Evaluación de la variabilidad interobservador de las escalas endoscópicas de actividad en pacientes con enfermedad de Crohn y su correlación con índices clínicos y biomarcadores

2 3 4 EVALUACIÓN DE LA VARIABILIDAD INTEROBSERVADOR DE LAS ESCALAS ENDOSCÓPICAS DE ACTIVIDAD EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN Y SU CORRELACIÓN CON ÍNDICES CLÍNICOS Y BIOMARCADORES TESIS DOCTORAL Laura Lorenzo González Director de la tesis Dr. Federico Argüelles Arias Tutor de la tesis Dr. Jesús Rodríguez Baño Sevilla, 2023 5 6 El Dr Federico Argüelles Arias, Profesor Contratado Doctor del Departamento de Medicina de la Universidad de Sevilla, certifica: Que el presente trabajo titulado “Evaluación de la variabilidad interobservador de las escalas endoscópicas de actividad en pacientes con enfermedad de Crohn y su correlación con los índices clínicos y biomarcadores” ha sido desarrollado bajo mi dirección por Dña. Laura Lorenzo González, a fin de obtener el grado de Doctor. La doctoranda reúne, a mi juicio, preparación y capacidad investigadora suficiente para su lectura y defensa ante el Tribunal, así como para obtener el mencionado título. En Sevilla, a 10 de febrero de 2023. 7 8 "Hay una fuerza motriz más poderosa que el vapor, la electricidad y la energía atómica: la voluntad.” Albert Einstein. 9 16 8.4. Aplicabilidad..................................................................... 166 9. Conclusiones...................................................................... 173 10. Bibliografía.......................................................................... 176 11. Actividades científicas relacionadas con la tesis.................. 194 12. Anexos............................................................................... 196 17 Índice de tablas: Tabla 1. Índice clínico Crohn’s Disease Activity Index (CDAI). Tabla 2: Índice de Harvey-Bradshaw (IHB). Tabla 3: Características endoscópicas de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Tabla 4: Modified multiplier of the SES-CD (MM-SES-CD). Adaptado de Narula et al. (95) Tabla 5: Categorías de gravedad del Índice MM-SES-CD. Tabla 6: Definición de las variables utilizadas en el estudio. Tabla 7. Interpretación de los coeficientes de correlación. Tabla 8: Características de los pacientes recogidos en el estudio. Tabla 9: Correlación Intraclase de los índices CDEIS y SES-CD. Tabla 10: Análisis de los sub-items del índice CDEIS. Tabla 11: Análisis de los sub-items del índice SES-CD. Tabla 12. Correlación por pares de evaluadores del índice CDEIS y SESCD. Tabla 13: Correlación de variables resúmenes de los sub apartados del CDEIS y SES-CD. Tabla 14: Subanálisis por grupos de los índices CDEIS y SES-CD. 18 Tabla 15: Valoración del acuerdo por aparatos de los índices CDEIS y SES-CD por grupos. Tabla 16: Valoración del acuerdo mediante correlación Intraclase de las variables cuantitativas del índice CDEIS por grupos. Tabla 17: Valoración del acuerdo de las variables resumen de los índices CDEIS y SES-CD por grupos. Tabla 18: Concordancia del índice de Rutgeerts entre los endoscopistas. Tabla 19: Concordancia por grupos del Índice de Rutgeerts. Tabla 20: Correlación de los índices endoscópicos CDEIS y SES-CD con el índice clínico Harvey-Bradshaw y con biomarcadores. Tabla 21: Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo correspondientes a la curva ROC que relaciona puntuación del Índice CDEIS y niveles de calprotectina fecal. Tabla 22: Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo correspondientes a la curva ROC que relaciona puntuación del índice SES-CD y niveles de calprotectina fecal. Tabla 23: Correlación del Índice MM-SES-CD con IHB, calprotectina fecal y PCR. Tabla 24: MM-SES-CD y su correlación por categorías con los índices clínicos y biomarcadores. 19 20 Índice de Figuras: Figura 1. Clasificación de Montreal. Figura 1: Índice Crohn´s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS). Figura 3: Índice Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease (SESCD). Figura 4. Índice de Rutgeerts. Figura 5: Escala de preparación catártica de Boston. Figura 6: Distribución del Índice CDEIS según los diferentes endoscopistas. Figura 7: Distribución del Índice SES-CD según los diferentes endoscopistas. Figura 8: Gráfica de variabilidad del tamaño de la úlcera en íleon dentro del índice SES-CD para los diferentes endoscopistas. Figura 9: Gráfica de variabilidad de la superficie ulcerada en íleon dentro del índice SES-CD para los diferentes endoscopistas. Figura 10: Curva ROC para la relación entre la puntuación del índice CDEIS y los niveles de calprotectina fecal. Figura 11: Curva ROC para la relación entre la puntuación del índice SES-CD y los niveles de calprotectina fecal. Figura 12: Relación gráfica entre los niveles de calprotectina fecal y la puntuación del índice CDEIS. Figura 13: Relación gráfica entre los niveles de calprotectina fecal y la puntuación del índice SES-CD. Figura 14: Índice de Harvey-Bradshaw medio de los 10 pacientes que cambiaron el tratamiento tras la colonoscopia. 21 22 Índice de Imágenes: Imagen 1: Mucosa colónica normal endoscópicamente. Imagen 2: Mucosa ileal endoscópicamente normal. Imagen 3: Imagen al detalle de la mucosa ileal normal. Imagen 4: Fosita apendicular. Imagen 5: Válvula ileocecal de aspecto endoscópicamente normal. Imagen 6: Ampolla rectal endoscópicamente normal. Imagen 7: Aftas típicas de enfermedad de Crohn. Imagen 8: Úlcera fibrinada. Imagen 9: Lesiones de distribución discontinua. Imagen 10: Úlceras profundas. Imagen 11: Patrón en empedrado. Imagen 12: Estenosis ulcerada de la válvula ileocecal. 