Arteriosclerosis

1 DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR Trabajo Fin de Grado ARTERIOESCLEROSIS José Miguel Matador Romero. Grado en Biología. Curso Académico 2022-2023. 2 ÍNDICE: 1. Resumen 4 2. Introducción 4 3. Histología de las arterias 4 4. Impacto en la sociedad 6 5. Aterosclerosis 6 5.1. Hipótesis de la hipertrigliceridemia 6 5.2. Hipótesis de la hipercolesterolemia 8 5.3. Progresión hacia placa avanzada 9 5.4. Estabilidad de la placa de ateroma 14 5.4.1. Placa estable 14 5.4.2. Placa vulnerable 14 5.5. Otros inhibidores de la aterosclerosis 15 5.5.1. Óxido nítrico 15 5.5.2. Los mediadores especializados prorresolución (SPM) 16 5.5.3. Lipoproteínas de alta densidad (HDL) 16 5.6. Factores de riesgo cardiovascular 16 5.6.1. Hiperlipidemia 17 5.6.2. Hipertensión 17 5.6.3. Diabetes mellitus 17 5.6.4. Enfermedad renal crónica (ERC) 18 5.7. Implicaciones de la hemodinámica 19 5.8. Estrategias de prevención 20 5.8.1. Ejercicio 21 5.8.2. Dieta 21 5.8.3. Tabaquismo 22 5.9. Terapias clásicas, actuales y en desarrollo 22 5.9.1. Tratamientos hipolipemiantes 22 5.9.2. Tratamientos no hipolipemiantes 23 5.9.3. Tratamientos quirúrgicos 24 6. Calcificación de la placa 25 6.1. Vías moleculares 25 6.2. Calcificación de la íntima 27 3 6.3. Calcificación de la media 27 6.4. Inhibidores de la calcificación 28 6.5. Factores de riesgo para la calcificación vascular 29 6.6. Estrategias de prevención 30 6.7. Estrategias de tratamiento 31 7. Conclusiones 32 4 1) RESUMEN: Este trabajo se centra en el tema de la arterioesclerosis, abordando distintos aspectos relevantes de esta enfermedad. Comenzando con un análisis general del impacto de la arterioesclerosis sobre la sociedad, y posicionándola como una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. Posteriormente se expondrá la fisionomía general de una arteria, explorando así los diferentes tipos de patologías englobadas dentro del término arterioesclerosis, haciendo un especial hincapié en el proceso de internalización y deposición de lípidos oxidados dentro de la túnica íntima, favoreciendo la formación de placa ateromatosa y su posterior relación con la calcificación. Para cada patología existen una serie de factores de riesgo, muchas veces asociados al estilo de vida, y diferentes tipos de tratamiento, muchos de los cuales son comunes entre ambas condiciones. 2) INTRODUCCIÓN El término arterioesclerosis, del griego ἀρτηρία ('tubo') y σκλήρωσις ('endurecimiento patológico') hace referencia a la reducción o pérdida de funcionalidad de determinados vasos sanguíneos, ocasionada por un endurecimiento patológico con o sin engrosamiento de los tejidos que los constituyen. Dentro del término arterioesclerosis podemos englobar a varias patologías que afectan principalmente a las arterias, de las que destacaremos, por un lado la aterosclerosis y por otro lado la calcificación. La arterosclerosis es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por la acumulación de una placa ateromatosa dentro del espacio de la íntima de las arterias, esta placa se compone de lípidos, células inflamatorias, células musculares lisas vasculares (VSMC) y matriz extracelular, en algunos casos, se puede producir calcificación caracterizada por la presencia de cristales de hidroxiapatita y fosfato cálcico. De manera independiente, la calcificación también puede darse en la túnica media arterial y en capilares. La arteriosclerosis se asocia típicamente con una disfunción del metabolismo lipídico, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica y otra serie de factores de riesgo. 3) HISTOLOGÍA DE LAS ARTERIAS Conocer las peculiaridades anatómicas de las arterias, hará más sencillo entender cómo se desarrolla la arterioesclerosis. Realizando un corte anatómico transversal encontramos según su proximidad al caudal sanguíneo la túnica íntima, la túnica media y la túnica adventicia. 5 Figura 1. Histología de una arteria. Corte transversal de una arteria muscular, donde se destacan las capas de la pared arterial (íntima, media y adventicia), junto a otros aspectos histológicos. Fuente: Imagen digital de autoría propia. La túnica íntima, se compone por células endoteliales y una lámina basal, formada por fibras de colágeno, y fibronectinas, seguida de un espacio subendotelial compuesto por tejido conjuntivo. Separando a esta túnica íntima de la túnica media, encontramos la lámina elástica interna, con fibras elásticas en disposición longitudinal que presentan fenestraciones. A continuación observamos la túnica media, en cuya composición predomina el tejido elástico y tejido muscular liso. La proporción entre estos últimos depende del calibre de la arteria. Las arterias elásticas, de mayor diámetro, poseen una alternancia de láminas elásticas y una capa muscular engrosada, a diferencia de las arterias musculares cuya musculatura lisa es más delgada y solo posee lámina elásticas interna y externa que la delimitan con las otras túnicas. Por último, encontramos la túnica adventicia, compuesta por tejido conectivo fibroso sintetizado por fibroblastos, y por la que discurren vasos linfáticos, fibras nerviosas y vasa vasorum. Este último provee de sangre, oxígeno y nutrientes a la túnicas adventicia y la parte más externa de la túnica media, donde la difusión de estos recursos desde el endotelio es limitada. 