Bazedoxifeno y osteoporosis: revisión sistemática

Gómez de Tejada Romero MJ1, Corral-Gudino L2 1 Departamento de Medicina - Universidad de Sevilla - Sevilla 2 Servicio de Medicina Interna - Hospital el Bierzo - Ponferrada - León Bazedoxifeno y osteoporosis: revisión sistemática Correspondencia: Luis Corral-Gudino - Medicina Interna - Hospital el Bierzo - c/Médicos sin fronteras, 7 - 24411 Fuentesnuevas - Ponferrada (León) Correo electrónico: [email protected] Resumen Antecedentes: La osteoporosis se caracteriza por un deterioro de la microarquitectura ósea que pone al hueso en riesgo de sufrir fracturas. El bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos de tercera generación que ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Objetivos: Evaluar la eficacia del bazedoxifeno en la prevención primaria y secundaria de las fracturas osteoporóticas en las mujeres postmenopáusicas. Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, Cochrane Central, registros de ensayos clínicos y libros de resúmenes para obtener ensayos controlados aleatorios publicados entre 2000 y 2011. Criterios de selección: Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados dirigidos tanto a la prevención primaria como secundaria de la osteoporosis. Se seleccionaron estudios que comparasen mujeres que recibían bazedoxifeno frente a otros fármacos para la osteoporosis o placebo. Recopilación y análisis de datos: La selección de estudios y la extracción de los datos fueron realizados por dos investigadores a la vez. Se realizó un meta-análisis de los resultados de fractura y de los efectos secundarios, estableciéndose el riesgo relativo. La calidad de los estudios se valoró en base a los criterios propuestos por la colaboración Cochrane. Resultados principales: Se incluyeron cinco ensayos en la revisión (13.543 pacientes): 3 sobre prevención primaria (5.622) y 2 sobre prevención secundaria (7.921). Sólo los estudios sobre prevención secundaria valoraban las fracturas como objetivo principal. Comparado con placebo, bazedoxifeno redujo el número de nuevas fracturas vertebrales detectadas en el seguimiento a tres años en mujeres con osteoporosis: con dosis de 20 mg, el número de pacientes necesario tratar (NNT) fue 56 (IC 95%, 34-146), y a dosis de 40 mg el NNT fue 63 (IC 95%, 37-231). En el meta-análisis el riesgo relativo frente a placebo fue de 0,59 (IC 95%, 0,44-0,79). No hubo diferencias en el número de fracturas vertebrales sintomáticas ni en el número de fracturas no vertebrales en los análisis previstos al inicio del estudio. No encontramos datos publicados sobre el efecto de bazedoxifeno en el número de fracturas en profilaxis primaria. Para los efectos adversos, el meta-análisis no confirmó el aumento del riesgo de trombosis venosa profunda que mostraba el estudio de referencia (RR: 8,53). Sí hubo un aumento de episodios de rubor (RR: 1,88) o calambres musculares (RR: 1,32). No se observó una reducción de la incidencia de cáncer de mama o un aumento del cáncer de endometrio o de la hiperplasia endometrial con el tratamiento con bazedoxifeno frente a placebo. Conclusiones de los autores: El bazedoxifeno es un fármaco eficaz en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales no sintomáticas en profilaxis secundaria. Además ha demostrado reducir la pérdida de densidad mineral ósea y frenar el remodelado óseo en la prevención primaria y secundaria de la osteoporosis. Son necesarios nuevos estudios que analicen el riesgo de fracturas no vertebrales y que comparen al fármaco frente a otros preparados de primera línea para el tratamiento de la osteoporosis para poder conocer la verdadera potencia de su efecto antifracturario. Palabras clave: Bazedoxifeno. Osteoporosis. Fracturas óseas. Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Prevención primaria. Prevención secundaria. Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 5 Introducción La osteoporosis (OP) se caracteriza por un deterioro de la microarquitectura ósea tal que pone al hueso en alto riesgo de sufrir fracturas1. A falta de un tratamiento curativo, hasta el momento los esfuerzos terapéuticos van encaminados a disminuir ese riesgo de fractura mejorando la calidad y la cantidad de tejido óseo. Diversos fármacos se están empleando con dicho propósito. El objetivo es actuar sobre el remodelado óseo, con una acción antirresortiva (tales como los bifosfonatos, calcitonina), osteoformadora (teriparatida y PTH 1-84) o ambas (ranelato de estroncio). Los MSRE (moduladores selectivos de los receptores estrogénicos) son fármacos que tienen una acción agonista/antagonista estrogénica según el tipo de receptores hormonales presente en cada tejido. Su investigación se inició en la búsqueda de una sustancia de acción antiestrogénica para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama, tamoxifeno, del cual se demostró que producía un efecto agonista de los estrógenos en tejido óseo; pero, pese a aumentar la densidad mineral ósea (DMO)2, no reducía el riesgo de fracturas3. Además, su acción estimulante del endometrio limitaba su uso clínico en la OP. Avances adicionales en la biología molecular y en la farmacología identificaron un nuevo compuesto de este grupo: raloxifeno, considerado entonces un MSRE de segunda generación. Su acción es agonista estrogénica al actuar sobre los receptores del tejido óseo, disminuyendo la resorción propiciada por la falta de dichas hormonas (entran dentro, pues, del grupo de fármacos de acción antirresortiva), habiendo demostrado aumentar la DMO y disminuir el riesgo de fracturas vertebrales4, aunque no lo hace en las no vertebrales5. Esta acción agonista la ejerce también en el tejido mamario, por lo que se le asocia un descenso significativo del cáncer de mama estrógeno-dependiente6. Mejora el perfil lipídico al descender los niveles séricos del colesterol, siendo otra acción agonista7. Como acción antagonista, no produce estimulación endometrial7; todo lo cual permite su uso en el tratamiento de la OP postmenopáusica. Sin embargo, presenta efectos adversos que limitan su uso, tales como aumento del riesgo de tromboembolismo y de calambres en piernas8. Aunque mejora el perfil lipídico, no ha demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares9, y está asociado con un aumento de los síntomas vasomotores de la menopausia (sofocos, rubor, etc.)8. En los últimos años se han investigado nuevos compuestos dentro del grupo de los MSRE que pudieran mejorar a raloxifeno: son los llamados MSRE de tercera generación. Dos de ellos, bazedoxifeno10 y lasofoxifeno11, han sido aprobados para el tratamiento de la OP postmenopáusica. En este trabajo hemos realizado una revisión sistemática centrándonos en los artículos publicados y realizados con bazedoxifeno (BZD) para el tratamiento de la OP postmenopáusica, así como en su tolerancia y su seguridad. El objetivo principal fue la evaluación de la eficacia del BZD para la prevención primaria y secundaria de las fracturas osteoporóticas en mujeres postmenopáusicas. Como objetivos secundarios se valoraron sus efectos sobre la densidad mineral ósea (DMO), los marcadores de remodelado óseo (MRO) y los datos de tolerancia y seguridad del fármaco. Material y método El objetivo de la revisión sistemática fue evaluar la eficacia de BZD en la prevención de nuevas fracturas vertebrales o no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con o sin OP. La revisión fue realizada de acuerdo con las guías para la realización de revisiones sistemáticas y meta-análisis del consenso PRISMA12. Criterios de selección Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados que incluyeran a mujeres postmenopáusicas. Se aceptó la inclusión de ensayos dirigidos tanto a la prevención primaria como a la secundaria. Se valoraba la comparación de grupos de tratamiento con BZD a cualquier dosis frente a otros fármacos para el tratamiento de la OP (bifosfonatos, hormona paratiroidea, MSRE o ranelato de estroncio) o placebo. Si se utilizaba calcio o vitamina D debía administrarse a todos los grupos de tratamiento comparados. Como medida de resultado más adecuada para medir la eficacia del fármaco, se valoró el la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales. Como resultados adicionales, se valoraron los cambios en las determinaciones de DMO y en los MRO. Fuentes de información Los estudios fueron identificados mediante la búsqueda en la base de datos MEDLINE utilizado PubMed (enero de 2006 a junio de 2011). No se establecieron límites de idioma. Se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (("osteoporosis, postmenopausal" [MeSH Terms] OR ("osteoporosis" [All Fields] AND "postmenopausal" [All Fields]) OR "postmenopausal osteoporosis" [All Fields] OR "osteoporosis" [All Fields] OR "osteoporosis" [MeSH Terms]) OR ("bone density" [MeSH Terms] OR ("bone" [All Fields] AND "density" [All Fields]) OR "bone density" [All Fields])) AND ("bazedoxifene acetate" [Supplementary Concept] OR "bazedoxifene acetate" [All Fields] OR "bazedoxifene" [All Fields]). Se incluyeron estudios adicionales mediante la búsqueda en Cochrane Central y en los registros de ensayos clínicos (http://www.controlledtrials.com/mrct/) con el término “bazedoxifene”. Por último, se amplió la búsqueda a los resúmenes presentados en los congresos de más relevancia en el campo de la osteoporosis: American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), European Congress on Osteoporosis and Osteoarthritis (ECCEO), International Osteoporosis Foundation (IOF) y American College of Rheumatology (ACR). El periodo de publicación se limitó a desde 2006 hasta julio de 2011. La última búsqueda en las distintas fuentes se realizó el 21 de junio de 2011. 6Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 Selección de los estudios Dos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) examinaron cada título y resumen generado en la búsqueda, e identificaron los artículos potencialmente elegibles que fueron obtenidos a texto completo. Estrategia para la evaluación de la calidad La validez metodológica de los artículos finalmente seleccionados fue valorada de acuerdo al listado de preguntas propuesto en el manual de la colaboración Cochrane versión 5.1.013. Esta valoración consiste en la detección de seis sesgos: selección (sesgo por defectos en la generación de la secuencia de aleatorización y ocultamiento de la lista de asignación), realización (sesgo por defectos en el cegamiento de los participantes en el estudio y del personal sanitario que los atiende), detección (sesgo por defectos en el cegamiento de 7 Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de los artículos Búsqueda bibliográfica Bases (Búsqueda electrónica): PubMed: (n=75) Cochrane CENTRAL: (n=21) Metaregistro de ensayos controlados: (n=10) Límites: Sin límites (n=106) Duplicados (n=10) Artículos valorados según su Título y Resumen (n=124) Artículos valorados a texto completo (n=20) Artículos incluidos en el resumen cualitativo. Aplicación de los criterios para detección de sesgos y aplicabilidad del estudio (n= 5) Prevención primaria de la osteoporosis (n= 3) pacientes aleatorizados = 7.921 Prevención secundaria de la osteoporosis (n= 2) pacientes aleatorizados = 5.622 Búsqueda bibliográfica Búsqueda manual: Búsqueda de Libros de resúmenes: (2006-2010) ACR: (n= 0) ASBMR: (n=14) ECCEO: (n=14) Bibliografía de los artículos a texto completo seleccionados para análisis: (n= 0) (n= 28) Citaciones excluidas en un primer análisis (n=104) Casos clínicos, cartas al editor o editoriales (n= 3) Revisiones literarias (n=48) Ensayos clínicos no focalizados en el tratamiento de la osteoporosis (n=29) Ensayos clínicos con modelos animales (n= 4) Duplicados (n=20) Citaciones excluidas tras el análisis del texto completo (n=15) Resultados de los ensayos clínicos relacionados con la seguridad (n= 3) Artículos que no cumplen los criterios de inclusión (riesgo de sesgos) (n= 2) Análisis post Hoc de ensayos clínicos previos (n= 5) Análisis parciales de los resultados de ensayos clínicos previos (n= 1) Duplicados (n= 4) Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 8 la valoración de los resultados), abandono o desgaste (sesgo por presentación de resultados incompletos) e información (sesgo por publicación de resultados de forma selectiva). Dos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) evaluaron la calidad de cada ensayo clínico elegible debiendo indicar si el riesgo de sesgo era alto, bajo o no valorable, de acuerdo con los criterios metodológicos propuestos. Recogida y análisis de los datos Dos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) tabularon la información y los datos. Se generó un resumen que incluía información sobre los aspectos metodológicos del diseño de los estudios, las características de los participantes y los resultados evaluados (fracturas, DMO, MRO, efectos adversos o secundarios). Para los datos de fracturas, se consideraron todas las fracturas informadas (ya fueran sintomáticas o detectadas en la radiología). Para los resultados referidos a la variación en la incidencia de nuevas fracturas