Permeabilidad intestinal y su relación con las enfermedades gastrointestinales

TRABAJO FIN DE GRADO Permeabilidad intestinal y su relación con las enfermedades gastrointestinales Autora: María Bernal Fernández Grado en Farmacia, Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Grado en Farmacia Departamento de Microbiología y Parasitología TRABAJO FIN DE GRADO: “Permeabilidad intestinal y su relación con las enfermedades gastrointestinales” Tipología del proyecto: Revisión bibliográfica Tutoras: Carolina Sousa Martín y Ángela Ruiz Carnicer Presentación: Facultad de Farmacia MARÍA BERNAL FERNÁNDEZ Sevilla, junio 2024 1 RESUMEN La salud humana está intrínsecamente ligada al bienestar del tracto gastrointestinal, ya que una parte significativa de la población adulta se enfrentan a desafíos asociados a patologías gastrointestinales funcionales. Estos trastornos crónicos, con síntomas severos y origen a menudo desconocido, resaltan la importancia crítica de la barrera epitelial intestinal. Su regulación es esencial, ya que su deterioro o desregulación tiene una implicación crucial en diversas patologías que afectan a diferentes sistemas. La permeabilidad intestinal (PI), es decir, la capacidad del intestino para regular el paso de sustancias (antígenos bacterianos, moléculas de alimentos semidigeridos, toxinas, entre otras) al torrente sanguíneo, juega un papel fundamental en la salud humana, siendo un factor clave en la fisiopatología de muchas enfermedades gastrointestinales. La pérdida de función de la barrera o aumento de la PI, puede desencadenar una respuesta inflamatoria y dañar el tejido intestinal. Estas alteraciones pueden contribuir al desarrollo y la progresión de diversas afecciones gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), entre las que se incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, las alergias e intolerancias alimentarias, el síndrome del intestino irritable (SII) y la enfermedad celíaca (EC). A través del análisis de la PI mediante técnicas como la lactulosa manitol, la zonulina y el lipopolisacárido (LPS), entre otras, se ha logrado una comprensión más profunda de los mecanismos que vinculan la PI con la fisiopatología de estas patologías gastrointestinales. Se ha demostrado el papel crucial de la PI en la patogénesis y sintomatología de cada una de estas entidades, y la necesidad de mantener la integridad de la barrera intestinal como estrategia para el manejo y tratamiento de estas condiciones. No obstante, son necesarias más investigaciones para desarrollar tratamientos más efectivos y personalizados, así como para realizar estudios adicionales que profundicen en la relación entre la PI y diversas patologías gastrointestinales como EII, alergias e intolerancias alimentarias, el SII y la EC. PALABRAS CLAVE: permeabilidad, barrera intestinal, uniones estrechas, barrera. 2 ÍNDICE DE ABREVIATURAS • GI: Gastrointestinal • EII: Enfermedad Inflamatoria Intestinal • LPS: Lipopolisacarárido • PI: Permeabilidad Intestinal • TJ: Tight Junctions • JAM: Juntional Adhesion Molecule • ZO: Zonula Ocluddens • CRF: Corticotropin-Releasing Factor • AINE: Antiinflamatorio No Esteroideo • L/M: Lactulosa/Manitol • SIBO: Small Intestine Bacterial Overgrowth • LBP: Lipopolysaccharide Binding Protein • PAR2: Proteinase-Activated Receptor 2 • EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor • FABP-I: Fatty Acids Binding Protein • EC: Enfermedad Celíaca • SII: Síndrome del Intestino Irritable • IFN-γ: Interferón Gamma • MHC: Complejo Mayor de Histocompatibilidad • TNF-α: Factor de Necrosis Tumoral alfa • FUT8: Fucosyltransferase 8 • 5-ASA: 5-aminosalicílico • CLDN: Claudina • IL: Interleucina • LIEs: Infiltración de Linfocitos Intraepiteliales • DSG: Dieta Sin Gluten • IG-A: Inmunoglobulina A • TEER: Resistencia Eléctrica Transepitelial 3 ÍNDICE ÍNDICE DE ABREVIATURAS 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 4 1.1. Permeabilidad intestinal ........................................................................................... 