6 4) IMPACTO EN LA SOCIEDAD: La arterioesclerosis es una de las causas subyacentes dentro de las patologías que presentan las mayores tasas de mortalidad en el mundo desarrollado. Así pues, la suma de la cardiopatía isquémica y el accidente cardiovascular conforman alrededor del 27% de defunciones totales en el mundo (desde el último recuento en el año 2019). De hecho, podemos notar un aumento significativo en las tasas de incidencia de la cardiopatía isquémica del 345% en los últimos 20 años. En concreto, en España los recuentos hechos en el año 2021 muestran que, del total de defunciones, un 26’4% se debieron a enfermedades del sistema circulatorio (Instituto Nacional de Estadística, 2022). Además, algunos tipos de patologías como la calcificación surgen como complicaciones de enfermedades como la diabetes mellitus o la enfermedad renal crónica, empeorando su pronóstico y la calidad de vida del paciente. Es por ello, que la arterioesclerosis representa una carga significativa en los sistemas de salud a nivel global, necesitándose gran cantidad de recursos económicos para su tratamiento e investigación, además del impacto sobre la calidad de vida de los pacientes afectados, que muchas veces sufren una disminución de la movilidad, alteración de las rutinas, o incluso deterioro a nivel cerebral como consecuencia de isquemias. Afortunadamente, gran parte de los factores de riesgo para la enfermedad aterosclerótica van asociados al estilo de vida y otra gran parte son tratables. Por lo que una mayor investigación e inversión son fundamentales para disminuir la tasa de incidencia de la patología así como su tratamiento posterior. 5) ATEROSCLEROSIS: El proceso de desarrollo de la placa aterosclerótica requiere una previa internalización de moléculas lipídicas dentro de la túnica íntima, este proceso está justificado por dos hipótesis no excluyentes. 5.1) Hipótesis de la hipertrigliceridemia: La base de esta hipótesis son las lipoproteínas ricas en triglicéridos postpandriales (LRTp), partículas generadas tras el proceso de digestión cuyo núcleo se compone de triglicéridos (TG) y ésteres de colesterol (CE). Rodeando a este núcleo, se disponen fosfolípidos, formando una monocapa con los ácidos grasos orientados hacia 7 el interior. Esta membrana, posee pequeñas cantidades de colesterol incrustado y diferentes apolipoproteínas (ApoE, ApoB, etc), que permitirán que la molécula sea reconocida por receptores específicos como el ApoB48R, el VLDLR y LRP1. La formación de este tipo de partículas tiene lugar durante el proceso de digestión, donde los enterocitos generan quilomicrones que pueden sufrir hidrólisis por acción de la enzima lipoproteína lipasa (LPL) dando lugar a partículas remanentes de quilomicrones. Estos remanentes pueden ser captados por el hígado donde ocurrirá otra hidrólisis catalizada por la LPL para formar lipoproteínas VLDL, que a su vez podrá sufrir hidrólisis sucesivas generando VLDL remanente, IDL y LDL. Por cada hidrólisis, la LPL libera ácidos grasos libres con la finalidad de ser captados por los diferentes tejidos. Sin embargo, estos ácidos grasos libres al oxidarse constituyen un agente de riesgo para la aterosclerosis debido a que favorecen la producción de citoquinas proinflamatorias, factores de coagulación y deterioran la fibrinólisis, favoreciendo por tanto la formación y crecimiento de coágulos (Reiner, 2017). Las VLDL remanentes por otro lado, se someterán a un proceso de transferencia de moléculas gracias a la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que movilizará sus triglicéridos desde la LRTp hasta HDL, y sus ésteres de colesterol desde HDL hasta la VLDL remanentes. Las partículas remanentes, recibirán también ApoE desde las HDL, lo que favorece la unión de estos complejos lipídicos a sus receptores endoteliales. Esta serie de sucesos, al menor tamaño de las partículas remanentes, podría explicar la internalización de las partículas remanentes al espacio subendotelial (Linton et al., 2019). Cuando se internalizan en la íntima, las LRTp quedan confinadas e interaccionan mediante sus apolipoproteínas ApoB y ApoE con los receptores específicos de las células del entorno. Las interacciones desencadenan la activación de rutas relacionadas con la migración celular y la inflamación e inducen en las células endoteliales una reducción en la síntesis del vasodilatador óxido nítrico, junto con la activación de la vía de señalización del factor nuclear kappaB (NF-κB), lo que conlleva un aumento de las moléculas de adhesión de leucocitos ICAM-1 y VCAM-1 y de las especies reactivas de oxígeno (ROS), siendo esta última capaz de oxidar lipoproteínas como la LDL, y activar vías proaterogénicas. Por otro lado, al producirse una disminución en las concentraciones de óxido nítrico, aumenta la adhesión de leucocitos y plaquetas, se 8 favorece la vasoconstricción y la apoptosis, promoviendo la aterogénesis (Liberale et al., 2020). 