se calculó el número necesario de pacientes a tratar y su intervalo de confianza al 95%. En el caso de que al calcular el intervalo de confianza uno de los extremos tuviera un valor negativo, se estableció sólo el límite inferior del intervalo de confianza con el valor positivo calculado14. Se realizó un meta-análisis de los resultados más importantes utilizando el programa informático Review Manager (RevMan) Versión 5.1., desarrollado por el centro nórdico Cochrane (Copenhague), de la colaboración Cochrane, 2011. Para los resultados de fracturas o los cambios en la DMO o en los MRO no se permitió la agrupación de los datos de las pacientes postmenopáusicas con OP (prevención secundaria) con las de las pacientes sin OP (prevención primaria) en el meta-análisis. Esto era debido a que se presuponía que los porcentajes de fracturas o los valores de los marcadores óseos o la densidad mineral previos a la inclusión en el estudio diferirían entre ambos grupos de mujeres. Sí se permitió el meta-análisis conjunto de mujeres con o sin menopausia para los efectos secundarios relacionados con el fármaco. Se presupuso que la presencia o no de OP no influiría en los efectos secundarios derivados del bloqueo selectivo de los receptores estrogénicos. Resultados Se encontraron 134 artículos en la búsqueda sistemática de la literatura. Su proceso de análisis y selección se describen en la figura 1. Se seleccionaron 5 artículos: un ensayo clínico en fase 215 y cuatro en fase 310,16-18 patrocinados por Wyeth (Pfizer). Cuatro de los artículos comparaban BZD10,15-17, y otro la combinación de BZD y estrógenos conjugados (EC)18. Tres de los artículos valoraban a mujeres postmenopáusicas sin OP pero con factores de riesgo para desarrollarla (prevención primaria)16-18. En los tres estudios el resultado principal estudiado eran los cambios en la DMO en la columna lumbar. Los otros dos artículos10,15 incluían mujeres con OP (prevención secundaria) y en ambos se valoraba el número de nuevas fracturas vertebrales, en el segundo como resultado principal y en el primero como secundario. El número de fracturas vertebrales sintomáticas y el de fracturas no vertebrales eran valorados en ambos como resultados secundarios. Un análisis más detallado de otras características del diseño de los artículos y de los participantes en los ensayos clínicos figura en las tablas 1 y 2. Aparte de los artículos originales en los que se detallan los resultados en relación con la OP, tres de los ensayos clínicos tenían publicados artículos adicionales con los resultados sobre seguridad19-23. En dos de los ensayos clínicos se realizaron subanálisis de los resultados del estudio según la gravedad24,25 o las características de los pacientes26 (tabla 1). El estudio de referencia sobre fracturas en prevención secundaria se amplió 2 años27,28. En dicha prolongación se suspendió un brazo completo (raloxifeno) del estudio original. Figura 2. Valoración del riesgo de sesgos de los artículos seleccionados 0% 20% 40% 60% 80% 100% Bajo Alto No valorable Generación de la secuencia de aleatorización Ocultamiento de la lista de asignación Cegamiento de participantes y personal Cegamiento de la interpretación de los resultados Abandono del seguimiento (pérdidas) Publicación selectiva Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 9 Tabla 1. Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática Nº registro (Denominación) NCT00205777 NCT00481169 NCT00238745 NCT00384072 NCT00675688 (SMART 1) Diseño del estudio Prevención secundaria osteoporosis Prevención primaria osteoporosis Prevención secundaria osteoporosis Prevención primaria osteoporosis Prevención primaria osteoporosis Tipo de estudio Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Ensayo clínico aleatorizado Cegamiento Doble ciego Doble ciego Doble ciego Doble ciego Doble ciego Fase de estudio Fase 3 Fase 3 Fase 2 Fase 3 Fase 3 Centros participantes 206 centros en países del área Asia-Pacífico, Canadá, Europa, America Latina, Sudáfrica y Estados Unidos 101 centros en Canadá, Europa y Estados Unidos 17 centros en Japón Multicéntrico: China, Corea del Sur y Taiwan 94 centros en Estados Unidos, Europa y Brasil Duración del estudio 3 años 2 años 2 años 6 meses 2 años Grupos de tratamiento 1. BZD 20 mg 2. BZD 40 mg 3. Raloxifeno 60 mg 4. Placebo 1. BZD 10 mg 2. BZD 20 mg 3. BZD 40 mg 4. Raloxifeno 