23 24 I. RESUMEN Introducción: La evaluación de la actividad endoscópica en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) es de gran relevancia clínica ya que influye en la toma de decisiones respecto al tratamiento o la cirugía. Las escalas endoscópicas permiten valorar la gravedad de manera objetiva. No obstante, son escalas complejas y con poca aplicabilidad a la práctica clínica habitual. Objetivos: El objetivo principal fue evaluar la variabilidad interobservador de la actividad endoscópica en pacientes con EC mediante el uso de los índices endoscópicos entre endoscopistas expertos y no expertos en EII. Los objetivos secundarios fueron valorar qué subapartados de los índices presentaban mayor variabilidad, estudiar la correlación entre las escalas endoscópicas y los índices de actividad clínicos y parámetros biológicos de actividad; y evaluar el manejo clínico de los pacientes según los resultados de la valoración endoscópica. Material y métodos: estudio observacional y prospectivo en el que se analizó la actividad inflamatoria en la colonoscopia de pacientes pertenecientes a la unidad de enfermedad inflamatoria del Hospital Universitario Virgen Macarena. Las lesiones encontradas se estadificaron según los índices CDEIS, SES-CD y Rutgeerts por 7 endoscopistas expertos; 4 del propio Hospital Virgen Macarena y otros 3 evaluadores pertenecientes a otros centros nacionales. Los datos clínicos fueron recogidos de la historia digitalizada de cada paciente. Posteriormente, se analizó la variabilidad interobservador en el resultado de dichas escalas endoscópicas. Resultados: se analizaron los videos de 22 pacientes. El CDEIS presentó ICC para los 7 evaluadores de 0,83 (0.733-0.915) mientras que el SES-CD presentó 0,77 (0.644-0.879). El ítem “úlceras superficiales” fue 25 la variable que presenta mayor dificultad en el índice CDEIS mientras que en el índice SES-CD fue la “superficie ulcerada”. El grupo con mejor concordancia fue el grupo no expertos en EII, tanto para el índice CDEIS como para el SES-CD con un ICC 0.91 y 0.88 respectivamente. Sin embargo, en el índice de Rutgeerts se encontró una correlación global de kappa 0.68 y la mejor correlación se dio en el grupo de expertos en EII. La correlación entre el índice CDEIS y SES-CD y la calprotectina fecal fue buena con una r 0.445 (p = 0.065) y r 0.582 y (p = 0.011) respectivamente. El 20% de los pacientes presentaban discrepancias en la puntuación endoscópica que pudieran conllevar un manejo clínico erróneo. Conclusión: La variabilidad interobservador de los índices CDEIS, SES-CD y Rutgeerts fue buena entre los distintos endoscopistas, aunque, la variabilidad fue mayor entre expertos en EII frente a los no expertos. Es importante una adecuada formación en endoscopia ya que existen apartados en los índices con difícil evaluación por los endoscopistas. La calprotectina fecal se puede utilizar como indicador de la actividad endoscópica en la EC, no así el IHB o la PCR. En un cuarto de los pacientes existe una discrepancia en la evaluación endoscópica que podría impactar en el manejo clínico posterior. Por todo ello, el uso de un índice más simple y aplicable para la EC puede resultar de mayor utilidad en práctica clínica. 32 corrobora en otros estudios, y en líneas generales, podríamos decir que existe una incidencia similar entre ambos sexos. (9)(15) Sobre la patogenia, se cree que la EII es el resultado de la activación inapropiada del sistema inmunológico de la mucosa intestinal. Esta respuesta aberrante es muy probable que se encuentre facilitada por defectos tanto en la función de barrera del epitelio intestinal, como en la regulación del sistema inmune. El efecto agregado de factores genéticos, inmunológicos, microbianos y desencadenantes ambientales es la activación sostenida de la respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal. No queda claro si el sistema inmunitario se activa como resultado de un defecto intrínseco, (ya sea la activación o el fallo de mecanismos reguladores-supresores), o debido a estimulación continua resultante de un cambio en la permeabilidad de la barrera mucosa, o en la composición de la microbiota. (16) Esto conduce a la pérdida de tolerancia inmune a los antígenos intestinales, con la activación de las células dendríticas y su transporte a los ganglios linfáticos mesentéricos, donde se promueven la diferenciación de las células T vírgenes a TH-1, TH-2, TH-17 o células T reguladoras y a su vez la producción de citocinas proinflamatorias. (17)(18) En EC se encuentran elevadas las citocinas relacionadas con TH- 1 (IFN gamma) y con TH-17 (IL-17, IL-21, 22, 23 y 26) mientras que IL- 4, IL-5 e IL-13, IL-6, TNF- α están elevada en CU. (19)(20) Hay múltiples genes implicados tanto en la EC como en la CU. El primer loci asociado con la EII que se identificó fue en el cromosoma 16, 33 el locus NOD2, asociado en homocigotos con un aumento de 20 a 40 veces el riesgo de presentar enfermedad inflamatoria. Posteriormente, se identificaron hasta 200 loci potencialmente asociados a la EII. La gran mayoría de los loci se comparten entre ambas enfermedades con direcciones de efecto similares, aunque algunos loci están específicamente asociados solo con enfermedad de Crohn y otros solo con colitis ulcerosa. Alteraciones en genes de la respuesta inmune innata, como como NOD2, ATG16L1 e IRGM son específicos para pacientes con EC. Por el contrario, múltiples genes implicados en la vía de la IL-23 están asociados tanto con UC y EC. (17)(21)(22) Las diferencias que se observan en la incidencia de la EII según la edad, el tiempo y la región geográfica sugieren que existen factores ambientales que modifican significativamente la expresión de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estos factores