Sistema de recompensa del cerebro y neuronas del placer

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GONZALO MANTERO SUÁREZ SISTEMA DE RECOMPENSA DEL CEREBRO Y NEURONAS DEL PLACER 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA TÍTULO: SISTEMA DE RECOMPENSA DEL CEREBRO Y NEURONAS DEL PLACER NOMBRE: GONZALO MANTERO SUÁREZ LUGAR Y FECHA DE PRESENTACIÓN: FACULTAD DE FARMACIA, 2-6 JULIO 2018 DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA TUTORA: MARÍA JOSÉ PERAL RUBIO TIPOLOGÍA DEL PROYECTO: BIBLIOGRÁFICO 3 RESUMEN El sistema de recompensa del cerebro es el encargado de mediar la sensación de placer en el organismo. Este sistema se activa frente a estímulos o acciones que generan placer en el individuo. Principalmente, este sistema tiene una función adaptativa, ya que genera placer en el individuo cuando este realiza actividades relacionadas con la supervivencia, tales como comer alimentos deliciosos o mantener relaciones sexuales; aunque también actúa frente a otras acciones gratificantes como jugar a videojuegos, ir de compras o hacer deporte. En muchos casos se activa incluso al pensar en la recompensa que se pretende obtener. La motivación está muy relacionada con el sistema de recompensa, ya que se encarga de dirigir el comportamiento hacia el cumplimiento de objetivos y la obtención de recompensas. De esta forma, el individuo realizará unas u otras acciones según le acerquen o alejen a dicha recompensa. Este sistema está compuesto de diversas áreas y estructuras conectadas, entre las cuales destacan fundamentalmente el área ventral tegmental y el núcleo accumbens. El neurotransmisor fundamental que actúa en este sistema es la dopamina, aunque también actúan otros como el GABA y el glutamato. Las neuronas dopaminérgicas son las consideradas como neuronas del placer, y tienen diferentes patrones de disparo, mediante los cuales se obtiene la sensación de recompensa. El sistema de recompensa también influye sobre la memoria y el aprendizaje, ya que el individuo recuerda y repite las acciones que le generan placer, y evita aquellas que le producen una sensación desagradable. Además diversas alteraciones en el sistema de recompensa han sido relacionadas con enfermedades tales como la depresión, la esquizofrenia y el trastorno bipolar, así como también con la adicción a diversas drogas, alcohol y juegos monetarios. Palabras clave: recompensa, motivación, placer, dopamina 4 ÍNDICE 1. Introducción 2. Objetivos de la revisión 3. Metodología 4. Resultados y discusión 4.1. Descubrimiento del Sistema de Recompensa 4.2. La conducta motivada 4.3. El Sistema de Recompensa 4.4. La recompensa o el castigo en el comportamiento, el aprendizaje y la memoria. 4.5. El Sistema de Recompensa en la adicción a drogas 4.6. El Sistema de Recompensa en desórdenes mentales 5. Conclusiones 6. Bibliografía 5 LISTA DE ABREVIATURAS AAAD: L-aminoácido decarboxilasa DAT: Transportador de dopamina LDTg: Tegmento latero-dorsal NAc: Núcleo Accumbens OFC: Corteza Orbitofrontal PFC: Corteza Prefrontal PPTg: Tegmento pedúnculopontino TH: Tirosina hidroxilasa vSub: Subículo Ventral VTA: Área Ventral Tegmental 6 1.- INTRODUCCIÓN El sistema de recompensa está formado un conjunto de estructuras en el cerebro, las cuales son responsables de generar la sensación subjetiva de placer y la obtención de la recompensa. Este sistema tiene el objetivo de conseguir que el individuo quiera repetir una serie de comportamientos para asegurar la supervivencia. Gracias a la sensación placentera que recibimos al realizar acciones tales como mantener relaciones sexuales o comer algo delicioso, buscamos repetirlas y así conseguimos asegurar la supervivencia mediante la reproducción y el consumo de alimentos (Valenzuela, 2016). Además de activarse ante comportamientos básicos, el sistema de recompensa también actúa en otras acciones que nos hacen sentir bien y nos aportan placer, como es el caso de los videojuegos, los deportes de riesgo o el consumo de ciertas drogas (este sistema está muy ligado a las adicciones, ya que generan placer sobre la persona adicta) (Valenzuela, 2016). El principal neurotransmisor que actúa en este sistema es la dopamina (aunque también participan otros). El sistema de recompensa también recibe el nombre de sistema mesolímbico dopaminérgico, ya que conecta el mesencéfalo con el sistema límbico, comenzando desde el área ventral tegmental