste en la reacción de Ugi 3C/4C en la que reacciona diaminas obtenida de la reacción del compuesto 4,7-dicloroquinolina con alquilo amida (Figura 25), ácido levulinico, un cianuro para dar los 4-aminoquinolinas. (14-29) (figura 26). FIGURA 25. Obtención de 4,7-dicloroquinolina. FIGURA 26. Obtención de nuevas β-lactamas. 24 La segunda etapa consiste en la purificación de nuestros compuestos por métodos de cromatografía. Nuestro objetivo es obtener compuestos de alto rendimiento y alta pureza en menor número posible de etapas y menor tiempo. Dos métodos importantes son: la síntesis orgánica en fase sólida; este método presenta la desventaja de que tiene 2 pasos adicionales en la secuencia de las reacciones, sin embargo, nosotros buscamos el menor número de etapas posibles. Una alternativa es el uso de reactivos unidos a polímeros o resinas, para ello, se sigue un protocolo de “captar y liberar”; consiste en que el compuesto diana se une selectivamente a la resina por un enlace covalente o iónico, luego el exceso del material de partida se elimina por filtración y lavado simple, finalmente los productos finales puros se eliminan de la resina. Se piensa que la basicidad de del nitrógeno de quinolina podría ser explotada para captar los productos, para ello se aumenta la basicidad del nitrógeno de la molécula de quinolina debido a la resonancia, a mayor basicidad mejor captura conseguimos (Figura 27). FIGURA 27. El aumento de la basicidad del nitrógeno endocíclico de la quinolina mediante la resonancia. Las reacciones se tienen que realizar en exceso de cetoacidos (11ª y 11b) y de isocionatos, pero en cantidad mínima de diaminas porque es el paso limitante de la reacción. Entonces para obtener productos puros se tiene que minimizar la cantidad de aminas utilizadas en las reacciones porque su exceso se considera una fuente de impurezas para los productos finales. 31 6. BIBLIOGRAFÍA Akritopoulou-Zanze I. Isocyanide-based multicomponent reactions in drug discovery. Curr Opin Chem Biol. 2008;12(3):324-331. Anighoro A, Bajorath J, Rastelli G. Polypharmacology: challenges and opportunities in drug discovery. J Med Chem. 2014;57(19):7874-7887. Banfi L, Riva R, The Passerini reaction. Org React. 2005; 65:1-140. Bansal Y, Silakari O. Multifunctional Compounds: Smart Molecules for Multifactorial Diseases. Eur J Med Chem. 2014; 76:31-42. Basso A, Banfi L, Guanti G, Riva R, Riu A. Ugi Multicomponent Reaction with Hydroxylamines: An Efficient Route to Hydroxamic Acid Derivatives. Tetrahedron Lett. 2004;45(32):6109-6111. Bossio R, Marcaccini S, Paoli P, Pepino R, Polo C. Studies on isocyanides and related compounds. Synthesis of benzofuran derivatives. 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