abarcan desde el modo de parto y las exposiciones tempranas (lactancia materna, la exposición a antibióticos en la infancia o infecciones), hasta las exposiciones posteriores en la edad adulta (tabaquismo, dieta y el estilo de vida). (5) El parto por cesárea ha sido relacionado en algunos estudios con mayor riesgo de EII, (23) sin embargo, en otros estudios como el de Frías et al. (24) no parece existir relación entre la forma de nacer y la EII. La alimentación en los primeros meses de vida es vital para la formación de la microbiota intestinal, y se ha demostrado que los 34 lactantes que se alimentan con lactancia materna tienen una mayor diversidad bacteriana. Además, algunos componentes de la leche materna tienen actividad antibacteriana como la lisozima y la lactoferrina, y se produce una transferencia pasiva de inmunoglobulinas a través de la lactancia. Todo esto confiere protección contra infecciones en la infancia y ayuda al desarrollo de la inmunidad innata de la mucosa intestinal, y puede contribuir a prevenir la respuesta hiperinmune ante la exposición a patógenos que se observa en la EII. (25) Respecto a la exposición a antibióticos, Shaw et al. (26) demostraron una asociación fuerte entre el uso de antibióticos durante el primer año de vida y EII pediátrica. La pérdida de bacterias potencialmente beneficiosas puede alterar la composición de la flora intestinal facilitando la aparición de bacterias potencialmente patógenas, o que la pérdida de la interacción inmune con bacterias a una edad temprana no puede preparar el sistema inmunológico para organismos nocivos que puede encontrar más adelante en la vida. Estas teorías se han propuesto como explicación a la relación entre el uso de antibióticos en la infancia y la EII. Los factores ambientales más fuertes identificados con la EII son la apendicectomía y el tabaquismo. La apendicectomía se ha estudiado ampliamente como factor protector en la colitis ulcerosa, aunque permanece desconocida la causa de esta relación, y parece estar más potenciada en pacientes jóvenes. 35 (27) La relación de la apendicectomía con la EC no está bien establecida, aunque parece que es un factor de riesgo, a diferencia de la CU. (28). El tabaco es un factor ambiental bien descrito que afecta a la EII. Se han propuesto varios mecanismos para explicar su efecto como; cambios en la inmunidad humoral y celular, niveles de citosinas, modificaciones en la microbiota intestinal, motilidad intestinal, permeabilidad y moco colónico. La razón exacta de su diferente efecto sobre la EC y la CU no está clara; una hipótesis es el deterioro funcional diferencial de las respuestas de las células mononucleares en sangre periférica en la EC pero no en la CU. (29)(30) En la EC establecida, el consumo de tabaco se asocia con una mayor actividad de la enfermedad, un mayor requerimiento de inmunosupresores, un mayor riesgo de presentar estenosis, enfermedad fistulizante y recurrencia postoperatoria temprana. Un metanálisis (31) encontró que, en comparación con los no fumadores, los fumadores activos tenían una mayor probabilidad de brote de la enfermedad (OR 1,56; IC 95% 1,21 – 2,01). Sin embargo, la probabilidad de recaída de la enfermedad en los ex fumadores fue similar a la de los no fumadores (OR 0,0,90; IC del 95%: 0,59 a 1,39), lo que demuestra que dejar de fumar puede ser una influencia ambiental beneficiosa en la EC. Por otro lado, existen numerosos estudios donde se observa que los pacientes con colitis ulcerosa con hábito tabáquico activo tienen 36 menos probabilidades de haber requerido una terapia con corticosteroides a largo plazo en comparación con los no fumadores, (32) y mayores requerimientos de inmunomoduladores, corticoides y hospitalización en pacientes que dejan de fumar tras el diagnóstico de CU.(33) (34) Aún no está claro si otros factores como la dieta, los anticonceptivos orales, las infecciones perinatales/infantiles o las infecciones micobacterianas atípicas juegan un papel en la expresión de la enfermedad inflamatoria intestinal.(5) Los anticonceptivos orales se han asociado con un mayor riesgo de EC, aunque permanece desconocido el rol que juegan estas hormonas en la EII. En modelos animales se ha observado que los estrógenos exógenos pueden modular las funciones de barrera intestinal lo que podría explicar esta relación. En el estudio realizado por Khalili et al. (35) en la EC establecida, el uso de anticonceptivos orales combinados se asoció con una mayor probabilidad de cirugía, particularmente con el uso a largo plazo. El consumo de fibra en la dieta o de grasas saturadas, la depresión, la falta de sueño, y los niveles bajos de vitamina D se han asociado con la EII, sin embargo, el rol que juegan y cómo modificarlos siguen siendo desconocidos. Estudios de intervención que evalúen los efectos de la modificación de estos factores de riesgo en la evolución natural de la 37 enfermedad y los resultados de los pacientes, son una importante necesidad no satisfecha en la actualidad. (22) 38 1.3. DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CROHN. La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria intestinal que afecta a todo el sistema digestivo, pudiendo producir afectación desde la boca hasta el ano. Es una enfermedad de carácter crónico y heterogénea en su expresión clínica. La inflamación intestinal es transmural, es decir, afecta a toda la pared intestinal. Esto implica la posibilidad de desarrollar complicaciones como estenosis y fístulas. La enfermedad puede adquirir diferentes fenotipos: inflamatorio, estenosante o fistulizante. La presentación clínica puede variar en función de la región que se encuentre afectada, así como de la extensión