y finalizando en el núcleo accumbens, conectándose con otras estructuras tales como la corteza prefrontal, el hipocampo y la amígdala. Además de las neuronas dopaminérgicas, se pueden observar también neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas, que liberan GABA y glutamato respectivamente (Nair-Roberts et al, 2008). Por tanto, el sistema de recompensa no se encuentra ubicado en una única zona cerebral, sino que está formado por un conjunto de estructuras situadas en diferentes zonas del cerebro e interconectadas entre sí. Las dos estructuras más importantes son el Área Ventral Tegmental (VTA) y el Núcleo Accumbens (NAc), pero participan otras como el hipotálamo, el hipocampo, la amígdala, la corteza prefrontal, el pálido ventral y la glándula pituitaria (Hikosaka et al, 2008) (Figura 1). 7 Figura 1: Esquema general de las áreas del sistema de recompensa. Tomado de Braidot, 2017. El Área Ventral Tegmental (VTA) es un núcleo semicircular que se encuentra a lo largo de la línea media en el mesencéfalo, alberga una población heterogénea de neuronas que contienen múltiples neurotransmisores, entre ellos la dopamina (Oades y Halliday, 1987). El Sistema dopaminérgico del área ventral tegmental ha sido implicado en recompensa de estimulación cerebral, recompensa de alimento, estimulación psicomotora, aprendizaje y formación de memoria (Popescu et al, 2016) y comportamiento dirigido a objetivos (Grace et al, 2007). Otra zona importante en el sistema de recompensa es el cuerpo estriado. Diversos estudios demuestran que la exposición a estímulos primarios tales como gustos o sonidos agradables, o secundarios como juegos monetarios genera un aumento de la actividad estriatal (Blood y Zatorre, 2001). El cuerpo estriado está compuesto por el estriado dorsal y el estriado ventral. El Estriado Dorsal está formado por la zona dorsal del núcleo caudado y por el núcleo lenticular (que a su vez incluye al globo pálido y a la zona dorsal del putamen). El Estriado Ventral está compuesto fundamentalmente por el bulbo olfatorio y tres núcleos: el núcleo accumbens y la zona ventral de los núcleos caudado y putamen. Entre ellos, el que tiene mayor importancia dentro del sistema de recompensa es el núcleo accumbens (Haber y McFarland, 1999). El Núcleo Accumbens (NAc) es un núcleo cerebral subcortical, más específicamente se sitúa en la zona donde se encuentran el núcleo caudado, el putamen y el septum. Es uno de los núcleos que configuran los ganglios basales (Salamone et al, 2003). La observación anatómica del núcleo accumbens nos indica que su función es la de integración límbicomotora. En el núcleo accumbens se distinguen dos zonas (Fernández-Espejo, 2000): 8 - Corteza o caparazón: presenta conexiones de carácter límbico. Recibe entradas glutamatérgicas del hipocampo y la amígdala, así como dopaminérgicas del área ventral tegmental. - Centro: presenta conexiones de carácter motor. Recibe aferencias glutamatérgicas de la corteza motora y dopaminérgicas de la sustancia negra, y presenta conexiones GABAérgicas de salida con el pálido ventral. El proceso de integración límbicomotora se da en la corteza o caparazón, que modifica patrones de actividad motora del centro, a través de la corteza prefrontal, que actúa como enlace entre las dos zonas (O’Donnell y Grace, 1993). El núcleo accumbens recibe proyecciones del hipotálamo lateral, corteza prefrontal, hipocampo, tronco encefálico, amígdala y área ventral tegmental (Friedman et al, 2002). El hipotálamo es el componente fundamental del sistema límbico, que es todo el circuito neuronal que controla el comportamiento emocional y los impulsos de las motivaciones. El hipotálamo tiene una posición clave dentro del sistema límbico y a su alrededor se encuentran otras estructuras subcorticales pertenecientes a este sistema , entre ellas los núcleos septales, el área paraolfatoria, los núcleos anteriores del tálamo, ciertas porciones de los ganglios basales, el hipocampo y la amígdala (Hall, 2011) (Figura 2). Figura 2: Sistema límbico. Se muestra la posición del hipotálamo en el mismo. Tomada de Hall, 2011. 