Ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad del Ácido Tranexámico tópico en ahorro de pérdidas sanguíneas en pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla

I Universidad de Sevilla EN LA LÍNEA DE BIOLOGÍA MOLECULAR, BIOMEDICINA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA POR LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA: 2018-2020: Ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad del Ácido Tranexámico tópico en ahorro de pérdidas sanguíneas en pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla Tesis Doctoral Fernando Oliva Moya Tutor: Dr Pablo Parra Membrives Sevilla, Marzo de 2020 II III TÍTULO: ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO, CONTROLADO CON PLACEBO Y DOBLE CIEGO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL ÁCIDO TRANEXÁMICO TÓPICO EN AHORRO DE PÉRDIDAS SANGUÍNEAS EN PACIENTES SOMETIDOS A CIRUGÍA PROTÉSICA DE RODILLA AUTOR: FERNANDO OLIVA MOYA TUTOR: Dr PABLO PARRA MEMBRIVES DIRECTORES: Dra MAGDALENA MARÍA CASAS RUIZ Dr PABLO ANDRÉS CANO CÓDIGO DE PROTOCOLO: APS-TAT-2016 Nº EUDRACT: 2016-003290-17 CLINICALTRIALS IDENTIFIER: NCT03386656 IV V Este trabajo NO ha recibido ningún tipo de ayuda económica, ya que es un Ensayo Clínico Independiente. Ha sido realizado por el Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz. Para ello ha recibido la autorización de: (Anexos 1 y 2) - Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios habiéndose asignado el Nº de Eudract: 2016-003290; -Comité de Ética del Hospital Universitario Puerta del Mar. VI VII Dr. Pablo Parra Membrives, Doctor en Medicina y Cirugía. Profesor Asociado del Departamento de Cirugía de la Universidad de Sevilla. INFORMA: Que el estudio denominado: “Ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad del Ácido Tranexámico tópico en ahorro de pérdidas sanguíneas en pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla” presentado por D. Fernando Oliva Moya, como trabajo para la obtención del grado de Doctor, ha sido realizado bajo mi tutorización desde su planteamiento inicial hasta su escritura final. Todo el trabajo ha sido riguroso y acorde con los principios de la Metodología de la Investigación y sus resultados son originales y congruentes con la hipótesis de trabajo. Por todo ello y a mi juicio el doctorando cumple los criterios del método científico para optar al Grado de Doctor. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, firmo el presente documento en Sevilla, a 30 Marzo de 2020. Fdo.: Dr Pablo Parra Membrives VIII IX Magdalena María Casas Ruiz, Doctora en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología. Pablo Andrés Cano, Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología. INFORMAN: Que D. Fernando Oliva Moya ha realizado el trabajo de investigación que ha llevado a la redacción de la presente memoria de tesis doctoral, titulada “Ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad del Ácido Tranexámico tópico en ahorro de pérdidas sanguíneas en pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla”, considerando que cumple los criterios necesarios para optar al Grado de Doctor. Y para que así conste y surta los efectos oportunos, firmo el presente documento en Sevilla, a 30 de Marzo de 2020. Fdo.: Dra Magdalena M Casas Ruiz Fdo.: Dr Pablo Andrés Cano I XVII RESUMEN INTRODUCCIÓN La cirugía protésica de rodilla tiene como objetivo sustituir la articulación artrósica por un elemento que imita la anatomía original. Durante la misma se produce una pérdida de sangre cuantiosa. Los esfuerzos de investigación actuales se centran en intentar mejorar las complicaciones postquirúrgicas, así como mejorar la satisfacción del paciente con respecto a la cirugía. HIPÓTESIS Y OBJETIVO PRINCIPAL El ácido tranexámico es un fármaco antifibrinolítico que intenta disminuir el sangrado postoperatorio. El objetivo principal del ensayo es evaluar la eficacia y seguridad del ácido tranexámico tópico en pacientes diagnosticados de artrosis de rodilla severa que van a ser sometidos a cirugía protésica de rodilla primaria, en términos de ahorro de pérdidas sanguíneas. MATERIALES Y MÉTODOS: Ensayo clínico aleatorizado, fase III, unicéntrico, nacional, doble ciego, controlado con placebo. Se incluyeron a 150 pacientes en dos grupos paralelos de tratamiento (ácido tranexámico vs placebo) sometidos a cirugía primaria de prótesis de rodilla en el Hospital Universitario Puerta del Mar (Cádiz) desde enero de 2018 hasta Mayo de 2019. Se analizaron variables demográficas y antropométricas; variables clínicas como inicio de deambulación, días de ingreso hospitalario, Escala Visual Analógica al mes, y variables analíticas prequirúrgicas y postquirúrgicas; así como variables de seguridad XVIII (dehiscencia de herida quirúrgica, infección superficial o profunda, aparición de hematoma). RESULTADOS: Se intervinieron 106 mujeres (70,7%) y 44 hombres (29,3%), con una edad media de 69 años, peso medio de 82,88 kg, talla media 1,59 m e IMC medio de 32,73.kg/m2. Los resultados analíticos prequirúrgicos y postquirúrgicos (hemoglobina y hematocrito previo) siguieron una distribución normal. La pérdida total de sangre para el grupo placebo fue de 831,5 ml y de 662,3 ml en el grupo de ácido tranexámico, con una diferencia de 169,2 ml (IC95 de -264 ml – 71,48 ml), lo que supone una disminución de las pérdidas totales de sangre del 20,4%; estadísticamente significativa (p < 0,001). No se obtuvieron diferencias significativas en cuanto al inicio de la deambulación (p=0,55), días de ingreso (p=0,14) o EVA al mes postquirúrgico (p=0,9). Se produjeron 10 pérdidas por los siguientes motivos: ITU prequirúrgica, alergia a metales, 3 fallos de selección, debilitamiento rotuliano, inestabilidad protésica, fractura tibial intraquirúrgica, cambio de indicación a unicompartimental y ausencia de analítica de control postquirúrgica. Hubo una única complicación no relacionada con el fármaco en investigación (globo vesical). CONCLUSIÓN: Desde el punto de vista del cirujano ortopédico en la cirugía protésica de rodilla, la administración tópica de 3 gramos de ácido tranexámico en una única dosis tras la colocación de los componentes protésicos, es una forma segura y eficaz de reducir las pérdidas de sangre. XIX ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 1 1.1 Justificación 5 2. HIPÓTESIS 7 3. OBJETIVOS DEL ENSAYO 9 3.1 Objetivos del Ensayo 9 3.1.1 Objetivo principal 9 3.1.2 Objetivos secundarios 9 4. MATERIALES Y MÉTODOS: 11 4.1. Título del Estudio 11 4.2 Seguro del Ensayo Clínico 11 4.3 Monitorización del Ensayo 12 4.4 Centro de desarrollo del Ensayo 12 4.5 Medicamento en Investigación 12 4.5.1 Fabricación, envasado y etiquetado de los medicamentos en investigación 13 4.6 Financiación 13 4.7 Diseño del Ensayo 14 XX 4.8 Población a Estudio y Número total de Pacientes 16 4.9 Criterios de Inclusión 16 4.10 Criterios de Exclusión 17 4.11 Tratamientos Concomitantes permitidos y prohibidos 18 4.12 Tratamientos permitidos 18 4.13 Tratamientos prohibidos 18 4.14 Interrupción o discontinuación del tratamiento 19 4.15 Criterios de retirada y análisis previsto de las retiradas 19 4.16 Criterios de interrupción del Ensayo 21 4.17 Identificación de sujetos 22 4.18 Variables 23 4.18.1 Variable principal 23 4.18.2 Variables secundarias 23 4.18.3 Variables de Seguridad 24 4.19 Duración del Ensayo 24 4.20 Calendario y fecha de finalización 25 4.21 Tratamiento de Acontecimientos Adversos 25 4.22 Desarrollo del Ensayo 25 4.22.1 Visita de screening o de selección 26 XXI 4.22.2 Extracción de sangre previa a la intervención 26 4.22.3 Intervención quirúrgica 27 4.22.4 Extracción de analítica postquirúrgica 28 4.22.5 Visita médica 1 28 4.22.6 Visita médica 2 29 4.22.7 Visita médica 3 30 4.22.8 Visitas de seguimiento cada 24 horas 31 4.22.9 Visita médica 4 semanas tras la intervención 32 4.23 Muestras de sangre 32 4.24 Finalización del estudio 33 4.25 Muertes 34 4.26 Análisis estadístico poblacional 34 4.26.1 Población 34 4.26.2 Tamaño muestral 35 4.27 Análisis estadístico 35 4.27.1 Análisis de eficacia 35 4.27.2 Análisis de seguridad 37 XXII 5. RESULTADOS 39 5.1 Análisis de pérdidas 40 5.2 Análisis descriptivo 42 5.2.1 Variables demográficas 42 5.2.2 Variables de tipo de prótesis 43 5.3 Descripción