Valoración de la eficacia de Infliximab biosimilar (CT-P13, remsima®) frente al Infliiximab original (Remicade®) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Medicina VALORACION DE LA EFICACIA DE INFLIXIMAB BIOSIMILAR (CT-P13, REMSIMA®) FRENTE AL INFLIXIMAB ORIGINAL (REMICADE®) EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL TESIS DOCTORAL María Fernanda Guerra Veloz FEBRERO 2017 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Medicina VALORACION DE LA EFICACIA DE INFLIXIMAB BIOSIMILAR (CT-P13, REMSIMA®) FRENTE AL INFLIXIMAB ORIGINAL (REMICADE®) EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL TESIS DOCTORAL María Fernanda Guerra Veloz Directores Dr. Federico Argüelles Arias Dr. Angel Vilches Arenas Tutor Jesus Rodríguez Baño FEBRERO 2017 UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Medicina El Dr. Federico Argüelles Arias, Doctor en Medicina y Profesor asociado del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla Certifica: Que el presente trabajo de investigación titulado "Valoración de la eficacia de Infliximab biosimilar (CT-P13, Remsima®) frente al Infliximab original (Remicade®) en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal” ha sido desarrollado bajo mi dirección por Dña. Maria Fernanda Guerra Veloz, a fin de obtener el grado de Doctor. La doctoranda reúne, a mi juicio, preparación y capacidad investigadora suficiente para su lectura y defensa ante el Tribunal, así como para obtener el mencionado título. En Sevilla, 26 de Febrero del 2018 4 UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medicina Departamento de Medicina El Dr. Angel Vilches Arenas Profesor Titular de Universidad del Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Sevilla Certifica: Que el presente trabajo de investigación titulado "Valoración de la eficacia de Infliximab biosimilar (CT-P13, Remsima®) frente al Infliximab original (Remicade®) en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal” ha sido desarrollado bajo mi dirección por Dña. Maria Fernanda Guerra Veloz, a fin de obtener el grado de Doctor. La doctoranda reúne, a mi juicio, preparación y capacidad investigadora suficiente para su lectura y defensa ante el Tribunal, así como para obtener el mencionado título. En Sevilla, 26 de Febrero del 2018 5 No hay secretos para el éxito. Éste se alcanza, preparándose, trabajando arduamente y aprendiendo del fracaso. Collin Powell 6 AGRADECIMIENTOS A Dios, por darme la oportunidad de emprender esta nueva aventura que sin duda ha sido una de las importantes y gratificantes de mi vida tanto en lo profesional como en lo personal. Y durante el camino poder siempre contar con el apoyo incondicional de mi familia (Juan Guerra, Alicia Veloz, Ana, Juan David y Fabricio) que han hecho que, a pesar de la distancia física, nunca sienta su ausencia. Al Dr. Federico Argüelles que ha sido el pilar fundamental en el transcurso de mi carrera profesional en estos años, al que siempre recordaré con una gratitud especial, porque para mí más que un tutor ha sido un verdadero “Maestro”. Al Prof. Angel Viches Arenas, por su paciencia, constancia, dedicación y tolerancia en el desarrollo no sólo de esta tesis, sino de todo lo que hemos trabajado juntos. Gracias por querer hacer de mí una persona más paciente y más hábil con los números. A la Dra. Isabel Carmona por ser para mí un ejemplo de profesional, y ser la que ha fomentado en el mí el gran interés en una rama de la gastroenterología. A Vicente Merino, por su ayuda para la obtención de datos desde farmacia, y poder así desarrollar este manuscrito. Quiero agradecer a todo el servicio de Aparato Digestivo del Hospital Virgen Macarena, en especial a los Dres Angel Caunedo, Javier Romero, Patricia Cordero, Belén Maldonado, Maria Luisa Morales, Manuel Rodríguez-Tellez Pedro Hergueta y Jose Manuel Valladolid; porque para mí esta tesis significa la recta final de 4 años de aprendizaje continuo, alegrías, y algunos momentos difíciles, que no hubieran sido posible sin su apoyo durante toda mi etapa formativa como residente. 7 ABREVIATURAS EII Enfermedad Inflamatoria Intestinal CU Colitis Ulcerosa EC Enfermedad de Crohn PCR Proteína C reactiva CDAI Índice de actividad de la Enfermedad de Crohn CDEIS Índice de severidad endoscópico de la Enfermedad de Crohn SES-CD Índice endoscópico simple para la Enfermedad de Crohn UCESI Índice endoscópico de severidad de la Colitis Ulcerosa FDA Administración de Alimentos y Medicamentos en los Estados Unidos EMA Agencia de Medicamentos Europea ADAs Anticuerpos antifármaco. ECCO Organización Europea del Crohn y Colitis 8 INDICE 9 1.Introducción………………………………………………………………………. 14 1.1 Enfermedad Inflamatoria Intestinal ………………………………… …... 15 1.1.1 Enfermedad de Crohn ………………………………………………..16 1.1.1.1 Valoración de la actividad y gravedad……………………… 18 1.1.1.2 Índices endoscópicos: CDEIS y SES-CD……………..........20 1.1.2 Colitis Ulcerosa ……………………………………………………… 21 1.1.2.1 Valoración de la actividad y gravedad …………………… 22 1.1.2.1 Índice endoscópico UCEIS ………………………………… 24 1.1.3 Etiopatogenia ………………………………………………………… 24 1.1.4 Epidemiología de la Enfermedad Inflamatoria …………………….27 1.1.5 Tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal…………….30 1.1.5.1Terapias convencionales …....……………………………….. 30 1.1.5.1.1 Aminosalicilatos y derivados….……………..…….. 30 1.1.5.1.2 Corticoides………….……………………………….. 31 1.1.5.1.3 Inmunosupresores..……………………………..…..32 1.1.5.2 Terapias biológicas …………………………………………... 33 1.1.5.2.1 Terapia dirigida anti-TNF.……….………………… 34 1.1.5.2.2 Terapias dirigidas contra las moléculas de adhesión………………………………………… 40 1.1.5.2.3 Terapias dirigidas a las interleucinas…….…….... 42 1.1.5.3Terapia combinada…………..………………………….……... 43 1.1.5.4 Pérdida de respuesta a terapia biológica (Anti-TNF)……... 45 1.1.5.4.1 Fallo primario......…………………………………. 45 1.1.5.4.2 Fallo secundario…………………….………..…… 47 1.2 Biosimilares …………………………………………………….……… .. 50 1.2.1 Realidad en el mundo ………………………………….……….. 54 1.2.1.1 Biosimilar de Infliximab CT-P13 ……………………….. 55 1.2.1.2 Extrapolación de resultados en EII ……………………. 56 1.2.1.3 Experiencia de CT-P13 en la EII ….………………….. 58 1.2.1.4 Inmunogenicidad….….……………….………………… 63 1.2.1.5 Intercambiabilidad “Switching” ……….……………….. 64 2.Justificación………….………………………………………………………..… 67 3.Objetivos e Hipótesis …………………………………………………………… 70 16 1.1.1 Enfermedad de Crohn Es un tipo de EII que puede afectar a cualquier tramo del tracto digestivo desde la boca al ano. Se caracteriza por una afectación discontinua y trasmural de la pared intestinal. El 50% de los pacientes presentan afectación a nivel del íleon terminal y colon y un 25% presentan complicaciones perianales incluidas las fístulas y fisuras3-4. Los síntomas son variables, e incluyen dolor abdominal, pérdida de peso, diarrea por más de 6 semanas, náuseas, vómitos, fiebre y escalofríos, muchas veces imitando la clínica del síndrome de intestino irritable. Ante una anemia inexplicable y el retraso del crecimiento en niños se debe investigar enfermedad inflamatoria. La rectorragia se puede observar hasta en un 40- 50% de los pacientes con colitis de Crohn, pero con menor frecuencia que en la Colitis Ulcerosa5. Las manifestaciones extraintestinales (musculo–esqueléticas principalmente) pueden aparecer antes que los síntomas intestinales. Las fístulas perianales están presentes en un 4-10% al momento del diagnóstico y pueden ser el motivo de presentación1-5. El diagnóstico se realiza en base a los síntomas, marcadores serológicos como la proteína C reactiva (PCR), la VSG, o la calprotectina, hallazgos endoscópicos, y los hallazgos histológicos. El hallazgo clásico en la histología son los granulomas no caseosos, que sólo se presentan en un 25% de los casos, no siendo específicos ni patognomónicos de esta enfermedad. Lennard-Jones et al6, han definido criterios macroscópicos y microscópicos para establecer el diagnóstico, que se muestran en la Tabla 1. Se utiliza la Resonancia Magnética o la TAC para el estudio de extensión, y en muchos casos para el diagnóstico cuando no es posible con otros métodos, así como para determinar afectación extraintestinal4. La historia natural de la enfermedad cursa con períodos de remisión y otros de actividad (brote). Esta enfermedad no tiene cura y durante su evolución la mayoría de los pacientes requerirán algún tipo de intervención quirúrgica2. 17 Criterios clínicos Dolor abdominal recurrente Diarrea Pérdida de peso Criterios radiológicos Cambios mucosos: úlceras aftoides, lineales o en espina de rosal, úlceras longitudinales (imagen en empedrado), pólipos inflamatorios, edema de válvulas conniventes Cambios del calibre: estenosis (signo de la cuerda), dilatación, fístulas, asimetría de las lesiones. Criterios endoscópicos En afectación de colon: presencia de aftas, ulceraciones lineales profundas o serpiginosas, aspecto en empedrado (islotes de mucosa normal entre úlceras), estenosis, orificios fistulosos, pseudopólipos y pólipos; lesiones característicamente segmentarias, de extensión variable y con recto frecuentemente indemne. En afectación de íleon: aftas, úlceras y/o estenosis Criterios anatomopatológicos Se considera Enfermedad de Crohn definida la presencia de granulomas en el estudio histológico junto a otro criterio o, en ausencia de granulomas, la existencia de tres criterios; se define la enfermedad como probable con dos criterios en ausencia de granulomas. Mayores: inflamación transmural, granulomas no caseificantes, agregados linfoides (sin centro germinal) Menores: inflamación de carácter discontinuo, inflamación de la submucosa con arquitectura epitelial conservada, retención de moco con inflamación mínima, fisuras. Tabla 1: Criterios diagnósticos de Lennard-Jones para la Enfermedad de Crohn 6 Desde el 2005 se utiliza la Clasificación de Montreal7, para dividir a la enfermedad según su extensión y comportamiento (Tabla 2). Durante el curso de la enfermedad los pacientes generalmente progresan de un patrón inflamatorio a estenosante o fistulizante. 18 Edad de comienzo (Age) A1. comienzo hasta los 16 años inclusive A2: comienzo entre los 17 y 40 años A3: comienzo por encima de los 40 años L. Localización (location) Para definir un segmento como afecto es necesaria al menos la presencia de aftas, no es suficiente que haya lesiones menores, como eritema y edemas. L1: afecta al íleon distal, incluyendo si se afecta el ciego por continuidad. L2: afecta a colon L3: afecta a íleon distal y colon L4: se añade a cualquiera de las anteriores si se afecta tubo digestivo alto (de boca a íleon proximal) Comportamiento (behavior) B1: comportamiento ni estenosante ni perforante B2: comportamiento estenosante B3: comportamiento perforante (incluye masa abdominal) P: se añade a cualquiera de las anteriores si hay enfermedad perianal. Tabla 2: Clasificación de Montreal EC7 1.1.1.1 Valoración de la actividad y gravedad La actividad generalmente se define como: leve, moderada, grave. Para alcanzar esta gradación, se han descritos varios índices, los más utilizado son: el índice de actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI)8 y el Índice de Harvey Bradshaw (HB)9. Se considera actividad leve a un CDAI entre 150-220 puntos, moderada entre 220-450 puntos y grave > 450 puntos. Valores menores a 150 puntos se consideran no activo o en remisión (Tabla 3). Con el score de Harvey Bradshaw un valor <6 se considera actividad leve, de 6 – 12 puntos moderado, y mayor a 12 puntos severo. Valores menores a 4 se considera remisión. (Tabla 4) En la mayoría de los ensayos clínicos se considera respuesta ante un tratamiento a la caída de ≥100 puntos de CDAI. 19 Días 1 2 3 4 5 6 7 suma x factor = Subtotal 1. No de heces liquidas o muy blanda - - - - - -- = _______ x 2 = _______ 2. Dolor abdominal - - - - - = _______ x 5 = _______ (0= No; 1 = leve, 2= moderado; 3 = grave) 3. Estado general - - - - - = _______ x 7 = _______ (0= bueno; 1 = regular, 2= malo; 3 = muy Bueno, 4= terrible) 4. Numero de las siguientes manifestaciones clínicas Artritis/artralgia Iritis/uveítis Eritema nodoso/pioderma/aftas Fisura anal/ fistulas /absceso Otras fistulas Fiebre >38.5 grados en la última semana _______ x 20 = _______ 5. Toma de antidiarreicos (0= No; 1 = sí) _______ x 30 = _______ 6. Masa abdominal (0= No; 2 = dudosa; 5 = sí) _______ x 10 = _______ 7. Hematocrito Hombre 47 – valor actual Mujer 42 - valor actual _______ x 6 = _______ 8. Peso corporal (1- peso/ peso estándar) / 100 añadir o sustraer según el signo _______ x 1 = _______ CDAI =_______ Tabla 3: Índice de actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI)8 20 Tabla 4: Índice de Harvey-Bradshaw 9 1.1.1.2 Índices endoscópicos: CDEIS y SES-CD La valoración endoscópica en la EC es compleja, disponemos del índice de severidad endoscópico en EC (CDEIS) propuesto por el grupo francés GETAID en 198910. Dicho índice que está validado calcula cuatro parámetros, cada uno evaluando 5 segmentos predefinidos del colon e íleon (íleon, colon ascendente, colon transverso, colon descendente y rectosigma). El puntaje puede calcularse incluso en el caso de investigaciones incompletas, ya que los resultados de los segmentos individuales se dividen por el número de segmentos investigados. La presencia de estenosis, como resultado de una úlcera o no, aumenta la puntuación al final del cálculo. Existe otro score endoscópico simple para la Enfermedad de Crohn (SES-CD)11, que evalúa el Variables Puntos 1. Estado general Muy bueno = 0 Regular = 1 Malo = 2 Muy malo = 3 Malísimo = 4 2. Dolor abdominal No = 0 Leve = 1 Moderado = 2 Intenso = 3 3. Número de deposiciones líquidas diarias (n puntos) _______________ 4. Masa abdominal No = 0 Dudosa = 1 Definida = 2 Definida y dolorosa = 3 5. Complicaciones Artralgias Uveítis Eritema nodoso Aftas Pioderma gangrenoso Fístula anal Otras fístulas Abscesos Puntuación: <6 leve; 6-12 moderada; > 12 grave 21 tamaño de las úlceras de la mucosa, la superficie ulcerada, la extensión endoscópica y la presencia de estenosis. Se ha desarrollado como una alternativa al CDEIS10, es más simple y, por lo tanto, más adecuado para un uso de rutina. Durante el proceso de validación, se observó una fuerte correlación entre SES-CD y CDEIS (r = 0,920). Además, SES-CD se correlaciona con parámetros clínicos y niveles séricos de proteína C-reactiva. (Ver Anexo 3) 1.1.2 Colitis Ulcerosa Es una afección crónica que causa inflamación mucosa continua del colon. Empieza en el recto y se extiende proximalmente de una manera continua, confluente y concéntrica para