y gravedad de la inflamación. El inicio de la enfermedad en edades tempranas se considera un factor de riesgo, dado que se suele asociar a fenotipos más agresivos. Aunque la localización suele permanecer estable con el curso de la enfermedad, el fenotipo suele complicarse (estenosante o fistulizante) hasta en el 90% de los pacientes, por ello, se considera la enfermedad de Crohn como un proceso dinámico. (3) La EII se asocia con manifestaciones extraintestinales como uveítis, colangitis esclerosante primaria, espondilitis anquilosante, pioderma gangrenoso y eritema nodoso, pero en la EC estas manifestaciones extraintestinales son más frecuentes. (36) 39 Por otro lado, es interesante conocer las definiciones de enfermedad activa, remisión, respuesta clínica, recidiva y recurrencia: • La enfermedad activa se define como leve, moderada o grave en relación a diferentes índices de actividad clínica como el Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), el índice validado en los ensayos clínicos, considerándose enfermedad activa CDAI>220. • La remisión se define utilizando igualmente el CDAI como CDAI<150 puntos. Sin embargo, ante las limitaciones que tiene la evaluación clínica exclusiva en los pacientes con enfermedad de Crohn, se deben incluir datos objetivos como biomarcadores (proteína C reactiva, calprotectina fecal), hallazgos endoscópicos y de otras técnicas de imagen (ecografía, resonancia). • La recidiva hace referencia a la reaparición de los síntomas en un paciente que estaba en remisión clínica. • La respuesta clínica se considera tomando de referencia el CDAI como descenso de >100 puntos respecto a la puntuación basal (en algunos estudios se propone el descenso de >70 puntos). • La recurrencia se refiere a la aparición de lesiones a nivel de la anastomosis en un paciente que se ha sometido a una resección quirúrgica. (37) La enfermedad de Crohn puede manifestarse de forma muy variada. La diarrea, el dolor abdominal y la pérdida de peso son los síntomas más frecuentes, si bien no siempre están presentes. Además, pueden 40 aparecer síntomas sistémicos como la anemia, ferropenia, febrícula o astenia. El diagnóstico de la enfermedad de Crohn debe basarse en la combinación de clínica compatible, biomarcadores, pruebas de imagen tanto endoscópicas como técnicas radiológicas, y hallazgos histológicos confirmatorios. Es muy importante el diagnóstico diferencial con enfermedades que imitan la clínica o las lesiones de la enfermedad de Crohn como la tuberculosis intestinal y otras infecciones intestinales. La historia clínica debe recoger síntomas típicos como sangre o moco en las heces; dolor abdominal, incontinencia; diarrea nocturna; viajes; infecciones intestinales recientes; uso de antiinflamatorias no esteroides; estado de apendicectomía; tabaquismo; antecedentes familiares de enfermedad de Crohn o enfermedad inflamatoria intestinal; síntomas extraintestinales. En el examen físico debemos incidir en el índice de masa corporal, exploración abdominal, inspección perianal de fístulas, tacto rectal y buscar síntomas extraintestinales en ojos, piel y articulaciones. (2) Los estudios de laboratorio incluirán parámetros nutricionales e inflamatorios como el hemograma, velocidad de sedimentación globular (VSG), pruebas de función hepática, ferritina, vitamina B12, ácido fólico, proteína C reactiva (PCR), calprotectina fecal y estudio de heces. La PCR ha sido estudiada como biomarcador de ayuda al diagnóstico en la EII. Su precisión es mayor en la EC que en la CU, sin 41 embargo, se trata de un dato inflamatorio inespecífico, siendo normal en muchos pacientes con enfermedad activa, y con una sensibilidad variable en los estudios de entre 40-68% y especificidad en torno al 75-90%. Por tanto, unos valores normales de PCR no nos permitirían descartar EII, pero estando ésta elevada tenemos un dato que sugiere alta probabilidad de trastorno orgánico. (38) La calprotectina fecal presenta una capacidad diagnóstica para inflamación del tracto digestivo mucho mayor que la PCR. Sin embargo, su especificidad para la identificación de EII es menor, encontrándose elevada en otras entidades como neoplasias colorrectales o infecciones gastrointestinales. Con el alto valor predictivo negativo, unos valores normales (inferiores a 50 µg/g) nos permite discriminar entre enfermedad orgánica intestinal y enfermedad funcional. En estudio realizado por Kennedy et al. (39) la combinación de síntomas de alarma junto con aumento de estos biomarcadores (PCR³5 g/l y CF³50 µg/g) aumenta la precisión diagnóstica de EII. Ante una sospecha de enfermedad de Crohn por clínica y biomarcadores compatibles, la realización de una ileocolonoscopia con múltiples biopsias es la técnica de elección. Es útil para diferenciar las lesiones típicas de EC y de CU, explorar la localización de la enfermedad, el grado de afectación y la severidad de la actividad inflamatoria en las diferentes fases de la enfermedad, además, permite tomar biopsias para una confirmación histológica de la enfermedad. La colonoscopia resulta también útil durante el seguimiento de la enfermedad, para evaluar si 48 la cápsula de permeabilidad, sin estar ésta deformada, podremos realizar la exploración con la cápsula endoscópica de forma segura. (55) 49 1.4. CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD DE CROHN Con el objetivo de evaluar los diferentes subgrupos y unificar criterios en los estudios clínicos se desarrolló la Clasificación de Viena donde se recogen la localización, el comportamiento fenotípico y la edad. La revisión de Montreal es la utilizada actualmente en la clasificación de la enfermedad de Crohn. En esta revisión no se cambiaron los tres parámetros predominantes, pero se realizaron modificaciones dentro de cada una de estas categorías. (56) Figura 1: Clasificación de Montreal. Tabla adaptada de Satsangi J et al (56). 