4 1.2. Mecanismos de permeabilidad intestinal ................................................................. 6 1.3. Etiología y factores determinantes de la permeabilidad intestinal .......................... 7 1.4. Métodos para medir el incremento de la permeabilidad intestinal ......................... 9 1.5. Impacto de la permeabilidad intestinal en las patologías gastrointestinales ......... 13 2. OBJETIVOS ...................................................................................................................... 14 3. METODOLOGÍA .............................................................................................................. 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................. 16 4.1. Alergias e intolerancias alimentarias ...................................................................... 16 4.2. Síndrome del intestino irritable .............................................................................. 18 4.3. Enfermedad inflamatoria intestinal ........................................................................ 20 4.3.1. Enfermedad de Crohn ............................................................................................. 20 4.3.2. Colitis ulcerosa ........................................................................................................ 21 4.4. Enfermedad Celíaca ................................................................................................. 23 4.5. Tratamiento generalizado de la permeabilidad intestinal ...................................... 25 5. CONCLUSIONES .............................................................................................................. 26 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................. 28 4 1. INTRODUCCIÓN El cuerpo humano está expuesto diariamente a sustancias potencialmente dañinas y a agentes infecciosos que pueden alterar el equilibrio entre la salud y la enfermedad. Una de las zonas que recibe mayor carga de antígenos es el tracto gastrointestinal, debido a su función y a la gran superficie que presenta por la presencia de las vellosidades y microvellosidades intestinales que cubren su interior (Salvo- Romero et al., 2015). El intestino, compuesto por el intestino delgado y el grueso, es una parte fundamental del sistema digestivo. El intestino delgado se encarga de la digestión y absorción de nutrientes, mientras que el intestino grueso está involucrado en la absorción de agua y la formación de las heces. La mucosa intestinal, con su amplia superficie y estructura especializada, permite una eficiente absorción de nutrientes, actuando como una barrera inmunológica crucial, protegiendo al organismo de patógenos y toxinas presentes en el lumen intestinal. La barrera intestinal es esencial para la salud humana ya que, constituye la interfase entre el exterior y el interior del organismo. Se compone de múltiples capas que forman una barrera tanto “física” como “funcional”, y en cuyo interior se producen procesos físicos, bioquímicos e inmunológicos. La interacción de ambas barreras permite el mantenimiento de la homeostasis intestinal (Bischoff et al., 2014), capaz de discriminar entre microorganismos comensales que son beneficiosos para el hospedador, y patógenos. Además, organiza la tolerancia inmune, fundamental para evitar el desarrollo de procesos alérgicos (Rescigno, 2011). El epitelio también proporciona una barrera dinámica y semipermeable entre la microbiota luminal y el huésped (Alarcón et al., 2016). 1.1. Permeabilidad intestinal La permeabilidad intestinal (PI) se refiere a la capacidad de la barrera intestinal para regular el paso selectivo de sustancias desde el intestino hacia la circulación sanguínea y viceversa. En condiciones normales, la pared intestinal actúa como una barrera selectiva que permite la absorción de nutrientes esenciales, a la vez que excluye la entrada de microorganismos, toxinas y otras moléculas no deseadas. Sin embargo, cuando la PI aumenta, se pueden producir anomalías en la barrera, permitiendo el paso de moléculas no deseadas y activando respuestas inflamatorias e inmunitarias. Este 