Variables Clínicas 43 5.3.1 Número de días de ingreso 44 5.3.2 Escala EVA 45 5.4 Variables de eficacia 45 5.4.1 Contraste de Kolmogorov-Smirnov 45 5.4.2 Hemoglobina previa 46 5.4.3 Hematocrito previo 48 5.4.4 Pérdida total de sangre (Variable Principal): 49 5.5 Resultados de seguridad 51 6. DISCUSIÓN 53 6.1 Discusión 53 6.1.1 Beneficios en la aplicación de ácido tranexámico 55 6.1.2 Perfil de seguridad del ácido tranexámico 58 6.1.3 Dosis, vía de administración y número de dosis 59 XXIII 6.1.4 Cirugía protésica de cadera y ácido tranexámico 61 6.2 Dificultades y limitaciones del Ensayo Clínico 62 6.3 Puntos fuertes del ensayo clínico 63 7. Conclusión 65 BIBLIOGRAFÍA 67 ANEXOS 81 A. Autorización del ensayo clínico por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios 81 B. Dictamen favorable del Comité de Ética de Investigación con Medicamentos de Cádiz 83 C. Cronograma de visitas 85 D. Contraste de hipótesis 86 E. Gráficas de distribución Edad, Peso, Talla e IMC: 89 F. Consentimiento Informado 90 G. Cuaderno de Recogida de Datos 101 XXIV LISTAS Lista de tablas 1. Escala de Kellgren and Lawrence 2. Motivo de retirada 3. Distribución de variables demográficas 4. Distribución protésica 5. Tipo de prótesis según tratamiento 6. Momento de inicio de bipedestación 7. Categorías del número de evoluciones 8. Reparto de puntuaciones en la Escala de EVA 9. Prueba de Normalidad 10. Distribución hemoglobina previa 11. Test de Levene 12. Comparación de tratamientos mediante t* 13. Hemoglobina previa media entre grupos 14. Hematocrito previo 15. Prueba U de Mann Whitney 16. Media de la variable hematocrito previo 17. TBL 18. Comparación de TBL mediante t* 19. Resultado obtenido prueba t-Student 20. Pérdida de sangre 3 41 42 43 43 44 44 45 46 46 47 47 48 48 48 49 49 49 50 50 XXV Lista de figuras 1. Diseño del estudio 2. Diagrama de flujo de pacientes 3. Distribución hemoglobina previa 4. Pérdida de sangre total 5. Publicaciones por año 33 41 47 50 55 6 administrado de forma tópica, surge la idea de la utilización de este fármaco en cirugía protésica primaria, tanto en caderas [20] como en rodillas, al igual que en cirugía correctora de columna. En distintos estudios publicados en revistas indexadas se ha visto que la administración tópica alcanza dosis altas de concentración a nivel de la articulación [21] y muy poca distribución en sangre, con la consiguiente disminución de los efectos adversos que puede llevar la utilización de este fármaco de forma intravenosa, con los mismos resultados con respecto a ahorro de perdidas sanguíneas [22]. De la misma manera, en la literatura actual revisada se han encontrado estudios retrospectivos y prospectivos en los que se demuestra que el ácido tranexámico, tanto tópico como intravenoso, disminuye las pérdidas sanguíneas estimadas [23] y la necesidad de transfusión [24]. Debido a esta evidencia, se pretende hacer esta propuesta para realizar un ensayo clínico aleatorizado con grupo control, doble ciego, para evaluar la eficacia y seguridad del ácido tranexámico tópico frente a placebo. No hay evidencia de que exista ningún estudio publicado que haya realizado un ensayo clínico fase III en la comunidad andaluza. El objetivo del ensayo es, entonces, comprobar que la aplicación del ácido tranexámico tópico en cirugía protésica primaria de rodilla es seguro y que tiene efectos satisfactorios en los pacientes: menor pérdida sanguínea [25], no colocación de drenaje con la consiguiente disminución de tasa de infección, recuperación precoz y menor tiempo de hospitalización [26 - 28]. 7 2 HIPÓTESIS Teniendo en cuenta la justificación, la hipótesis propuesta consiste en que la administración tópica de ácido tranexámico en el momento de la cementación en la cirugía protésica de rodilla disminuye las pérdidas sanguíneas. Se parte entonces de la pregunta: ¿El uso de ácido tranexámico de forma tópica en el momento de la cementación de las prótesis primarias de rodilla consigue disminuir las pérdidas sanguíneas? 8 9 3 OBJETIVOS DEL ENSAYO 3.1 Objetivos del Ensayo 3.1.1 Objetivo principal El objetivo principal del ensayo es comparar la eficacia y seguridad del ácido tranexámico tópico con respecto a placebo en pacientes diagnosticados de artrosis de rodilla severa que han sido sometidos a cirugía protésica de rodilla primaria, en términos de ahorro de pérdidas sanguíneas (pérdida de sangre estimada, disminución de hemoglobina y disminución de hematocrito). 3.1.2 Objetivos secundarios Aparte de nuestro objetivo principal, hemos propuesto varios objetivos secundarios: • Evaluar comparativamente la eficacia y seguridad de ácido tranexámico tópico con respecto a placebo en pacientes diagnosticados de artrosis de rodilla severa sometidos a prótesis total de rodilla primaria, en términos de necesidad de transfusión de concentrados de hematíes • Evaluar el tiempo de recuperación funcional en pacientes tratados con ácido tranexámico tópico con respecto a placebo 10 • Evaluar distintos indicadores de utilización hospitalaria, como puede ser el tiempo de estancia hospitalaria 11 4 MATERIALES Y MÉTODOS: 4.1. Título del Estudio Ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad del ácido tranexámico tópico en ahorro de pérdidas sanguíneas en pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla. El Código de Protocolo es FPS-TRA-2017-02. Número EudraCT: 2017-002480-17. 4.2 Seguro del Ensayo Clínico Dado que los fármacos en investigación que se usan en este estudio, ácido tranexámico y suero fisiológico 0,9%, ya están comercializados y su uso se ajusta a las condiciones de uso autorizadas, la intervención a la que serán sometidos los pacientes por su participación en el ensayo no supone un riesgo superior al que correspondería a su atención en la práctica clínica habitual. Según el Real Decreto 1090/2015 del 4 de diciembre, artículo 9, punto 4, los daños y perjuicios sobre el sujeto de estudio que pudieran resultar como consecuencia de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, no precisarán estar cubiertos por un contrato de seguro o garantía financiera si los mismos están cubiertos por el seguro de responsabilidad civil profesional individual o colectivo o garantía financiera equivalente del centro sanitario donde se lleve a cabo el ensayo clínico. 12 La póliza de responsabilidad del Servicio Andaluz de Salud cubre los ensayos clínicos con medicamentos de bajo nivel de intervención (ECBNI) en los centros sanitarios del SAS, liderados por profesionales con relación jurídica con dichos centros. 4.3 Monitorización del Ensayo La monitorización del estudio se realizará según las recomendaciones establecidas en la ICH Topic E6. Guideline for Good Clinical Practice. CPMP/ICH/135/95. El monitor del ensayo monitorizará el estudio de forma periódica para asegurar que se salvaguardan los derechos y el bienestar de los pacientes, que se cumple tanto el protocolo como la normativa aplicable y los requisitos éticos, y para asegurar que la documentación necesaria está disponible y que los datos recogidos reflejan exactamente los datos del CRD. 4.4 Centro de desarrollo del Ensayo El Ensayo se ha realizado en el Hospital Puerta del Mar situado en la Avenida Ana de Viya, 21, 11009 Cádiz, España. 4.5 Medicamento en Investigación • Medicamento experimental: Ácido Tranexámico (Amchafibrin ©) Forma Farmacéutica: 3g en solución Vía de administración: tópica Grupo Terapéutico: antihemorrágicos, antifibrinolíticos Código ATC: B02AA02 • Medicamento placebo: Solución Salina Fisiológica 0,9% Forma farmacéutica: 3g en una solución acuosa de 30 cc 13 Vía de administración: tópica Grupo Terapéutico: Soluciones que afectan el balance electrolítico. Código ATC: B05BB De acuerdo con la bibliografía publicada, la dosis utilizada con más frecuencia de ácido tranexámico tópico posteriormente al momento de la cementación ha sido de 3g. Dicha dosis ha demostrado la disminución de pérdidas sanguíneas con el mínimo riesgo de complicaciones tromboembólicas. 