50 1.5. ÍNDICES CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD DE CROHN Los pacientes con enfermedad de Crohn no tienen buena correlación clínica con el grado de actividad inflamatoria, y en muchas ocasiones los síntomas se deben a la localización de la enfermedad o a las complicaciones asociadas como la formación de estenosis o fístulas perineales. No obstante, la necesidad de estandarizar en los ensayos clínicos la gravedad clínica, y desarrollar un índice numérico que establezca grados (leve, moderada, grave) y permita realizar comparaciones que evalúen la mejoría o empeoramiento de los pacientes, provocó el desarrollo de los índices clínicos de gravedad. Hablaremos a continuación de los dos índices más utilizados en la práctica clínica y en los ensayos clínicos: El Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) fue desarrollado en 1976 por Best et al. (57) Se trata de un índice cuantitativo, basado en 8 variables (7 clínicas; nº heces líquidas, dolor abdominal, estado general, manifestaciones generales/extraintestinales/fístula, toma de antidiarreicos, masa abdominal, peso; y 1 analítica, el hematocrito). La información de cada variable se recoge durante 7 días. Dado la complejidad en su elaboración resulta poco práctico en la clínica habitual y se utiliza casi exclusivamente en ensayos clínicos. Tiene puntos de cortes validados: inactividad <150 puntos, actividad leve 150-220, actividad moderada 220-450 y actividad grave >450 puntos. Los 51 apartados 1 ,2 y 3 hacen referencia a lo ocurrido al paciente en los 7 días previos a la consulta. Variable Descripción Días 1,2,3,4,5,6,7. Suma x factor = Subtotal 1 Número de deposiciones liquidas (cada día por 7) _,_,_,_,_,_,_ =_____ x 2 = ____ 2 Dolor abdominal, suma de 7 evaluaciones diarias (0=ninguno, 1= leve, 2=moderado, 3= intenso) _,_,_,_,_,_,_ =_____ x 5 = ____ 3 Estado general, suma de 7 diario (0=bueno; 1,2,3= intermedio; 4=malo) _,_,_,_,_,_,_ =_____ x 7 =____ 4 Nº de las siguientes complicaciones en la semana previa= artritis o artralgias, iritis o uveítis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso o estomatitis aftosa, fisura o fistula anal, fistula en otra localización, fiebre superior a 37,8º _____ x 20 =____ 5 Uso de antidiarreicos (0=no, 1=si) _____ x 30 =____ 6 Masa abdominal (0=no, 2=dudosa, 5= presente) _____ x 10 =____ 7 Diferencia de hematocrito con respecto al normal (47% hombre, 42% mujeres) _____ x 6 = ____ 8 Porcentaje de desviación del IMC estándar _____ x 1 = ____ Tabla 1: Índice clínico Crohn’s Disease Activity Index (CDAI). (57) 52 El índice de Harvey-Bradshaw (IHB) (58) es otro de los índices de actividad clínica más utilizados. Tiene una menor complejidad y posee una buena correlación con el CDAI, de modo que es el más utilizado en la practica clínica habitual. Es igualmente cuantitativo, incluyendo 5 variables clínicas; estado general, dolor abdominal, número de deposiciones líquidas, masa abdominal y una variable donde se recogen complicaciones como las manifestaciones extraintestinales o la afectación perianal. Se calcula puntuando cada uno de las 4 primeras variables de 0-3/4, siendo 3/4 la puntuación de mayor gravedad y añadiendo un 1 punto por cada complicación que presente el paciente. Una puntuación final menor de 4 puntos indica remisión de la enfermedad, entre 4-6 puntos actividad leve, entre 6-12 puntos actividad moderada, y más de 12 puntos actividad grave. 53 Estado general Muy bueno =0 puntos Regular= 1 punto Malo= 2 puntos Muy malo = 3 puntos Terrible =4 puntos Dolor abdominal Ausente= 0 puntos Leve=1 punto Moderada= 2 puntos Severo =3 puntos Número de deposiciones al día Puntaje según el número Masa abdominal No = 0 puntos Dudosa = 1 punto Definida =2 puntos Dolorosa =3 puntos Complicaciones 1 punto por cara variable: - Artralgia - Uveítis - Eritema nodoso - Aftas - Pioderma gangrenoso - Fisura anal - Absceso - Fistula Tabla 2: Índice de Harvey-Bradshaw (IHB). (58) 54 1.6. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN El objetivo de la estrategia terapéutica en la Enfermedad de Crohn va dirigida a modificar el curso clínico de la enfermedad, logrando la remisión clínica o evitando la progresión hacia fenotipos complejos (penetrantes o fibro-estenosantes). El manejo de un paciente con EC debe tener en cuenta el grado de actividad, la localización y el comportamiento de la enfermedad, y siempre debe discutirse con el paciente. Determinar la actividad de la enfermedad puede ser más difícil en la EC que en la CU, ya que los síntomas son más inespecíficos. Por lo tanto, se debe obtener evidencia objetiva de la actividad de la enfermedad con biomarcadores, pruebas radiológicas o endoscópicas antes de comenzar o cambiar la terapia médica.