afectar una extensión variable del colon o de toda su superficie mucosa, sin presentar granulomas en el estudio histológico. Se caracteriza por un curso recurrente y remitente. Se presenta principalmente en la adolescencia tardía y la edad adulta temprana, aunque el diagnóstico se puede hacer en cualquier edad. En algunas poblaciones se han reportado un pico de incidencia después de la quinta década. La CU parece afectar a ambos sexos por igual1. Los síntomas clínicos se presentan dependiendo de la extensión de la afectación colónica. Más del 90% presentan rectorragias, siendo otros síntomas la diarrea diurna y/o nocturna, dolor abdominal, urgencia defecatoria, tenesmo rectal, exudado mucopurulento. Un 15% de los pacientes puede presentar un brote severo como forma de presentación de la enfermedad12. Hasta en un 10% de los pacientes las manifestaciones extraintestinales (artropatía axial-periférica, episcleritis) pueden preceder a los síntomas intestinales. Aunque ocasionalmente se pueden presentar fístulas simples en la CU, las fístulas perianales recurrentes o complejas deben plantear siempre la sospecha de colitis de Crohn. El diagnóstico se realiza con la clínica, hallazgos endoscópicos y los marcadores serológicos de actividad (PCR y/o calprotectina), siendo la calprotectina un marcador preciso de la inflamación del colon. Es importante para descartar colitis infecciosas, realizar un estudio de las heces, 22 específicamente para la toxina de Clostridium difficile y estudio para Citomegalovirus10. A nivel histológico se presentan alteraciones en la arquitectura de la mucosa, distorsión, atrofia o disminución de las criptas, y aumento de la celularidad en la lámina propia. El infiltrado inflamatorio se limita a la mucosa, de forma continua con extensión homogénea por toda la lámina propia. Puede presentar abscesos de las criptas hasta en un 41% de los pacientes.12 1.1.2.1 Valoración de la actividad y gravedad Se ha definido a la actividad como leve, moderada, grave y en remisión. Para esto se cuenta con varios índices de los cuales la clasificación de Montreal7 que define la extensión (E) y la gravedad (S), es una de las más utilizadas para el diagnóstico clínico. (Tabla 5) Extensión (E) E1: proctitis ulcerosa. Afectación limitada al recto E2: colitis izquierda o CU distal. Afectación distal al Angulo esplénico. E3: Colitis Ulcerosa extensa/pancolitis. Afectación proximal al Angulo esplénico. Gravedad S0: remisión clínica, asintomático. S1: leve. Cuatro o menos deposiciones diarias con o sin sangre, ausencia de síntomas sistémicos y marcadores de inflamación normales. S2: Moderada. Cinco o más deposiciones diarias, pero con mínimos signos de afectación sistémica. S3: grave. Al menos seis deposiciones diarias, taquicardia de más de 90lpm. Temperatura de más de 37,5 grados C. hemoglobina menor de 10.5g/100ml y VSG mayor de 30 mm/h. Tabla 5: Clasificación de Montreal de la Colitis Ulcerosa7 Otros scores aceptados para definir actividad son: Índice de Truelove- Witt13 (Tabla 6) que define, según variables clínicas y resultados analíticos, la severidad, y el Índice de Mayo14 (Tabla 7) que define, según criterios clínicos y endoscópicos, la actividad en leve 3 a 5 puntos, moderado de 6 a 10 puntos y grave mayor a 10 puntos. Este índice consta de 4 variables, 3 de ellas clínicas y 1 endoscópica. 23 Variable Actividad Leve Actividad grave Número de deposiciones < 4 >6 Sangre en las deposiciones Intermitente Frecuente Temperatura ® Normal (afebril) >37, 5 Pulso (latidos/minute) Normal >90 lpm Hemoglobina Normal <75% del valor normal VSG (mm/1 hora) <30 >30 Tabla 6: Índice de Truelove-Witt13 en la Colitis Ulcerosa. Variable Score Frecuencia defecatoria Normal 1-2 deposiciones más de lo habitual 3-4 deposiciones al día más de lo habitual > de 4 deposiciones más de lo habitual 0 1 2 3 Sangrado rectal Ninguno Hilos hemáticos en heces en menos de la mitad de las deposiciones Sangrado visible mezclado con las heces en la mayoría de las deposiciones Rectorragia sin heces 0 1 2 3 Apariencia endoscópica mucosa Normal o inactiva Enfermedad leve (eritema, disminución del patrón vascular, friabilidad leve) Enfermedad moderada (eritema marcado, desaparición patrón vascular, friabilidad, erosiones) Enfermedad grave (sangrado espontáneo, ulceración) 0 1 2 3 Valoración médica Normal Leve Moderado Grave 0 1 2 3 Tabla 7: Score de Mayo14 en la CU 24 1.1.2.2 Índices endoscópicos en la Colitis Ulcerosa El índice de Mayo14 valora de una manera sencilla, el patrón vascular, la friabilidad, y la presencia de erosiones. Puntuándose del 0 al 3, siendo 0 una mucosa n ormal o enfermedad inactiva, 1 enfermedad leve (eritema, disminución del patrón vascular, friabilidad leve), 2 enfermedad moderada (eritema marcado, desaparición patrón vascular, friabilidad, erosiones) y 3 enfermedad grave (sangrado espontáneo, ulceración). El índice endoscópico de severidad de la CU (UCEIS) fue desarrollado por Travis et al. en 2012 como una herramienta para predecir con precisión la evaluación general de la severidad endoscópica de la CU. Se encontró que la puntuación de UCEIS15 se correlaciona fuertemente con los síntomas informados por el paciente1. Este índice valora tres parámetros: el patrón vascular, sangrado, presencia de erosiones o úlceras. (Anexo 4). Es un índice validado, con alto nivel de correlación con la escala visual de gravedad (Kappa de 0.9) y con el índice endoscópico de Mayo. 1.1.3 Etiopatogenia de la EII La etiología de la EII es incierta, pero es el resultado de una respuesta inmune anormal frente a antígenos intraluminales inocuos que se produce en un huésped genéticamente predispuesto. Se han propuesto dos hipótesis relacionadas; el “concepto genético” y el “concepto microbiológico”16. La EC se la ha relacionado con mutaciones en el gen NOD2 en el cromosoma 16. Este gen (NOD2/CARD15) pertenece a la familia de los receptores de reconocimiento patrón (PRR) que se encargan de activar el factor nuclear κB (NF-κB) induciendo la transcripción del factor de necrosis tumoral α (TNFα), tras el reconocimiento de péptidos en la superficie de las bacterias Gram positivas y negativas17. Estas mutaciones se han asociado, a la localización ileal de EC, al comienzo en edades más tempranas y a mayor riesgo de translocación bacteriana con mayor riesgo de resecciones intestinales. Con estas mutaciones el riesgo relativo de padecer la enfermedad es de 2-4 en heterocigotos y de un 20 -40 en homocigotos. Esta variación está presente hasta en el 40% de pacientes con EC17. 25 Se ha estudiado también la asociación de la EII con la región del cromosoma 6p, que contiene el complejo mayor de histocompatibilidad, incluyendo los genes HLA y otros genes como el del TNFα17. Pero en los últimos años con la exploración del genoma humano y el estudio de polimorfismo de nucleótido único de susceptibilidad de la enfermedad se han identificado genes y vías de señalización involucrados en la patogenia de la EII, denotando la importancia de la función-barrera intestinal, las respuestas microbianas específicas (autofagia, estrés del retículo endoplasmático, fagocitosis) y la complejidad de las respuestas de inmunidad innata y adaptativa. Sin embargo, los desórdenes genéticos son complejos y múltiples en la enfermedad inflamatoria, por lo que la terapia génica en esta enfermedad es poco viable18,20. Las células Natural Killer (NK) son uno de los componentes principales del sistema inmunitario innato, tienen funciones importantes como la promoción de una respuesta antipatógena y el mantenimiento de la homeostasis del epitelio intestinal. Algunas citocinas proinflamatorias (IL15, IL21 y IL23) pueden inducir la activación de las células NK para la secreción de niveles altos de IFNγ y TNFα y promover así la actividad citolítica contra las células diana. Los linfocitos CD4+ son clasificados como células tipo T efectoras (Th1 -Th2) y células T reguladoras (Th3 o Tr1). El exceso de células T efectoras conduce a una sobreproducción de citoquinas proinflamatorias destinadas a eliminar el agente patógeno. Una vez conseguido su objetivo, las citoquinas antiinflamatorias como la IL-10, células Th3 y los factores tróficos, detienen la respuesta inflamatoria19. Se sugiere que la EC está mediada por citocinas Th1 con una producción aumentada de interferon γ (IFNγ), IL12, IL15 y IL18, mientras las células Th2 juegan un papel importante en la CU con una producción aumentada de IL5, IL4 y IL10, aunque varios autores postulan una respuesta inmunológica mixta Th1 y Th219-21 (Figura1). Los linfocitos T de la mucosa intestinal de los pacientes con EC son resistentes a la apoptosis lo que conduce a la acumulación de células T y a la perpetuación de la respuesta inflamatoria. La respuesta Th2 implica la activación de las células NK. 32 1.1.5.1.3 Inmunosupresores Tiopurinas La Azatioprina y la 6-mercaptopurina son análogos de purinas, actúan inhibiendo la síntesis de ribonucleotidos de purina y por tanto la proliferación celular. También inhiben la respuesta inmunitaria. Estos fármacos han mostrado eficacia en el tratamiento de mantenimiento de EC y de CU, en la enfermedad perianal activa y en las fístulas de EC. Además, también pueden ser eficaces en la profilaxis postoperatoria de EC2. Prefontaine et al31, en un metaanálisis realizado en el 2009 en pacientes con EC demostró la superioridad de la Azatioprina sobre el placebo, encontrando un tasa de remisión del 71% vs 52%, respectivamente (OR 2,32; IC 95%: 1,55-3,49, con NNT: 6, para prevenir recaída), con un efecto de respuesta a dosis de 1mg/kg/día (OR: 1,2; IC 95%: 0,60-2,41), 2mg/kg/día (OR 3,01; IC 95%: 1,66-5,45) y 2.5mg/kg/día (OR 4,13; IC 95%: 1,59-10,71). El uso de tiopurinas también se recomienda para el mantenimiento de remisión en pacientes con CU corticodependientes. La Azatioprina ha demostrado lograr la remisión hasta en el 65% de los pacientes que reciben este tratamiento2,28. Metotrexate El Metotrexate inhibe la hidrofolato reductasa lo que provoca una alteración en la síntesis del DNA. También se cree que su propiedad antiinflamatoria puede estar relacionada con la disminución de la producción de IL-1. Una revisión Cochrane5 confirma que la administración de Metotrexate a dosis de 15mg por semana, por vía intramuscular es más efectiva que el placebo en el mantenimiento de la remisión en pacientes con EC. Otro estudio que compara la administración Metotrexate 15mg IV semanales vs placebo, para el mantenimiento de la remisión en pacientes con EC, demostró tasas de remisión del 65% vs. 39% (p=0,04), respectivamente a las 40 semanas. Hay datos limitados de la eficacia de Metotrexate oral en la EC, por lo cual no se 33 puede hacer ninguna recomendación. Se sugiere utilizar el Metotrexate en pacientes intolerantes a tiopurinas5. No se recomienda el uso de Metotrexate en paciente con CU para mantenimiento de la remisión dado los estudios publicados con resultados contradictorios, y con pocos pacientes. Inhibidores de la calcineurina La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que altera la respuesta inmunitaria actuando como un potente inhibidor de las respuestas mediadas por las células T. Su principal mecanismo de acción es disminuir la producción de IL2 por parte de los linfocitos T colaboradores, pero también disminuye el reclutamiento de las células T citotóxicas y bloquea la acción de otras citocinas como IL3, IL4, INFγ y TNF. La ciclosporina administrada vía IV puede ser eficaz en CU grave resistente a glucocorticoides30. Su uso está limitado por su toxicidad y su pérdida de eficacia a largo plazo. Se deben discontinuar dentro de los 6 meses, generalmente son terapias puente. Se recomienda introducir Azatioprina o mercaptopurina mientras este recibiendo el fármaco. Hay series retrospectivas que sugieren que las tiopurinas reducen el riesgo de colectomía después de la inducción con Ciclosporina2. Actualmente no se dispone de pruebas de la efectividad de ciclosporina, micofenolato mofetilo, tacrolimus y ciclofosfamida para el mantenimiento de la remisión en CD por lo que no se recomienda su uso5. 1.1.5.2 Tratamientos Biológicos Un medicamento biológico se define por la OMS como aquél “obtenido”, “sintetizado” o “extraído” a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos, que requiere para su caracterización y determinación de calidad de ensayos fisicoquímicos y biológicos, así como el control de un proceso de producción. Las terapias biológicas están constituidas por cinco tipos de agentes: 34 1. Preparaciones de origen biológico naturales o modificadas. Entre ellas figuran productos de origen sanguíneo, hormonas y vacunas (con microorganismos vivos, atenuados o muertos). 2. Péptidos o proteínas recombinantes. 3. Terapias basadas en anticuerpos. 4. Terapias basadas en ácidos nucleicos. 5. Terapias génicas y celulares. En España los biológicos o biofármacos se definen según el Real Decreto 1345 del año 2007, como: “medicamentes elaborado con materiales de origen biológico, tales como los microorganismos, órganos o tejidos de origen vegetal o animal, células o fluidos (incluido sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares sean o no recombinantes incluidas las células primarias”. Disponemos de un amplio arsenal terapéutico para el tratamiento de la EII, dentro de los cuales están: los inhibidores de citoquinas proinflamatorias como la terapias anti-TNF-α (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab), inhibidores de moléculas de adhesión selectivas, las integrinas α4ß7 (Vedolizumab) y el anticuerpo monoclonal anti interleucina (IL)-12/23 (Ustekinumab). 1.1.5.2.1 Terapias Anti factor de Necrosis Tumoral Alfa (anti-TNF α) La era de la terapia biológica se inició en 1998 cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos en los Estados Unidos (FDA) y en 1999 la EMA (Agencia de Medicamentos Europea) aprobaron el uso del primer agente biológico (Infliximab, Remicade®)32, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), para pacientes con EC y posteriormente en el 2006 para CU. Actualmente, los agentes anti-TNF autorizados por la EMA son: Infliximab (IFX)32, Adalimumab (ADA)33 y Golimumab34. Tanto Infliximab como Adalimumab fueron autorizados para el tratamiento de la EC y la CU moderada-severa resistente al tratamiento con esteroides y/o inmunomoduladores, en el caso de la EC se aprobó su uso 35 además para enfermedad fistulizante perianal compleja. El Golimumab se autorizó en adultos con CU también moderada-severa que no ha respondido a los tratamientos convencionales. En el 2007 se denegó la autorización de comercialización para uso de Certolizumab pegol en la Enfermedad de Crohn grave y activa ya que los estudios no mostraron un beneficio mayor comparado con el placebo. 