5 aumento de la PI se asocia con diversos trastornos de salud, como enfermedades inflamatorias intestinales, alergias alimentarias, síndrome del intestino irritable y otras patologías tanto intestinales como sistémicas (Schoultz & Keita, 2020). La integridad de la barrera intestinal es fundamental para regular el paso selectivo de sustancias desde el lumen intestinal hacia la circulación sanguínea. En el lado luminal de esta barrera, la presencia de células epiteliales especializadas unidas entre sí mediante uniones estrechas (Tight Junctions, TJ), adherentes y en hendidura, favorecen la absorción de agua y nutrientes. Uno de los componentes clave que controla la permeabilidad de la barrera intestinal son las TJ, ubicadas en la superficie lateral superior de la membrana celular. Las TJ son complejos multiproteicos que constan de cuatro tipos de proteínas transmembrana: claudinas, ocludinas, moléculas de adhesión de unión (Junctional Adhesion Molecule, JAM) y tricelulinas. Sus dominios intracelulares interactúan entre sí y con las proteínas citosólicas de la zonula occludens (ZO) conectadas a los filamentos de actina, los cuales forman parte del citoesqueleto de los enterocitos. La interacción de estas cuatro proteínas mantiene la estabilidad de TJ y regula el transporte de partículas a través del espacio paracelular (Niewiem & Grzybowska-Chlebowczyk, 2022) (Figura 1). Figura 1. Interacciones intracelulares entre claudinas, ocludinas, JAM y tricelulina, junto con las proteínas ZO de la zonula occludens. ZO-1, zonula occludens 1; JAM-A, molécula de adhesión de unión A; TJ, tight junctions (Niewiem & Grzybowska-Chlebowczyk, 2022). 6 1.2. Mecanismos de permeabilidad intestinal Existen dos principales vías de permeabilidad intestinal, la paracelular y la transcelular. Vía paracelular La vía paracelular regula el paso de sustancias a través de los espacios entre las células epiteliales controlada por las TJ. Estas uniones permiten el tránsito de moléculas según su tamaño y gradiente electroquímico (carga y concentración osmótica del soluto) entre el lumen y el medio interno. A través de esta vía, se facilita el paso selectivo de iones, agua y pequeñas moléculas (<300 Da), mientras que generalmente bloquean el paso de macromoléculas, productos bacterianos y antígenos alimentarios (Turner, 2009). Las alteraciones de la permeabilidad paracelular se asocian a tres vías de intercambio transepitelial: vía de los poros, vía de fuga y vía no restrictiva (Monaco et al., 2019). La vía de los poros y la de fuga se asocian a cambios específicos en las TJ entre células epiteliales y muestran selectividad de tamaño. La vía no restrictiva, por el contrario, es independiente de las TJ y se asocia a daño epitelial por apoptosis y/o necroptosis de células epiteliales. Vía transcelular La vía transcelular implica el transporte de sustancias a través del citoplasma de las células epiteliales, mediante procesos de endocitosis, transitosis y exocitosis. Las moléculas atraviesan la membrana apical, luego se transportan a través del citoplasma y finalmente salen por la membrana basolateral. Este transporte puede ser pasivo o activo, dependiendo del tipo de sustancia y los gradientes electroquímicos. Esta vía permite el transporte de una mayor variedad de sustancias, incluyendo macromoléculas y partículas de mayor tamaño que no pueden pasar por la vía paracelular (Turner, 2009) (Figura 2). 7 Figura 2. Mecanismo de transporte paracelular (a través del espacio intercelular presente entre las células) y transcelular intestinal (atravesando las células epiteliales del intestino) (Groschwitz & Hogan, 2009). 