4.5.1 Fabricación, envasado y etiquetado de los medicamentos en investigación Los medicamentos en investigación, ácido tranexámico y placebo, fueron envasados, etiquetados y suministrados al área de quirófano por el Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Puerta del Mar, de acuerdo con los requisitos reguladores del país, las Normas de Correcta Fabricación (NCE) y en conformidad con las directrices ICH.GCP E6. Toda la medicación del estudio fue adecuadamente etiquetada. El etiquetado incluyó los datos del promotor, código del protocolo y nº EudraCT, código del centro y del paciente, forma farmacéutica, vía de administración, número de unidades por envase, lote, condiciones de conservación, fecha de caducidad, fecha de dispensación y la inscripción “EXCLUSIVAMENTE PARA USO EN ENSAYO CLÍNICO”, según lo establecido en la normativa vigente en España en materia de Ensayos Clínicos. 4.6 Financiación Se trata de un Ensayo Clínico Independiente. Por tanto, ni el estudio ni ninguno de los miembros han recibido financiación alguna. 14 4.7 Diseño del Ensayo Este es un ensayo clínico fase III, unicéntrico, nacional, doble ciego, controlado con placebo y con dos grupos paralelos de tratamiento para comparar la eficacia y seguridad de ácido tranexámico tópico con respecto a placebo en pacientes sometidos a cirugía primaria de prótesis de rodilla en términos de ahorro de pérdidas sanguíneas. Se ha propuesto un ensayo clínico en el que se va a comparar la eficacia del ácido tranexámico frente a placebo en el momento de la cementación; es decir, cemento óseo radiopaco con tobramicina, con el fin de evaluar la disminución de pérdidas sanguíneas. Se estimó un tamaño muestral de 150 pacientes, esto es, 75 en cada grupo de tratamiento. Se realizó una aleatorización por bloques a los grupos de tratamiento, 15 bloques de 10 pacientes cada uno. Tanto el ácido tranexámico como el placebo son soluciones acuosas incoloras, por lo que el enmascaramiento resultó sencillo y ni el paciente ni el cirujano pudieron conocer el fármaco administrado según lo establecido en el diseño doble ciego del estudio. Durante el ensayo se realizó por sujeto: visita de selección previa a la intervención quirúrgica, analítica previa a la intervención quirúrgica, intervención quirúrgica (cirugía abierta de rodilla: prótesis total de rodilla primaria), analítica de control 24 horas después de la intervención, radiografía, visita médica a las 24 horas de la intervención, visita médica a las 48 horas, visita médica a las 72 horas y tantas visitas de seguimiento cada 24 horas hasta que se produjera el alta hospitalaria. Finalmente se realizó una visita médica en consulta externa en unidad de miembro inferior al mes del alta hospitalaria. 15 Para la intervención estuvo previsto que un total de 75 pacientes recibiera 3g de ácido tranexámico vía tópica y un total de 75 pacientes recibiera 3g de placebo (suero fisiológico 0,9%) vía tópica. La asignación se hizo de forma aleatoria correspondiente a la lista de aleatorización generada por la aplicación informática gratuita www.randomization.com. La lista generada fue custodiada en el archivo del promotor y en el servicio de farmacia del Hospital Universitario Puerta del Mar. En el centro, el acceso a la lista de aleatorización estuvo restringido a la farmacéutica y a la farmacóloga hasta el análisis de los datos. El desenmascaramiento de la medicación se consideró únicamente cuando se creyó que era esencial conocer la asignación del tratamiento para el cuidado del paciente por parte de su médico o de un organismo regulador. En general, no estuvo permitido el desenmascaramiento de los participantes durante el desarrollo del ensayo clínico, a menos que hubiera razones médicas o de seguridad urgentes para hacerlo. El desenmascaramiento de emergencia se realizó identificando la pertenencia de los pacientes a los grupos activos o control mediante la apertura de sobres de emergencia por parte del investigador implicado en el estudio. Estos sobres de emergencia contenían información referente al grupo al que había sido aleatorizado (tratamiento o placebo) y estuvieron custodiados en el archivo del investigador del centro. En el caso de que se produjera un acontecimiento adverso grave que exigiera para su manejo conocer el producto administrado al paciente, el investigador principal o el miembro del equipo investigador en quien delegue, procedió a la apertura del sobre correspondiente al paciente en cuestión y tuvo que enviar en la mayor brevedad posible cumplimentado y firmado el formulario correspondiente a la apertura de ciego, justificando debidamente el motivo de su apertura. 22 4.17 Identificación de sujetos Una vez se confirmaron los criterios de selección y se consideró que el paciente fue apto para participar en el estudio, y una vez se realizó todas las evaluaciones requeridas, fue asignado aleatoriamente para recibir ácido tranexámico o placebo. Todo paciente incluido en el ensayo, es decir, que haya firmado el consentimiento informado del estudio, fue identificado con un código alfanumérico de identificación secuencial, el cual fue asignado a cada paciente según orden correlativo de inclusión cuando otorgó su consentimiento informado. Este código tiene tres letras correspondientes al centro y dos o tres números en función del orden de inclusión. Ejemplo: HPM-01. En el caso de que un paciente que discontinuase el ensayo tras la firma del consentimiento informado, pero antes de ser aleatorizado, siempre conservó su número de paciente que debió ser registrado en la historia clínica. Al siguiente paciente a incluir en el estudio le correspondió el siguiente número correlativo. En el caso de pacientes que fueron retirados del ensayo tras la firma del consentimiento informado, y tras haber sido aleatorizados, por los motivos de retirada que contempla este protocolo o por cualquier otro motivo, conservaron su código de paciente y de aleatorización que le hubiera sido asignado. Así tiene que constar en la historia clínica junto con el motivo de retirada. El promotor solo pudo identificar a los sujetos por el código que les ha sido asignado, su fecha de nacimiento, sexo y fecha de firma del consentimiento informado. El investigador documentó en el CRD el cumplimiento de los criterios de selección de los sujetos considerados para participar en el estudio y debe mantener un registro con los nombres de los pacientes y el código de identificación asignado. En el centro, solo el Servicio de Farmacia puede asociar este código con la identidad del paciente. 23 4.18 Variables 4.18.1 Variable principal La variable principal es la pérdida de sangre total estimada medida gracias a la fórmula descrita por Nadler [29]. Se determinaron los valores de hemoglobina y hematocrito en una analítica pre y postquirúrgica y se consideró clínicamente relevante una diferencia en la pérdida sanguínea estimada mayor o igual de 245 ml. La fórmula para la estimación de pérdidas descrita por Nadler es la siguiente: Pérdida total sanguínea (ml) = 100 ml/dl x Hbloss/ Hb previa Hbloss= BV x (Hb previa – Hb post) x 10 dl/L + Hb post-transfusional BV = volumen sanguíneo estimado total en litros = 0,3669 x H3+ 0,03219 x W + 0,6041 (para hombres) = 0,3561 x H3 + 0,03308 x W + 0,1833 (para mujeres) H = altura W = peso Hbpost-transfusional = Total de hemoglobina transfundida (g). Si no ha requerido transfusión, esta variable es eliminada. Para la evaluación, se ha considerado que la aplicación tópica del ácido tranexámico es eficaz si hay una diferencia en la pérdida de sangre total estimada mayor de 245 ml entre los pacientes que reciben ácido tranexámico y los que reciben placebo. 4.18.2 Variables secundarias Existen a su vez varias variables consideradas secundarias: • Necesidad de transfusión de concentrado de hematíes, cuando los pacientes a estudio presenten una Hb menor de 8g/dl medido en la analítica postquirúrgica a las 24 horas. 24 • Tiempo de inicio a la deambulación en ambos grupos. • Tiempo transcurrido al alta hospitalario. • Sociodemográficas: género (hombre; mujer), edad (años). • Antropométricas: peso (kg), altura (cm), Índice de Masa Corporal (kg/m2). • Tratamiento farmacológico concomitante. • Terapias alternativas (plantas medicinales, ejercicio físico, terapia cognitiva conductual, acupuntura, etc.). • Comorbilidades. 