1.1.5.2.1.1 Infliximab Es un anticuerpo monoclonal quimérico del tipo IgG1 de origen 75% humano y 25% murino, con alta especificidad y afinidad por el TNF-α soluble y el de las membranas celulares, cuyo mecanismo de acción consiste en la neutralización del TNF-α y la inducción de apoptosis. La vida media es de 10 días y la vía de administración intravenosa. Su protocolo de administración es a las 0, 2 y 6 semanas y posteriormente cada 8 semanas a dosis de 5 mg/kg. La aprobación de este biológico se basó en los estudios que mencionaremos a continuación: ACCENT I35: Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Se estudiaron 573 pacientes con EC (patrón inflamatorio) con actividad moderada o grave (CDAI mínimo 220 puntos), se administró en la semana 0, Infliximab a dosis de 5mg/kg los que respondieron en semana 2 se les aleatorizó a tres grupos: I) grupo placebo II) 5mg/kg 2 y 6 semanas luego 5mg/kg de mantenimiento cada 8 semanas, III) 5mg/kg a las semanas 2 y 6 y 10mg/kg de mantenimiento cada 8 semanas. Se demostró que el mantenimiento de la remisión clínica en la semana 54 alcanzó 28% en grupo II y 38% en grupo III comparado con el 14% en el grupo placebo. El 29% de los pacientes en los grupos de Infliximab habían descontinuado su tratamiento con corticoides, en comparación con el 9% en el grupo placebo (p = 0,004). ACCENT II36: En este ensayo doble ciego controlado con placebo, 306 pacientes adultos con EC y una o más fístulas enterocutáneas, perianales o rectovaginales de al menos 3 meses de duración fueron asignados al azar para recibir un régimen de inducción de tres dosis de Infliximab 5 mg / kg a las 36 semanas 0, 2 y 6. El 69% de los pacientes (195/282) respondieron (50% de reducción en las fístulas de drenaje) a Infliximab. A la semana 14, estos respondedores fueron asignados aleatoriamente para recibir mantenimiento con placebo (n = 99) o mantenimiento con Infliximab (n = 96). En la semana 54, el 36% de los pacientes que recibieron Infliximab presentaron una respuesta completa (ausencia de fistula de drenaje) vs 23% con el placebo (p = 0,009). Se observó también reducción de las tasas de hospitalización / cirugía en pacientes con EC fistulizante comparado con pacientes que reciben placebo (8,6% vs. 18,9% respectivamente). En un sub-análisis del ensayo ACCENT II37 que evaluó a los pacientes con fístula recto-vaginal, el 71,4% de los pacientes que recibieron Infliximab lograron curación de la fístula, comparado con el 54,5% en el grupo placebo en la semana 54. ACT 1 y ACT 238: Estos estudios doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo demostraron la utilidad de Infliximab para la inducción y el mantenimiento de la remisión en enfermos con CU de actividad moderada o severa que eran refractarios o intolerantes al tratamiento convencional. En cada estudio participaron 364 pacientes que fueron asignados de forma aleatoria para recibir placebo o tratamiento intravenoso con Infliximab a dosis de 5 y 10 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente cada 8 semanas hasta las semanas 46 (ACT 1) o 22 (ACT 2). Los pacientes fueron seguidos durante 54 (ACT 1) y 30 semanas (ACT 2). La respuesta clínica a la semana 54 para pacientes en el estudio ACT1 fue del 19,8%, el 45,4% y el 44,3% (p < 0,001) y la respuesta clínica a la semana 30 para pacientes en el estudio ACT2 fue del 26%, 47,1% y 60% (p < 0,001) para los grupos placebo, Infliximab 5 mg/kg e Infliximab 10 mg/kg, respectivamente. Las tasas de remisión clínica a la semana 54 para pacientes en ACT1 fueron del 16,5%, el 34,7% y el 32% para los grupos placebo, Infliximab 5 mg/kg e Infliximab 10 mg/kg, respectivamente, y del 10,6%, el 33,9% y el 35,8% a la semana 30 para los pacientes en ACT2. No se encontraron diferencias significativas entre las 2 dosis de Infliximab. 37 1.1.5.2.1.2 Adalimumab (Humira®)33: Es un anticuerpo monoclonal (IgG1 100% humanizada) dirigido contra el TNF-α, fue aprobado por la FDA y la EMA en el 2007. Su mecanismo de acción es la inducción de apoptosis. Su vida media es de 12 a 14 días y la vía de administración es subcutánea. La dosis es de 160/80 mg u 80/40 mg cada dos semanas. Su aprobación se basó en los siguientes estudios: CLASSIC I39: Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, reclutó 299 pacientes con EC activa moderada a severa sin respuesta a otros tratamientos, sin previa terapia a anti-TNF. Se aleatorizó para recibir en la semana 0 y 2 Adalimumab a dosis 40/20mg, 80/40mg, 160/80mg o placebo. El objetivo primario fue demostrar diferencias en la remisión a la semana 4 entre los diferentes grupos. Las tasas de remisión fueron 18% (p=0,36), 24% (p=0,06) y 36% (p=0,001) para las dosis 40/20mg, 80/40mg y 160/80mg respectivamente, y 12% en grupo placebo. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos. Los autores concluyeron que Adalimumab en semana 0 y 2 a dosis de 160mg/80mg es eficaz para inducir la remisión en pacientes con EC con actividad moderada o grave que no han recibido tratamiento con agentes anti-TNF. CLASSIC II40: Este estudio fase III, incluyó a los pacientes en remisión después de una inducción de 4 semanas en el estudio CLASSIC I y que mantuvieron remisión 4 semanas adicionales (semanas 0 y 4 del CLASSIC 2) con dosis de Adalimumab de 40mg cada 2 semanas en la fase abierta. Posteriormente fueron aleatorizados a recibir Adalimumab (40mg semanales o cada 2 semanas) o placebo por otras 56 semanas. A la semana 56 la tasa de remisión con Adalimumab 40mg cada 2 semanas fue (79%) y 40 mg de Adalimumab cada semana (83%), comparado con placebo (44%) (p < 0,05). Se concluyó que este anticuerpo monoclonal induce y mantiene la remisión hasta por 56 semanas en pacientes con EC con actividad moderada o grave no tratados previamente con agentes anti-TNF. GAIN41: Es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, comparado con placebo cuyo objetivo principal fue determinar la eficacia de Adalimumab como 38 segunda línea de terapia en pacientes con EC que perdieron respuesta o fueron intolerantes a Infliximab. El ensayo clínico incluyó 325 pacientes (CDAI 220 - 450 puntos) que se aleatorizaron a recibir dosis inicial de 160 mg de Adalimumab seguida de 80 mg por vía subcutánea en las semanas 0 y 2 ó placebo durante 4 semanas. El 21% del grupo de Adalimumab logró remisión clínica, comparado con el 7% de pacientes en el grupo placebo (p < 0,001). En el estudio CHARM42 se confirmó que la remisión a las 56 semanas en pacientes con EC moderada a severa fue del 36% en Adalimumab 40 mg cada 2 semanas, 41% Adalimumab 40 mg semanalmente y 12% placebo (p < 0,001). La diferencia entre los grupos de Adalimumab no fue estadísticamente significativa (p = 0,34). En su estudio de extensión (ADHERE43) para evaluar el cierre de fistulas, se incluyeron a pacientes con fistulas drenando mayor a 4 semanas y se les siguió hasta la semana 56. De los 854 pacientes incluidos, 117 tenían fístulas de drenaje, a 70 se les asignó Adalimumab y a 47 placebo. El número medio de fístulas de drenaje por día disminuyó significativamente en los pacientes tratados con Adalimumab en comparación con los pacientes tratados con placebo. El 90% pacientes (28/31) mantuvo la curación después de 1 año de terapia con Adalimumab. El estudio ULTRA 144, es un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas, cuyo objetivo principal fue evaluar la eficacia de Adalimumab en la inducción de remisión clínica (mayo score ≤ 2) en pacientes con CU moderada a severa sin previa terapia anti-FNT. Se incluyó a 576 pacientes que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Adalimumab 160/80 mg, Adalimumab 80/40 mg y placebo. La remisión clínica a la semana 8 fue del 9,2%, 10% y el 18,5% en los grupos placebo, Adalimumab 80/40 mg y Adalimumab 160/80 mg, respectivamente (p = 0,031). Eventos adversos ocurrieron 7,6%, 3,8% y 4% respectivamente. Concluyeron que la dosis de Adalimumab de 160/80 mg fue efectiva en la inducción de remisión. El estudio ULTRA 245, es un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, a 52 semanas, cuyo objetivo principal era evaluar la eficacia de Adalimumab en la inducción y el mantenimiento de remisión clínica 39 en 494 pacientes con CU moderada a severa que recibieron terapia concomitante con corticoides o inmunosupresores orales. Los pacientes se asignaron a 2 grupos: Adalimumab 160 mg a la semana 0, 80 mg a la semana 2 y 40 mg cada 2 semanas hasta la semana 52 o placebo. A la semana 52, el 17,3 y el 8,5% de los pacientes lograron remisión clínica en los grupos de Adalimumab y placebo, respectivamente (p = 0.002). A la semana 52, se observó respuesta clínica en el 30,2% vs 18,3% para los grupos de Adalimumab y placebo, respectivamente (p = 0,002). De los pacientes sin previo tratamiento con anti-TNF, el 22% en el grupo de Adalimumab y el 12% en el grupo placebo lograron remisión clínica a la semana 52 (p = 0,029). Colombel et al46, en el 2014 presentaron los resultados de seguimiento a 4 años de los estudios ULTRA 1 y 2, donde 600 pacientes inscritos en los estudios previos fueron asignados al azar para recibir Adalimumab de mantenimiento. 199 pacientes permanecieron con Adalimumab después de 4 años de seguimiento. Las tasas de remisión (Score Mayo), la remisión por puntuación de IBDQ, la cicatrización de la mucosa y la suspensión de corticosteroides en la semana 208 fueron 24,7%, 26,3%, 27,7% y 59,2% respectivamente. 1.1.5.2.1.3 Certolizumab (Cimzia®)47 Es un fragmento Fab de anticuerpo monoclonal 95% humanizado contra el TNF-α unido a una molécula de polietilenglicol, con vida media de 14 días y administrado por vía subcutánea. En el estudio multicéntrico PRECISE 148 controlado con placebo a 26 semanas, el Certolizumab y el placebo tuvieron tasas de remisión similares (p=0,17), presentando un 10% de efectos adversos serios vs el 7% que presentó el grupo placebo. Mientras que en el estudio PRECISE 249 multicéntrico aleatorizado, doble ciego controlado con placebo, hasta la semana 26, la tasa de remisión clínica fue del 48% en el grupo Certolizumab comparado con el 29% en el grupo placebo (p < 0,001). Este estudio mostró que la administración continua de Certolizumab pegol fue superior a la administración de placebo en el 64% de los pacientes con EC moderada a 40 severa. Actualmente este fármaco no está aprobado en Europa para su uso en EC. 1.1.5.2.1.4 Golimumab (Simponi®34): Es un anticuerpo monoclonal anti-FNT-α de origen humano administrado subcutáneamente, aprobado su uso en pacientes con CU moderada a severa. En el estudio multicéntrico doble ciego PURSUIT-SC50, fase 2 y fase 3 comparado con el placebo, se incluyeron 1064 adultos con CU (puntuación Mayo: 6-12, subescala endoscópica ≥ 2), 774 pacientes en la fase 3. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir dosis de Golimumab de 100 mg y luego 50 mg (sólo fase 2), 200 mg y luego 100 mg, o 400 mg y luego 200 mg, con 2 semanas de diferencia. El punto final principal de la fase 3 fue la respuesta clínica a la semana 6. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la remisión clínica a la semana 6, la cicatrización de la mucosa y el cambio en la puntuación del cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ). En la fase 2, los cambios en la mediana de la puntuación de Mayo fueron -1,0, -3,0, -2,0 y -3,0, en los grupos que recibieron placebo, 100 mg / 50 mg, 200/100 mg y 400/200 mg de Golimumab, respectivamente. En la fase 3, las tasas de respuesta clínica a la semana 6 fueron de 51,0% y 54,9% entre los pacientes tratados con 200 mg / 100 mg y 400 mg / 200 mg de Golimumab, respectivamente frente al 30,3% entre los que recibieron placebo (p <0,0001). Las tasas de remisión clínica y cicatrización de la mucosa y los cambios medios en las puntuaciones del IBDQ fueron significativamente mayores en ambos grupos Golimumab frente al grupo placebo (P ≤ 0,0014, todas las comparaciones). Las tasas de eventos adversos graves fueron del 6,1% y 3,0%, y las tasas de infección grave fueron de 1,8% y 0,5%, respectivamente en los grupos placebo y Golimumab 1.1.5.2.2 Terapias dirigidas contra las moléculas de adhesión Vedolizumab (Entyvio®51), es un anticuerpo monoclonal humanizado específico que tiene por objetivo la integrina α4ß7 (una glucoproteína de 41 superficie variable expresada en la superficie de células circulantes T y B), interactuando con la molécula de adhesión MAdCAM-1, que se expresa específicamente en el intestino. Está indicado para el tratamiento de la CU activa, de moderada a grave y EC activa de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). La dosis es de 300 mg administrados mediante perfusión intravenosa en las semanas cero, dos y seis, y luego cada 8 semanas. El estudio GEMINI 152, es un ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, cuyo objetivo principal era evaluar la eficacia y la seguridad de Vedolizumab en pacientes con CU. 374 pacientes (cohorte 1) recibieron Vedolizumab (en una dosis de 300 mg) o placebo por vía intravenosa en las semanas 0 y 2, y 521 pacientes (cohorte 2) recibieron Vedolizumab abierto en las semanas 0 y 2. Los pacientes que tuvieron una respuesta a Vedolizumab en la semana 6 fueron asignados aleatoriamente para continuar recibiendo Vedolizumab cada 8 ó 4 semanas o cambiar a placebo hasta la semana 52. En la semana 52, el 41,8% de los pacientes que continuaban recibiendo Vedolizumab cada 8 semanas y el 44,8% de los pacientes que continuaban recibiendo Vedolizumab cada 4 semanas se encontraban en remisión clínica, en comparación con 15,9% del grupo placebo (p <0,001). La frecuencia de los eventos adversos fue similar en los grupos. El estudio GEMINI 253 es un ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, cuyo objetivo principal era evaluar la eficacia y la seguridad de Vedolizumab en pacientes con EC activa. 