5.2) Hipótesis de la hipercolesterolemia: La hipótesis de la hipecolesterolemia plantea que, en presencia de altas concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en sangre, se produce una internalización hacia el espacio subendotelial de estos complejos lipídicos. Su acumulación, favorece la oxidación en presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS) liberadas por el endotelio. Los LDL oxidados (LDLox) se unen a los proteoglicanos presentes en la íntima, lo que facilita su contacto con las células endoteliales. Este proceso activa las células endoteliales expresando con mayor frecuencia una serie de moléculas entre las que podemos destacar; • Quimiocinas: como la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), también conocida como CCL2, y la interleucina-8 (IL-8), que atraen células inflamatorias hacia la lesión. • Moléculas de adhesión celular: como las selectinas que permiten la adhesión y desplazamiento de células inmunitarias por el endotelio o como VCAM-1, que favorece la adhesión y la emigración a la íntima de monocitos y linfocitos. La quimiocina MCP-1 se libera al medio, donde interactúa con su receptor CCR2, ubicado en la superficie de monocitos, esta interacción induce la quimiotaxis de los monocitos hacia las células endoteliales que producen MCP-1. Una vez los monocitos llegan hacia la lesión, interaccionan con las selectinas expresadas por el tejido endotelial, desplazándose y finalmente se internalizándose por diapédesis gracias a la unión de VCAM-1 con su ligando, la integrina VLA-4 expresado tanto en monocitos como en linfocitos. 9 5.3) Progresión hacia placa avanzada: Figura 2. Interiorización de LDL a la túnica íntima. Internalización de LDL dentro del espacio de la íntima, oxidación del LDL por las especies reactivas de oxígeno (ROS) y posterior activación endotelial, estimunlando una serie de vías de señalización implicadas en la creación de un ambiente inflamatorio. Fuente: Imagen de autoría propia creada con Biorender. Cuando los monocitos se internalizan en el endotelio pasan a diferenciarse a macrófagos gracias a la acción de los factores estimulantes de colonias M-CSF y GMCSF, promoviendo la oxidación del LDL al liberar lipooxigenasas (Reustle et al., 2018). Los macrófagos, en condiciones normales usan los receptores de tipo LDLr para internalizar las LDL. Sin embargo, debido a esta oxidación y glicación del LDL, los macrófagos no los reconocerán por sus receptores específicos (LDLr), sino que serán internalizados y acumulados mediante fagocitosis no específica por receptores de la ApolipoproteínaE (ApoE), que no están regulados a la baja por las concentraciones de colesterol (Linton et al., 2019). En este grupo tenemos los receptores scavenger SR-A, SR-BI, CD36 o receptores de tipo Toll, que participan en la captación de más LDL, y remanentes de VLDL y de quilomicrones. Después de ser captadas por los macrófagos, las lipoproteínas modificadas son transportadas hacia los lisosomas intracelulares, donde se hidrolizan para formar ácidos grasos y colesterol libre (FC). Debido a que este último es un compuesto muy tóxico, se 16 o En leucocitos se da un decremento en la capacidad de adhesión o En plaquetas se reprime su activación, adhesión y agregación o En células del músculo liso se inhibe la activación la vía de señalización RhoA/ROCK que inhibe la fosforilación la cadena ligera de miosina, impidiendo la contracción muscular y por tanto la vasoconstricción (Gimbrone et al., 2016). 