9 El hipotálamo lateral es la parte del hipotálamo que principalmente participa del sistema de la recompensa y de la motivación. Los estudios mostraron su importancia en la motivación de acciones básicas como el apareamiento, la comida o la bebida. Además hay evidencias de que lesiones en el hipotálamo lateral producen pérdida de estos comportamientos lo que refleja la importancia de esta zona en la supervivencia (Tyree y de Lecea, 2017). El hipocampo es una región alargada de la corteza cerebral que se dobla hacia dentro para formar la cara ventral de gran parte del ventrículo lateral. Constituye una región más por la cual las señales sensitivas recibidas tienen la capacidad de poner en marcha reacciones conductuales con diversos propósitos. La estimulación de distintas partes del hipocampo puede dar lugar a casi cualquiera de los diferentes patrones comportamiento, como el placer, la ira, la pasividad o el impulso sexual excesivo. Además, el hipocampo tiene funciones en el aprendizaje y la memoria. Estudios demuestran que la extirpación del hipocampo provoca la pérdida de memoria a largo plazo. Es un mecanismo neuronal crítico para la toma de decisiones ya que determina la trascendencia de las señales sensitivas recibidas. Si su actividad indica que una información neuronal tiene importancia, es probable que su contenido se memorice. De esta forma, la persona se habitúa a los estímulos indiferentes pero aprende rápidamente cualquier experiencia sensitiva que genere placer o dolor. Se ha propuesto que el mecanismo que motiva este proceso es que el hipocampo participa de la traducción de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo (Hall, 2011). La amígdala es una estructura límbica constituida por múltiples núcleos pequeños y situados por debajo de la corteza cerebral en el polo anteromedial de cada lóbulo temporal. La estimulación de diversos grupos amigdalinos es capaz de dar patrones de cólera, huida, castigo, dolor intenso y miedo. La activación de otros núcleos genera reacciones de recompensa y placer. La excitación de otras zonas de la amígdala puede provocar diversas actividades sexuales como erección, movimientos de cópula, eyaculación, ovulación, actividad uterina y parto prematuro. La extirpación de la amígdala en animales genera pérdida de temor (se vuelve manso), curiosidad por todo, olvido con rapidez, tendencia a llevarse cualquier cosa a la boca e impulso sexual muy fuerte (Hall, 2011). La amígdala desempeña una función clave en la codificación emocional de los estímulos ambientales y en el procesamiento de la recompensa, mediante interacciones con el estriado ventral para asociaciones estímulo-recompensa. Estas conexiones terminan más particularmente en el núcleo accumbens, pero se extienden a lo largo de gran parte del estriado ventral (Ramirez y Savage, 2007). 16 motivación, y el área ventral tegmental desempeña el papel de dirigir dicha motivación hacia los objetivos dentro del entorno del individuo, cambiando el enfoque de la motivación a medida que cambian las recompensas dentro del entorno. La activación del hipotálamo lateral generaría un aumento en la energía del individuo para alcanzar un comportamiento, y el área ventral tegmental dirige esa energía a un determinado objetivo (Tyree y De Lecea, 2017). 4.3.- SISTEMA DE RECOMPENSA Tras los experimentos que realizaron Olds y Milner (1954) en ratas, se realizaron diversos estudios para relacionar la estimulación que se producía en las ratas con las vías del cerebro responsables de inducir la recompensa. El resultado de dichos estudios fue que la mayoría de las regiones que originaban la autoestimulación se disponían en la trayectoria de los axones dopaminérgicos que se originan en el área tegmental ventral (VTA) y se proyectan hacia el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, lo que corresponde al sistema dopaminérgico mesolímbico (Figura 5) (Bear et al, 2008). Figura 5: Vía dopaminérgica mesocorticolímbica. Tomada de Bear et al, 2008. Otros estudios apoyaron esta teoría. La utilización de fármacos bloqueadores de los receptores dopaminérgicos, reducen la autoestimulación, por lo que los animales se autoestimulan para conseguir la liberación de dopamina en el cerebro. Estos estudios consistían en que una rata hambrienta presionara una palanca para recibir una porción de alimento, y esta respuesta se atenuaba en gran medida mediante antagonistas del receptor de dopamina. Por otro lado, se 17 descubrió también que los animales presionaban la palanca para recibir una inyección de anfetaminas, que genera un aumento de la liberación de dopamina a nivel cerebral. Este incremento de dopamina a nivel estriatal puede