1.3. Etiología y factores determinantes de la permeabilidad intestinal La PI está influenciada por una variedad de factores que pueden alterar su equilibrio, afectando tanto la salud intestinal como sistémica. La etiología y los factores determinantes de la PI pueden agruparse en categorías como ambientales, microbiológicos, dietéticos, y fisiológicos. Ambientales Entre los factores ambientales se incluyen la exposición a toxinas ambientales, contaminantes químicos, radiación, cambios climáticos, estrés y estilo de vida. Uno de los factores determinantes más comunes es el estrés, el cual puede afectar a la trayectoria de desarrollo de la barrera intestinal (Smith et al., 2010; Lennon et al., 2013) y se ha asociado con un aumento de la PI (Söderholm et al., 2002). Los efectos del estrés sobre la PI son complejos, y probablemente afecten tanto al intestino como al cerebro. El factor liberador de corticotropina (Corticotropin- Releasing Factor, CRF) y sus receptores desempeñan un papel clave en la disfunción de la PI inducida por dicho factor. La activación periférica de la señalización del CRF altera la barrera epitelial intestinal produciendo un aumento de la PI inducido por el estrés. Esta alteración incrementa la penetración de factores solubles (antígenos) en la lámina 14 La barrera intestinal es un sistema dinámico en el que intervienen diferentes factores y el aumento del paso de sustancias por incremento de la permeabilidad no implica necesariamente su disfunción. La progresión desde el aumento de la PI hasta la aparición de la enfermedad conlleva un desequilibrio de los diversos factores que mantienen la función barrera, siendo el sistema inmunitario el principal candidato a ejercer un mayor efecto sobre esta, dada la asociación entre inflamación y disfunción de la barrera en diferentes patologías digestivas. Sin embargo, en condiciones normales, el aumento de la permeabilidad es insuficiente para causar enfermedad intestinal ya que, la barrera epitelial tiene la capacidad de restablecerse una vez ha cesado el estímulo inductor. No obstante, en ciertas condiciones patológicas, esta capacidad de autorregulación se puede perder y contribuir al incremento de la permeabilidad, facilitando la inflamación intestinal crónica (Salvo-Romero et al., 2015). 2. OBJETIVOS La barrera intestinal es fundamental para la salud humana, actuando como la interfaz entre el exterior y el interior del organismo. Una barrera intestinal funcional permite la absorción de nutrientes y líquidos, al tiempo que evita que sustancias nocivas como toxinas y bacterias atraviesen el epitelio intestinal y lleguen a otros tejidos. La pérdida de función de la barrera o aumento de la PI, permite que los componentes externos entren en contacto con las células inmunitarias que residen en el intestino, y como consecuencia, se desencadene una respuesta inflamatoria que puede provocar daño en el tejido intestinal. Esto puede provocar diversos problemas de salud incluidos trastornos digestivos, reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunes. Con estos antecedentes, el objetivo principal de este Trabajo Fin de Grado es analizar y describir las principales patologías gastrointestinales asociadas a la PI. Para alcanzar este objetivo principal, se han establecido los siguientes objetivos específicos: 1) Identificar y clasificar las patologías gastrointestinales que presentan una alteración asociada con la PI. 2) Describir y analizar los síntomas clínicos característicos de cada una de las enfermedades gastrointestinales asociadas a la PI. 15 Figura 4. Metodología utilizada para la búsqueda de información a través de bases de datos y registros. Archivos obtenidos a partir de: Web of Science (n = 319) PubMed (n = 170) Google Scholar (n = 204) Scopus (n = 212) FAMA US (n = 14) CINAHL (n = 0) ProQuest D&T Global (n = 0) Archivos eliminados antes del cribado: Archivos duplicados eliminados (n = 206) Archivos marcados como ilegibles por una herramienta automática (n = 1) Archivos eliminados por otras razones (n = 4) Cribado de archivos (n = 708) Archivos excluidos (n = 537) Artículos recuperados (n = 171) Artículos no recuperados (n = 6) Artículos evaluados para determinar su elegibilidad (n = 165) Artículos excluidos: Razones temáticas (n = 10) Razones de la disciplina del estudio (n = 15) Información no relevante (n = 36) Documentos no científicos (n = 4) Razones metodológicas (n = 66) Estudios incluidos en la revisión (n = 30) Identificación de estudios a través de bases de datos y registros 3) Evaluar los tratamientos actuales utilizados en la práctica clínica para el control de estas patologías, destacando su efectividad y los enfoques terapéuticos emergentes. 