60 mg 5. Placebo 1. BZD 20 mg 2. BZD 40 mg 3. Placebo 1. BZD 20 mg 2. Placebo 1. BZD 10 mg/EC 0,625 mg 2. BZD 10 mg/EC 0,45 mg 3. BZD 20 mg/EC 0,625 mg 4. BZD 20 mg/EC 0,45 mg 5. BZD 40 mg/EC 0,625 mg 6. BZD 40 mg/EC 0,45 mg 7. Raloxifeno 60 mg 8. Placebo Objetivo principal Nuevas fracturas vertebrales radiológicas (D4 a L4) Cambios en DMO en columna lumbar Cambios en DMO en columna lumbar (L1-L4) Cambios en DMO en columna lumbar Cambios en DMO en columna lumbar Objetivos secundarios Fracturas vertebrales sintomáticas. Fracturas no vertebrales. Cambios en DMO encolumna lumbar, cuello femoral y cadera. Cambios en MRO. Cambios en DMO en cuello femoral, trocánter y cadera. Cambios en MRO. Variaciones en lípidos. Cambios en DMO en cuello femoral, trocánter y cadera. Cambios en MRO. Variaciones en lípidos. Fracturas vertebrales o no. Cambios en DMO en cuello femoral, trocánter y cadera. Cambios en MRO. Variaciones en lípidos. Cambios en DMO en cadera. Cambios en MRO. [Referencia] publicación 10Resultados fracturas. 19Datos seguridad. 16Resultados DMO. 20Datos tracto reproductivo. 15Resultados DMO 17Resultados DMO 18Resultados DMO. 22Datos tracto reproductivo. 23Síntomas menopausia. [Referencia] Estudios adicionales 27Prolongación a 5 años, datos seguridad. 28Prolongación a 5 años, resultados fracturas. 24Análisis post hoc subgrupo de alto riesgo. 25Análisis post hoc datos DMO y riesgo de fractura. 21Subestudio seguridad tracto reproductivo. 26Subanálisis mujeres afroamericanas No publicados No publicados No publicados BZD: Bazedoxifeno; DMO: Densidad Mineral Ósea; EC: Estrógenos Conjugados; MRO: Marcadores de Recambio Óseo; SMART: Selective estrogen Menopause And Response to Therapy. 10 Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 En la figura 2 se muestra la valoración crítica de los ensayos clínicos según la metodología propuesta en el manual de la colaboración Cochrane. El ítem más penalizado fue el correspondiente al riesgo de sesgo de desgaste o pérdida. Esto se debe a que la tasa de abandono era muy elevada (en torno al 30% en los estudios a 2 y 3 años), con diferencias significativas en los motivos del abandono entre los distintos grupos en alguno de los estudios10,15. Fracturas Dos estudios analizaron el número de nuevas fracturas en pacientes con OP10,15. En el estudio de referencia a tres años10, el número de nuevas fracturas vertebrales detectadas en el seguimiento radiológico a los 3 años fue inferior en los pacientes que recibieron BZD 20 mg (NNT, 56; IC 95%, 34-146 pacientes) o BZD 40 mg (NNT, 63; IC 95%, 37-231 pacientes) que en los pacientes que recibieron placebo. No hubo diferencias con el grupo que recibió raloxifeno 60 mg (NNT, 56 pacientes con relación a placebo; IC 95%, 35-158 pacientes). No hubo diferencias entre los cuatro grupos en el número de fracturas vertebrales sintomáticas. Los resultados fueron similares en la prolongación a 5 años del estudio original28. En el estudio desarrollado en Japón15 las diferencias entre la tasa de nuevas fracturas vertebrales detectadas en el seguimiento radiológico a 2 años no alcanzó significación estadística. El meta-análisis de ambos estudios muestra una reducción del riesgo de fracturas vertebrales radiológicas para los grupos de tratamiento con BZD (figura 3). No hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los dos estudios cuando se comparó el número de fracturas no vertebrales (figura 4). Se realizaron estudios post hoc del estudio de referencia a tres años10 para tratar de definir subgrupos en los que el tratamiento con BZD fuera más eficiente para la prevención de nuevas fracturas. En el propio artículo original10 se realiza un subestudio (24% de las pacientes aleatorizadas inicialmente) seleccionando de forma no aleatorizada a las pacientes definidas como de alto riesgo (T-score femoral ≤ -3 o la presencia de al menos una fractura vertebral moderada o grave o múltiples de menor gravedad al inicio del estudio). En este subgrupo se mostraba una reducción de las fracturas no vertebrales en el grupo de BZD frente a raloxifeno (NNT, 37; IC 95%, >16 pacientes) o placebo (NNT, 29; IC 95%, >15 pacientes). Los mismos autores, en la prolongación a 5 años del estudio original28 realizada en un subgrupo de 4.216 pacientes y eliminando la rama tratada con raloxifeno, no obtuvieron reducción significativa en la aparición de