(37) Los esteroides son potentes agentes antiinflamatorios utilizados ampliamente en la EII para la inducción de la remisión clínica, sin embargo, no se utilizan como terapia de mantenimiento debido a su elevada tasa de efectos adversos. En pacientes con actividad leve y localizada a nivel de íleon o colon se recomienda utilizar corticoides de acción tópica por su eficacia y menor tasa de eventos adversos. En casos de actividad moderada-grave o gran extensión de la enfermedad, el tratamiento inicial para inducir la remisión del brote son los corticoides sistémicos a dosis de mg/kg de peso. 55 En pacientes con EC que logran remisión con corticoides sistémicos, se recomienda para el mantenimiento de la remisión el uso de inmunosupresores. Los inmunosupresores indicados en la enfermedad de Crohn son la azatioprina, la mercaptopurina y el metotrexate, cuyo papel fundamental es el mantenimiento de la remisión clínica. Las tiopurinas, que son las más utilizadas en EII, están indicadas tras la remisión del brote de EC inducido por corticoides, como terapia adyuvante en enfermedad perianal compleja, junto a fármacos biológicos anti-factor necrosis tumoral alfa (anti-TNF), prevención de la recurrencia postquirúrgica y para la prevención de la inmunogenicidad con el tratamiento con anti-TNF. (59) Son fármacos de acción lenta, por lo que no se recomienda utilizarlos para la inducción de la remisión. La terapia biológica ha supuesto una revolución en el tratamiento de la enfermedad de Crohn permitiendo el rescate de multitud de pacientes que habían fracasado a terapias previas. En España el medicamento biológico se define en el Real Decreto 1345 del año 2007 como “medicamento elaborado con materiales de origen biológico tales como los microorganismos, órganos o tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares sean o no recombinantes incluidas las células primarias)”. (59) Dentro del grupo de fármacos biológicos encontramos los inhibidores de citosinas proinflamatorias (anti factor necrosis tumoral a) y 56 los inhibidores de moléculas de adhesión selectivas (anti-integrinas y antiinterleucinas). Actualmente estos fármacos están indicados en pacientes con EC moderada y grave que no han respondido o que son intolerantes a la terapia con esteroides e inmunomoduladores. También se utilizan para el tratamiento de la enfermedad fistulizante abdominal, o perianal, o en casos de debut de la enfermedad de forma muy agresiva. La elección del tratamiento biológico dependerá de múltiples factores como la edad y comorbilidades del paciente, riesgo de infecciones y de neoplasias, fallo a terapias biológicas previas, manifestaciones extraintestinales o enfermedad perianal, y otros factores externos como factores económicos debido al elevado precio de estos tratamientos. (61) En los últimos años existen numerosos ensayos clínicos dirigidos a la búsqueda de nuevos fármacos biológicos, que permitirán ampliar las posibilidades terapéuticas en pacientes complejos. (62) (63) (64) Actualmente disponemos de varios tratamientos biológicos para la EC: - Anticuerpos monoclonales dirigidos frente al factor de necrosis tumoral alfa (TNFa): Infliximab y Adalimumab. - Anticuerpos monoclonales dirigidos frente a integrinas: Vedolizumab. - Anticuerpo monoclonal dirigido frente a IL12/23: Ustekinumab. 57 Infliximab fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en adultos en 1999. Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico; 75%humano y 25% murino dirigido con alta especificada y afinidad contra el TNF- a, produciendo su neutralización. Además de la acción directa sobre esta citoquina proinflamatoria, infliximab ejerce un efecto pro-apoptótico sobre los linfocitos T lo que favorece el mantenimiento de la respuesta clínica. Su eficacia en la EC activa fue evaluada en 1997 por Targan et al. (65) en el primer ensayo controlado en pacientes con EC moderada a grave, observándose una tasa de respuesta tras 4 semanas de infliximab a 5 mg/kg del 81% de los pacientes, en comparación con el 17% con placebo. Posteriormente, multitud de estudios han corroborado la eficacia del fármaco tanto en la inducción como en el mantenimiento en la práctica clínica. En el mantenimiento de la remisión, varios estudios encontraron buenas tasas de remisión y respuesta clínica al año comparado con placebo del tratamiento con 5 y 10 mg/kg de infliximab cada 8 semanas, tras una única dosis de 10 mg/kg o tras una pauta de inducción clásica con 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6. (66) (67) Actualmente, en las guías ECCO se recomienda el tratamiento con infliximab en pacientes con criterios de corticodependencia o 64 1.8. IMÁGENES DE MUCOSA COLÓNICA E ILEAL NORMAL Las siguientes imágenes pertenecen a pacientes del Hospital Virgen Macarena que se realizaban exploraciones de práctica clínica habitual y que concedieron permiso por escrito para la utilización de imágenes anónimas con fines de investigación o científicos. Imagen 1: Mucosa colónica normal endoscópicamente, con trama vascular y haustraciones conservadas. Imagen 2: Mucosa ileal endoscópicamente normal, con vellosidades conservadas. 65 Imagen 3: Imagen al detalle de la mucosa ileal normal, con vellosidades desarrolladas y de aspecto endoscópicamente normal. Imagen 4: Fondo de saco cecal de aspecto endoscópicamente normal, y fosita apendicular localizada en el interior del saco cecal (pliegue localizado en la parte inferior izquierda de la imagen). 66 Imagen 5: Válvula ileocecal de aspecto endoscópicamente normal. Imagen 6: Ampolla rectal endoscópicamente normal con vascularización conservada. 67 1.9. LESIONES CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD DE CROHN Las siguientes imágenes han sido capturadas de los vídeos de las exploraciones grabadas durante este estudio. Imagen 7: Aftas típicas de enfermedad de Crohn, caracterizadas por ser de pequeño tamaño, superficiales, con fondo de fibrina y rodeadas de mucosa de aspecto normal. Imagen 8: Úlcera fibrinada de bordes eritematosos y de mayor tamaño pero superficial. 68 Imagen 9: Lesiones de distribución discontinua, en esta imagen úlcera fibrinada con halo eritematoso rodeada de mucosa colónica de aspecto normal. Imagen 10: Úlceras colónicas lineales y profundas. 