3. METODOLOGÍA El trabajo realizado se encuentra clasificado dentro de la modalidad de revisión bibliográfica, el cual se ha llevado a cabo mediante la consulta de fuentes primarias como libros de texto, y fuentes secundarias como revisiones bibliográficas y bases de datos. Por otra parte, los estudios existentes sobre PI quedaron delimitados a aquellas revisiones y artículos más recientes, excepto algunas revisiones más antiguas, que no se descartaron debido al interés que suscitaban. 16 Para la búsqueda se emplearon las siguientes palabras claves: permeabilidad intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, alergias e intolerancias alimentarias, enfermedad celíaca y colon irritable. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN La PI aumentada o síndrome del intestino permeable provoca la entrada masiva de diferentes antígenos (bacterianos, alimentarios, patógenos, toxinas y de moléculas de alimentos semidigeridos). Estos antígenos podrían ser responsables de respuestas inmunitarias, teniendo como consecuencia una reacción inflamatoria crónica que puede explicar diferentes tipos de patologías. Clínicamente puede manifestarse mediante síntomas muy variados a nivel dermatológico, osteoarticulares, gastrointestinales etc. Dentro de las enfermedades inflamatorias y funcionales del tracto digestivo que pueden estar relacionadas con un intestino permeable, destacan el síndrome del intestino irritable (SII), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la EC y las alergias e intolerancias alimentarias. 4.1. Alergias e intolerancias alimentarias Las alergias e intolerancias alimentarias están estrechamente relacionadas con la PI. Una barrera intestinal alterada puede permitir que antígenos alimentarios entren en contacto con el sistema inmunológico, desencadenando respuestas alérgicas e intolerancias. La alergia alimentaria es una respuesta adversa mediada por el sistema inmunológico, que ocurre de manera reproducible ante la exposición de un determinado alimento. Por otro lado, la intolerancia es una reacción alimentaria (no alérgica) que suele estar relacionada con la incapacidad del cuerpo para digerir o metabolizar ciertos componentes de los alimentos (Turnbull et al., 2015) Los síntomas de alergia alimentaria están presentes en más del 5% de la población adulta y en casi el 8% en niños (Niewiem & Grzybowska-Chlebowczyk, 2022) y, las reacciones de intolerancia tienen una frecuencia 5-10 veces mayor (Zugasti Murillo, 2009). 17 Dentro de los grupos de alimentos conocidos como los "ocho grandes" se encuentran los alérgenos más comunes: leche de vaca, huevos de gallina, soja, trigo, cacahuete, otros frutos secos (avellanas, nueces), pescado y crustáceos. El aumento de la PI durante el curso de una alergia alimentaria permite que esos alérgenos penetren a través de la barrera intestinal y estimulen el sistema inmunológico submucoso (Niewiem & Grzybowska-Chlebowczyk, 2022) (Figura 5). . Figura 5. Mecanismo de entrada de los alérgenos a través del epitelio intestinal con la consiguiente estimulación del sistema inmunológico submucoso. Modificado de Niewiem & Grzybowska-Chlebowczyk, 2022. Se ha demostrado además que la citocina inflamatoria interferón gamma (IFN-γ) altera las uniones estrechas y aumenta la permeabilidad paracelular del epitelio intestinal (Huttenhower et al., 2012). Además, esta citocina puede modificar el transporte transcelular debido a su capacidad para regular la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y clase II en los enterocitos, posiblemente actuando sobre la captación y el procesamiento de antígenos alimentarios. La liberación de citoquinas y mediadores inflamatorios mejora aún más la Microbiota equilibrada Microbiota no equilibrada Alérgenos Lumen intestinal Epitelio intestinal Probióticos 18 degradación de la barrera epitelial y conduce a un ciclo inadecuado, lo que resulta en un aumento de la PI (Heyman & Heyman, 