5.5.2) Los mediadores especializados prorresolusión (SPM): Son un grupo de moléculas derivadas de ácidos grasos como los omega-3 u omega-6, que actúan como contraparte de los factores inflamatorios, con los que en condiciones saludables, mantienen un equilibrio. Dentro de los SPM podemos numerar al menos 4 familias de proteínas; anexinas, resolvinas, lipoxinas y protectinas. Algunas moléculas como la lipoxina son quimioatrayentes de monocitos, que posteriormente al diferenciarse a macrófagos y exponerse a los SPM pueden, mejorar su capacidad eferocítica y sintetizar más SPM como la lipoxina-A4, la resolvina-E1 y la protectina- D1, lo que genera un ciclo de retroalimentación positiva (Kasikara et al., 2018). Sobre los neutrófilos también tienen una serie de efectos como la reducción de su migración hacia la lesión aterosclerótica (quimiotaxis) y la inhibición de la excreción de ROS. 5.5.3) Lipoproteínas de alta densidad (HDL): Son moléculas séricas que componen uno de los principales sistemas de eliminación del exceso de colesterol de los tejidos. En su estructura, podemos diferenciar, un núcleo lipídico formado triglicéridos y ésteres de colesterol. Rodeando a este núcleo, se localiza una capa de fosfolípidos anfipáticos entre los que encontramos apolipoproteínas, como la ApoE, o las más abundantes ApoA-I y ApoA-II, muy importantes en el mantenimiento estructural de las HDL y para la captación de colesterol libre, ya que ApoA-I es cofactor de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT), la enzima responsable de la esterificación de colesterol libre. Los ésteres de colesterol resultantes son hidrofóbicos y pueden formar parte del núcleo lipídico de HDL. La función de ApoA-II parece estar relacionada con otra proteína involucrada en el metabolismo del colesterol, denominada la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP), sin embargo su efecto en la aterosclerosis no está todavía claro (Deng et al., 2022). 5.6) Factores de riesgo cardiovascular: 17 Hiperlipidemia: Debido a que el desarrollo de la placa de ateroma comienza con la internalización de lípidos en la túnica íntima, la hiperlipidemia, es uno de los principales factores de riesgo, ya que, la mayor presencia de lípidos aumenta las probabilidades de ser captados por las células endoteliales, lo que también exacerba aún más los niveles de estrés oxidativo y de citoquinas proinflamatorias. Esta condición puede ser provocada por multitud de factores, entre los que diferenciamos, los modificables, como estilo de vida sedentario, dieta con alto contenido en triglicéridos, tabaquismo. Y los factores no modificables, como, la genética, el sexo masculino, la edad avanzada, etc. Normalmente la hiperlipidemia que aparece en edades tempranas se debe a causas monogenéticas, a diferencia de las hiperlipidemias en la población adulta, que suelen tener una base poligenética junto con factores extrínsecos (Carrasquilla et al., 2021). Hipertensión: Se conoce como hipertensión al aumento de la presión arterial en resposo por encima de los niveles estándar (<40/190 mmHg) (Whelton et al., 2018). Está asociada con la hiperlipidemia, y sus causas subyacentes. Puede producir diferentes efectos como alteraciones en el flujo sanguíneo y fuerzas hemodinámicas que provoquen daños en el endotelio, como la descamación endotelial focal. Esto incita la adhesión de plaquetas y la liberación de PDGF, que facilitan posteriormente la llegada de VSMC para formar la placa fibrosa (Gimbrone et al., 2016). Diabetes mellitus: Tanto la diabetes de tipo 1 como de tipo 2 son enfermedades metabólicas crónicas, caracterizadas por defectos en la acción y/o producción de insulina cuya característica en común es una elevación de glucosa en sangre respecto a los niveles estándar. Ambas suelen llevar consigo un mayor riesgo de desarrollar tanto aterosclerosis como calcificación en la túnica íntima, la túnica media, o en periféricas de extremidades. Sin embargo, cada diabetes presenta un factor de riesgo cardiovascular diferente, mientras que en la diabetes de tipo 1 encontramos un alto nivel de glucosa en sangre (hiperglucemia), en la diabetes de tipo 2 suele ir acompañada también por una hipertensión e hiperlipidemia, lo que en última instancia marca un cambio de rumbo para el desarrollo de la arterioesclerosis. Ambos tipos de diabetes son el segundo factor 18 de riesgo más importante para el accidente cerebrovascular provocado por isquemia (Yahagi et al., 2017). La hiperglucemia favorece la vía AGE/RAGE, ya que el exceso de glucosa facilita reacciones de glicación, produciendo bases de Schiff, que posteriormente se convierten en productos finales de la glucosilación (AGE). El exceso de glucosa favorece la vía de los polioles, una vía metabólica que usa glucosa para producir sorbitol y fructosa, consumiendo en el proceso poder reductor en forma de NADPH. Este alto consumo, por un lado, disminuye el poder reductor disponible para que la glutatión reductasa pueda mantener el glutatión en su forma reducida (GSH). Lo que conlleva que uno de los antioxidantes más importante a nivel intracelular disminuya y por tanto aumenten las concentraciones de ROS. Por otro lado, la ruta de los polioles, en presencia de una desregulación de NADP/NAD+ puede generar diacilglicerol por la oxidación del sorbitol, siendo este último un potente activador de la proteína quinasa C (PKC), que desencadena una cascada de señalización donde se involucran moléculas