4.18.3 Variables de Seguridad Toda intervención quirúrgica puede presentar complicaciones tales como infección de herida quirúrgica, hematoma, dehiscencia de herida, etc. Esta evaluación de la seguridad consistió en analizar si existe una mayor incidencia de estos sucesos en los pacientes a los que se les administra ácido tranexámico. A su vez se analizó efectos adversos propios de la administración del ácido tranexámico intravenoso tales como: eventos tromboembólicos (trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, accidente cerebro vascular) y episodios epilépticos. 4.19 Duración del Ensayo La duración total prevista del ensayo fue de 18 meses desde la inclusión del primer paciente. Este se incluyó una vez obtenida la autorización de la AEMPS y del Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm). Fue previsto aproximadamente 15 meses para el reclutamiento de los pacientes y 2 meses adicionales para el cierre definitivo del ensayo. 25 4.20 Calendario y fecha de finalización La fecha de autorización del estudio tuvo lugar en septiembre de 2017. Desde ese momento y hasta abril 2019 se procedió al reclutamiento de pacientes. Después de 4 semanas tras la administración del tratamiento se llevó a cabo el periodo de seguimiento de los pacientes y la recolección de los datos siendo la fecha de finalización del estudio mayo de 2019. Finalmente, durante el segundo trimestre del mismo año tuvo lugar el análisis de los resultados obtenidos. 4.21 Tratamiento de Acontecimientos Adversos En caso de Acontecimiento Adverso (AA), se valoró su repercusión en el paciente y la relación con el producto en investigación administrado. En AA bien tolerados por el paciente, se continuó con la administración de la medicación prescrita. Si por el contrario el AA fue mal tolerado o cumple criterios de gravedad, se le retiró inmediatamente del estudio. Al finalizar la participación del sujeto en el estudio, se realizó un seguimiento hasta su resolución o hasta que se encontrase una explicación alternativa o fuera imposible realizar un seguimiento del sujeto de los acontecimientos siguientes: • Acontecimiento Adverso Grave (AAG) y Reacción Adversa Grave (RAG) aún presentes. • AA no graves relacionados con el producto en investigación o con los procedimientos del ensayo aún presentes. 4.22 Desarrollo del Ensayo La duración total prevista de cada paciente en el estudio fue de un máximo de dos meses. Los pacientes que participaron en este estudio clínico están diagnosticados de artrosis severa de rodilla según la escala de Kellgren y 26 un EVA mayor de 7, en seguimiento por la unidad de miembro inferior del Hospital Universitario Puerta del Mar y fueron reclutados en las consultas rutinarias de la unidad anteriormente citada. 4.22.1 Visita de screening o de selección (24 horas previas a la intervención +/- 6 horas) Esta visita tuvo varios objetivos. Principalmente se llevó a cabo para evaluar los criterios de inclusión y exclusión para la selección de los pacientes. Una vez seleccionados se obtuvo su consentimiento informado por escrito, firmado y fechado al igual que sus datos tanto sociodemográficos (edad y género) como antropométricos (peso, altura e índice de masa corporal). Seguidamente se llevó a cabo el registro del tratamiento farmacológico concomitante; es decir, el principio activo, la vía de administración y la dosis. Igualmente se realizó un registro de comorbilidades. Además, en todas las mujeres potencialmente fértiles y en todas aquellas que no cumplieran la definición de postmenopausia y no hubieran sido esterilizadas quirúrgicamente se les realizaría una prueba de gonadotrofina β coriónica humana (β-HCG) en suero o test de embarazo en orina. 4.22.2 Extracción de sangre previa a la intervención (60-120 minutos previos al quirófano) En esta fase se llevó a cabo la recogida de una muestra de sangre entre 60-120 minutos previo a quirófano para realizar una analítica general de control: hemograma, coagulación, bioquímica, PCR. Si tras la visita de screening o tras la extracción de sangre previa a la intervención se produjese alguna incidencia clínica o no clínica que impidiera temporalmente la intervención del sujeto en la fecha prevista, se reprogramó una nueva fecha de intervención, realizándose de nuevo la visita de screening y extracción sanguínea según los plazos previos a la 27 intervención establecidos en el presente protocolo. En estos casos, los sujetos mantendrían su código de sujeto y de aleatorización. 4.22.3 Intervención quirúrgica El paciente que cumpliera los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión fue tratado quirúrgicamente con la colocación de una prótesis total de rodilla según procedimiento y técnica habitual, cirugía abierta de la rodilla. Una vez se hubiera procedido a la cementación de los componentes protésicos definitivos, se administró el fármaco a estudio, ácido tranexámico o placebo, para posteriormente procederse a la retirada de isquemia y cierre quirúrgico. 4.22.3.1 Metodología de aplicación del medicamento en investigación o de placebo La aplicación de la medicación se realizó una vez se hubieron colocado los componentes definitivos de la prótesis (componente femoral, tibial y/o rotuliano), y una vez el proceso de cementación hubo finalizado. Para ello, se siguió de forma protocolaria el mismo procedimiento: • Colocar la rodilla en extensión máxima, creándose así una cavidad virtual a nivel de la rodilla. • Aplicar la medicación a estudio constituida por el Servicio de Farmacia: ácido tranexámico o placebo; cubriéndose así los componentes protésicos y hueso mediante la solución acuosa. • Aproximar manualmente los bordes de la incisión y cubrir con compresas la herida quirúrgica. • Aplicar un vendaje compresivo con venda elástica de crepé. • Retirar el manguito de isquemia. • Esperar tres minutos con el vendaje elástico colocado. 28 • Retirar el vendaje elástico y aspirar el medicamento administrado. • Realizar hemostasia local con bisturí eléctrico a conciencia por campos. • Cerrar por planos: cápsula articular, tejido subcutáneo con vycril o similar (multifilamento reabsorbible) y piel con grapas. • Aplicar el vendaje algodonado inguinopédico y nuevo vendaje elástico de crepé compresivo. 4.22.4 Extracción de analítica postquirúrgica (24 horas tras la intervención +/-6 horas) A las 24 horas de la intervención (+/-6 horas), se extrajo una analítica de control postquirúrgico, con hemograma, bioquímica y coagulación, tal como se realiza en todos los pacientes intervenidos de cirugía protésica, ya sea de rodilla o cadera, así como radiografía de control. 4.22.5 Visita médica 1 (24 horas de la intervención +/-6 horas) A la visita médica a las 24 horas postintervención (+/-6 horas) pudo acudir cualquier investigador participante en el ensayo que tuviera la función asignada para evaluar clínicamente al paciente, donde se le informó de los resultados de la radiografía de control postquirúrgica y de los valores hematológicos. A su vez, se indicó la deambulación ese mismo día, donde se le facilitó la receta ortopédica oportuna para bastones / andador. Se le explicó la realización de ejercicios de fortalecimiento y movilización precoz. Las variables que se evaluaron fueron las siguientes: • Resultados radiografía: se valoró la colocación y tamaño de los componentes; si eran adecuados se autorizó la carga sobre la rodilla intervenida, si no lo fueron, reintervención. Si el paciente presentó una fractura periimplante, no se autorizó la carga hasta la reevaluación por el cirujano que intervino a la paciente. 29 • Analítica: se valoró la Hemoglobina. Si fue menor a 8 gr/dl se transfundió dos bolsas de concentrados de hematíes. Por el contrario, si fue mayor a 8 gr/dl, se le comunicó al paciente la no necesidad de transfusión. • Dolor: se valoró por un miembro de la Unidad de Dolor Agudo, valorando la necesidad de mantener o modificar el tratamiento. • Capacidad para caminar (deambulación): se autorizó la carga al paciente en función de la radiografía. Se puso al paciente de pie y si presentó hipotensión ortostática durante el procedimiento, no se insistió hasta el día siguiente. • Balance articular: si era pasivo se inicia artromotor con rango de 0-90º según tolerancia; pero si era activo se medió el rango articular mediante goniómetro. • Herida quirúrgica: si se encontró demasiado manchado del apósito, se limpió la herida quirúrgica y se colocó uno nuevo. Si no se encontraba manchado, se mantuvo. • Fortalecimiento: se hizo de forma conjunta con el paciente los ejercicios flexoextensión activa y contrarresistencia. 