368 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir Vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2 (cohorte 1), y 747 pacientes recibieron Vedolizumab en las semanas 0 y 2 (cohorte 2). Los pacientes con respuesta en la semana 6 (461) fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o Vedolizumab cada 8 o 4 semanas hasta la semana 52. A la semana 52 el 39,0% y el 36,4% de los asignados al Vedolizumab cada 8 semanas y cada 4 semanas, estaban en remisión clínica, frente al 21,6% placebo (p <0,05). Vedolizumab, en comparación con placebo, 48 tratamiento, de cirugía o la intensificación de dosis del tratamiento prescrito para control de los síntomas70,71. Numerosos estudios han analizado esta pérdida de respuesta tanto en pacientes con EC como en CU. Así, de los datos del ensayo ACCENT 135 (incluidos más de 6.000 pacientes-año de seguimiento) se desprende que alrededor del 40% de los pacientes con EC tratados con Infliximab perderán eventualmente la respuesta, y el riesgo anual de fallo secundario es aproximadamente 13% por pacienteaño de tratamiento. Billioud et al72 en su metaanálisis encontraron que el riesgo de pérdida secundaria de respuesta a Adalimumab en pacientes con EC entre los respondedores primarios fue de un 20.3% por paciente y año. Fue necesario aumentar la dosis en el 21,4% de los pacientes, la tasa de aumento anual fue del 24,4% por paciente-año. Mac C et al73, en un estudio retrospectivo de 170 semanas de seguimiento concluye que aproximadamente el 80% de los pacientes con EC que presentan fallo secundario a Adalimumab pueden recuperar la eficacia y lograr una respuesta clínica sintomática con la intensificación de la dosis y esta respuesta se mantiene durante casi 70 semanas. Taxonera et al74. en un estudio multicéntrico retrospectivo que incluyó a pacientes con CU y fallo secundario al Infliximab durante el tratamiento de mantenimiento, demostró que la escalada de la dosis del medicamento permitió recuperar la respuesta a corto plazo en casi el 70% de los pacientes, y esta se mantuvo a largo plazo en un 58%. De nuevo, Mac C et al75, presentaron resultados de estudio retrospectivo de “vida real” en pacientes con CU (102) respondedores primarios a anti-TNF (Infliximab y Adalimumab) con un seguimiento medio de 139.0 semanas para Adalimumab y 158.8 semanas para Infliximab. El 58,3% de pacientes tratados con Adalimumab y 59,1% pacientes tratados con Infliximab experimentaron una pérdida secundaria de respuesta durante la terapia de mantenimiento. El tiempo promedio para la pérdida secundaria de respuesta fue similar para Adalimumab (55,8 semanas) e Infliximab (59,4 semanas) (P = 0,82). El sexo, el grado de colitis, la Azatioprina previa o concomitante, y los corticosteroides concurrentes con inducción anti-TNF no se asociaron con un mayor riesgo de pérdida secundaria de la respuesta. Entre los factores asociados al fallo secundario se incluyen: 49 a) Factores del paciente: sexo, tabaco e índice de masa corporal (IMC). El uso del tabaco se ha asociado a una disminución en la eficacia del anti-TNF67. No obstante, Inamdar et al76, en un metaanálisis publicado en el 2015 no pudo comprobar esa asociación, probablemente debido a la heterogeneidad en los estudios. Un IMC > 30 Kg/m2 tiene con más frecuencia pérdida de respuesta secundaria en relación con un mayor aclaramiento plasmático del fármaco como consecuencia de un estado de inflamación sostenida producida por el propio tejido graso. La hipoalbuminemia es también un factor importante para determinar pérdida de respuesta. b) Tipo de enfermedad: el fenotipo inflamatorio de la EC se asocia a menor probabilidad de pérdida de respuesta. En cuanto a la localización no se pueden sacar conclusiones. Sí conocemos que una evolución de la enfermedad mayor a 2 años se asocia con altas tasas de pérdida de respuesta67. La colitis severa tiene mayor riesgo de pérdida de eficacia si se compara con colitis con actividad moderada. c) Factores del medicamento: la farmacocinética, farmacodinamia y la inmunogenicidad son las que se han asociado con la pérdida de respuesta. La más importante la inmunogenicidad que ya se comentó previamente. 50 1.2 Biosimilares El biosimilar se define como un medicamento biológico de origen biotecnológico (generalmente proteínas recombinantes) producido de acuerdo con las exigencias específicas establecidas por EMA y FDA (ver tablas 10 y 11), en cuanto a calidad, eficacia y seguridad. Tras estos estudios el biosimilar demuestra ser comparable al medicamento innovador de referencia que ya ha obtenido autorización de comercialización una vez que la patente ha expirado78,79. Comparte en esencia el mismo principio activo, y se administra por la misma vía a la misma dosis. Se pueden aceptar algunas diferencias si no tienen ningún efecto sobre seguridad y eficacia, por ejemplo, diferencias en la formulación del medicamento (por ejemplo, excipientes), presentación (por ejemplo, polvo para reconstituir versus solución lista para inyección) y dispositivo de administración (por ejemplo, tipo de pluma de administración)77. Características FDA y EMA Secuencia primaria de aminoácidos Un cambio de aminoácido respectivo al innovador negará la biosimilaridad. Potencia Debe coincidir con el producto de referencia Vía de administración Debe ser la misma del producto de referencia Estructuras de orden superior, modificaciones postraduccionales y otras variantes potenciales Debe ser lo más similar posible al producto de referencia, con análisis adecuados para demostrar que las diferencias no afectan a la eficacia clínica, la seguridad, la inmunogenicidad Tabla 9.- Regulación estandarizada para biosimilares. Características requeridas para la aprobación de un biosimilar por las Agencias del Medicamento (EMA y FDA)77,78 51 Parámetros del ensayo clínico FDA EMA Estudios farmacocinéticos Estudios comparativos en seres humanos Estudios comparativos en humanos de dosis única Estudios farmacodinámicos Estudios comparados en humanos, en los que se dispone de medidas clínicamente relevantes Combinado con estudios de FC en los que se dispone de un punto final clínicamente relevante para la FD; De lo contrario se requiere una evaluación no clínica Eficacia Por lo menos un ensayo de equivalencia de potencia Es posible que los estudios de DP de dosis altamente comparativa y altamente sensibles sean suficientes. De lo contrario, al menos un ensayo de equivalencia de potencia adecuada Seguridad Por lo menos un ensayo de equivalencia de potencia adecuada Al menos un ensayo de equivalencia con potencia adecuada Inmunogenicidad Se deben evaluar al menos dos ensayos comparativos, uno antes y otro después de la comercialización Debe evaluarse durante el ensayo de seguridad Tabla 10.- Regulación estandarizada para biosimilares. Estudios clínicos requeridos según EMA y FDA. FC farmacocinética, FD farmacodinamica78,79. Para esto, ambas agencias requieren pruebas de comparabilidad in vivo completas en término de estructura y función, entre el biosimilar y el fármaco de referencia y aunque se aceptan mínimas diferencias en su estructura (Figura 5), éstas no deben ser clínicamente relevantes77. 52 Figura 5: Ejemplo de variabilidad entre un biosimilar y el medicamento de referencia. La variabilidad (sombra amarilla) entre un biosimilar y el medicamento de referencia es comparable a lo que puede ocurrir entre diferentes lotes del mismo medicamento biológico. Variabilidad menor, por ejemplo, en glicosilación (representada por pequeños triángulos azules) puede permitirse, mientras que la secuencia de aminoácidos de la proteína (círculos) y la actividad biológica son las mismas. Tomado de la guía para profesionales de la salud. Biosimilares en Europa77. Después de demostrar comparabilidad fisicoquímica, comparabilidad biológica, y comparabilidad clínica demostrando que el medicamento original y el biosimilar son lo suficientemente semejantes para garantizar que no habrá diferencias importantes en su eficacia y seguridad, se puede extrapolar los resultados a todas las indicaciones que tiene el medicamento original, sin necesidad de demostrar por estudios clínicos eficacia y seguridad en cada indicación clínica ya aprobada. (Figura 6,7). Las agencias dedicadas a la regulación del medicamente EMA y FDA han evaluado tanto las pequeñas diferencias que pueda haber entre el biosimilar y el producto de referencia como los mecanismos implicados en la eficacia en cada indicación78,79. 53 Figura 6. Comparación de los requisitos de datos para la aprobación de un biosimilar versus el medicamento de referencia. FD farmacodinámica FC farmacocinética. Tomado de la guía para profesionales de la salud. Biosimilares en Europa76 Figura 7. Pasos para demostrar la biosimilitud entre medicamente biosimilar y el de referencia77. Etapa 1: estudios en vivo comparan la estructura proteica y función biológica. Etapa 2: estudios no clínicos comparativos (farmacodinámica, toxicidad) en vivo. Etapa 3: estudios clínicos comparativos en seres humanos. La inmunogenicidad es importante en los medicamentos biológicos, dada la capacidad intrínseca de las proteínas y otros medicamentos biológicos para provocar una respuesta inmune no deseada que, en casos excepcionales, 54 podría causar una reacción adversa grave (anafilaxia o hipersensibilidad retardada) o eficacia reducida. La evidencia muestra que es poco probable una respuesta inmune alterada después de un cambio en el proceso de fabricación de un medicamento biológico, ya que los estudios de comparabilidad demuestran que el lote del nuevo proceso es de la misma calidad y está libre de impurezas o agregados que pueden desencadenar inmunogenicidad. Por lo tanto, no se espera mayor inmunogenicidad con los medicamentos biosimilares. No obstante, la inmunogenicidad es monitorizada por las autoridades reguladoras una vez que el medicamento está en el mercado. Se puede así reportar reacciones inmunitarias poco frecuentes que solo pueden detectarse después de un largo período de seguimiento77,80. Los datos de inmunogenicidad en estudios con biosimilares necesarios para la aprobación incluyen: incidencia, título y persistencia de anticuerpos contra los medicamentos biológicos, ensayos de neutralización, evaluación del impacto clínico y medidas para controlar el riesgo potencial de inmunogenicidad. Es importante resaltar que los biosimilares no son medicamentos genéricos. Un genérico es una sustancia de síntesis química que se puede caracterizar de forma completa, por lo que es posible garantizar que el principio activo que contiene un medicamento genérico es idéntico al del medicamento original77. 1.2.1 Biosimilares: realidad en el mundo Los primeros biosimilares (filgrastrin, eritropoyetina y hormona de crecimiento) fueron introducidos en Europa en el 200580,81. Actualmente hay en el mercado europeo 28 biosimilares de 12 principios activos. (Ver Anexo 5). La EMA afirma que, con la evidencia adquirida a lo largo de más de 10 años de experiencia clínica con los biosimilares aprobados, estos se pueden utilizar de forma segura y eficaz en todas sus indicaciones aprobadas como otros medicamentos. 55 1.2.1.1 Biosimilar de Infliximab En septiembre de 2013 el primer anticuerpo monoclonal biosimilar para Infliximab, denominado CT-P13 y desarrollado por el laboratorio coreano Celltrion®, fue aprobado por la EMA81,82 para su uso en la EII y en el resto de las enfermedades reumatológicas y dermatológicas que tenían indicación con el original. (Ver Anexo 6) El Comité de la EMA observó una pequeña diferencia en la cantidad de Infliximab afucosilada (glicosilada), que se traduce en una menor afinidad hacia los receptores Fc específicos y una menor actividad ex vivo sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Sin embargo, esta diferencia no fue considerada por la EMA clínicamente significativa, ya que no afecta a las actividades del biosimilar en modelos experimentales similares a las condiciones fisiopatológicas de los pacientes82. Los resultados de las comparaciones entre Infliximab original frente al Infliximab biosimilar se describen en Tabla 13. Resultados CT-P13 Aspectos físicos químicos - Estructura primaria - Estructuras superiores - Pureza - Variantes oxidadas - Glicanos fucosilados Casi idéntico, pequeña diferencia en el extremo C- Terminal Comparable Pequeñas diferencias: no afecta seguridad o eficacia Diferencias significativas: sin efecto sobre actividad Menor grado de fucosilación Aspectos físicos químicos - Formulación - Componentes - Proceso de fabricación - Estabilidad Idéntico al fármaco de referencia Conforme a la farmacopea europea Cumple requisitos predefinidos 36 meses a 5±3 grados Aspectos biológicos - Neutralización de TNF alfa - Apoptosis - Afinidad por TNF alfa - Afinidad por FcyR Sin diferencias Sin diferencias Sin diferencias Muy similar, salvo para FcyRIIIa Tabla 12: Comparación Infliximab original frente Infliximab biosimilar81. 56 En la mayoría de los países europeos se empezó su comercialización en el 2015, cuando expiró la patente de la molécula innovadora Remicade®, con dos nombres comerciales Inflectra® y Remsima®. A mediados del 2017, la EMA ha aprobado el segundo biosimilar de Infliximab, Flixabi®83 con las mismas indicaciones que su original. En EE. UU. la aprobación de los biosimilares, en general, ha sido más lenta. Así, la FDA aprobó en enero del 2015 el primer biosimilar Zarxio® (Filgrastim84). Y en el 2016 ha aprobado el biosimilar de Infliximab (CT-P13)85 para todas las indicaciones que el medicamento original. 