como, los tipos Nox, NF-κB y TGF-β. Entre estas moléculas, los tipos Nox son muy importantes, pues, junto con la NOS, es una de las principales fuentes de ROS en la vasculatura. Estas ROS interaccionan con el ADN, estimulando vías de señalización relacionadas con el daño celular, inflamación y la deposición de matriz extracelular, y estimulando genes vasoconstrictores como endotelina-1, al mismo tiempo que inhibe genes relacionados con la dilatación de los vasos, como el óxido nítrico (Yahagi et al., 2017). Enfermedad renal crónica (ERC): Es una afección caracterizada por la pérdida progresiva de la capacidad de filtrar, eliminar desechos y exceso de líquido por parte de los riñones. Una de las características más notables de esta afección son los niveles elevados de fosfato sérico (Pi), que se relacionan con calcificación vascular, y son un predictor relevante de mortalidad y morbilidad por causas cardiovasculares dentro de la población con ERC. Los afectados por ERC suelen presentar cambios proinflamatorios en el organismo. Estos incluyen, por una parte, un cambio cualitativo en el perfil lipídico sérico, con una reducción en el tamaño de partículas LDL, una acumulación de VLDL, y una pérdida de las funciones protectoras de HDL, junto con un aumento en las citoquinas inflamatorias y también en la proteína C reactiva (PCR), una proteína 19 producida en el hígado cuyos niveles se asocian con la presencia de placa y eventos cardiovasculares en la población general (Valdivielso et al., 2019). Por otra parte, el aumento de los niveles de fosfato, induce disfunción mitocondrial en las VSMC, caracterizada entre otras cosas por una cadena de transporte de electrones deficiente que genera un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y también la apoptosis mitocondrial mediada por el poro de transición de permeabilidad mitocondrial, una proteína que permite la libre circulación de moléculas inferiores a 1500 daltons entre la membrana interna y la matriz mitocondrial, provocando así la destrucción de su homeostasis celular (Lee et al., 2020). Asimismo, este aumento de los niveles de fosfato séricos, se relaciona directamente con la presencia de cristales de fosfato de calcio y toxinas urémicas que, inducen en macrófagos y células vasculares una respuesta proinflamatoria. Las toxinas urémicas, además, promueven la comunicación cruzada entre células endoteliales y macrófagos, que como resultado favorece el traspaso de moléculas a través de la pared vascular. Sin embargo, no todas las etapas de la ERC presentan la misma progresión de placa aterosclerótica. Así la etapa 3, los niveles altos de fosfato se relacionan con la progresión de la placa ateromatosa tanto en la media como en la íntima, con la disminución de la enzima Klotho y el aumento de FGF23. Sin embargo, la etapa 4, caracterizada por un menor filtrado glomerular, presenta mucha menos progresión de la placa en comparación etapas anteriores. Por lo que no hay consenso si la ERC avanzada se asocia o no a la progresión acelerada o más lenta de la aterosclerosis (Valdivielso et al., 2019). 5.7) Implicaciones de la hemodinámica: Estudios recientes han descubierto que las lesiones ateroscleróticas se desarrollan principalmente en zonas de ramificación arterial, de formas que, zonas con un flujo laminar no perturbado expresan una geometría típica de endotelio resistente a lesiones mientras que zonas expuestas a un flujo perturbado como el que se genera en puntos de ramificación, favorecen un aumento del estrés oxidativo, cambios en la morfología y organización del citoesqueleto, además de modificaciones en las proteínas encargadas de la unión entre células, lo que facilita la internalización de lipoproteínas al espacio de la íntima. 20 Dicha respuesta al tipo de flujo está mediada por elementos de respuesta al estrés de cizalla (SSRE) localizados en los promotores de genes que son regulados al alza o a la baja. En el caso de un flujo no perturbado, enzimas con efectos antioxidantes, antitrombóticos, antiinflamatorios y antiadhesivos se regulan positivamente dentro del músculo liso vascular, plaquetas y leucocitos. Dentro de estas enzimas encontramos eNOS, superóxido dismutasa dependiente de manganeso y la isoforma soluble de la ciclooxigenasa (COX). Otras moléculas como VCAM-1 e IL-8 también muestran un aumento de su expresión gracias a la influencia del factor pleiotrópico NF-κB bajo condiciones ateropronas. Sin embargo, sobre el 70% de la protección, generada gracias al flujo ateroprotector (inalterado), es promovida por la expresión de los factores de transcripción KLF2, KLF4 y Nrf2 que median la conversión hacia el fenotipo antitrombótico y antiinflamatorio en las células endoteliales. Nrf2 se activa gracias a la vía de supervivencia celular fosfoinositol-3-quinasa/AKT, ejerciendo control sobre las vías relacionadas a la resistencia al estrés oxidativo y al mantenimiento del equilibrio RedOx. Aunque su expresión es independiente al KLF2/4, en presencia de estos genes su actividad se ve potenciada. Además, tanto KLF2 como KLF4 son capaces de favorecer la producción de óxido nítrico. También se ha demostrado que las fuerzas hemodinámicas actúan mediante modificaciones epigenéticas, como por ejemplo la activación del promotor del KLF4 en presencia de un flujo ateroprono (perturbado) (Gimbrone et al., 2016). 