nuevas fracturas no vertebrales en las pacientes de alto riesgo tratadas con BDZ 20 mg (37%; p=0,06). Al combinar los datos de ambas dosis, 20 y 40 mg, observaron una reducción del 34% (p<0,05). Kanis et al.24 realizan un estudio post hoc sobre la totalidad de la muestra aplicando la herramienta para la evaluación del riesgo de fractura FRAX, y excluyendo la rama de pacientes que tomó raloxifeno. La reducción de riesgo de BZD frente a placebo alcanzó significación estadística para las nuevas fracturas vertebrales diagnosticadas en el seguimiento radiológico por encima del percentil 25 de probabilidad de fractura osteoporótica a los 10 años, según la escala FRAX. Para las fracturas vertebrales sintomáticas sólo alcanzó significación estadísticas por encima del percentil 75. Densidad mineral ósea En los cinco estudios seleccionados se aportan datos de la variación de la DMO en distintas localizaciones (lumbar, cadera, cuello femoral, trocánter), siendo favorable a los grupos de tratamiento (BZD, BZD/EC o raloxifeno) frente a placebo en todos los casos (ver tablas 3 y 4). No se encontraron diferencias al comparar las diferentes dosis de BZD. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre BZD y raloxifeno en los valores de DMO en la cadera a favor de raloxifeno en un estudio10 y, por el contrario, a favor de BZD frente a raloxifeno en los valores de DMO en región lumbar en alguno de los grupos de tratamiento en el estudio de la combinación BZD/EC (tabla 4)18. El estudio de Miller et al.16 no encuentra diferencias en los cambios de DMO producidos con BDZ (20 mg y 40 mg) y raloxifeno en ninguna de las localizaciones (lumbar y de fémur proximal). Marcadores de remodelado óseo En los cinco estudios seleccionados10,15-18 se mostraron datos sobre la variación de los parámetros de formación (osteocalcina) y resorción (C-telopépti- do) óseas. En un estudio15 se analizaron también las variaciones de N-telopéptido sérico y N-telopéptido urinario. Los resultados fueron favorables a los grupos de tratamiento (BZD, BZD/EC o raloxifeno) frente a placebo en todos los casos. En la comparación de BZD/EC frente a raloxifeno18, la mayoría de las combinaciones de tratamiento fueron superiores a raloxifeno. No hubo diferencias en el resto de estudios en la comparación BZD frente a raloxifeno. Perfíl lipídico En tres estudios15-17 se analizaron los cambios en el perfil lipídico. En todos ellos se demostró una reducción estadísticamente significativa del colesterol total y del colesterol LDL en los grupos de tratamiento (BZD o raloxifeno). En alguno de los estudios se demostró un aumento estadísticamente significativo del colesterol HDL en los grupos de tratamiento con BZD 10 mg y 20 mg16. En otro, los valores de lipoproteína(a) descendieron de forma estadísticamente significativa en los grupos de tratamiento con BZD 20 mg y 40 mg15. Efectos adversos Cuatro estudios presentaban resultados de seguridad del fármaco en el artículo original15-17,19. En los análisis de los cuatro artículos se destacaban tres efectos adversos más significativos y frecuentes en los grupos de tratamiento con BZD: a) Los episodios de trombosis venosa profunda (TVP), con una diferencia estadísticamente significativa en relación 11 Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 BZD: Bazedoxifeno; CIsq: Cardiopatía Isquémica; DMO: Densidad Mineral Ósea; EVC: Enfermedad Vascular Cerebral; IMC: Índice de Masa Corporal; men: menopausia; MSRE: Modulador Selectivo de los Receptores estrogénicos; PTH: Paratohormona; SMART: Selective estrogen Menopause And Response to Therapy. Tabla 2. Características de los pacientes incluidos en los estudios Nº registro (Denominación) NCT00205777 NCT00481169 NCT00238745 NCT00384072 NCT00675688 (SMART 1) Criterios de inclusión Mujeres postmenopáusicas de 55 a 85 años. T-score DMO de -2,5 a -4 o pacientes con fracturas y T-score <-4. Mujeres >45 años postmenopáusicas (>1 año). T-score DMO de -1 a -2,5 y ≥1 factor de riesgo para osteoporosis. Mujeres postmenopáusicas <85 años con útero intacto. Valor de la DMO en región lumbar <70% de la media de los adultos jóvenes o en pacientes con fracturas no traumáticas <80%. Mujeres >45 años postmenopáusicas (>1 año) T-score DMO de -1 a -2,5 y ≥1 factor de riesgo para osteoporosis Mujeres de 40 a 75 años postmenopáusicas, con útero intacto, IMC ≤ 32 kg/m2. T-score DMO