relacionarse con una experiencia afectiva positiva y estimulante (Drevets et al, 2001). El consumo de alcohol y de cocaína también aumenta la liberación de dopamina (Cox et al, 2009). Además, acciones tales como jugar a videojuegos y apostar también aumentan la liberación de dopamina (Zald et al, 2004). ¿Qué es el “sistema de recompensa”? El sistema de recompensa es el conjunto de vías neuronales que permiten el flujo de información entre las estructuras involucradas en el procesamiento de las recompensas. Las neuronas dopaminérgicas del área ventral tegmental modulan el flujo de información a través de proyecciones al núcleo accumbens, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal y el pálido ventral. Cada uno de estos sistemas tiene proyecciones superpuestas al Núcleo Accumbens, donde todo se integra bajo la influencia moduladora de la dopamina (Figura 6) (Grace et al, 2007). Figura 6: Esquema del sistema de recompensa e interconexión entre las diferentes zonas. Tomada de Grace et al, 2007. 18 El área tegmental ventral libera dopamina durante la expectativa y el logro de la recompensa. Los axones de las neuronas dopaminérgicas presentes en esta zona han sido estudiados recientemente. Estos estudios muestran que dichas neuronas tienen una gran diversidad anatómica. Presentan ramificaciones que les permiten canalizar la información simultáneamente a múltiples áreas implicadas del sistema de recompensa. Por tanto las neuronas dopaminérgicas del área ventral tegmental se diferencian entre sí en función de las ramificaciones que presenten y de la longitud de las mismas (Aransay et al, 2015). ¿Cuáles son las neuronas del placer? Dentro de estas áreas implicadas en la recompensa podemos encontrar principalmente neuronas dopaminérgicas, GABAérgicas y glutamatérgicas. Las neuronas dopaminérgicas (del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico) son las más importantes y las que se encargan fundamentalmente de mediar la recompensa en estos centros, por lo que son las que podría considerarse como las neuronas del placer (Nair-Roberts et al, 2008). Las neuronas dopaminérgicas del VTA expresan la enzima Tirosina hidroxilasa (TH), que convierte el aminoácido tirosina en L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa), que a su vez se convierte en dopamina vía aromática L-aminoácido decarboxilasa (AAAD) y pasa a almacenarse en vesículas por el transportador vesicular monoamina (Lovenberg et al, 1962; Yelin y Schuldiner, 1995). Las neuronas dopaminérgicas tienen tres patrones de actividad (Grace et al, 1983): - Estado hiperpolariazo e inactivo. - Tónico: Patrón de disparo lento (2-10 Hz), irregular, de una sola espiga. Genera una liberación lenta y tónica de dopamina mediante la activación espontánea de las neuronas dopaminérgicas. Mantiene la liberación tónica de dopamina en el espacio extrasináptico. - Fásico: Modo de ráfaga. Genera una liberación rápida, fásica y de gran amplitud de dopamina que es impulsada por el estallido explosivo de las neuronas dopaminérgicas. La activación de un solo pico (tónica) se debe a un potencial de marcapasos intrínseco, similar a la forma en la que el marcapasos del corazón mantiene la actividad de este órgano (Grace y Bunney, 1984). La actividad fásica es la más importante, depende de entradas aferentes (Grace y Bunney, 1984), y se creía que era la señal funcionalmente relevante para indicar la recompensa y modular el comportamiento dirigido al cumplimiento de objetivos (Berridge et al. 1998). En estudios posteriores, se determinó que el patrón de actividad fásico genera la 19 liberación de dopamina conductualmente relevante en la sensación de recompensa (Grace et al, 2007). ¿Cómo funcionan las neuronas dopaminérgicas en el proceso de la recompensa? En un animal normal, el 50% de todas las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas no son espontáneamente activas. De hecho, las neuronas dopaminérgicas reciben constantemente potenciales inhibidores mediados por GABA (Grace y Bunney, 1985). Diversos estudios sugieren que dichos potenciales inhibidores surgen del pálido ventral, que es una región productora de GABA (Floresco et al, 2001). Las neuronas dopaminérgicas del area ventral tegmental se mantienen por tanto en un constante estado de inhibición por el pálido ventral. La inactivación de esta estructura hace que las neuronas dopaminérgicas se liberen de dicha inhibición y generen una descarga espontánea (Lodge y Grace, 2006). Este estado de activación espontánea de las neuronas dopaminérgicas proporciona el nivel basal estable de dopamina, y se denomina estado de actividad tónico (Floresco et al, 2003). Una vía importante de regulación surge del subículo ventral del hipocampo, cuya activación produce una descarga neuronal en el núcleo accumbens, que a su vez inhibe al pálido ventral y libera a las neuronas dopaminérgicas de la inhibición (Figura 7) (Lisman y Grace, 2005). Figura 7: Esquema sobre la liberación de la inhibición GABAérgica de las neuronas dopaminérgicas. Tomada de Grace et al, 2007. 