5.8) Estrategias de prevención: Factores comunes en la población del primer mundo, como un estilo de vida sedentario, una mayor esperanza de vida, el tabaquismo, o una ingesta calórica rica en grasas, azúcares y sal, son causantes del aumento de casos de aterosclerosis. La parte positiva es que gran parte de estos factores pueden eliminarse. La Organización para evaluar estrategias en síndromes isquémicos agudos (OASIS) realizó un estudio en pacientes afectados por síndromes coronarios agudos, donde se encontró que el seguimiento de una dieta sana, abandono del tabaco y ejercicio físico mostró una mejoría sustancial en relación a los eventos cardiovasculares solo 30 días después del síndrome coronario agudo. Llegando hasta un 50% menos de riesgo coronario a los 6 meses (Collet et al., 2021). 21 5.8.1) Ejercicio: El ejercicio físico, en concreto el aeróbico, ha demostrado tener efectos beneficiosos al modificar los patrones de flujo cerca de los puntos de ramificación arterial. Así, el aumento de la demanda de oxígeno por parte de los músculos estimula una mayor cantidad de sangre y por tanto de la presión sanguína. De hecho, experimentos de cultivo celular han mostrado como presiones de entre 20 a 100mmHg se relacionan con un mayor crecimiento en comparación con la ausencia de presión. Otro efecto de la tensión circunferencial generada por el aumento de la presión sanguína es la respuesta morfológica de las células endoteliales, cuyo mecanismo para reconocer estímulos implica moléculas de adhesión como las integrinas o receptores de proteínas G. Estos actúan como receptores y activan cascadas de señalización intracelular involucradas en la secreción de MMPs que modifican los componentes de la matriz extracelular, produciendo finalmente una remodelación y adaptación de la arteria a un mayor flujo sanguíneo. Además, otros estudios respaldan que la exposición a tensión circunferencial de manera cíclica altera la expresión genética de las células vasculares, siendo remarcable una mayor liberación de eNOS con el consecuente aumento de niveles de óxido nítrico, pero también de moléculas proaterogénicas como ROS y VCAM-1. Los datos respaldan la idea de que el patrón de cambio de tensión circunferencial es muy relevante, pues la secreción crónica de ROS no se compensa con la de eNOS, provocando adaptaciones perjudiciales. Sin embargo, el aumento transitorio de la presión sanguínea asociado con las series de ejercicios sí puede aumentar la expresión de eNOS a niveles beneficiosos., en comparación con el aumento de la tensión crónico (Green et al., 2017). 5.8.2) Dieta: El consumo de ácidos grasos insaturados como el ácido oleico y el linoléico estimulan la síntesis de quilomicrones (QM) en contraste con ácidos grasos saturados como el ácido palmítico. Por otro lado, el alto contenido en colesterol de la dieta puede favorecer la expresión de moléculas como adhesivas como VCAM-1 y quimioatrayentes, promoviendo por tanto la adhesión e internalización de leucocitos a desde la superficie del endotelio hacia es espacio de la íntima (Libby et al., 2019). 22 El consumo excesivo de sal también puede resultar perjudicial, pues aumenta la cantidad de sodio en sangre, reteniendo más líquidos por efecto de la osmosis y por tanto causando un aumento de la presión sanguínea (hipertensión). Por esta serie de motivos es importante consumir una dieta de calidad, La OMS, recomienda que por una parte se limite el consumo de grasas, hidratos de carbono y sales de sodio, mientras que por otra parte se aumente el consumo de alimentos de origen vegetal como frutas y verduras ya que poseen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes (Jankovic et al., 2015). 5.8.3) Tabaquismo: Se considera uno de los principales factores de riesgo evitables para el desarrollo de la aterosclerosis. Pues las sustancias tóxicas inhaladas, como el monóxido de carbono (CO), y las especies ROS, causan un estrés oxidativo e inflamatorio en las vías respiratorias y los alveolos, que posteriormente causan daño el endotelio vascular y favorecen la oxidación de lipoproteínas (Chow et al., 2010). 