2000). Por otra parte, las reacciones de intolerancia son producidas por un mecanismo no inmunitario. La intolerancia puede ser de causa metabólica (déficit de enzimas involucradas en el metabolismo de algún alimento), farmacológica (por efecto de aminas vasoactivas que se encuentran en algunos alimentos de forma natural) y reacciones indeterminadas (reacciones frente a aditivos) (Zugasti Murillo, 2009). Actualmente, el único método eficaz para tratar una alergia alimentaria es eliminar de la dieta el ingrediente responsable del desarrollo de los síntomas de la enfermedad e introducir ingredientes con propiedades nutricionales equivalentes (Chafen et al., 2010). Por otro lado, como tratamiento de las intolerancias podemos mencionar de nuevo la eliminación del alimento o ingrediente que las causa, pero, además, existen algunos tratamientos farmacológicos que se basan en la administración de las enzimas ausentes en el paciente para facilitar la adecuada digestión, absorción y metabolización de las sustancias que la desencadenan (Ruiz Sánchez, 2018). Una dieta de eliminación promueve la regeneración de la mucosa gastrointestinal, lo que mejora la función de absorción digestiva, reduce la absorción excesiva de antígenos proteicos a través de la barrera mucosa del tracto gastrointestinal y contribuye a alcanzar la tolerancia alimentaria (Niewiem & Grzybowska-Chlebowczyk, 2022). 4.2. Síndrome del intestino irritable El síndrome del intestino irritable (SII) es una de las enfermedades gastrointestinales más comunes que perjudican notablemente la calidad de vida de los pacientes. Es un trastorno gastrointestinal funcional común de etiología desconocida. La prevalencia global se estima en el 11% de la población por lo que descifrar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al SII es una prioridad de la sanidad pública (Guido et al., 2024). Los síntomas típicos incluyen la presencia de dolor abdominal, hinchazón, gases, diarrea y/o estreñimiento, con cambios en los hábitos intestinales, malestar abdominal recurrente, sensación de hinchazón y distensión abdominal. Existen 4 tipos: el SII con estreñimiento (SII-E), SII con diarrea (SII-D), SII mixto (SII-M) y SII no 19 subtipificado (anomalía insuficiente en la consistencia de las heces para cumplir los criterios de SII-E, SII-D o SII-M) (Zeledón Corrales et al., 2021). En pacientes con SII, la expresión de las proteínas de las uniones TJ y de JAM-A está significativamente reducida, según estudios realizados con biopsias cecales. Esta disminución en la expresión se asocia con síntomas más graves en pacientes con SII mixto (SII-M) (Wilcz-Villega et al., 2013). Además, en los pacientes con SII se ha descrito una disminución en la expresión de las proteínas de unión estrecha como ocludina, claudina-1 y ZO-1 en el colon (H. Lee et al., 2013). En un estudio en el que participaron 54 pacientes con SII-D y 22 controles, evaluaron la asociación entre la permeabilidad y la hipersensibilidad mediante el test de lactulosa/manitol. Los resultados mostraron que el 39% de los pacientes presentaron un incremento en la permeabilidad y mayor intensidad del dolor, por lo que ese aumento se podría asociar a síntomas más severos de SII (Zhou et al., 2009). El mecanismo del aumento de la PI en el SII aún no está claro, sin embargo, los mastocitos parecen desempeñar un papel importante. Se ha demostrado que el estrés crónico aumenta el número y actividad de estos en la mucosa, provocando alteraciones en la función epitelial (Santos et al., 2001). Asimismo, se ha detectado un mayor número de linfocitos CD3, CD25 y mastocitos en la mucosa del colon de estos pacientes (Barbara et al., 2004). Además, se ha demostrado que los pacientes con SII-D tienen una mayor permeabilidad rectal en respuesta a la triptasa de los mastocitos (Lee et al., 2010). Actualmente se recomienda antidiarreicos/laxantes incluyendo un antimuscarínico para tratar el posible dolor gastrointestinal. Si esta patología cursa con estreñimiento se recomienda fibra, laxantes osmóticos o linaclotida según la gravedad. Si por lo contrario cursa con diarrea la mejor opción sería la loperamida. La linaclotida es un péptido sintético no absorbible de 14 aminoácidos y al ser un agonista del receptor de la guanilato ciclasa C, favorece la salida de líquido hacia la luz intestinal y acelera el tránsito. También posee un mecanismo de acción extracelular donde disminuye la actividad de las fibras nociceptivas. Las indicaciones de este fármaco son para 4 semanas máximo. 