4.22.6 Visita médica 2 (48 horas tras la intervención +/-6 horas) A las 48 horas de la intervención (+/-6 horas), cualquier investigador participante en el ensayo que tuviera la función asignada acudió a evaluar clínicamente al paciente. Se reevaluó la herida quirúrgica. Se corroboró que el paciente realizara correctamente los ejercicios de fortalecimiento y movilización precoz y que hubiera iniciado la deambulación. Las variables que se evaluaron fueron las siguientes: • Dolor: el paciente se valoró por un miembro de la Unidad de Dolor Agudo, valorando la necesidad de mantener o modificar el tratamiento. 30 • Capacidad para caminar (deambulación): si la tuvo se valoró cuánto pudo caminar, si no, se puso al paciente en pie y se le hizo que caminar. • Balance articular: si fue pasivo se inició artromotor con rango de 0-90º según tolerancia y se registró rango tolerado. Si fue activo se midió el rango articular mediante goniómetro. • Herida quirúrgica: si el apósito estuvo muy manchado se limpió la herida quirúrgica y se colocó uno nuevo. Si no se encontraba manchado, se mantuvo. • Fortalecimiento: se repitió mismo procedimiento que la visita anterior. Se explicó y, de forma conjunta con el paciente, se llevaron a cabo los ejercicios flexo-extensión activa y contrarresistencia. 4.22.7 Visita médica 3 (72 horas tras la intervención +/- 6 horas) A las 72 horas de la intervención (+/- 6 horas), cualquier investigador participante en el ensayo que tuviera la función asignada acudió a evaluar al paciente. Se comprobó la herida quirúrgica, la realización adecuada de ejercicios de movilización precoz y la deambulación. Si no existió contraindicación clínica, se procedió a dar el alta hospitalaria. Las variables que se evaluaron fueron las siguientes: • Dolor: el paciente se valoró por un miembro de la Unidad de Dolor Agudo. Valorando la necesidad de mantener o modificar el tratamiento. • Capacidad para caminar (deambulación): si la tuvo se valoró cuánto pudo caminar, si no, se puso al paciente en pie y se le hizo que caminara. • Balance articular: si fue pasivo, se inició artromotor con rango de 0-90º según tolerancia y se registró el dolor valorado. Si fue activo, se midió el rango de dolor mediante goniómetro. 31 • Herida quirúrgica: si el apósito estaba muy manchado se limpió la herida quirúrgica y se colocó uno nuevo. Si no se encontraba manchado, se mantuvo. 4.22.8 Visitas de seguimiento cada 24 horas (+/-6 horas hasta alta hospitalaria) Si existiera cualquier incidencia, por ejemplo, que el paciente no deambulara, no obtuviera un rango adecuado de movilización de la rodilla (balance articular <60º) o de cualquier otra índole que comprometiera el estado clínico del paciente, permanecería los días necesarios de ingreso hospitalario, siendo visitado cada 24 horas o cuando se precisara hasta el alta, registrándose en todo momento el motivo de una mayor estancia hospitalaria. Las variables que se evaluaron fueron las siguientes: ● Dolor: el paciente se valoró por un miembro de la Unidad de Dolor Agudo, valorando la necesidad de mantener o modificar el tratamiento. ● Capacidad para caminar (deambulación): si la tuvo, se valoró cuánto puede caminar, si no, se puso al paciente en pie y se le hizo que caminara. ● Balance articular: si fue pasivo, se inició artromotor con rango de 0-90º según tolerancia y se registró el rango tolerado. Si fue activo se midió el rango articular mediante goniómetro. ● Herida quirúrgica: si el apósito estaba muy manchado se limpió la herida quirúrgica y se colocó uno nuevo. Si no se encontraba manchado, se mantuvo. ● Fortalecimiento: se repitió el mismo procedimiento que la visita anterior. Se explicó y se hizo de forma conjunta con el paciente los ejercicios flexoextensión activa y contrarresistencia. 38 39 5 RESULTADOS La muestra en estudio consta de n=150 sujetos, de los cuales 75 fueron tratados con ácido tranexámico tópico y los otros 75 restantes con placebo. En este estudio se han recogido los siguientes tipos de variables: • Variables demográficas: Edad, Sexo, Talla, Peso, IMC. • Variables clínicas: Tipo de prótesis usada (Sigma/ Triathlon), Tipo de prótesis (CR/PS), Grupo de tratamiento (Ácido tranexámico/Placebo), Escala EVA al mes de la intervención, Inicio de bipedestación (1er día/ 2ndo día/3er día/4to día), Número de días ingresado (1 evolución hasta 12 evoluciones). • Variables de eficacia: Hemoglobina previa a intervención y posterior a la intervención, Hematocrito previo y posterior a la intervención, TBL (Pérdida total de sangre estimada). • Variables de seguridad: incidencia y severidad de los acontecimientos adversos, necesidad de reintervención por hematoma posterior, dehiscencia de herida quirúrgica, tasa de infección. 40 5.1 Análisis de pérdidas Diez pacientes fueron retirados por diferentes motivos. Tres de ellos no cumplieron criterios de inclusión por ser mayores de 80 años (81, 83 y 85 años respectivamente). Un paciente fue retirado antes de la intervención, pero una vez aleatorizado, por presentar clínica de infección del tracto urinario. Otro paciente también fue retirado antes de la intervención, pero una vez aleatorizado, por presentar alergia a metales. Con otro de los pacientes, tras la realización del abordaje, se decidió cambiar a una Prótesis Unicompartimental, no autorizada en dicho estudio. Un paciente durante la inserción del platillo tibial cementado sufrió una fractura periprotésica, por lo que, por motivos de seguridad, se descartó la utilización de ácido tranexámico. Otro paciente, tras la colocación de los componentes definitivos tanto tibial como femoral como su inserto, presentaba inestabilidad recurrente, teniendo que cambiar el componente definitivo femoral, aumentando tanto el tiempo quirúrgico como el daño al stock óseo, por lo que se retiró al paciente. Un paciente fue retirado durante la intervención por debilitamiento del tendón rotuliano y no poder seguir el protocolo de actuación habitual. Otro fue retirado por no tener registrada la analítica postquirúrgica de las 24 horas. Por último, ocurrió un único acontecimiento adverso no relacionado con la medicación a estudio: el paciente presentó globo vesical, que se resolvió con sondaje intermitente. Posteriormente el paciente controló voluntariamente la micción, no relacionándose con la medicación a estudio (recibió placebo). No se ha presentado ninguna de las variables de seguridad analizadas: hematoma postquirúrgico que requiriese drenaje, dehiscencia de herida quirúrgica, o infección. Pueden observarse en la Figura y Tabla 2, tanto el flujo de pacientes desde el comienzo del ensayo, como el motivo de la retirada de alguno de ellos: 41 Figura 2: Diagrama de flujo de pacientes Previo a quirófano Durante quirófano Después de quirófano 3 pacientes mayores de 80 años 1 paciente por debilitamiento del tendón rotuliano 1 paciente por pérdida de analítica postquirúrgica 1 paciente por infección tracto urinario 1 paciente por cambio de técnica quirúrgica a prótesis unicompartimental 1 paciente por alergia a metales 1 paciente por fractura periprotésica 1 paciente por inestabilidad protésica Tabla 2: Motivo de retirada 42 5.2 Análisis descriptivo Se realiza un resumen descriptivo para la muestra general de las variables demográficas y clínicas, Kellgren y ambas clasificaciones de tipo de prótesis. 5.2.1 Variables demográficas Media SD Min Max Edad (años) 69,17 6,45 48 85 Peso (kg) 82,88 12,05 56 122 Talla (m) 1,59 0,09 1,40 1,84 IMC (kg/m2) 32,73 4.23 21,6 44,28 Tabla 3: Distribución de variables demográficas • La mayoría de los sujetos en estudio son mujeres (70,7%; n=106), siendo los hombres un 29,3% (n=44). Anexo D • La edad media de la muestra es de 69,17 años, teniendo sujetos desde los 48 años hasta los 85. • La distribución del peso en la muestra presenta una media y una mediana próxima o igual a 83 kg (56 - 122), y la media de altura se sitúa en 1,59 m (1,40 - 1,84). El índice de masa corporal medio fue de 32,73 kg/m2 (21,6 - 44,28). • La distribución de TRX y placebo en cuanto a sexo, edad, altura y peso (aplicando el contraste Chi cuadrado o U de Mann Whitney), siguió una distribución normal. 