5.9) Terapias clásicas, actuales y en desarrollo: Parte del tratamiento de la enfermedad aterosclerótica una vez que se ha presentado, consiste en promover o mantener la estrategias de prevención anteriormente explicadas, pero añadiendo el uso de fármacos para controlar o reducir los síntomas y la progresión de la enfermedad. Dentro de los tipos de tratamientos, diferenciaremos, los tratamientos farmacológicos hipolipemiantes, donde se incluyen estatinas y PCSK9, y los tratamientos no hipolipemiantes, en los que se incluyen los antiagregantes plaquetarios (Libby et al., 2019). 5.9.1) Tratamientos hipolipemiantes: Son los que tienen como función principal la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos. Siguen siendo el pilar fundamental del tratamiento de la aterosclerosis, ya que los cambios en la carga de colesterol transportado por LDL (LDL- c) son inequívocamente agentes causantes de eventos cardiovasculares. Esto está respaldado por estudios epidemiológicos con más de 2 millones de participantes con más de 20 millones de años-persona (Ference et al., 2017). Estatinas: 23 Son una clase de fármacos usados tanto para prevenir como para tratar la aterosclerosis gracias a sus diferentes funciones cardioprotectoras, pues ayudan a reducir los niveles de colesterol en sangre e inhiben procesos inflamatorios, lo que ayuda a estabilizar la placa. La reducción de colesterol en el organismo se basa en la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa. Una enzima hepática fundamental para la conversión de HMG-CoA hasta mevalonato, que es un precursor clave en la biosíntesis de colesterol. La consecuencia del tratamiento con estatinas es una reducción drástica de entre el 20 y el 60% en los niveles de LDL, esto se debe a que el colesterol es uno de sus componentes esenciales. De hecho, en un estudio realizado a 170000 individuos se encontró una reducción de hasta una quinta parte en los eventos cardiovasculares por cada reducción de mmol/L en la concentración de LDL-C. Asímismo, se ha evidenciado un incremento leve en los niveles de HDL gracias a las estatinas (Linton et al., 2019). Inhibidores de PCSK9: Los fármacos Alirocumab y Evolocumab son dos nuevos métodos para tratar hiperlipidemias. Son anticuerpos monoclonales capaces de unirse a la proteína PCSK9 inhibiéndola. PCSK9 es una enzima con actividad endoproteasa, que actúa uniéndose a los receptores de LDL y promoviendo la degradación celular. Diferentes estudios han demostrado una disminución de hasta el 60% de la carga de LDL-C al inhibir PCSK9 mediante el uso de estos medicamentos (Libby et al., 2019). Se plantea el uso de PCSK9 junto con estatinas para producir una disminución aún mayor en los niveles de LCL-C, por encima de lo que se ha podido conseguir hastas ahora (Sabatine et al., 2017) e incluso conseguir una remisión de la placa aterosclerótica (Nicholls et al., 2016). 5.9.2) Tratamientos no hipolipemiantes: Fármacos antiinflamatorios: Este tipo de medicamentos tiene la función de atenuar la cascada proinflamatoria característica de la aterosclerosis. Un ejemplo sería Canakinumab, un anticuerpo monoclonal capaz de inhibir a la IL-1β por unión física. Su efectividad clínica se ha probado en un estudio donde se evaluaba la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes tras un infarto de miocardio, los resultados fueron de 24 una reducción de un 25% para los pacientes con menor evidencia de inflamación, y una reducción del 15% para pacientes con mayor evidencia de inflamación. La inflamación se medía con el uso de proteína C reactiva (PCR) (Eikelboom et al., 2017). Fármacos antiagregantes plaquetarios: Uno de los riesgos más temidos de la aterosclerosis es el desprendimiento de un trombo que cause isquemia. Las plaquetas forman parte fundamental en la formación y composición de los coágulos sanguíneos mediante mecanismos de agregación y activación enzimática, por lo que una reducción en su capacidad de agregación aparentemente podría ser beneficiosa. Sin embargo, este suele ser un tratamiento y no un modelo de prevención, ya que se aumenta el riesgo de hemorragias (Libby et al., 2019). Ejemplos de antiagregantes son la aspirina o el rivaroxabán, ambos fármacos en conjunción mostraron una mejora en los resultados cardiovasculares de pacientes con placa estable, no obstante, también aumentaron los eventos hemorrágicos en comparación con el uso único de la aspirina (Eikelboom et al., 2017). 