69 Imagen 11: Patrón en empedrado característico debido al aspecto “adoquinado” de la pared colónica. Imagen 12: Estenosis ulcerada de la válvula ileocecal ocasionada por la ulceración e inflamación crónica de la mucosa colónica que produce una reducción de la luz. 70 1.10. DIFERENCIAS ENTRE LESIONES DE ENFERMEDAD DE CROHN Y COLITIS ULCEROSA. Endoscopia Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Recto Respetado Afectado Patrón vascular Normal Ausente Patrón mucoso Nodular Granular Friabilidad Escasa Notable Distribución de las lesiones Parcheada Continua Úlceras colónicas Sí Sí Empedrado Sí No Haustración Pérdida Pérdida Puentes mucosos Sí Sí Pseudopólidos Sí Sí Estenosis Frecuentes Ocasionales Úlceras ileales Sí No Fístulas Sí No Tabla 3: Características endoscópicas de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Adaptado de Enfermedad Inflamatoria Intestinal IV Edición. Pág 124. Tabla 1. Gomollón et al. (3) 71 1.11. ÍNDICES ENDOSCÓPICOS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Con el objetivo de estandarizar la evaluación de la severidad de la enfermedad a nivel endoscópico, se han desarrollado varios índices cuantitativos que evalúan por tramos la actividad inflamatoria. El primer índice endoscópico validado fue publicado por el grupo francés de la GETAID (groupe d’etudes thérapeutiques des affections inflammatoires du tube digestif) en 1989, llamado CDEIS (Crohn´s Disease Endoscopic Index of Severity) (88). Este índice evalúa cuatro tipos de lesiones: úlceras superficiales, úlceras profundas, estenosis ulcerada y estenosis no ulcerada; en cinco segmentos diferentes: íleon terminal, colon ascendente, colon transverso, colon descendente + sigma, y recto. Se valora el porcentaje de superficie colónica afectada, y porcentaje de superficie colónica ulcerada según una escala analógica visual de 10 cm. La puntuación de este índice tiene un rango de 0 a 40, siendo mayor la severidad de la enfermedad cuanto mayor sea la puntuación. El CDEIS es un índice validado y utilizado actualmente mayoritariamente en estudios y ensayos clínicos, puesto que, dada su complejidad, su aplicabilidad en la práctica clínica habitual está muy limitada. Hay estudios que han evaluado la relación existente entre la puntuación del índice CDEIS y la clínica del paciente mediante una escala de evaluación clínica como el CDAI, sin encontrar buena correlación entre 72 ambos. (89) Sin embargo, sí ha demostrado buena correlación con biomarcadores predictores de inflamación como la calprotectina fecal y la lactoferrina fecal. (90) Figura 2: Índice Crohn´s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS). (88) En 2008 Daperno desarrolló un índice simplificado con el objetivo de servir de herramienta para la práctica clínica además de la investigación. Se trata del SES-CD (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease), un índice también validado, y cuya puntuación va de 0 a 56. (91) Al igual que el CDEIS, se trata de un índice cuantitativo; evalúa el 73 tamaño de las úlceras (0,1 a 0,5cm: 1 punto, 0,5 a 2cm: 2 puntos, >2cm: 3 puntos), el grado de afectación colónica afectada y ulcerada y la presencia de estenosis. En este índice se elimina el cálculo de la superficie afecta y ulcerada en cm ya que es lo que más tiempo consume en ser calculado en el CDEIS, y se sustituye por una puntuación de 0-3 puntos con relación al grado de afectación en porcentaje; la superficie ulcerada <10% 1 punto, 10-30% 2 puntos y >30% 3 puntos, mientras que la superficie afecta <50% 1 punto, 50-75% 2 puntos y >75% 3 puntos. Por ultimo, clasifica las estenosis en única que permite el paso del endoscopio, múltiple que permite el paso y estenosis que impide el paso del endoscopio. El SES-CD ha demostrado una correlación pobre con los índices clínicos como el CDAI, pero muy buena correlación con biomarcadores, especialmente con la calprotectina fecal y con hallazgos radiológicos de actividad inflamatoria en RM. (92) (93) 80 2 | Justificación del estudio 81 82 Las lesiones vistas mediante endoscopia en la enfermedad de Crohn, aunque no patognomónicas, son bastante características y fácilmente identificables. La alta incidencia y prevalencia de la enfermedad ocasiona que la mayoría de los digestivos, incluso los no dedicados a la endoscopia o a la enfermedad inflamatoria intestinal, estén acostumbrados a observarlas y a reconocerlas. No obstante, debido a la amplia variabilidad de estas lesiones, mayor que en la colitis ulcerosa, su valoración objetiva puede ser complicada. Tanto el índice CDEIS como el SES-CD y el índice de Rutgeerts, en la enfermedad de Crohn intervenida, tratan de aportar una gradación de la gravedad que sea objetiva, que se correlacione con la clínica y que pueda ser aplicable en la práctica clínica. Y quizás, donde más fallan estos índices, es en su aplicabilidad en la rutina clínica habitual. Son índices complejos, farragosos y con numerosas variables que impiden que sean utilizados de forma habitual. Aún más, hay muy pocos estudios que analicen la similitud o la variabilidad que alcanzan entre los endoscopistas. Por ello, creemos que es útil realizar un análisis de la variabilidad de estos índices entre distintos endoscopistas, se dediquen o no la EII y cuáles son los apartados de los índices que mayor dificultad implican, al igual que estudiar su relación con variables clínicas y biomarcadores. 83 84 3 | Hipótesis 85 86 Hipótesis nula: no se observan diferencias interobservador en el análisis de la actividad endoscópica de la enfermedad de Crohn según los índices SES-CD, CDEIS y Rutgeerts. Hipótesis alternativa: se observan diferencias interobservador en el análisis de la actividad endoscópica de la enfermedad de Crohn según los índices SES-CD, CDEIS y Rutgeerts. 87 88 4 | Objetivos 89 96 5.4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LOS PACIENTES DEL ESTUDIO: 1. Edad superior a 18 años e inferior a 85 años. 2. Diagnóstico histológico previo de Enfermedad de Crohn. 