20 Respecto, a la loperamida es un opioide inhibidor de la motilidad intestinal. Como mecanismo de acción activa los receptores opiodes, tipo delta, presinápticos a nivel entérico. Con ello, se inhibe la liberación de acetilcolina y prostaglandinas, así como, el peristaltismo al aumentar el tono intestinal y el de los esfínteres ileocecal y anal. Además, reduce la sensibilidad a la distensión. También se inhibe la secreción de agua y electrolitos. Para el control del dolor de los espasmos y de los vómitos causados por esta patología, se utiliza butil escopolamina, mebeverina y trimebutina como antimuscarínicos. 4.3. Enfermedad inflamatoria intestinal La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una afección crónica no infecciosa del tracto gastrointestinal, e incluye dos entidades, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. 4.3.1. Enfermedad de Crohn La enfermedad de Crohn es una afección crónica y recurrente caracterizada por una inflamación irregular que puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. Estos pacientes pueden presentar síntomas graves y debilitantes. Esta patología provoca inflamación del revestimiento del tracto digestivo en individuos genéticamente susceptibles con un defecto en la respuesta inmune innata, provocando una activación crónica de la inmunidad adaptativa en el intestino. La pérdida de células epiteliales, inducida por citocinas proinflamatorias o debido a un defecto primario, puede promover la inflamación intestinal crónica y la ulceración epitelial en determinadas condiciones. Por tanto, la eliminación de células epiteliales puede estar aumentada en estos pacientes, contribuyendo a una PI anormal (Liu et al., 2009). En un ensayo donde se incluyeron 23 pacientes (8 hombres y 15 mujeres) con enfermedad de Crohn activa, y se les tomó una porción de colon sigmoide se observó una regulación negativa de las proteínas de unión estrecha “selladoras” ocludina, claudina-5 y -8, con redistribución de estas últimas fuera de las uniones estrechas. Además, se demostró una regulación positiva de las proteínas formadoras de poros 21 como la claudina-2. Esta regulación positiva fue inducible por TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) (Zeissig et al., 2007). 4.3.2. Colitis ulcerosa La colitis ulcerosa se define como una enfermedad inflamatoria crónica del intestino de causa desconocida que afecta generalmente al recto y parte del colon. Según su extensión, se clasifica en proctitis (afectación de recto), proctosigmoiditis (recto y sigma), colitis izquierda (hasta el primer ángulo del colon, llamado ángulo esplénico), colitis extensa (hasta el segundo ángulo, llamado hepático) o pancolitis (afectación de todo el colon) (Maroto et al., 2005). Los síntomas principales son la diarrea crónica y la presencia de rectorragias (Acosta, 2016). Hasta la fecha se desconoce si el aumento de la PI es un contribuyente a la enfermedad o una consecuencia de la inflamación de la propia mucosa (Barbara et al., 2021). Lo que si podemos decir es que las mucinas son los componentes principales de la barrera mucosa; por tanto, los cambios en sus cantidades y propiedades alterarían la viscosidad del moco. La fucosiltransferasa 8 (Fucosyltransferase 8, FUT8), es una enzima de glicosilación que controla la viscosidad de las mucinas secretadas, la cual es expresada por las células secretoras de mucinas del colon, y cuyos niveles están aumentados en pacientes con CU. Estos niveles elevados promueven la hipersecreción de mucinas para formar una capa de moco más permeable pero más pegajosa y, por tanto, difícil de eliminar. Esto atrapa bacterias y otras sustancias que invaden