20 La transición de disparos irregulares de una sola espiga (tónicos) a un patrón de disparo de estallido o ráfaga (fásico) es lo que se ha asociado con las señales de recompensa (Schultz, 1998). El estallido fásico de las neuronas dopaminérgicas ocurre en respuesta a estímulos gratificantes primarios o condicionados. Dicho estallido depende de un aminoácido excitador que es el glutamato. El glutamato por si solo es incapaz de mediar el disparo de ráfaga. Los estudios sugieren la presencia de una “puerta” aferente permisiva que permite que las neuronas dopaminérgicas respondan al glutamato e inicien el disparo de ráfaga (Chergui et al, 1994). Estudios han demostrado que esta entrada activa o “puerta” es el tegmento laterodorsal (LDTg) (situado en el tallo cerebral). El neurotransmisor que actúa en este mecanismo es desconocido (Lodge y Grace, 2006). La entrada del tegmento latero-dorsal por tanto proporciona la “puerta” permisiva que hace que las neuronas dopaminérgicas respondan a la entrada de glutamato. Esta entrada glutamatérgica puede venir de la corteza prefrontal (PFC), el tegmento pedúnculopontino (PPTg) y el Área hipotalámica preóptica-rostral lateral (Geisler y Zahm, 2005), entre las cuales la principal es el tegmento pedúnculopontino (es una estructura presente en el tallo cerebral), que es una región glutamatérgica-colinérgica impulsada por aferentes límbicos, incluyendo la corteza prefrontal y la amígdala extendida. El tegmento pedúnculopontino se activa ante estímulos auditivos, visuales y somatosensoriales (Mena-Segovia et al, 2004). Se ha demostrado que el tegmento pedúnculopontino regula directamente el disparo de ráfaga en el área ventral tegmental (Lokwan et al, 1999). Solo las neuronas que no están bajo la hiperpolarización mediada por GABA son capaces de entrar en un modo de disparo de ráfaga en respuesta a una entrada glutamatérgica (Floresco et al, 2003). En resumen, las neuronas dopaminérgicas del área ventral tegmental se encuentran inhibidas normalmente por GABA. Esta inhibición se inactiva mediante el Subiculo ventral del hipocampo permitiendo la actividad tónica de las neuronas dopaminérgicas, que genera niveles basales de dopamina. Para que se produzca el paso a actividad fásica se necesita de dos estructuras que son el tegmento lateral-dorsal, que permite la utilización del glutamato por las neuronas dopaminérgicas, y el tegmento pedúnculopontino, que genera el glutamato. La recompensa se genera en el paso de la actividad dopaminérgica tónica a fásica (Figura 8). 21 Figura 8: Resumen del proceso de recompensa en neuronas dopaminérgicas. ¿Cómo llega la dopamina generada hasta el núcleo accumbens? La entrada de la dopamina al núcleo accumbens exhibe una compartimentación funcional (Figura 9): - Liberación de dopamina fásica: Tras una estimulación destacada, las neuronas dopaminérgicas emiten un disparoo fásico. Esto conduce a una liberación masiva de dopamina en la hendidura sináptica del núcleo accumbens. Los niveles de dopamina dentro de la hendidura sináptica alcanzan concentraciones considerablemente altas (rango micromolar) (Garris y Wightman, 1994), que deben saturar los receptores D2 postsinápticos. La mayor parte de la dopamina liberada se elimina rápidamente de este compartimento limitado espacialmente mediante la recaptación en el terminal por el transportador de dopamina (DAT) antes de que pueda salir de la hendidura sináptica (Sesack et al, 1994). - Liberación de dopamina tónica: Por el contrario, la actividad tónica lenta de pico único de las neuronas del área ventral tegmental es responsable de la dopamina tónica de bajo nivel (rango nanomolar) presente en el espacio extracelular del núcleo accumbens. La dopamina de este compartimento no se ve