de -1 a -2,5 y 1 factor de riesgo para osteoporosis. Subestudio 1; > 5 años men. Subestudio 2; 1-5 años men. Criterios de exclusión Enfermedades óseas que alteren el metabolismo óseo. Alteraciones que afecten con la medición de la DMO, fracturas vertebrales patológicas o enfermedades graves. Mujeres con enfermedad tromboembólica. Haber recibido tratamiento en los 6 meses previos con andrógenos, estrógenos, progesterona, bifosfonatos, PTH, MSRE, calcitonina o colecalciferol. Enfermedades óseas que alteren el metabolismo del calcio. Alteraciones que afecten con la medición de la DMO, al menos una fractura osteoporótica, cáncer de mama, enfermedad tromboembólica, IMC >32 kg/m2, hiperplasia endometrial. Haber recibido tratamiento en entre 6 meses y 2 años previos con bifosfonatos, PTH, MSRE, calcitonina o corticoides. Enfermedades que puedan causar osteoporosis secundaria, enfermedades óseas. Alteraciones que afecten con la medición de la DMO. ≥6 fracturas vertebrales o ≥2 fracturas lumbares. Hiperplasia endometrial. Enfermedades encdocrina, tromboembólica, alteraciones de laboratorio. Haber recibido tratamiento previo con vitamina D, vitamina K, bifosfonatos, PTH, MSRE, calcitonina o corticoides. Enfermedades óseas que alteren el metabolismo del calcio. Alteraciones que afecten con la medición de la DMO, al menos una fractura osteoporótica, cáncer de mama, enfermedad tromboembólica, IMC >32kg/m2, hiperplasia endometrial. Historia o presencia de neoplasia estrógeno dependiente, enfermedad tromboembólica, EVC, CIsq, algunos tipos de neoplasias Número de participantes Examinados: 26.749 Aleatorizados: 7.492 Examinados: No figura Aleatorizados: 1.583 Examinados: 808 Aleatorizados: 429 Examinados: 950 Aleatorizados: 495 Examinados: 10.511 Aleatorizados: 3.544 Subestudio 1: 1.454 Subestudio 2: 861 Abandonos BZD 20 mg: 34% BZD 40 mg: 34% Raloxifeno 60 mg: 32% Placebo: 33% BZD 10 mg: 32% BZD 20 mg: 30% BZD 40 mg: 30% Raloxifeno 60 mg: 28% Placebo: 27% BZD 20 mg: 27% BZD 40 mg: 23% Placebo: 31% BZD 20 mg: 7,7% Placebo: 7,5% No figuran en el artículo Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 12 Tabla 3. Cambios en la densidad mineral ósea. Ensayos que utilizan bazedoxifeno (BZD) Tabla 4. Cambios en la densidad mineral ósea en región lumbar L1-L4 (%). Ensayos que utilizan BZD/EC Referencia [10]¡[16]¡¡ [15]¡[17]¡ Años de seguimiento 3 años 2 años 2 años 6 meses Grupos de tratamiento BZD 20 mg BZD 40 mg Ralox 60 mg Placebo BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg Ralox 60 mg Placebo BZD 20 mg BZD 40 mg Placebo BZD 20 mg Placebo L1-L4 (%) 2,21‡2,38‡2,96‡0,88 1,08‡1,41‡1,49‡1,49‡02,43‡2,74‡-0,65 0,41‡-0,32 Cadera total (%) 0,27‡0,50‡0,90‡† -0,83 1,29‡1,75‡1,60‡nd 01,10‡0,93‡-0,97 -0,03‡-0,77 Cuello femoral (%) - - - - nd nd nd nd nd 1,73‡1,16‡-1,14 -0,08‡-0,69 Trocánter (%) - - - - nd nd nd nd nd 1,73‡1,58‡-1,14 0,50‡-0,23 nd: No disponible en el texto del artículo original; Ralox: Raloxifeno; ¡: Se muestran los cambios con respecto a los valores al comienzo del estudio; ¡¡: Se muestran los cambios con respecto a los valores del grupo placebo; ‡: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación con placebo; †: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación entre BZD y raloxifeno. ‡: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación con placebo; †: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación entre BZD/EC y raloxifeno; BZD: Bazedoxifeno; EC: Estrógenos conjugados. Referencia Años de seguimiento 2 años Grupos de tratamiento EC 0,625 mg EC 0,625 mg EC 0,625 mg EC 0,45 mg EC 0,625 mg EC 0,625 mg Grupos de tratamiento BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg Ralox 60 mg Placebo >5 años de menopausia 1,49‡† 1,04‡0,57‡1,59‡† 0,94‡0,51‡0,79 -1,08 1-5 años menopausia 1,60‡† 0,55‡0,77‡† 1,13‡† 1,01‡† 0,62‡-0,07 -1,41 con el uso de BZD en el estudio con mayor número de pacientes incluidos y mayor periodo de seguimiento10, pero que no se confirmó en el resto de estudios ni en el meta-análisis (figura 5). La combinación BZD/EC no tuvo una mayor frecuencia de episodios de TVP23; b) La presencia de vasodilatación/rubor (figura 6); y c) los calambres en piernas (figura 7). Los dos últimos presentaban un riesgo de aparición superior en el grupo de tratamiento con BZD frente a placebo en el meta-aná- lisis. La comparación de los tres efectos adversos