43 5.2.2 Variables de tipo de prótesis En cuanto a las características de las prótesis en la muestra, mostradas en la Tabla 4, se puede decir que: Sigma Triathlon CR PS 65 82 138 10 Tabla 4: Distribución protésica • La distribución de la prótesis usada es muy balanceada. Se utilizó el tipo Sigma en un 44,2% (n=65) de los sujetos y en un 55,8% (n=82) el tipo Triathlon. • Sin embargo, la gran mayoría de prótesis fueron CR (93,2%; n=138). Solamente el 6,8% fueron PS (n=10). Como se puede observar en la Tabla 5, el tipo de prótesis según tratamiento es homogéneo en términos porcentuales. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p-valor=0,94). Tranexámico Placebo Sigma 33 (0,22) 32 (0,22) Triathlon 40 (0,27) 42 (0,29) Tabla 5: Tipo de prótesis según tratamiento 5.3 Descripción Variables Clínicas Como se puede observar en la Tabla 6, el momento de inicio de bipedestación según tratamiento es homogéneo en términos porcentuales. Se realizó la prueba exacta de Fisher para comparar todas las categorías debido al bajo número de observaciones en 44 las últimas categorías. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (pvalor=0,55). Tranexámico Placebo Primer día 41 (28%) 39 (27%) Segundo día 25 (17%) 24 (17%) Tercer día 5 (3%) 8 (6%) Cuarto día 0 (0 %) 2 (1%) Tabla 6: Momento de inicio de bipedestación 5.3.1 Número de días de ingreso Como se puede observar en la Tabla 7, se realizó la prueba exacta de Fisher para comparar todas las categorías debido al bajo número de observaciones en las últimas categorías. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p-valor=0,14). Días Tranexámico Placebo 2 1 (0,01) 5 (0,03) 3 48 (0,33) 38 (0,26) 4 14 (0,10) 23 (0,16) 5 7 (0,05) 5 (0,03) 6 1 (0,01) 1 (0,01) 11 0 (0,00) 1 (0,01) Tabla 7: Categorías del número de días de ingreso 45 5.3.2 Escala EVA Como se puede observar en la Tabla 8, el reparto de las puntuaciones en la escala de EVA según tratamiento es homogéneo en términos porcentuales. Se realizó la prueba x2 para comparar todos rangos definidos de la escala. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p-valor=0,82). Tranexámico Placebo 0 20 (0,14) 20 (0,14) 1-3 13 (0,09) 16 (0,11) 4-6 25 (0,17) 21 (0,15) 7-9 13 (0,09) 16 (0,11) Tabla 8: Reparto de puntuaciones en la escala de EVA 5.4 Variables de eficacia 5.4.1 Contraste de Kolmogorov-Smirnov La Normalidad mostrada en la Tabla 9 para las variables TBL, Hemoglobina previa, Hemoglobina posterior, peso e IMC, fue probada mediante K-S si se estudian los 150 sujetos conjuntamente. La distribución que sigue la variable TBL es normal con media de 744,82 ml y desviación estándar de 301,59 ml; Hemoglobina previa sigue una distribución normal con media de 13,66 gr/dl y desviación estándar de 4,41 gr/dl; Hemoglobina posterior sigue una distribución normal con media 11,63 gr/dl y desviación estándar de 1,42 gr/dl; Peso sigue una distribución normal con media de 82,88 kg y desviación estándar de 12,05 kg; IMC sigue una distribución normal con media de 32,74 kg/m2 y desviación estándar de 4,23 kg/m2. Por otro lado, no se probó la normalidad para las variables diferencia de hemoglobina y talla para toda la muestra. 46 Estadístico P-valor TBL 0,063 0,190 Hemoglobina previa 0,050 0,462 Hemoglobina posterior 0,043 0,754 Diferencia hemoglobina 0,109 0,000 Tabla 9: Prueba de Normalidad 5.4.2 Hemoglobina previa La hemoglobina previa se distribuye, como se puede observar en la Tabla 10 y la Figura 3, para el grupo de placebo y bajo tratamiento. Para poder comparar ambos grupos se utilizó el estadístico t de student, para ello se prueba la igualdad de varianzas con el test de Levene, tal y como se muestra en la Tabla 11. Estadístico P-valor Hemoglobina previa para tranexámico 0,061 0,701 Hemoglobina previa para placebo 0,087 0,177 Tabla 10: Distribución hemoglobina previa 47 Figura 3: Distribución hemoglobina previa Estadístico Límite inferior Límite superior P-valor 1,184 0,748 1,874 0,469 Tabla 11: Test de Levene Una vez demostrada la homogeneidad de varianzas, se compararon los tratamientos mediante el estadístico t* para grupos con varianzas iguales, tal y como se aprecia en la Tabla 12. Estadístico Límite inferior Límite superior P-valor Media Tranexámico Media Placebo 0,636 -0,301 0,586 0,526 13,737 13,595 Tabla 12: Comparación de tratamientos mediante t* 54 En Cirugía Ortopédica, y en especial en la cirugía protésica, durante la realización de la intervención se produce una fase de hiperfibrinolisis que provoca un aumento del sangrado, ya sea por la agresión quirúrgica o por la utilización de la isquemia [40, 41]. Es aquí donde interviene el fármaco ácido tranexámico que actúa bloqueando el paso de plasminógeno a plasmina, bloqueando así la lisis de fibrina y del coágulo; por tanto, la hemorragia disminuye. Este fármaco, el ácido trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico, fue descubierto y analizado por Okamoto [42, 43] en 1962 para disminuir el estado de hiperfibrinolisis que provocaban ciertas enfermedades, como pueden ser la cirrosis hepática, enfermedades metastásicas, desprendimiento de placenta y grandes cirugías [44]. Sin embargo, no fue hasta el año 2011 cuando se utilizó por primera vez en Cirugía Ortopédica [45]. A partir de este momento y, sobre todo a partir 2013, como se observa en la Figura 5, es cuando los cirujanos ortopedas comienzan a publicar los resultados del uso de este medicamento para disminuir las pérdidas sanguíneas en sus pacientes, así como para conseguir una recuperación precoz, primero en los pacientes intervenidos de prótesis de rodilla y cadera [46] y posteriormente en la columna [47]. Hoy en día, los esfuerzos se centran en intentar conocer la mejor vía de administración, la dosis y el número de dosis con mayor efectividad y menor número de efectos adversos, así como el momento idóneo de la administración del ácido tranexámico [48]. 55 Figura 5: Publicaciones por año. Términos de Búsqueda en Pubmed: tranexamic acid knee surgery 6.1.1 Beneficios en la aplicación de ácido tranexámico En el presente estudio se obtiene como resultado una disminución de un 20 % (167,78 ml) de pérdidas totales de sangre de media con la administración del ácido tranexámico frente a placebo en la cirugía protésica de rodilla. El primer estudio que realizó una comparación de ácido tranexámico frente a placebo en cirugía protésica de rodilla fue el llevado a cabo por Akizuki et al. en 1997, con una reducción de pérdidas sanguíneas de 235 ml de media [49]. Sin embargo, no fue hasta el año 2010 cuando Wong et al. publicó el siguiente estudio en el que con una metodología similar al nuestro pero analizando tres brazos de tratamiento (en el primero se administró 1,5g de ácido tranexámico, el segundo 3 gr; y en el tercer grupo o grupo control placebo), observó una reducción en las pérdidas sanguíneas de 315 ml de media en el primer brazo tratamiento y de 402 ml en el segundo en comparación con placebo 56 [50]. Más tarde, en 2013 y 2014, Konig et al. [25] y Georgiadis et al. [51] demostraron una reducción en la pérdida de sangre de 353 y 231 ml de media respectivamente. Es fundamental utilizar una metodología similar en cuanto a los gestos quirúrgicos cuando comparamos dos brazos de tratamiento, de lo contario se puede incurrir fácilmente en sesgos y obtener mayores diferencias no solamente debidas a la administración del fármaco, como se puede comprobar en el estudio realizado por Morais et al. [46]. La principal consecuencia del ahorro en las pérdidas sanguíneas conseguida por el ácido tranexámico en comparación con placebo es la disminución de la tasa de transfusión. Al igual que en este estudio, donde la tasa de transfusión fue de cero en los pacientes tratados con ácido tranexámico, otros estudios han demostrado no ser necesaria la transfusión cuando se administra ácido tranexámico tópico [52 - 54] en la cirugía protésica de rodilla. Cuando en este ensayo se analizaron las variables funcionales, por ejemplo tiempo de inicio de la bipedestación tras la cirugía, Escala EVA al mes de la intervención y días de ingreso, al igual que en el estudio realizado por Fernandes et al., no se encontraron diferencias significativas en el momento de la administración del ácido tranexámico