afectada por el DAT. 22 Aunque los niveles tónicos de dopamina son solo el 0,01% de los estimados en la hendidura sináptica, todavía tiene una concentración suficiente para estimular los receptores D2 presinápticos altamente sensibles presentes en los terminales aferentes (Floresco et al, 2003). Figura 9: Esquema del terminal dopaminérgico tras liberaciones tónicas o fásicas de dopamina. Tomada de Grace et al, 2007. La dopamina fásica de acción rápida modula la actividad solo de un subgrupo de neuronas en el núcleo accumbens. Este modo de señalización de dopamina podría tener un papel importante durante las etapas iniciales del aprendizaje asociativo relacionado con la recompensa (Parkinson et al, 2002). Por el contrario, los niveles tónicos de dopamina, regulados por la población general de neuronas dopaminérgicas, se distribuyen más espacialmente, modulando la actividad de un gran número de neuronas en el cuerpo estriatado ventral, además de modular las entradas glutamatérgicas presinápticas de diferentes regiones límbicas y corticales (Floresco et al, 2001). Se cree que las interacciones entre estos estados de dopamina tónicos y fásicos regulan la selección de la respuesta en situaciones ambiguas para guiar más eficazmente el comportamiento dirigido a objetivos (Bratcher et al 2005). 23 ¿Ante qué tipos de estímulos responde el sistema de recompensa? Como se ha comentado anteriormente, en el sistema de recompensa del cerebro participan las neuronas dopaminérgicas (DA) que se originan en el mesencéfalo y se proyectan a las regiones del cerebro como la corteza prefrontal, el núcleo accumbens y el caudado. La sensación de recompensa que se genera al realizar diversas acciones se asocia con aumentos en los niveles extracelulares de dopamina en estas regiones (Hernandez y Hoebel, 1988). Las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica en estas zonas disminuyen los efectos gratificantes de los estímulos no condicionados (estímulos que generan una recompensa por si mismos) (McGregor y Roberts, 1993). Sin embargo, además de los estímulos no condicionados, los estímulos asociados a la recompensa o estímulos condicionados (estímulos que asociamos a diversas actividades que nos generan una recompensa, por ejemplo un timbre que indica la hora de comer) también generan un aumento de la dopamina. Por tanto, parece que un componente del aprendizaje relacionado con la recompensa consiste en la adquisición por estímulos condicionados de la capacidad de producir actividad que conduce a la liberación de dopamina y sus consecuencias postsinápticas en las regiones del cerebro anterior inervadas por aferencias dopaminérgicas (Bassareo et al, 2007). ¿De qué factores depende la recompensa? La recompensa puede variar según diversos factores, como son la magnitud, la probabilidad, la incertidumbre, el retraso y el esfuerzo. La activación del núcleo accumbens aumenta proporcionalmente a la magnitud de la recompensa prevista (Cohen et al, 2009). La probabilidad se refiere a la posibilidad de que ocurra una recompensa anticipada. Los individuos generalmente valoran las recompensas con alta probabilidad. La probabilidad suele estar relacionada con la incertidumbre, ya que una probabilidad moderada puede generar un estado de incertidumbre máximo, por ejemplo una probabilidad del 50% es poco informativa acerca de si un resultado dado ocurrirá o no (Cooper y Keutson, 2008). El retraso se refiere a la cantidad de tiempo hasta que se puede obtener la recompensa esperada, y los individuos generalmente valoran menos las recompensas cuánto más largas sean las demoras. Estudios iniciales encontraron evidencias de que la activación del estriado ventral aumentó cuando las recompensas fueron inmediatas y disminuyó con el retraso de la recompensa (Kable y Glimcher, 2007). Un estudio posterior determinó que mientras la 24 activación del núcleo accumbens aumenta con la magnitud, la activación de la corteza prefrontal disminuye con el retraso de las recompensas (Ballard y Knutson, 2009). El esfuerzo se refiere a cuánto debe trabajar un individuo para obtener la recompensa anticipada, y generalmente se valoran menos las recompensas que requieren un esfuerzo considerable. La activación del putamen es la que se ve afectada con el esfuerzo, cuánto más esfuerzo se requiere para lograr una recompensa, menor es la activación del putamen (Croxson et al, 2009). La