con el grupo de raloxifeno no tuvo diferencias significativas10. En el caso de la vasodilatación/rubor la combinación de BZD y EC reducía el número de episodios comparado con placebo23. Se monitorizaron otros efectos secundarios en el área cardiovascular (infarto de miocardio, trombosis venosa retiniana o enfermedad vascular cerebral), que no mostraron diferencias entre BZD y placebo. En cuanto a los datos de seguridad sobre el sistema reproductivo femenino, no se observó una reducción de la incidencia de cáncer de mama, o un aumento del cáncer de endometrio o de la hiperplasia endometrial con el tratamiento con BZD frente a placebo15,17,19,20. La incidencia del diagnóstico de mama fibroquística fue significativamente mayor en el grupo de raloxifeno que en el de BZD en el estudio de Christiansen et al.10,19. La combinación de BZD y EC no desarrolló hiperplasia endometrial. Sobre el estudio de referencia a 3 años de prevención secundaria de OP, se registró un segundo ensayo clínico con una muestra de las pacientes a las que se realizó ecografía transvaginal. En dicho trabajó se demostró que el tratamiento con BZD no afectaba a los cambios en el grosor del endometrio, a la incidencia de hiperplasia o carcinoma endometrial, a la presencia de quistes o carcinoma ovárico ni al número de episodios de hemorragia uterina o vaginal. Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16 13 Figura 3. Meta-análisis sobre fracturas vertebrales radiológicas Figura 4. Meta-análisis sobre fracturas no vertebrales ♦ BZD 20/40 mg Placebo Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI Itabashi 2011 8 283 6 142 7.7% 0.67 (0.24, 1.89) Silverman 2008 90 3758 77 1885 92.3% 0.59 (0.43, 0.79) Total (95% CI) 4041 2027 100.0% 0.59 (0.44, 0.79) Total events 98 83 Risk Ratio M-H, Random, 95% CI Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=0.06, df=1 (P=0.81); I2=0% Test for overall effect: Z=3.57 (P=0.0004) 0.01 0.1 1 10 100 Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD Odds Ratio M-H, Random, 95% CI 0.01 0.1 1 10 100 Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD BZD 20/40 mg Placebo Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI Itabashi 2011 8 283 4 142 4.0% 1.00 (0.31, 3.28) Silverman 2008 174 3758 99 1885 96.0% 0.88 (0.69, 1.12) Total (95% CI) 4041 2027 100.0% 0.89 (0.70, 1.12) Total events 182 103 Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=0.04, df=1 (P=0.83); I2=0% Test for overall effect: Z=1.01 (P=0.31) Figura 5. Meta-análisis sobre trombosis venosa profunda Risk Ratio M-H, Random, 95% CI 0.01 0.1 1 10 100 Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD BZD 20/40 mg Placebo Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI Itabashi 2011 0 283 0 142 Not estimable Miller 2008 2 633 1 310 45.7% 0.98 (0.09, 10.76) Silverman 2008 17 3758 1 1885 54.3% 8.53 (1.14, 64.03) Xu 2011 0 248 0 239 Not estimable Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 3.17 (0.35, 28.63) Total events 19 2 Heterogeneity: Tau2=1.26; Chi2=1.99, df=1 (P=0.16); I2=50% Test for overall effect: Z=1.03 (P=0.30) ♦ Figura 6. Meta-análisis sobre vasodilatación/rubor Risk Ratio M-H, Random, 95% CI 0.01 0.1 1 10 100 Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD BZD 20/40 mg Placebo Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI Itabashi 2011 6 283 2 142 1.0% 1.51 (0.31, 7.36) Miller 2008 144 633 44 310 26.9% 1.60 (1.18, 2.18) Silverman 2008 482 3758 119 1885 69.1% 2.03 (1.68, 2,46) Xu 2011 11 248 7 239 3.0% 1.51 (0.60 3.84) Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 1.88 (1.60, 2.21) Total events 643 172 Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=1.94, df=3 (P=0.59); I2=0% Test for overall effect: Z=7.74 (P=0.00001) Figura 7. Meta-análisis sobre calambres musculares Odds Ratio M-H, Random, 95% CI 0.01 0.1 1 10 100 Menor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD BZD 20/40 mg Placebo Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI Itabashi 2011 13 283 2 142 1.8% 3.26 (0.75, 14.26) Miller 2008 77 633 36 310 24.7% 1.05 (0.72, 1.52) Silverman 2008 412 3758 156 1885 72.7% 1.32 (1.11, 1.58) Xu 2011 3 248 1 239 0.8% 2.89 (0.30, 27.60) Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 1.28 (1.05, 1.56) Total events 505 195 Heterogeneity: Tau2=0.01; Chi2=3.32, df=3 (P=0.35); I2=10% Test for overall effect: Z=2.40 (P=0.002) ♦ n n ♦ n n n n