5.9.3) Tratamientos quirúrgicos: Para el abordar la obstrucción arterial ocasionada por la placa de ateroma, también se pueden realizar intervenciones quirúrgicas, tratando así de restaurar el flujo sanguíneo. Las operaciones más comunes son: Angioplastia con colocación de stent: Es un procedimiento poco invasivo donde se inserta un cáteter con un balón en el sitio de la obstrucción arterial. Entonces el balón se infla, comprimiendo las paredes de la arteria para restaurar el flujo. Para evitar el posterior estrechamiento se utiliza una malla metálica denominada stent. Es una de las operaciones más comunes pues muestra resultados favorables a largo plazo y normalmente su periodo de hospitalización no requiere de más de un día (Thomas et al., 2015). Sin embargo presenta riesgos significativos, ya que el stent puede provocar una respuesta inmunitaria con la consiguiente generación de tejido cicatricial alrededor de él. Además, en el caso de que se dañe la pared, podría producirse una cascada inflamatoria que conlleve la formación de coágulos. Con el fin de evitar la coagulación se recetan fármacos antiplaquetarios a largo plazo tras la colocación del stent (Zipes et al., 2018). Endarterectomía: 25 Se conoce como endarterectomía a la intervención quirúrgica donde se retira el material de la placa ateromatosa mediante una incisión en la arteria. Debido a que es una cirugía muy invasiva, se recomienda por encima de la angioplastia en casos de estenosis grave de la arteria carótida en pacientes asintomáticos (Moresoli et al., 2017). Además, al igual que para la angioplastia, se suelen utilizar medicamentos antiplaquetarios. Bypass arterial: En este procedimiento se utiliza un injerto para reestablecer el flujo de sangre a una zona isquémica, creando un nuevo camino. Esta una técnica muy utilizada para restaurar el flujo sanguíneo coronario, sobre todo en pacientes para los que la angioplastia no está recomendada o no ha sido eficaz (Bojar, 2020). 6) CALCIFICACIÓN DE LA PLACA: La calcificación de la placa es un proceso de deposición de hidroxiapatita y/o fosfato de calcio en la pared arterial que puede ocurrir tanto en la túnica íntima como en la media. El resultado es la generación de una placa dura que reduce la distensibilidad arterial, aumentando la presión del pulso, restringiendo el paso de sangre y deteriorando la función cardiovascular. Aunque también puede estabilizar la placa aterosclerótica, evitando su posible ruptura y posterior liberación de contenido al torrente sanguíneo. A pesar de haber sido estudiada desde hace mucho tiempo, sigue siendo un tema candente en el mundo de la investigación, pues además de asociarse a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, puede servir como marcador de condiciones, como la aterosclerosis, la diabetes mellitus, o la enfermedad renal crónica (ERC). Esto puede tener un impacto positivo en la sociedad, ya que se facilitan los tratamientos médicos, su costo y las consecuencias a largo plazo que estos tienen sobre los pacientes (Durham et al., 2018). 6.1) Vías moleculares: Una de las vías más importantes dentro de la calcificación arterial corresponde a la cascada de señalización AGE/RAGE. Para que se produzca esta vía, son necesarios dos tipos de componentes. Por un lado, tenemos los AGE o Productos Finales de Glicación Avanzada, que son moléculas generadas por la interacción de grupos amino de algunas moléculas como proteínas y lípidos, con azúcares reductores como la 32 necesita todavía mas investigación para determinar su verdadores impacto en el tratamiento de la calcificación vascular (Vossen et al., 2019). 7) CONCLUSIONES: La importante presencia de las cardiopatías relacionadas a la arteriosclerosis en la sociedad presentan un gran costo humano, tanto en número de vidas como en calidad de vida, además de una gran presión sobre los recursos y sistemas de salud. Esto se agrava con el hecho de que un importante porcentaje de las personas que padecen arteriosclerosis, también sufren una función cardiovascular deficiente durante toda su vida a pesar de los tratamientos y las medidas de prevención. Aunque el avance en el conocimiento de este tipo de patología es constante e imparable, no se debe confiar únicamente en las terapias. Por ello es de suma importancia concienciar sobre la adopción de hábitos de vida saludables, haciendo gran incapié en las medidas preventivas. Bibliografía: Badran, A., Nasser, S. A., Mesmar, J., El-Yazbi, A. F., Bitto, A., Fardoun, M. M., ... & Eid, A. H. (2020). Reactive oxygen species: modulators of phenotypic switch of vascular smooth muscle cells. International Journal of Molecular Sciences, 21(22), 8764. Basatemur, G. L., Jørgensen, H. F., Clarke, M. C., Bennett, M. R., & Mallat, Z. (2019). Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis. Nature reviews cardiology, 16(12), 727-744. Bjørklund, G., Svanberg, E., Dadar, M., Card, D. J., Chirumbolo, S., Harrington, D. J., & Aaseth, J. (2020). The role of matrix Gla protein (MGP) in vascular calcification. Current Medicinal Chemistry, 27(10), 1647-1660. Bojar, R. M. (2020). Manual of perioperative care in adult cardiac surgery. John Wiley & Sons. Carrasquilla, G. D., Christiansen, M. R., & Kilpeläinen, T. O. (2021). 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