tópico o placebo [55]. En 2018, Grosso et al. [56] propuso analizar como variable principal del estudio la mejoría de los resultados funcionales y de recuperación con la administración intravenosa de ácido tranexámico. Para ello, se aleatorizó 560 pacientes en dos brazos de tratamiento, el primer grupo recibió ácido tranexámico y el segundo placebo, y el resultado obtenido fue que los pacientes a los que se administró ácido tranexámico fueron capaces de deambular más a partir del segundo día. Sin embargo, al igual que 57 sucede en este estudio, no obtuvieron diferencias en la escala EVA ni en el balance articular. En el artículo publicado por Serrano et al. [57] se analizaron los resultados funcionales postquirúrgicos con la escala Knee Society Score (KSS) y se observó que existían diferencias entre los grupos ácido tranexámico 3g tópico y placebo a las 6 semanas a favor del fármaco, pero no a los cuatro meses. En el artículo publicado por Ishida et al., la inflamación de rodilla en el grupo de pacientes que reciben ácido tranexámico es menor que a los que se les administra placebo, en consonancia con que los pacientes que reciben tranexámico tienen una recuperación más confortable [58]. Sin embargo, no se analizó la EVA durante la estancia hospitalaria para comprobar si existía concordancia entre el perímetro de la rodilla intervenida y el dolor percibido por el paciente. En 2019, Hirose et al. llevó a cabo un análisis del efecto de administrar ácido tranexámico intraarticular después del cierre de la herida quirúrgica sobre el balance articular en pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla. Para ello, se hizo la comprobación de dicha variable en 44 pacientes sometidos a la inyección periarticular de ácido tranexámico y 44 pacientes en los que no se realizó dicha intervención y se obtuvo una mejoría en el BA al cuarto, décimo y decimocuarto día. Sin embargo, no hubo mejoría en el test de los diez metros de deambulación, la escala EVA o la fuerza muscular [59]. Estas diferencias existentes entre los distintos estudios en cuanto a los resultados funcionales se deben probablemente al análisis de múltiples variables secundarias. Por tanto, se considera fundamental la realización de un protocolo previo a la realización del estudio para definir claramente el objetivo principal, así como el tamaño muestral. 58 6.1.2 Perfil de seguridad del ácido tranexámico Dentro de las posibles reacciones adversas de la administración de ácido tranexámico cabe destacar los eventos tromboembólicos, tal como se describe en su ficha técnica [60]. Sin embargo, en este ensayo clínico no se han reportado casos de complicación tromboembólica en ninguno de los dos brazos de tratamiento. Tampoco se han registrado otros eventos relacionados con la técnica quirúrgica como dehiscencia de la herida quirúrgica, hematoma con necesidad de drenaje o sangrado no controlable. El mismo resultado obtuvieron estudios similares como los realizados por Konig et al. [25], Wong et al. [50] y Georgiadis et al. [51], en los que no se observó aumento en la incidencia de tromboembolismo ni de ninguna otra complicación cuando los pacientes recibieron ácido tranexámico tópico. En un meta-análisis realizado en 2018 [61], en el que se incluyeron 73 ensayos clínicos con un total de 6953 pacientes intervenidos de cirugía protésica mayor en los que se había administrado ácido tranexámico por vía intravenosa, se concluyó que la incidencia general de tromboembolismo venoso fue del 2,1% en los pacientes que recibieron ácido tranexámico frente al 2% en el grupo control. Los ensayos clínicos a menudo seleccionan a los pacientes con criterios de inclusión estrictos que no reflejan la práctica clínica habitual (falta de validez externa). Por ejemplo, en el presente ensayo clínico se excluyeron los pacientes de elevado riesgo quirúrgico. Por este motivo, en el estudio realizado por Poeran et al. en 2014 se llevó a cabo un análisis retrospectivo donde se comparó el perfil de seguridad de 872.416 pacientes intervenidos de prótesis de rodilla y cadera en 510 hospitales de los Estados Unidos. De estos 557.732 pacientes sometidos a cirugía protésica de rodilla, 12.310 recibieron ácido tranexámico intravenoso. El estudio concluye que aquellos que recibieron ácido tranexámico mostraron una menor tasa de complicaciones 59 tromboembólicas (0,6% vs 0,8%), así como una disminución de fallo renal agudo (1,2% vs 1,6%) con una diferencia estadísticamente significativa [62]. Resultados similares obtuvo Sabbag [63], en su estudio se observa que la administración de ácido tranexámico en los pacientes que habían presentado un episodio de tromboembolismo no aumentaba el riesgo de volver a presentar un nuevo episodio cuando eran sometidos a una cirugía protésica de rodilla. A principios de 2020, el ensayo de Porter et al. [64] analizaba el perfil de seguridad del ácido tranexámico en 22.491 pacientes intervenidos de cirugía protésica de rodilla. Del total de pacientes, 5.501 presentaban un perfil de alto riesgo tromboembólico (trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular, bypass coronario, stents cardiacos previo) y 16.990 un perfil bajo de riesgo tromboembólico. Se administró ácido tranexámico a un total de 11.289 pacientes, aproximadamente la mitad de cada grupo, sin que se encontrara una mayor incidencia de eventos tromboembólicos en los pacientes que recibieron ácido tranexámico con alto riesgo frente los que no lo recibieron (Odds ratio=1, 0,85-1,18). La importancia de estos artículos es mayor porque reflejan los resultados de la práctica clínica habitual, aumentando por tanto la validez externa. 6.1.3 Dosis, vía de administración y número de dosis En el presente estudio se ha administrado una única dosis tópica de 3g de ácido tranexámico tras la colocación definitiva de los componentes protésicos en la artroplastia de rodilla. Sin embargo, existen estudios en los que se ha utilizado distintas dosis, distintas vías de administración, e incluso se han administrado varias dosis del fármaco [65]. 60 La mayoría de los estudios utilizan dosis totales que varían de 1 a 3g [48, 66]. La dosis elegida en este ensayo fue empleada por primera vez en 2014 por Wong [50] para la cirugía protésica de rodilla, y posteriormente también fue utilizada en los estudios realizados por Gomez-Barrena [14], Abdel [67] y Serrano [57], entre otros. No se han realizado ensayos clínicos formales de búsqueda de dosis, por lo que los resultados deben interpretarse con cautela. La administración intravenosa de ácido tranexámico es actualmente la vía más utilizada [32, 68 - 70]. La vía de administración tópica surgió como alternativa a la intravenosa, al considerarse que mediante esta vía se alcanzarían menores concentraciones plasmáticas del fármaco, con una eficacia similar pero con una menor tasa de efectos adversos [71]. Se ha demostrado que las formulaciones de ácido tranexámico tópica, intravenosa y oral en los estudios más recientes [72, 73], fueron todas superiores a placebo en cuanto a la disminución de pérdidas hemáticas y el riesgo de transfusión, mientras que ninguna formulación fue claramente superior cuando se compararon entre sí y todas mostraron un perfil de seguridad similar [48, 74 - 83]. Se han realizado estudios donde han administrado varias dosis de ácido tranexámico [74, 84, 85] o incluso se han utilizado dos vías de administración en una misma intervención quirúrgica. En el estudio de Lee [86] se analizaron cuatro brazos de tratamiento. En el primero solo se administró ácido tranexámico intravenoso; en el segundo, tópico; en el tercero, intravenoso y 1g tópico; y en el cuarto, intravenoso y 2g tópico. Los tres últimos brazos de tratamiento en los que se usó la formulación tópica del fármaco, mostraron una menor pérdida de sangre, pero en ningún brazo de tratamiento se requirió transfusión sanguínea ni se demostró un perfil de seguridad distinto entre ellos. 61 El meta-análisis de Xiong et al. [87] incluyó 6 ensayos clínicos donde se administraron de forma conjunta ácido tranexámico intravenoso y tópico, cuyos resultados demostraron una menor pérdida de sangre y similar tasa de transfusión. Resultados similares mostraron los estudios publicados por Li [88], Tsukada [89] o Zhang [90], entre otros. 