actividad de las neuronas dopaminérgicas depende también de la expectativa de recompensa. Estudios recientes muestran que estas neuronas envian una señal de error de predicción de recompensa que refleja la discrepancia entre el valor real de recompensa obtenido y el valor esperado (Cohen et al, 2012). Eshel et al. (2015), realizaron una serie de experimentos con diversos métodos para investigar los mecanismos computacionales mediante los cuales las neuronas dopaminérgicas del área ventral tegmental calculan el error de predicción de recompensa. En dichos experimentos se estudiaron las neuronas dopaminérgicas mientras se inducían recompensas esperadas e inesperadas, y la investigación del papel de las neuronas GABAérgicas para la función normal de las neuronas dopaminérgicas (ambas neuronas del área ventral tegmental). Observaron que a medida que la recompensa que el animal recibe aumenta, también lo hace la respuesta neuronal dopaminérgica. También descubrieron que la estimulación de las neuronas GABAérgicas del área ventral tegmental resultó en la supresión de la respuesta de dopamina en el caso de recompensas esperadas. Los datos sugieren que dichas neuronas dopaminérgicas calculan el error de predicción de recompensa, y que las neuronas GABAérgicas desempeñan un papel importante en la modulación de la expectativa de respuestas de dopamina (Eshel et al, 2015). Las neuronas dopaminérgicas disparan de forma fásica tras recompensas no esperadas. Esta respuesta se reduce cuando la recompensa está totalmente prevista. Además, la actividad se suprime cuando se omite una recompensa prevista. A partir de esto, se propuso la hipótesis de que las neuronas dopaminérgicas señalan las discrepancias entre las recompensas esperadas y las reales, es decir, calculan el error de predicción de recompensa, pero se desconoce cómo realizan este cálculo (Schultz, 2006). Las neuronas GABAérgicas codifican la expectativa sobre las recompensas. La actividad de estas neuronas no está modulada por la entrega u omisión de recompensa. Estas neuronas 25 proporcionan una inhibición que contrarresta el impulso excitador de la recompensa cuando es esperada. Además, estas neuronas fueron excitadas por estímulos aversivos. Las neuronas GABAérgicas del área ventral tegmental producen sinapsis preferentemente sobre las dendritas de las neuronas dopaminérgicas, mientras que otras lo hacen sobre el soma. Se cree que la inhibición dendrítica es más débil que la somática. Respecto a estímulos aversivos, las neuronas dopaminérgicas identificadas mostraron cierta diversidad, en la mayoría de casos se produjo una inhibición de dichas neuronas, pero en algún caso se produjo excitación. Por el contrario, la mayoría de respuestas en neuronas GABAérgicas fueron excitadoras (Cohen et al, 2012). Últimos descubrimientos sobre el sistema de recompensa Inicialmente se pensó que la actividad dopaminérgica en este circuito mediaba la experiencia de placer de un organismo en respuesta a estímulos gratificantes (Wise, 1980). Algunos autores están comenzando a abandonar esta perspectiva tras los últimos estudios, pasando a considerar al sistema dopaminérgico como el motor que facilita el comportamiento dirigido a objetivos para obtener recompensas, en oposición al mecanismo por el cual un organismo disfruta hedónicamente o consume una recompensa. Pruebas de ello también son algunos estudios anteriores. Por ejemplo, las lesiones de las sinapsis de dopamina en el cuerpo estriado ventral no afectan a la sensación de placer en ratas (Berridge y Robinson, 1998). Además los ratones con depleción de dopamina aun prefieren el agua con sacarosa sobre el agua regular, y también demuestran preferencia en el consumo de morfina (Cannon y Palmiter, 2003). Por el contrario, alterar el funcionamiento dopaminérgico tiene un fuerte efecto sobre la motivación de un individuo para buscar estímulos gratificantes (Salamone et al, 2007). Algunas investigaciones más recientes indican que el circuito dopaminérgico de recompensa está principalmente implicado en la búsqueda motivacional y el deseo de recompensa, y no en la sensación de recompensa (Treadway, 2016). Dichos estudios proponen que los neuroquímicos implicados en las experiencias hedónicas placenteras son los opioides endógenos (Treadway y Zald, 2011). 32 Bassareo V, De Luca MA, Di Chiara G. 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