1.2.1.2 Extrapolación de resultados Una vez comprobado la similitud de un medicamente biosimilar con el de referencia en cuanto a seguridad y eficacia por la evidencia generada en estudios de comparabilidad descritos previamente en una indicación específica, se pueden extrapolar los resultados a las otras indicaciones ya aprobadas por el medicamento de referencia. Esto significa que no es necesario realizar ensayos clínicos para todas las indicaciones en las que se quiere aprobar el fármaco biosimilar. Basta con realizar un ensayo clínico en una de las indicaciones y demostrar la similitud del fármaco biosimilar y el original. Con esto, se reduce el proceso de investigación y se abarata el coste, lo que permite que el biosimilar salga al mercado con un precio inferior al original 77. La extrapolación no es un concepto nuevo, sino un principio científico bien establecido que se utiliza de forma rutinaria cuando los medicamentos biológicos con varias indicaciones aprobadas experimentan cambios importantes en su proceso de fabricación. La extrapolación de los resultados y, por tanto, la aplicación de las indicaciones, de la molécula CT-P13 (Infliximab biosimilar) se basó en dos ensayos clínicos fundamentales, uno para la Espondilitis Anquilosante (estudio PLANETAS86) y otro para la Artritis Reumatoide (estudio PLANETRA87). Ambos ensayos evaluaban farmacocinética, farmacodinamia, seguridad y eficacia a 30 semanas y posteriormente los resultados de extensión a 54 semanas88,89. En el estudio fase I, PLANETAS86, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de grupos 57 paralelos, el objetivo fue comparar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Infliximab original con el biosimilar CT-P13, en pacientes con Espondilitis Anquilosante activa. Se incluyeron 250 pacientes, 125 fueron aleatorizados para recibir 5 mg/kg iv de CT-P13 y otros 125 Infliximab original a las mismas dosis. Se valoró el área bajo la curva de concentración-tiempo del medicamento, la concentración máxima en suero del fármaco entre semanas 22 y 30, y la eficacia ASAS20 y ASAS40 en dichos períodos de tiempo. La media del área bajo la curva de concentración-tiempo fue 32.765,8 μgh / ml y 31.359,3 μgh / ml, la media de la concentración máxima 147,0 g / ml y 144,8 mg / ml para CT-P13 e Infliximab original respectivamente. La respuesta a la semana 30 fue 70,5% (ASAS20) y del 51,8% (ASAS40) para CT-P13 y del 72,4% y el 47,4% para Infliximab original respectivamente. Los efectos adversos comunicados fueron del 64,8% en el grupo de CT-P13 y del 63,9% en el del Infliximab original. La mayoría fue elevación de las transaminasas. Reacciones en la infusión se produjeron en el 3,9% y el 4,9%, respectivamente. Tuberculosis activa fue observada en el 1,6% y el 0,8%, y el 27,4% y el 22,5% dieron positivo para anticuerpos, respectivamente. Con estos resultados, los autores concluyeron que ambas moléculas tienen perfiles farmacocinéticos equivalentes y que el CT-P13 tiene una eficacia y seguridad comparable con molécula original. En el estudio fase III PLANETRA87, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico de grupos paralelos, el objetivo fue comparar la eficacia y seguridad de Infliximab original con la del biosimilar CT-P13, en pacientes con Artritis Reumatoide, con respuesta inadecuada al tratamiento con Metotrexate. Se incluyeron 606 pacientes, 302 en grupo CT-P13 y 304 en el grupo de Infliximab original. A ambos grupos se les administró 3 mg/Kg de Infliximab biosimilar u original y Metotrexate oral o subcutáneo (12,5-25 mg/semana). A las 30 semanas la respuesta fue 60,9% para la CT-P13 y el 58,6% para molécula original por intención de tratar. La tasa de remisión, los efectos adversos (35,2% vs 35,9%) y la detección de anticuerpos contra el medicamento (48,4% vs a 48,2%) fueron similares en ambos grupos, concluyendo que son medicamentos con eficacia y seguridad equivalentes. 64 suero con ADAs frente a CRT-P13 se determinó que existía una reacción cruzada positiva, es decir, los anticuerpos reconocen por igual a Remicade® y a Remsima®. En el estudio NOR-SWITCH104, la presencia de ADAs fue 7,1% vs 7,9% en el grupo con Infliximab original y molécula CT-P13 respectivamente. No se presentó diferencias estadísticamente significativas. Smits et al101, en un estudio prospectivo unicentrico, a 52 semanas, mostró que 7/83 mostraron ADAs durante el seguimiento, 5 de estos 7 fueron detectables al inicio del switch, es decir no hubo aumento significativo de ADAs al final del seguimiento. 1.2.1.5 Intercambiabilidad (“Switch”) Se define como “la práctica médica de cambiar un medicamento por otro del que se espera el mismo efecto clínico, en un paciente en una condición clínica concreta, por iniciativa o, con acuerdo, del prescriptor”, en contraposición al concepto de sustitución definido como “la práctica de dispensar un medicamento en lugar de otro equivalente e intercambiable a nivel de la farmacia y sin consultar al prescriptor”77. En Europa, las autoridades nacionales son responsables de la legislación sobre sustitución de la molécula original a su biosimilar. La evaluación realizada por la EMA110 no incluye una declaración sobre la intercambiabilidad de biosimilares a nivel individual. Es por esto, que, en los últimos años, países como Francia, Alemania, han permitido la sustitución con ciertas normas de regulación111. Finlandia emitió en el 2015, un documento de consenso y posición sobre el tema, permitiendo la intercambiabilidad de la molécula, como decisión del médico prescriptor. En España la orden ministerial SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, y posteriormente la Nota Informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de 24/4/2009 permite la intercambiabilidad por prescripción médica, y prohíbe la sustitución sin permiso expreso del médico prescriptor. Se mantienen las normas vigentes de sustitución e intercambiabilidad” recogidos en el artículo 90.5 en el Real Decreto Legislativo 1/2015112. En este sentido, se ha sido publicado el posicionamiento de la Organización Europea del Crohn y Colitis (ECCO103) sobre este tema, que considera que los estudios clínicos de equivalencia proporcionan la base para 65 la extrapolación. Expone que los efectos adversos y pérdida de respuesta por inmunogenicidad debido a un medicamento biológico no tienen por qué ser mayores con el biosimilar de la molécula y que el cambio del medicamento original, (“switch”) a un biosimilar en pacientes con EII es aceptable. No obstante, advierte que este switch debe realizarse después de un acuerdo en entre los médicos, enfermeras, farmacéuticos y pacientes, y según las indicaciones aprobadas. Aún nos quedan varias interrogantes, y no hay evidencia clínica con respecto al “switch” inverso, al “switch” múltiple y con el “switch” cruzado entre biosimilares Por último, la Sociedad Española de Farmacología Clínica en el 2015 emitió su posicionamiento sobre identificación, intercambiabilidad, y sustitución de medicamente biosimilares definiendo los siguiente112: - Se valora positivamente la introducción de biosimilares en el Sistema Nacional de Salud (SNS) por su contribución al uso eficiente de los recursos. Se debe respetar aspectos técnicos de la EMA sobre autorización europea, intercambiabilidad, no-sustitución y farmacovigilancia. - Un medicamento biosimilar autorizado en la UE es “prescribible” con garantías de eficacia y seguridad en todas las indicaciones autorizadas en su ficha técnica. El médico podrá iniciar el tratamiento en un nuevo paciente bien con el medicamento original o con un biosimilar. - Los medicamentos biológicos, incluidos los biosimilares, deben prescribirse por marca comercial (no por principio activo), para garantizar una correcta farmacovigilancia. - En la elección de la marca para la prescripción inicial de un determinado principio activo biológico, el médico debe tener en cuenta las recomendaciones que se le hayan hecho llegar referidas a disponibilidad en el centro o al uso preferente de alguna marca por cuestiones económicas o de gestión. Una vez iniciado el tratamiento con una marca en un paciente, si la respuesta es adecuada, lo razonable es no hacer cambios en ese paciente simplemente por motivos de gestión. - La sustitución de una marca por otra en el momento de la dispensación a un paciente está prohibida. 66 - La no sustitución y la recomendación de no cambiar de marca a un paciente, en ausencia de motivos médicos para ello, se justifica por varias razones. Entre ellas, la ausencia de demostración de intercambiabilidad, la necesidad de atribuir las reacciones adversas que ocurran a cada marca concreta, o la repercusión que el cambio puede tener en la adherencia del paciente o en el entrenamiento en el uso de un dispositivo concreto. 67 2. JUSTIFICACION 68 Tanto la Colitis Ulcerosa (CU) como la Enfermedad de Crohn (EC) son trastornos gastrointestinales crónicos, incapacitantes, de causa desconocida y que condicionan un deterioro importante en la calidad de vida del paciente. La introducción de las terapias biológicas, particularmente agentes anti-TNF alfa, ha revolucionado el enfoque terapéutico de la EII, especialmente en aquellos pacientes con enfermedad grave o refractaria. Sin embargo, estos medicamentos no están exentos de riesgos y su uso ha aumentado considerablemente los costes de los Sistemas Nacionales de Salud. Con la expiración de las patentes de varios productos biológicos, se ha llevado a cabo el desarrollo de biosimilares de estos fármacos, con el objetivo de proporcionar importantes ahorros de costes y una mayor accesibilidad al tratamiento. En 2013, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y en el 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos en los Estados Unidos (FDA), aprobaron el primer biosimilar del Infliximab (CT-P13) con todas las indicaciones que tiene vigente el medicamento de referencia. Los resultados de eficacia y seguridad fueron extrapolados de dos estudios fase III, realizados en pacientes con Espondilitis Anquilosante y Artritis Reumatoide. Esta extrapolación de resultados, así como el “switch” de su medicamento de referencia, generaron preocupación y alarma entre los especialistas y los propios pacientes. A principios del 2015 se empezó a usar en España el biosimilar de Infliximab (CT-P13), por extinción de la patente del original, con todas las indicaciones que actualmente tiene Remicade®, es decir en la EII para el tratamiento de la EC y la CU moderada-severa resistente al tratamiento con esteroides y/o inmunomoduladores, intolerantes, o que presenten contraindicaciones medicas a estas terapias. Así también, para EC fistulizante activa, que no han respondido a pesar de un curso de terapia completa y adecuada con tratamiento convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora). Se aplican las mismas indicaciones en la edad pediátrica. Durante estos años, algunos artículos se han publicado sobre la eficacia y seguridad del Biosimilar en la EII. En este sentido, nuestro grupo, ha 69 publicado recientemente los resultados del uso de CT-P13 en nuestros pacientes con EII avalando su eficacia y seguridad102. Además, el estudio NORSWITCH104, ya comentado, determina la no inferioridad del biosimilar frente al original. A finales del 2016, basado en la revisión de todos los estudios y trabajos del biosimilar de Infliximab en EII, se publicó el posicionamiento de la Organización Europea del Crohn y Colitis (ECCO103) sobre el uso de biosimilares en EII. En esta revisión se expone que la eficacia y seguridad del biosimilar aprobado es similar al de la molécula original y acepta, bajo unas determinadas condiciones, el switch o sustitución del original por el biosimilar en pacientes con EII. No obstante, aún no hay publicado ningún ensayo clínico en EII o estudio que compare directamente ambos fármacos, aunque queda claro que esto no es estrictamente necesario. Por todo lo expuesto, se diseña el presente estudio para comparar la eficacia del biosimilar de Infliximab frente al original, analizando la pérdida de respuesta de ambos a los 12 meses de seguimiento en pacientes con EII. 70 3. OBJETIVOS E HIPOTESIS 71 3.1 Objetivos Objetivos primarios: - Comparar la eficacia global y la pérdida de eficacia de los pacientes en remisión en tratamiento Infliximab original (Remicade®) frente a Infliximab biosimilar (CT-P13) durante el período 2014 a 2016. Objetivos secundarios: - Comparar la tasa de eventos adversos de Infliximab biosimilar (CT-P13) con la de Infliximab original (Remicade®) en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal, a los que se ha realizado la sustitución durante el período 2014 a 2016 - Determinar y comparar los costes de los tratamientos utilizados durante el periodo de seguimiento. 72 3.2 Hipótesis Hipótesis 1 Hipótesis nula: La eficacia del tratamiento con el biosimilar de Infliximab (CT-P13) a los 12 meses en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal es similar a la eficacia en pacientes tratados con Infliximab original (Remicade®). Hipótesis alternativa: La eficacia del tratamiento con el biosimilar de Infliximab (CT-P13) a los 12 meses en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal no es similar a la eficacia en pacientes tratados con Infliximab original (Remicade®). Hipótesis 2 Hipótesis nula: La sustitución de Infliximab original por Infliximab biosimilar resulta igual de segura para pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Hipótesis alternativa: La sustitución de Infliximab original por Infliximab biosimilar no es igual de segura para pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal. 73 4. MATERIALES Y METODOS 80 el momento de inicio del estudio, final del primer año y final del segundo año de tratamiento, según cada uno de los medicamentos administrados. Para analizar la relación entre una variable cualitativa dicotómica (sexo, tipo de enfermedad, remisión tras el tratamiento, necesidad de intensificación) y una cuantitativa (edad, PCR, Score Harvey-Bradshaw, Índice parcial de Mayo) se ha realizado el test de la t de Student, una vez validados los requisitos de aleatoriedad, independencia, normalidad e igualdad de varianza. En el caso de no cumplirse el requisito de igualdad de varianza (test de Levene) se ha realizado la t de Student con la corrección de Welch. Caso de no cumplirse el requisito de normalidad (prueba de Shapiro-Wilks) se ha realizado la prueba U de Mann-Withney. En el caso de detectarse diferencias significativas, se han determinado intervalos de confianza para diferencias de medias al 95% para cuantificar dichas diferencias. Para la valorar el cambio de los índices de actividad y PCR se ha aplicado el test de la t de Student para muestras relacionadas al final del primer año de tratamiento con Remicade®, y al final del segundo año en tratamiento con Remsima®, en caso de validarse los requisitos de dependencia aleatoriedad y normalidad. En caso de no cumplirse este último se ha realizado la prueba no paramétrica Wilcoxon. Se utilizó el test de Friedman para analizar la evolución de los índices clínicos (índice Harvey Bradshaw e índice parcial de Mayo) y de la PCR desde el inicio del estudio (basal), al final del primer año, y al final del segundo año. 81 5. RESULTADOS 82 A continuación, se exponen los resultados del trabajo divididos de la siguiente manera: a) Resultados del estudio observacional comparativo: se desglosan de forma global y por enfermedades. b) Resultados del estudio antes-después: se desglosan de forma global y por enfermedades. c) Resultados de seguridad. d) Análisis de costes. a) Resultados del estudio observacional comparativo: 5.a.1 Caracterización de la muestra del Grupo de Infliximab original (Remicade®) Se han estudiado 98 pacientes diagnosticados de EII y que recibieron terapia biológica con Infliximab original (Remicade®) durante el año 2014. El 68,4% (n=67) presentaron una EC y el 31,6% (n=31) una CU. Los pacientes tenían un promedio de edad de 39,9 (DE=12,5) años, IC95%:(37,4; 42,4). El 55,4% fueron hombres. En relación con el hábito tabáquico el 70,4% fueron no fumadores. El 50% presentó un tiempo de evolución de la enfermedad de 44 (18; 100) meses o menos, siendo el tiempo de duración del tratamiento previo con Remicade® de Me=55 (28,7; 72) meses. En la Tabla 14 y 15 se presentan las principales características demográficas y los medicamentos empleados, así como marcadores de inflamación. 