6.1.4 Cirugía protésica de cadera y ácido tranexámico Conceptualmente la cirugía protésica de cadera es muy similar a la cirugía reconstructiva de rodilla, ambas sacrifican la articulación para implantar los componentes protésicos. Por este motivo, merece una mención especial. Se estima que la pérdida media de sangre en la cirugía protésica de cadera es de 1.236ml [91, 92]. La consecuencia es que muchos pacientes necesitan recibir transfusión sanguínea, hasta un 30% según algunas series [93 - 95]. Diferentes meta-análisis [62, 94] concluyen que tanto la administración tópica como la intravenosa de ácido tranexámico, disminuyen las pérdidas totales de sangre y la necesidad de transfusión entre un 60-70% [96]. En cuanto a la dosis, en la guía de práctica clínica respaldada por Asociación Americana de Cirujanos de Cadera y Rodilla, la Sociedad Americana de Anestesia Regional y Medicina del Dolor, la Academia Americana de Cirujanos Ortopédicos, la Sociedad de Cadera y la Sociedad de Rodilla publicada en 2016 [65], se recomienda utilizar la misma dosis en la cirugía protésica de cadera y rodilla. Un estudio metodológicamente muy similar a este ensayo fue realizado en 2017 en Valladolid [92]. Consistió en un estudio prospectivo, doble ciego, enmascarado y aleatorizado, pero con la diferencia de que no cumple con los requerimientos necesarios para poder ser considerado como ensayo clínico. En él se incluyeron a 119 pacientes, el 52,9% se aleatorizaron al grupo control y el 47,1% al grupo tranexámico. El grupo que 62 recibió ácido tranexámico presentó una menor pérdida media de sangre; 1216,75 ml frente a los 1542,12 ml de sangre perdidos en el grupo placebo. Como consecuencia, el porcentaje de transfusión también disminuyó del 36% al 19%. Incluso en pacientes con fracturas de cadera tratados con cirugía protésica, el uso del ácido tranexámico disminuye el riesgo de transfusión sanguínea sin aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos [86, 97]. Sin embargo, la pérdida hemática que provoca la propia fractura y el diferente perfil de comorbilidades del paciente anciano en comparación con el ortopédico, comporta un perfil de eficacia menor y de complicaciones y efectos secundarios más inciertos. 6.2 Dificultades y limitaciones del Ensayo Clínico A pesar del intento de realizar este ensayo con la máxima rigurosidad, se enumeran las posibles limitaciones o dificultades que han podido existir o puede tener el estudio: - Los sujetos asistentes a este centro no tienen por qué ser representativos de toda la población en la Provincia de Cádiz. - Los ensayos clínicos con medicamentos analizan los resultados en condiciones ideales que difícilmente se presentan en la práctica clínica y esta es una limitación inherente a su condición de ensayo clínico (falta de validez externa). - La participación de distintos cirujanos (aunque utilizan la misma vía de abordaje, misma técnica quirúrgica y misma prótesis) pueden haber generado diferencias en el sangrado intraoperatorio de los pacientes. - Al tratarse de un ensayo clínico, los pacientes incluidos en el estudio han tenido un seguimiento más estrecho del que lo tienen los pacientes en la práctica clínica habitual. Ello puede haber motivado positivamente a los cirujanos a modificar los tiempos de inicio de la bipedestación y tiempo de ingreso hospitalario. 63 6.3 Puntos fuertes del ensayo clínico El ensayo clínico se ha basado en un riguroso protocolo con una potencia estadística suficiente para que el estudio respondiera al objetivo principal, estableciendo causalidad entre la intervención y el resultado. Se ha vigilado desde el diseño del protocolo hasta la publicación de los resultados, que se cumplieran todos los ítems recomendados por la declaración CONSORT 2010 para un ensayo clínico. Todo ello lo convierte en un estudio con nivel de evidencia y grado de recomendación Ib según la valoración del Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford (OCEBM). Así mismo, ha superado todos los requisitos regulatorios, consiguiendo la autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios y del Comité Ético de Investigación con medicamentos. Por último, destacar que es un ensayo clínico independiente de la industria farmacéutica, que no ha recibido financiación y que, por tanto, no existe conflicto de intereses entre los investigadores. 70 22. Emara WM, Moez KK, Elkhouly AH. Topical versus intravenous tranexamic acid as a blood conservation intervention for reduction of post-operative bleeding in hemiarthroplasty. Anesth Essays Res. 2014 Apr; 8 (1): 48–53 23. Yue C, Kang P, Yang P, Xie J, Pei F. Topical application of tranexamic acid in primary total hip arthroplasty: a randomized double-blind controlled trial. J Arthroplasty. 2014 Dec; 29 (12): 2452–6 24. Chang C-H, Chang Y, Chen DW, Ueng SWN, Lee MS. Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates associated with primary total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2014 May; 472 (5): 1552–7 25. Konig G, Hamlin BR, Waters JH. Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates in total hip and total knee arthroplasty. 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Which route of administration of acid tranexamic, intravenous or intra-articular, is more 86 D. Contraste de hipótesis Se realizará un análisis de Normalidad (en las variables continuas) y comparaciones entre tratamientos (tranexámico tópico/placebo) para las variables: • Variables demográficas: Edad, Sexo, Talla, Peso • Variables de eficacia: Hemoglobina previa a intervención, Hematocrito previo, TBL (Pérdida total de sangre estimada) • Variables clínicas: Inicio de bipedestación, Número de evoluciones, Tipo de protesis usada (Sigma/ Triathlon) Para ello se utilizará El test de normalidad (Kolmogorov-Smirnov o Shapiro Wilks). Este se usa para contrastar la normalidad de las variables. Para probar si los datos están sujetos a esta distribución se utilizará el test de Kolmogorov-Smirnov; el uso de Shapiro Wilks está justificado para muestras menores de 30 sujetos, y sólo será aplicado si se analiza Normalidad en algún subgrupo que tenga un tamaño menor. Para ambos contrastes se plantea las siguientes hipótesis: H0 = La variable se distribuye de acuerdo a la distribución Normal H1= La variable no se distribuye de acuerdo a la distribución Normal Se rechaza la hipótesis nula si (p-valor < 0,05). Para comparar dos medias inicialmente se comprobará si se tratan datos distribuidos bajo la normalidad en ambos grupos a contrastar mediante las pruebas anteriormente descritas. Y también se estudiará la variabilidad de estos grupos, o lo que teóricamente se conoce como prueba de igualdad de varianzas o test de Levene que plantea: 87 H0 = σ Tranexámico = σ Placebo H1 = σ Tranexámico ≠ σ Placebo Se rechaza la hipótesis nula si (p-valor < 0,05). Mediante el Test t-Student se contrasta la hipótesis de igualdad de medias en las dos grupos definidos que se quieren comparar mediante las hipótesis: H0 = μ Tranexámico = μ Placebo H1 = μ Tranexámico ≠ μ Placebo Se rechaza la hipótesis nula si (p-valor < 0,05). La distribución del estadístico t-Student que contrasta las anteriores hipótesis (t*) varía ligeramente si la igualdad de varianzas es existente o por lo contrario no demostrable. Si existe igualdad de varianzas t* se calculará: O por el contrario: 88 Siendo: En el caso que no se demuestre Normalidad, se optará por utilizar la alternativa no paramétrica para comparar la variable cualitativa en los dos grupos. Para la comparación de variables cualitativas según tratamiento se realizará el test de Chi cuadrado. Mediante esta prueba χ2 se contrasta la hipótesis de igualdad de distribuciones entre los dos tratamientos que se quieren comparar. Se plantea la siguiente hipótesis: H0 = Los grupos se comportan de igual manera H1 = Los grupos no se comportan de igual manera Si un 20% los recuentos en alguna las categorías de la variable cualitativa es menor de 5 se aplicará la corrección a través de la prueba exacta de Fisher. Se rechaza la hipótesis nula si (p-valor < 0,05). 89 E. Gráficas de distribución Edad, Peso, Talla e IMC: 90 F. Consentimiento Informado 91 92 93 94 95 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127