y alcanzan el epitelio promoviendo de esta forma el desarrollo de procesos inflamatorios (Cantero- Recasens et al., 2022). Las principales consecuencias conocidas de este aumento de la permeabilidad son la pérdida de agua, malabsorción de nutrientes y un mayor acceso del contenido luminal al tejido epitelial subyacente, lo que conlleva a una respuesta inmune innata de la mucosa (Barbara et al., 2021). La farmacoterapia de esta EII es bastante diversa ya que, según la fase en la que se encuentren (aguda o de mantenimiento) el tratamiento es diferente. Se utilizan antiinflamatorios e inmunosupresores como los derivados del ácido 5-aminosalicílico (5- ASA), corticoides, azatioprina y mercaptopurina, la ciclosporina, el metotrexato y como anticuerpo monoclonal el infliximab (Tabla 1). 22 Tabla 1. Tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal. Medicamento CU (F.A.) CU (F.M.) Crohn (F.A.) Crohn (F.M.) Inhibidores de la motilidad Sí No Sí No Anticolinérgicos Sí No Sí No Derivados 5-ASA Sí Sí Sí No Corticoides Sí No Sí No Azatioprina Mercaptopurina No Sí No Sí Ciclosporina Sí No Sí No Metotrexato No No No Sí Infliximab Sí Sí Sí Sí FM, fase de mantenimiento; FA, fase aguda; CU, Colitis Ulcerosa. El infliximab es un antagonista del TNFα que tiene como mecanismo de acción la unión a esta citoquina induciendo la apoptosis en células T activadas (figura 6). Este tiene un impacto significativo en la expresión de proteínas de unión y citoquinas en pacientes con EII. Sobre las proteínas de unión, la CLDN-2 (incrementa la actividad inflamatoria) está elevada, y CLDN-8 (reduce la PI) está disminuida, comparando el tejido normal con el de un paciente con EII. Con el tratamiento a las 30 semanas, los valores de CLDN-2 y CLDN-8 se normalizan. En cuanto a las citoquinas TNFα, IL13 e IFNγ, las cuales aumentan la permeabilidad intestinal, a las 30 semanas sus expresiones se normalizan (Toedter et al., 2012). En conclusión, infliximab es eficaz en tratar CU y la enfermedad de Crohn, reduciendo la PI y normalizando la expresión de genes y citoquinas, lo cual resulta en beneficios clínicos significativos para los pacientes. 23 4.4. Enfermedad Celíaca La EC se define como una patología sistémica que produce fundamentalmente una enteropatía crónica del intestino delgado debido a una respuesta inadecuada al gluten en pacientes predispuestos genéticamente. Por tanto, es el resultado de la interacción del gluten, con factores inmunológicos, genéticos y ambientales. El término gluten hace referencia a un conjunto de proteínas responsables de la cohesividad, viscosidad y elasticidad de la masa del trigo, la cebada, el centeno, la avena y sus derivados. Se estima que la prevalencia global de la EC es de aproximadamente el 1,4% en la población general (Singh et al., 2018). Aunque la enteropatía a menudo se acompaña de síntomas gastrointestinales y malabsorción de nutrientes, su naturaleza sistémica provoca manifestaciones clínicas muy diversas, tanto a nivel intestinal como extraintestinal (Lindfors et al., 2019). Esta patología se caracteriza principalmente por la presencia de enteropatía, anticuerpos específicos, y una predisposición genética asociada al alelo HLA DQ2/DQ8, así como por sintomatología clínica asociada al consumo de gluten (Lebwohl & Rubio- Tapia, 2021; Iversen & Sollid, 2023). Figura 6. Mecanismo de acción del infliximab (Alfaro et al., 2023). 30 Derrien, M., & van Hylckama Vlieg, J. E. T. (2015). Fate, activity, and impact of ingested bacteria within the human gut microbiota. In Trends in Microbiology (Vol. 23, Issue 6, pp. 354–366). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.tim.2015.03.002 Dethlefsen, L., McFall-Ngai, M., & Relman, D. A. (2007). An ecological and evolutionary perspective on humang-microbe mutualism and disease. In Nature (Vol. 449, Issue 7164, pp. 811–818). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/nature06245 Farré, R., Fiorani, M., Abdu Rahiman, S., & Matteoli, G. (2020). Intestinal Permeability, Inflammation and the Role of Nutrients. 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