83 Características basales Infliximab original n=98 n (%) IC (95%) Tipo Enfermedad Sexo Hábito tabáquico Presencia de Enfermedad Perianal Presencia de manifestaciones extraintestinales Razón inicio tratamiento Biológico. Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Hombre Mujer No Ex- Fumador Fumador Activo Si No Si No Refractarios inmunosupresores 67 (68,4) 31 (31,6) 56 (55,4) 42 (42,9) 69 (70,4) 16 (16,3) 13 (13,3) 52 (53,1) 46 (46,1) 24 (25,0) 72 (75,0) 90 (91,8) 85 (86,7) 25 (25,5) 40 (40,8) 7 (7,1) 58,7;78,0 21,9;41,3 46,8; 67,4 32,5; 53,2 60,9; 79,9 8,5; 24,1 6,1; 20,5 42,7; 63,5 36,5; 57,3 15,8; 34,2 65,8; 84,2 85,9; 97,8 79,5; 94,0 16,4; 34,7 30,6;51,1 1,1;10,1 Tabla 14: Características sociodemográficas y medicamentos empleados en pacientes con EII tratados con Infliximab original. 84 Variable n Min Max X (DE) IC 95% Me (P25; P75) Edad años 98 15 79 39,9 (12,5) 37,4; 42,4 39,0 (31,0; 48,0) Peso (kg) 78 48 125 70,4 (14,2) 67,2; 73,6 69,5 (60,8; 78,3) Tiempo de duración Remicade® (meses) 98 0 152 54,6 (35,7) 47,4; 61,7 55,0 (28,7;72,0) Tiempo enfermedad (meses) 97 0 278 68,0 (65,9) 5,7; 81,3 44,0(18,0;100,5) PCR basal mg/dl 53 0 29 5,0 (7,2) 3,1; 7,0 1,5 (0,2;7,8) PCR 12 meses mg/dl 84 0 95 7,2 (14,9) 3,9; 10,4 1,7 (0,4;1,7) Tabla 15: Características de actividad de la enfermedad y tiempo de evolución en pacientes con EII tratados con Infliximab original (Remicade®). 5.a.1.1 Caracterización de los pacientes con Enfermedad de Crohn El 50% de los pacientes tenían una edad de 37 (30; 47) años o menos. La localización predominante de la enfermedad al diagnóstico fue colónica en un 37,3%, seguida en 37,3% de ileocolónica, con un comportamiento inflamatorio en el 58,2%. El 46,3% de los pacientes se encontraban con Azatioprina como tratamiento concomitante al inicio del estudio. Las características fenotípicas de los pacientes con EC según la clasificación de Montreal y los medicamentos empleados se describen en la Tabla 16. 85 ENFERMEDAD DE CROHN n=67 n (%) IC (95%) Edad al diagnostico Localización al diagnóstico Comportamiento Enfermedad Perianal Manifestaciones Extraintestinales A1 (< 16) A2 (16- 40) A3 (>41) L1 (ileal) L2 (colónica) L3 (ileocolónica) L4 (tracto alto) B1 (inflamatorio) B2 (estenosante) B3 (fistulizante) Sí No 10 (15,0) 48 (71,6) 9 (13,4) 15 (22,4) 25 (37,3) 25 (37,3) 2 (3,0) 39 (58,2) 13 (19,4) 15 (22,4) 39(58,2) 46(68,7) 5,6 ;24,2 60,1;83,2 4,5; 22,3 11,7; 33,1 25,0; 49,6 25,0; 49,6 0,4; 10,4 45,7; 70,8 9,2; 29,6 11,7; 33,1 45,7; 70,8 56,8; 80,5 Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate Si Si Si Si 60 (89,6) 13 (19,4) 31 (46,3) 4 (6,0) 81,5; 97,6 9,2; 29,6 33,6; 58,9 1,7; 14,6 Tabla 16: Características fenotípicas de los pacientes con EC según la clasificación de Montreal y los medicamentos empleados. El tiempo de duración del tratamiento con Infliximab original (Remicade®) previo fue de Me=59,0 (30,0; 78,0) meses. El 50% de los pacientes presentaban un índice de Harvey Bradshaw basal y a los doce meses de 2 (2; 4) puntos o menos, con un valor de PCR Me=1.9 (0,7; 7,3) mg/dl al inicio del estudio. En la tabla 17 se presentan características sociodemográficas, antropométricas, tiempos de tratamiento y evolución de la enfermedad, así como marcadores de actividad de la enfermedad (PCR e índice de Harvey Bradshaw). 86 Variable N Min Max X (DE) IC 95% Me (P25 ;P75) Edad (años) 67 15 79 38,3 (12,79) 35,2; 41,4 37,0 (30,0; 47,0) Peso (kg) 67 48 125 69,5 (15,7) 65,2; 73,8 69,0 (57,0; 78,0) Tiempo de duración Remicade (meses) 67 0 152 59,6 (36,89) 50,6; 68,5 59,0 (30,0; 78,0) Tiempo enfermedad (meses) 66 0 234 65,0 (64,3) 49,2; 80,8 36,5(15,8; 100,2) PCR basal (mg/dl) 67 0 29 5,4 (7,6) 3,1; 7,8 1,9 (0,7; 7,3) PCR 12 m (mg/dl) 67 0 95 8,9 (17,4) 4,3; 13,5 2,0 (0,5; 7,2) Harvey- Bradshaw basal 67 1 10 3,3 (2,5) 2,7; 3,9 2,0 (2,0; 4,0) Harvey- Bradshaw 12 meses 67 1 11 3,6 (3,0) 2,9; 4,3 2,0 (1,0; 6,0) Tabla 17: Características antropométricas, tiempos de tratamiento y evolución de la enfermedad, marcadores de actividad en pacientes con EC tratamiento con Infliximab original (Remicade®). 5.a.1.2 Caracterización de los pacientes con Colitis Ulcerosa El 50% de los pacientes con CU (n=31) tenían una edad de 41,0 (35; 56) años o menos, con un tiempo de diagnóstico de la enfermedad de Me= 47 (35; 109) meses o menos. Al diagnostico el 41,9% de los pacientes presentaba una proctitis seguido en un 32,3% de colitis izquierda, teniendo el 51,6% una severidad moderada. El 29% de los pacientes mantuvieron tratamiento concomitante con Azatioprina. Las características fenotípicas de los pacientes con CU según la clasificación de Montreal y la historia medicamentosa se describen en la Tabla 18. 87 Tabla 18: Características fenotípicas de los pacientes con CU según la clasificación de Montreal y la historia medicamentosa. El promedio de edad fue de 43,3 (DE=11,6) años. El 50% de los pacientes tuvieron una evolución de la enfermedad de 47 (35; 109) meses o menos. La duración del tratamiento con Infliximab original hasta inicio del estudio fue de Me=42 (20; 60) meses. El valor del índice parcial de Mayo inicial fue de Me=0 (0; 2) puntos, con un valor de PCR de Me=0,2 (0,2; 9,6) mg/dl. Las características antropométricas, tiempos de tratamiento y evolución de la enfermedad, así como los marcadores de actividad (Índice parcial de Mayo y PCR) se muestran en la Tabla 19. Colitis Ulcerosa n=31 n (%) IC 95% Extensión Severidad Manifestaciones Extraintestinales Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate E1 (proctitis) E2 (colitis izquierda) E3 (pancolitis) S1 (leve) S2 (moderada) S3 (severa) No Si Si Si Si 13 (41,9) 10 (32,3) 8 (25,8) 11 (35,5) 16 (51,6) 4 (12,9) 26 (83,9) 25 (80,6) 12 (38,7) 9 (29,0) 3 (9,7) 23,0; 61,0 14,2; 50,3 8,8; 42,9 17,0; 53,9 32,4; 70,8 3,6; 29,8 66,3; 94,5 62,5; 92,5 19,9; 57,5 11,4; 46,6 2,0; 25,8 88 Variable n Min Max X (DE) IC 95% Me (P25; P75) Peso (kg) 25 54 98 72,3 (10,5) 68,0; 76,6 71,0 (64,0; 78,5) Edad (años) 31 23 66 43,3 (11,6) 39,0; 47,6 41,0 (35,0; 56,0) Tiempo de duración Remicade (meses) 31 0 118 43,8 (31,1) 32,4; 55,2 42,0 (20,0; 60,0) Tiempo enfermedad (meses) 31 2 278 74,5 (69,9) 48,9; 100,2 47,0 (35,0; 109,0) PCR basal (mg/dl) 11 0,1 15 3,6 (5,8) -0,3; 7,5 0,2 (0,2;9,6) PCR 12 m (mg/dl) 26 0,1 18 3,2 (4,69) 1,3; 5,1 0,6 (0,2;5,5) Índice parcial de Mayo basal 31 0 4 1,1 (1,5) 0,5; 1,7 0,0 (0;2) Índice parcial de Mayo 12 meses 31 0 4 1,4 (1,5) 0,9;2,0 1,0 (0;2) Tabla 19: Características antropométricas, tiempos de tratamiento y evolución de la enfermedad, así como los marcadores de actividad en pacientes con CU. 5.a.2 Caracterización de la muestra del grupo tratado con Infliximab biosimilar (CT-P13; Remsima®) Se han estudiado 98 pacientes diagnosticados de EII y que recibieron terapia biológica con Infliximab biosimilar (Remsima®) durante el año 2015. El 68,4% (n=67) presentaron una EC y el 31,6% (n=31) una CU. El promedio de la edad fue de 41 (DE=12,7) años. En relación con el hábito tabáquico el 68,3% fueron no fumadores. El 37,8% presentaba una enfermedad perianal asociada. El 100% pacientes fueron switch de Infliximab original. El 51% de los pacientes estaban en tratamiento concomitante con Tiopurinas (Azatioprina). Los datos demográficos basales y las características fenotípicas de los pacientes según la Clasificación de Montreal y la exposición previa a la medicación se muestran en la Tabla 20. 89 Características basales n=98 n (%) IC (95%) Tipo de enfermedad Sexo Habito tabáquico Presencia de Enfermedad Perianal Presencia de manifestaciones extraintestinales Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate Enfermedad Crohn Colitis Ulcerosa Hombre Mujer No Ex- Fumador Fumador activo Si No Si Si Si Si 67 (68,4) 31 (31,6) 51 (52,0) 47 (48,0) 67 (68,3) 18 (18,4) 13 (13,3) 37 (37,8) 68 ( 69,4) 75 (76,5) 25 (25,5) 50 (51,0) 8 (8,0), 58,7; 78,0 21,9; 41,3 41,6; 62,4 37,6; 58,4 58,7; 78,1 10,2; 26,5 6,0; 20,5 27,6; 47,9 59,8; 79,0 67,6; 85,4 16,4; 34,7 40,6; 61,4 2,23; 14,1 Tabla 20: Datos demográficos basales y las características fenotípicas según la Clasificación de Montreal y la exposición previa a la medicación en pacientes del grupo con Infliximab biosimilar (Remsima®). El 50% de los pacientes tuvieron un tiempo de duración de Remicade® de 50,7 (10,5; 73,5) meses o menos, con un tiempo de evolución de la enfermedad de Me=100 (77; 151) meses o menos. El 50% de los pacientes presentaban basalmente una PCR de 1 (0 ;6) puntos o menos, manteniéndola al final de los doce menos Me= 0,4 (0,2; 2,0) puntos. Las características antropométricas, tiempos de tratamiento y evolución de la enfermedad, se muestran en la Tabla 21. 96 5.a.4 Datos de eficacia global del grupo con Infliximab biosimilar (CT-P13, Remsima®) De los 98 pacientes analizados, el 82,7% (81/98) IC95%: (74,6; 90,7) estaban en remisión al inicio del estudio, y el 68,2% (60/88) IC95%: (57,9; 78,5) al año de tratamiento. De los 81 pacientes que estuvieron en remisión inicial esta se mantuvo en el 72,9% (54/74) IC95%: (62,2; 83,8) de los pacientes al primer año. 10 pacientes discontinuaron el tratamiento (3 curaciones mucosas endoscópicas, 6 efectos adversos, 1 paciente pierde el seguimiento). (Ver anexo 8) 5.a.4.1 Eficacia en pacientes con Enfermedad de Crohn grupo Remsima® En los pacientes con EC, la remisión basal fue del 83,6% (56/67) IC95%: 873,9; 93,2) y del 67,7% (42/62) IC95%: (55,3; 80,2) a los 12 meses. En total, 92,5% (62/67) de los pacientes con EC completaron 12 meses de seguimiento. Cinco pacientes descontinuaron el seguimiento, 4 por eventos adversos, y uno por no acudir a consultas. De los pacientes que basalmente estuvieron en remisión (56) al momento del cambio, mantuvieron la remisión el 69,8% (37/53) IC95%: (56,5; 83,1) a los 12 meses. No hubo cambios estadísticamente significativos durante este período (p = 0,634). De los 11 pacientes que no estaban en remisión al momento del cambio 5 pacientes alcanzaron la remisión a los 12 meses. La puntuación de HB mostró cambios significativos durante el período de 12 meses (puntuación media de HB [IC del 95%]: 1 [1-2] frente 1 [1-3] a los meses 0 y 12 p=0,007). No se observaron cambios significativos en los niveles de PCR (1,0 [0-6] frente 0,36 [0,2-2] a los 0 y 12 meses. p = 0,364) 5.a.4.2 Eficacia en pacientes con Colitis Ulcerosa grupo Remsima® En los pacientes con CU, el 80,6% (25/31) IC95%: (62,5; 92,5) estaban en remisión al momento de la sustitución y el 69,2% (18/26) IC95%: (49,6; 88,9) a los doce meses. En total, el 80,6% (25/31) de los pacientes con CU 97 completó 12 meses de seguimiento. Cinco pacientes descontinuaron el seguimiento: 3 por curación mucosa y 2 por eventos adversos. De los 25 pacientes con CU que estaban en remisión basal en el momento del cambio, el 81,0% (17/21) IC95% (62,5; 92,5) la mantuvo a los 12 meses (p=0,700). De los seis pacientes con CU que no estaban en remisión al momento del cambio, sólo un paciente alcanzó la remisión a 12 meses. No se observaron cambios significativos en la puntuación de Mayo (2 [1-3] frente 1 [0-3]) a 0 y 12 meses (p=0,058). No se observaron tampoco cambios significativos en el valor de PCR (2 [1-10] frente 0,5 [0,2 - 1,4] a 0 y 12 meses (p = 0,329). 5.a.5 Comparación de la pérdida de la eficacia y de la remisión en ambos grupos (Infliximab original vs Infliximab biosimilar, CT-P13) La tasa de remisión global inicial del grupo con Infliximab original fue del 77,6% frente al 82,7% del Infliximab biosimilar; no mostrando diferencias estadísticamente significativas al compararlas (p=0,474). A los doce meses la tasa de remisión fue del 71% frente al 68,2% de Infliximab original versus Infliximab biosimilar; sin encontrarse diferencias significativas (p=0,806). Cuando se compara la diferencia de la tasa de remisiones por enfermedad tampoco se aprecian diferencias significativas. Esto se detalla en la tabla 26 y en las figuras 9, 10 y 11. 98 Grupo Remicade IC 95% Grupo CT- P13 IC 95% p Diferencia % (IC 95%) Remisión Global Basal 76/98 (77.6%) 66,8; 86,3 81/98 (82.7%) 74,6; 90,7 0,474 -0,173; 0,071 Remisión Global 12 meses 66/93 (71%) 61,2; 80,7 60/88 (68.2%) 51,1; 71,4 0,806 -0,117; 0,173 Remisión Basal Crohn 51/67 (76.1%) 65,2; 87,1 56/67 (83.6%) 73,9; 93,2 0,389 -0,225; 0,076 Remisión 12 meses Crohn 45/65 (69.2%) 57,2; 81,2 42/62 (67.7%) 55,3; 80,2 0,992 -0,163; 0,192 Remisión Basal CU 25/31 (80.6%) 62,5; 92,5 25/31 (80.6%) 62,5; 92,5 0,748 -0,29; 0,229 Remisión 12 meses CU 21/28 (75%) 57,2; 92,8 18/26 (69.2%) 49,6; 88,9 0,866 -0,219; 0,334 Tabla 26: Comparativa de la eficacia y pérdida de eficacia según los tratamientos administrados. Figura 9: Resultados comparativos de eficacia global Infliximab original vs Infliximab biosimilar CT-P13 a doce meses. 99 Figura 10: Resultados comparativos de eficacia Infliximab original vs Infliximab biosimilar CT-P13 en pacientes con EC. Figura 11: Resultados comparativos de eficacia Infliximab original vs Infliximab biosimilar CT-P13 en pacientes con CU. La pérdida de la eficacia global a los doce meses en el grupo del Infliximab original fue del 6,6% y del Infliximab biosimilar del 14,5%, sin 100 alcanzarse significación estadística (p=0,806). Tampoco se observan diferencias estadísticamente significativas al comparar la pérdida de eficacia por tipo de enfermedad, EC (p=0,992) y CU (p=0,866). Cuando se comparan los pacientes que estuvieron en remisión inicial en cada uno de los grupos (Infliximab original vs Infliximab biosimilar) con los que mantuvieron esta remisión a los doce meses, no se aprecian diferencias estadísticamente significativas de forma global ni por enfermedad. Esto se detalla en la tabla 27. Grupo Remicade IC 95% Grupo CT-P13 IC 95% P Diferencia % (IC 95%) Mantenimiento Remisión 12 meses 62/74 (83,7%) 74,7; 92,9 54/74 (72.9%) 62,2; 83,5 0,162 -0.037; 0,253 Mantenimiento Remisión 12 meses EC 42/51 (82.3%) 70,9; 93,8 37/53 (69.8%) 56,5; 83,1 0,205 -0,056 ; 0,307 Mantenimiento Remisión 12 meses CU 20/23 (87%) 66,4; 97,2 17/21 (81.0%) 62,5; 92,5 0,89 -0,203; 0,23 Tabla 27: comparativa del mantenimiento de la remisión a doce meses en pacientes con remisión inicial. La diferencia de los porcentajes de los pacientes que mantuvieron la remisión inicial hasta los doce meses no alcanza la significación estadística al comparar por grupos (p=0,162) ni al analizarlos por enfermedad EC (p=0,205) y CU (p= 0,89). 101 b) Resultados del estudio antes-después 5.b.1 Características de la muestra que mantiene el tratamiento durante los dos períodos de tiempo. De los 98 pacientes que iniciaron tratamiento con Infliximab original (Remicade®) en el 2014, y se les sustituyó por Infliximab biosimilar (CT-P13), 66 pacientes completaron el seguimiento hasta finalizar el segundo año. Se pierden para el análisis final 32 pacientes por los motivos que se detallan a continuación (ver flujograma de actuación Figura 9): • Se discontinúa el tratamiento en 15 pacientes: diez por reacciones adversas (incluyendo una reactivación VHB y un diagnóstico de cáncer de cérvix), cinco curaciones mucosas endoscópicas, • No se sustituyó el tratamiento original Remicade® al cabo del primer año en 13 pacientes. • Se pierde el seguimiento en 4 (no acuden a consultas). Figura 12: Flujograma de actuación pacientes con EII durante el estudio (2014- 2016) 102 De los 66 pacientes que se analizan hasta el segundo año, el 71,2% (n=47) tenían EC y el 28,8% (n=19) CU. Un 72,7% fueron no fumadores, manteniéndose el 43,9% en tratamiento concomitante con Azatioprina. La enfermedad perianal estuvo presente en un 40.9%, y un 31,8% de los pacientes presentaron manifestaciones extraintestinales. Se describen las características demográficas, medicamentos recibidos y la presencia de manifestaciones extraintestinales y afectación perianal en la Tabla 28. Características al final de estudio n=66 n (%) IC (95%) Tipo Enfermedad Sexo Hábito tabáquico Presencia de Enfermedad Perianal Presencia de manifestaciones extraintestinales Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Hombre Mujer No Ex- Fumador Fumador Activo Si No SI No Si si Si Si 47 (71,2) 19 (28,8) 34 (52,5) 32 (48,5) 48 (72,7) 11 (16,7) 7 (10,6) 27 (40,9) 39 (59,1) 21 (31,8) 45 (68,2) 56 (84,8) 17 (25,8) 29 (43,9) 4 (6,1) 59,5;82,9 17,1;40,5 38,7;64,3 35,7;61,3 61,2;84,2 6,9;26,4 2,4;18,8 28,3;53,5 46,5;71,7 19,8;43,8 56,2;80,2 75,4;94,3 14,5;37,1 31,2;56,7 1,7;14,8 Tabla 28: Características demográficas, medicamentos recibidos, presencia de enfermedad perianal en pacientes que completan dos años de seguimiento. 103 Cuando se analiza en la población a comparar (n=66) marcadores de actividad inflamatoria, se aprecia que el 50% de los pacientes presentaron una PCR de 2mg/dl (0;6) o menos, un índice Parcial de Mayo para la CU de 1 (0; 2) punto o menos y un índice de Harvey-Bradshaw de 2 (2; 3) puntos o menos al primer año. Estos datos indican que el 50% o más se encuentran en remisión al primer año. Estos marcadores de actividad de la enfermedad se muestran en la Tabla 29. Variable n Min Max X (DE) IC 95% Me (P25; P75) Peso (kg) 63 48 125 71,0(15,3) 67,2;74,9 70 (59,5;80) PCR basal 66 0 49 5,15(8,8) 3,0-7,3 2 (0;6) Índice parcial Mayo 12 meses 19 0 4 1,3 (1,5) 0,5;2,0 1 (0;2) Harvey- Bradshaw 12 meses 47 1 10 2,9 (2,0) 2,3;3,5 2 (2;3) Tabla 29: marcadores de actividad inflamatoria, en pacientes que completan el primer año (Remicade®) 5.b.1.1 Pacientes con Enfermedad de Crohn En el 72,3% de los pacientes la edad de diagnóstico estuvo entre los 16-40 años; el 40,4% presentaron una localización colónica, seguido de un 31,9% con localización ileocolónica. En el 55.3% el comportamiento fue inflamatorio. El 66% de los pacientes presentaron enfermedad perianal. Las características fenotípicas según la clasificación de Montreal, y los medicamentos recibidos se describen en la Tabla 30. 104 ENFERMEDAD DE CROHN (n=47) n (%) IC (95%) Edad al diagnostico Localización al diagnóstico Comportamiento Enfermedad Perianal Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate A1 (< 16) A2 (16- 40) A3 (>41) L1 (ileal) L2 (colónica) L3 (ileocolónica) L4 (tracto alto) B1 (inflamatorio) B2 (estenosante) B3 (fistulizante) Sí No Sí Sí Sí Sí 6 (12,8) 34 (72,3) 7 (14,9) 12 (25,5) 19 (40,4) 15 (31,9) 1 (2,1) 26 (55,3) 9 (19,1) 12 (25,5) 31 (66,0) 16 (34,0) 41 (87,2) 9 (19,1) 23 (48,9) 3 (6,4) 2,1;23,3 58,5;86,2 3,7;26,1 12,0:39,1 25,3;55,5 17,5;46,3 0,1;11,3 40,0;70,6 6,8;31,5 12,0;39,0 51,3;80,6 19,4;48,7 76,6;97,8 6,8;31,5 33,6;64,3 1,3;17,5 Tabla 30: Características fenotípicas según la clasificación de Montreal, y los medicamentos recibidos en pacientes con EC. 5.b.1.2 Pacientes con Colitis Ulcerosa 19 pacientes con CU completaron los dos años de seguimiento. El 47,4% presentó una proctitis, con moderada actividad 47,4% al diagnóstico de la enfermedad. Un 31,6% mantuvo tratamiento concomitante con tiopurinas (Azatioprina). Las características fenotípicas, y medicamentos recibidos se muestran en la Tabla 31. 105 Tabla 31: Características fenotípicas y medicamentos recibidos en pacientes con CU. 5.b.2 Análisis comparativo según el tratamiento administrado (Infliximab original vs Infliximab biosimilar) De los 66 pacientes analizados, la tasa de remisión basal fue del 80.3% (53/66) IC95%: (69,9; 90,7); del 74,2% (49/66) IC95%: (62,9; 85,6) al primer año con Infliximab original (Remicade®) y del 72,7% (48/66) IC95%: (61,2; 84,2) al final del segundo año con Infliximab biosimilar (CT-P13). No se muestran diferencias estadísticas al comparar los períodos de tiempo de forma global (p=0,459), ni por enfermedad. (p=0,099). Figuras 13 y 14. Colitis Ulcerosa n 19 (%) IC (95%) Extensión Severidad Manifestaciones Extraintestinales Tratamientos previos Tiopurinas Metotrexate Tratamiento concomitante Tiopurinas Metotrexate E1 (proctitis) E2 (colitis izquierda) E3 (pancolitis) S1 (leve) S2 (moderada) S3 (severa) No Si Si Si Si 9 (47,4) 5 (26,3) 5 (26,3) 7 (36,9) 9 (47,4) 3 (15,8) 3 (15,8) 15 (78,9) 8 (42,1) 6 (31,6) 1 (5,3) 24,5;71,1 9,1;51,2 9,1;51,2 16,3;61,6 24,4;71,1 3,4;39,6 3,4;39,6 54,4;93,9 20,2;66,5 12,6;56,5 0,1;26,0 112 c) Datos de seguridad de la población estudiada 5.c.1 Datos de seguridad de los pacientes al primer año con Infliximab original Se presentaron eventos adversos en 9/98 (9,2%) pacientes. Cuatro (4,1%) pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los EA. Se consideró un evento adverso grave en un paciente con CU por reactivación del VHB que preciso tratamiento y en un paciente con EC que desarrollo Carcinoma de cérvix precisando suspender el tratamiento. 5.c.2 Datos de seguridad de los pacientes al segundo año con CT- P13 Se presentaron eventos adversos en 11/98 (11,2%) pacientes. Seis (9,1%) pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los eventos adversos. Se consideró a un evento adverso como grave: un paciente con EC que presentó un síndrome de Sweet, y precisó hospitalización e interrumpió del tratamiento. Además, un paciente con CU suspendió tratamiento por parestesias durante la infusión Se muestran las diferentes reacciones adversas en la tabla 34, divididas en leves y graves y según el tipo de tratamiento administrado, en los dos períodos de seguimiento. Eventos adversos medicamentosos Primero año Infliximab original n= 9 Segundo año Infliximab biosimilar (CT-P13) n= 11 Leves Crisis HTA Reacciones infusiónales 3 (prurito, rubefacción) Palpitaciones Astenia Artralgias Parestesias durante infusión (2) Palpitaciones (2) Cefalea Reacción cutánea Astenia Poliartralgias (2) Dolor abdominal Graves Reactivación del VHB Carcinoma de Cérvix Síndrome de Sweet Tabla 34: Reacciones adversas presentadas durante el seguimiento a los dos años, por tratamiento recibido. 113 Al comparar las reacciones adversas presentadas en los pacientes con Infliximab original frente al Infliximab biosimilar, no hubo diferencias estadísticas. La diferencia de las proporciones fue IC 95% -0.115; 0,075 p=0,814. d) Análisis de costes por períodos de tiempo A finales de diciembre 2014, se administró 142,989 mg de Infliximab original (Remicade®) a 66 pacientes que se analizan en el estudio, el envase de 100 mg en esa época presentaba un costo de 502 euros, representando un total de 717.804,78 euros/anuales. La media de dosis administrada fue de 30,1 mg/kg/año por paciente (DE=11.3) representando un total de 151,10 euros/kg/año por paciente. La media de número de dosis administrada fue de 6 (DE=1.6). A finales del segundo año (febrero 2016), se administró 160,091 mg de Infliximab biosimilar (CT-P13 Remsima®) a 66 pacientes que se analizan en el estudio, el envase de 100 mg presentaba un costo de 316 euros, representando un total de 505.887,56 euros/anuales. La media de dosis administrada fue de 33,9 mg/kg/año por paciente (DE=14) representando un total de 107,12 euros/kg/año por paciente. La media de numero de dosis administrada fue de 6 (DE=1,6) dosis. Los valores medios de las dosis en miligramos administradas por kilo durante los dos períodos no mostraron diferencias, al igual que el número de dosis administradas durante ambos períodos. Se obtuvo de forma global un ahorro del 29,1% por paciente/año. 114 Figura 19: Coste anual por paciente según el medicamento administrado. 115 6. DISCUSION 116 Numerosos estudios y trabajos han demostrado la eficacia de los anti- TNF en la EII. A la luz de estos resultados es obvio que la evidencia científica para el uso de estos medicamentos es amplia y muy sólida. Además, su utilización generalizada en los pacientes con EII se ha realizado con un seguimiento de sus efectos adversos postcomercialización muy riguroso. Muchos pacientes en todo el mundo se han tratado con estos fármacos, de hecho, Adalimumab e Infliximab ocuparon en el 2015133, los primeros puestos entre los medicamentos más vendidos en el mundo, con ingresos para las farmacéuticas en torno a 22.367 millones de dolares133. La pérdida de la patente de algunos biológicos como fue el caso de Infliximab original (Remicade®), dejó abierta la posibilidad para el desarrollo de fármacos biosimilares, lo que mejoraría el acceso a los mismos, con disminución de costes para los sistemas sanitarios. Es así que al menos un laboratorio, Celltrion®, desarrolló una molécula biosimilar de Infliximab, CT-P13, que podría emplearse en las mismas indicaciones que la molécula original (Remicade®). Numerosos países de la Unión Europea vieron la llegada del biosimilar como una oportunidad ya que supondría un alivio para los sistemas sanitarios públicos europeos. No obstante, la aprobación por parte de la EMA de CT-P13 en el año 201382 no estuvo exenta de polémica por la forma en la que se llevó a cabo. Con la llegada del biosimilar de Infliximab al mercado español en el año 2015, y como ocurrió en el resto de los países europeos, aparecieron numerosas dudas por parte de los especialistas. En primer lugar, dudas sobre las normas regulatorias que la EMA había aplicado para concederle las mismas indicaciones que el original, y, en segundo lugar, dudas acerca de su eficacia y seguridad, basadas en que el fármaco se había aprobado sin haberse realizado ningún estudio en EII. Numerosas sociedades científicas, entre ellas la Sociedad Española de Aparato Digestivo, expusieron estas dudas en diversos artículos116,117 que también quedaron reflejadas en alguna encuesta realizada a los gastroenterólogos europeos115. Es cierto que, con el paso del tiempo, los trabajos publicados y la propia experiencia, el biosimilar ha ido encontrando su hueco y es ya una realidad en muchos hospitales. 117 Sin embargo, es indiscutible que la seguridad adquirida mediante ensayos clínicos de la eficacia y seguridad del fármaco original en los pacientes con EII nunca se puso en duda, precisamente porque había quedado demostrada por dichos ensayos clínicos. Entender que el biosimilar responde de la misma manera al original sin disponer de ensayos clínicos en esta patología, ha costado tiempo, básicamente, porque como científicos, se asumía que la única manera de demostrar la eficacia de un “nuevo fármaco” era a base de ensayos clínicos. Comprendido el concepto de que esto no es así en los fármacos biosimilares, no se deben despreciar aquellos estudios que nos aporten datos sobre esta eficacia y seguridad. Y en este sentido, nuestro grupo, ha trabajado en los últimos años en esta línea. Así, desde la comercialización del fármaco e inicio de su uso en nuestro hospital decidimos recoger en una base de datos, los resultados que estábamos obteniendo, no sólo en los pacientes naïve para biológicos y/o para Infliximab, sino también, en los pacientes a los que les realizamos el cambio del original por el biosimilar. De esta manera, en Mayo del 2017118, publicamos un primer trabajo con resultados a 6 meses y a finales de ese mismo año102, el segundo trabajo, con resultados a 12 meses. Iremos comentando ambos trabajos en las siguientes líneas. Finalmente, y dado que ambos estudios abordan la eficacia en aquellos pacientes a quienes se les realizó la sustitución del Infliximab original, nos planteamos comparar la eficacia, en estos mismos pacientes, cuando recibían el medicamente original, es decir un año antes de la sustitución. Evidentemente, esto tiene muchas limitaciones que comentaremos más adelante, pero hoy por hoy, es uno de los pocos estudios que comparan resultados de pacientes con EII seguidos con el tratamiento con ambos medicamentos (Infliximab original e Infliximab biosimilar). Desde nuestro punto de vista, esto hace que nuestro trabajo sea interesante y aporte bastantes novedades en el terreno del biosimilar en la EII tanto a nivel nacional (no hay ningún trabajo sobre este tema) como internacional. 118 6.1 Eficacia global y pérdida de eficacia en los pacientes en remisión. En nuestro estudio se demuestra que el fármaco biosimilar CT-P13, aunque no es exactamente igual, de ahí el término similar, consigue tasas de respuesta absolutamente superponibles al fármaco original a un año de seguimiento y que la sustitución del original por el biosimilar no disminuye su eficacia ni genera más efectos adversos de los esperados al año de seguimiento. Para concluir esto, hemos analizado, por un lado, la eficacia y por otro, la pérdida de eficacia en los pacientes en remisión. Y, además, lo hemos realizado mediante dos estudios. En un primer momento analizamos dos cohortes no iguales de pacientes, una con Infliximab original y otra con el biosimilar (n=98); y en un segundo momento, en un estudio antes-después, analizamos sólo los pacientes que completaron 24 meses de seguimiento en total (n=66). Creemos interesante y necesaria esta doble metodología para hacer un análisis estadístico adecuado. De forma global, la tasa de remisión de los 98 pacientes analizados en el primer estudio, con Infliximab original (Remicade®) fue del 71%, y del 68,2% al final del segundo año con Infliximab biosimilar (CT-P13, Remsima®). Cuando nos referimos al grupo de pacientes que completaron dos años de seguimiento (66 pacientes) la tasa global de remisión fue del 74,2% el primer año con Infliximab original y del 72,7% con Infliximab biosimilar. Ambos estudios nos aportan resultados absolutamente superponibles. Si en vez de estudiar la eficacia, analizamos la pérdida de eficacia en nuestro estudio, de forma global, fue del 6,6% para Infliximab original y del 14,5% con el Infliximab biosimilar, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas en estas proporciones. Cuando analizamos sólo a los pacientes en remisión y que estuvieron doce meses de tratamiento con Infliximab original y posteriormente se sustituyeron por el biosimilar y que completaron doce meses de seguimiento, la pérdida de eficacia tras la sustitución en los pacientes con remisión inicial al primer año con Infliximab original fue del 7,5% y del 24,8% al segundo año con Infliximab biosimilar, siendo la diferencia de estas proporciones no significativa. Esta diferencia es alta, de un 17% pero no se alcanza significación estadística 119 por el rango tan amplio del intervalo de confianza (2,1; 18,2) vs (11,4; 37,9), respectivamente. De igual manera, cuando se analizan los resultados por tipo de enfermedad tampoco se observan diferencias estadísticamente significativas ni en el estudio inicial de los 98 pacientes ni en el estudio antesdespués, si bien nos encontramos con diferencias importantes que varían según el tipo de enfermedad. No obstante, pensamos que esto es debido a la n, y a que los rangos en el intervalo de confianza son muy amplios, pero absolutamente superponibles (ver por ejemplo la tabla 26). Hemos de comentar además que un gran porcentaje de los pacientes que no estuvieron en remisión inicial con el Infliximab original en nuestro estudio (25.8%) lograron la remisión con la sustitución del fármaco a los doce meses (64,7%), siendo así que al analizar globalmente al año de la sustitución las remisiones en ambos grupos son superponibles. Hay que destacar también que los pacientes con el biosimilar acumulaban 12 meses más de tratamiento que el grupo tratado con el original lo que haría no comparables las tasas de respuesta de ambos grupos. A pesar de esto, los resultados no se muestran diferentes, lo que le da más fiabilidad a la similitud de ambos fármacos. En cualquier caso, nuestros datos debieran ser iguales a los encontrados en la literatura si comparamos la eficacia del biosimilar frente al original. Y en las siguientes líneas tratamos de analizar si las cifras de pérdida de eficacia y de eficacia global que obtenemos son los esperados. Y es que, a pesar de lo exitoso de las terapias biológicas en la EII, sobre todo los antagonistas del TNF-α, del que tenemos casi 20 años de experiencia en su uso, un grupo de pacientes (entre un 10-30%) van a presentar fallo primario a estas terapias, y otro grupo de pacientes (un 23- 46%) perderán la respuesta a los 12 meses de tratamiento. Algunos estudios sugieren que el riesgo anual de pérdida de respuesta al Infliximab es del 13-15%119,120 por paciente-año de tratamiento. Estos datos son similares a los comunicados en nuestro estudio. Después de la pérdida de respuesta, se puede escalar la dosis con un alto porcentaje de respuesta o cambio a otro anti-TNF. Chaparro et al121, observaron que después de la pérdida de respuesta, un 41% de los pacientes tuvieron escalada de dosis, alcanzando un 56% de remisión después de la primera dosis intensificada y un 40% de respuesta parcial. Aunque sabemos 120 que esta práctica consigue mejorar los resultados, seguimos sin conocer por qué se pierde la eficacia. Así, varios autores122, 123 han tratado de identificar las causas de pérdida de respuesta en el tratamiento de mantenimiento con terapia anti-TNF en pacientes con EII, esto parece ser el resultado de varios factores como farmacocinética del fármaco, la formación de anticuerpos anti-TNF (inmunogenicidad), efecto de otros anticuerpos como ANA, dsDNA, ssDNA, concentraciones séricas de albúmina o el tabaco. Otros estudios publicados62,63, además, demuestran que utilizar un inmunomodulador de forma concomitante puede reducir la formación de anticuerpos anti-TNF, mejorando la eficacia del fármaco. Esto puede ser y, de hecho, se hace de forma habitual, una estrategia efectiva para recuperar la respuesta en un porcentaje importante de pacientes. En nuestro estudio casi la mitad de los pacientes estuvieron con tratamiento concomitante con tiopurinas (Azatioprina), lamentablemente al momento de la realización del estudio no disponíamos de medición de niveles de fármaco biológicos ni de sus anticuerpos por lo que no se pudo analizar la interacción que tiene el uso de inmunosupresores y la pérdida de eficacia. Muchos de los trabajos que valoran la eficacia del biosimilar incorporan la medición de niveles y de anticuerpos ya que esto les permite cuantificar el efecto que la inmunogenicidad tiene en la respuesta, así como conocer si realmente esta inmunogenicidad es superior en el grupo de pacientes que utilizan este fármaco, algo que siempre se ha ponderado a la hora de poner en cuestión el uso del biosimilar, tanto en pacientes naïve, pero sobre todo, en pacientes que ya venían utilizando el original y se les ha realizado la sustitución. Esto, sin duda alguna, es una limitación importante de nuestro estudio, ya que haber comparado la formación de anticuerpos en un grupo y otro hubiese sido muy interesante. En otros estudios que comentamos a continuación también se analizan los resultados de eficacia a largo plazo. Teshima124 et al, en el año 2009, analizó los resultados de seguimiento de 130 pacientes con EC tratados con Remicade®, de los 117 (88%) pacientes que mostraron una respuesta clínica a la inducción, la mantuvieron el 83,2%, el 63,6% y el 44,9%, a las 30, 54 y 108 121 semanas respectivamente. 61 pacientes de 117 pacientes (un 52,1%) experimentaron una pérdida de respuesta. La Clínica Mayo en 2013119, publicó un trabajo en el que analiza la respuesta tras una media de seguimiento de 6.3 años, en 492 pacientes tratados con Remicade®. Un 13% no obtuvo beneficio clínico y un 80% presentó respuesta parcial o completa. En cuanto a los efectos adversos, la tasa de infecciones graves y lesiones malignas fueron similares que en los estudios previos. En los estudios ACT-1 Y ACT-238 que analizaron la respuesta en pacientes con CU, las tasas de remisión clínica fueron del 10,6%, el 33,9% y el 35,8% a la semana 30; y del 16,5%, el 34,7% y el 32% para los grupos placebo, Infliximab 5 mg/kg e Infliximab 10 mg/kg, respectivamente, a la semana 54. En los estudios de extensión a 3 años se incluyeron 229 de los 484 pacientes tratados con Infliximab de los estudios principales. 70 (30,6%) de los pacientes suspendieron las infusiones de Infliximab; por eventos adversos (24 [10,5%]), falta de eficacia (11 [4,8%]), requirieron una colectomía (1 [0,4%]), o por otras razones (34 [14,8%]). Los pacientes que a la semana 0 tenían una evaluación global con los cuestionarios de actividad de enfermedad inflamatoria indicativa de ausencia, o afectación leve (76%) lo mantuvieron hasta la semana 152 en un rango 90 -94,3%125. Los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con Infliximab fue eficaz y bien tolerado en pacientes con CU. En cuanto a efectividad en la práctica clínica habitual es interesante los resultados del estudio publicado por Ginard et al126. En él se observa que en pacientes no elegibles con los criterios estrictos de los ensayos clínicos (ACCENT, SONIC, ACT, CLASSIC y CHARM), el beneficio al año fue similar que en los pacientes elegibles según criterios de inclusión de estudios pivotales. Se trata de un estudio retrospectivo multicéntrico español en 375 pacientes con EII tratados con anti-TNF con un seguimiento a un año. Los criterios de elegibilidad para la condición de ensayo clínico fueron extraídos de los estudios pivotales ACCENT, SONIC, ACT, CLASSIC y CHARM. Los pacientes elegibles fueron incluidos en un segundo análisis para comparar los resultados en la práctica clínica con los obtenidos tras realizar una estimación teórica si el paciente hubiese sido incluido en un estudio pivotal. Encontraron que sólo el 45,6% de los 375 pacientes cumplían los criterios de selección para 128 como la fiabilidad de los datos, es menor que los pacientes con Infliximab biosimilar que los analizamos prospectivamente. La imposibilidad de poder tener dos cohortes prospectivas, una con Remicade® y otra con CT-P13 y, por tanto, realizar un ensayo clínico, nos hizo tomar la decisión de analizar los datos de Infliximab original (Remicade®) de forma retrospectiva. No obstante, también es cierto, que las historias de los pacientes están digitalizadas, y son seguidos de forma estrecha en la Unidad, lo que hace que consideremos que los resultados de estos pacientes sean bastante fidedignos. En segundo lugar, y como se hace en muchos estudios, no hemos podido analizar respuesta bioquímica más allá de los niveles de PCR y tampoco hemos podido tener todos los valores en los pacientes con Remicade® por el cambio del sistema de registro de analítica en el hospital. La medición de calprotectina no era algo habitual en nuestro centro (actualmente sí), y sin duda alguna, tal y como se hacen la mayoría de los estudios del biosimilar, hubiera aportado más rigor. En tercer lugar, no se han analizado los niveles ni los anticuerpos contra el fármaco. Esto se hace también de forma habitual en algunos estudios publicados y, por supuesto, hubiese sido muy interesante tener estos datos. La inmunogenicidad es un aspecto muy importante a analizar cuando se utiliza un fármaco biológico, más aún si éste es el biosimilar y todavía más, si se ha realizado una sustitución del original por el biosimilar. Actualmente, y de forma sistemática, ya estamos realizando la medición de niveles en los pacientes con anti-TNF, porque nos permite optimizar este tratamiento, pero en el momento en el que empezamos el estudio, no podíamos medirlos. Tampoco hemos podido evaluar la remisión endoscópica, ya que muy pocos pacientes tenían colonoscopias de control durante el tiempo del estudio, por esto esos resultados no se han incluido. En cuarto lugar, otra limitación importante es el porcentaje de pacientes que se pierden para el análisis final, disminuyendo la muestra, y haciendo que los intervalos de confianza sean muy amplios. Además, las muestras a comparar no son homogéneas, llevan previamente mucho tiempo de uso de 129 tratamiento con biológico, por lo que las pérdidas reflejadas anuales no pueden atribuirse exclusivamente a la medicación. En quinto lugar y, por último, otra limitación del estudio es el tiempo de seguimiento, que es restringido. Sin duda alguna, se precisa continuar con mayor tiempo de seguimiento para poder tener más datos de eficacia y seguridad y compararlos con los resultados a más largo plazo que hay en la literatura con el fármaco original. 6.5 Aplicabilidad La llegada de los biológicos supuso un avance extraordinario en los pacientes con EII (la era de los biológicos, se denomina). Y desde luego, la llegada de los biosimilares ha supuesto también una especie de “revolución”, por las normas regulatorias que le han permitido acceder al mercado, por las dudas generadas y por la falta de estudios en EII que aportaban. El paso del tiempo y la aparición de estudios que avalan su uso y, por tanto, generan confianza, han ido permitiendo que el biosimilar se asiente en nuestra farmacopea. Creemos que trabajos como el que presentamos, muestran que no existen diferencias entre el fármaco original y el biosimilar, y, por tanto, contribuimos a generar la confianza necesaria para que se pueda utilizar sin mayores dificultades. Además, proporcionamos datos de práctica clínica real que hace que nuestros resultados sean más extrapolables a la población española, y a los centros sanitarios que no cuentan con medición de calprotectina, o niveles de fármacos, ya que nuestros resultados son basados en índices clínicos fácilmente aplicables en la práctica diaria. Presentamos, además un dato más sobre el ahorro de costo, que supuso para la sanidad andaluza la introducción del biosimilar de Infliximab en el 2015, lo que va acorde con resultados de otros países que tienen mayor aceptación y uso de los biosimilares. Es importante mencionar que sólo se muestran resultados de Infliximab biosimilar (CT-P13, Remsima®), ya que es el medicamento disponible en nuestro centro sanitario, no siendo resultados extrapolables a otros biosimilares que están ya en el mercado comercializándose. 130 Esta tesis puede ser el preámbulo para mantener el seguimiento en estos pacientes, por un periodo de tiempo más largo. Hay que recordar que el seguimiento de cohortes históricas con el Infliximab original es de más de diez años, y este trabajo presenta sólo un seguimiento anual, por lo que las conclusiones quedan limitadas a este tiempo de seguimiento. 131 7. CONCLUSIONES 132 1. La eficacia global y la pérdida de respuesta del tratamiento con Infliximab original (Remicade®) es similar a la que se observa con Infliximab biosimilar (CT-P13) en los pacientes a quienes se les sustituyó el fármaco y al año de seguimiento. 2. La tasa de efectos adversos en el grupo de pacientes a los que se ha realizado la sustitución del fármaco original por Infliximab biosimilar (CT- P13) es similar al año de seguimiento. 3. La sustitución del tratamiento original por el Infliximab biosimilar (CT- P13) representa un ahorro significativo por paciente/año. 133 8. BIBLIOGRAFIA 134 1. Gassull MA, Gomollón F, Obrador A, Hinojosa J, eds. Enfermedad Inflamatoria Intestinal, 6.ª edición. Ergon. Madrid, 2014. 2. Yamamoto-Furusho J, Bosques-Padilla F, de-Paula J, Galiano M, Ibañez P, Juliao F, et al. Diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease: First Latin American Consensus of the Pan American Crohn's and Colitis Organisation. Rev Gastroenterol Mex (English Edition). 2017; 82(1): 46-84. 3. Feuerstein J, Cheifetz A. Crohn Disease: Epidemiology, Diagnosis, and Management. May Clinic Proc. 2017; 92(7): 1088-1103. 4. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M, et al. 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