3. Pacientes en seguimiento en consultas de enfermedad inflamatoria intestinal del HUVM. 5.5. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: 1. Rechazo del Consentimiento Informado para realización de colonoscopia. 2. Embarazo. 3. Cardiopatía isquémica severa o no revascularizada o con alto riesgo anestésico. 4. NYHA>2. 5. EPOC severo. 6. Enfermedad Renal crónica en prediálisis o diálisis. 7. Pacientes con inadecuada preparación catártica (Escala de Boston <6 puntos). 5.6. TAMAÑO MUESTRAL: No se planteó un tamaño muestral determinado, siendo analizados todos los pacientes que se realizaron una colonoscopia valorable y que cumplieran los criterios de inclusión, y no tuvieran los criterios de 97 exclusión hasta finalizar el período del estudio. El tiempo de recogida de pacientes que se estableció fue de 2 años. 5.7. FUENTES DE INFORMACIÓN: Las grabaciones se realizaron utilizando una grabadora externa (AVerMedia EZRecorder 330©) durante la exploración que se realizaba con el programa disponible en la unidad de endoscopia (Endobase©), sin incluir los datos de los pacientes y codificándolos para su identificación en la base de datos. Las grabaciones se realizaron por diferentes endoscopistas de la unidad y se grabó durante la retirada de la exploración, del íleon al recto. Las exploraciones se realizaron según la práctica habitual de la unidad de endoscopia con sedación con midazolam intravenoso o con propofol intravenoso controlado por anestesista. Los datos clínicos y el resto de variables incluidas en la base de datos se tomaron de la historia clínica electrónica digitalizada en el programa DIRAYA del Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA). 5.8. CALIDAD DE LA PREPARACIÓN: Para evaluar la preparación de la colonoscopia se utilizó la escala de Boston. Esta escala fue desarrollada en 2009 por Lai et al. (103) con el 98 objetivo de disminuir la variabilidad inter-observador en la valoración de la calidad de la preparación intestinal durante la colonoscopia. Esta escala estandariza con una puntuación numérica la calidad de la preparación y es utilizada de forma habitual a nivel internacional. Se divide el colon en 3 segmentos; colon derecho, transverso e izquierdo que son calificados según su grado de limpieza de 0 a 3 puntos de la siguiente forma: 0 = Preparación inadecuada. Segmento de colon no preparado con mucosa no visible debido a heces sólidas que no se pueden eliminar. 1 = Preparación pobre. Se ve una parte de la mucosa del segmento del colon, pero no se ven bien otras áreas del segmento del colon debido a heces residuales y/o líquido opaco. 2 = Preparación buena. Se ve bien la mucosa del segmento colónico, pero con una cantidad menor de restos fecaloideos y/o líquido opaco. 3 = Preparación excelente. Se puede valorar perfectamente toda la mucosa del segmento de colon que no presenta restos. Las puntuaciones de los 3 segmentos se suman por separado para lograr una puntuación total de 0 a 9, para la cual 0 indica un intestino con una preparación completamente inadecuada y 9 representa un intestino completamente limpio. Si un endoscopista finaliza el procedimiento por cualquier causa, cualquier segmento proximal no visualizado se considera como no aplicable. 99 Figura 5: Escala de preparación catártica de Boston. Adaptado de Massinha et al. GE Port J Gastroenterol. 2018. (104) 5.9. VALORACIÓN DE DATOS CLÍNICOS, ANALÍTICOS Y TRATAMIENTO: La valoración del estado clínico del paciente se realizó mediante la recogida de los datos clínicos reflejados en la historia clínica electrónica digitalizada en el programa DIRAYA del Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA). Como índice clínico de actividad se utilizó el Índice de Harvey-Bradshaw en el momento de realización de la exploración (en los 3 meses anteriores o posteriores a la prueba), a los 6 meses de realización de la colonoscopia y a los 12 meses. En 2 de los pacientes no se puedo recoger la información a los 12 meses por retraso en la consulta o que el paciente no asistió. También se recogieron parámetros analíticos como los valores de PCR (mg/L) y de calprotectina fecal (μg/g) en el momento 100 de realización de la exploración (en los 3 meses anteriores o posteriores a la prueba). No estaban disponibles los resultados de PCR en 4 pacientes ni de calprotectina fecal en 4 pacientes. Igualmente, se valoró el tratamiento que estaba realizando el paciente en el momento de la colonoscopia, a los 6 y 12 meses de la realización de ésta y si hubo algún cambio de tratamiento tras la valoración del informe de la colonoscopia por el médico de referencia del paciente. Para la valoración de las grabaciones de los vídeos, los endoscopistas sólo conocían el diagnóstico de enfermedad de Crohn, no así el estado clínico o el tratamiento que recibía el paciente. 101 Estado general Muy bueno =0 puntos Regular= 1 punto Malo= 2 puntos Muy malo = 3 puntos Terrible =4 puntos Dolor abdominal Ausente= 0 puntos Leve=1 punto Moderada= 2 puntos Severo =3 puntos Número de deposiciones al día Puntaje según el número Masa abdominal No = 0 puntos Dudosa = 1 punto Definida =2 puntos Dolorosa =3 puntos Complicaciones 1 punto por cara variable: - Artralgia - Uveítis - Eritema nodoso - Aftas - Pioderma gangrenoso - Fisura anal - Absceso - Fistula Tabla 2: Índice de Harvey-Bradshaw (58) 102 5.10. VARIABLES RECOGIDAS EN EL TRABAJO: Variable Definición conceptual Definición operacional Código del paciente Número adjudicado a cada paciente con el objetivo de anonimizarlo Cuantitativa numérica discreta Sexo Condición de un organismo que distingue entre masculino y femenino Cualitativa nominal dicotómica 1= Hombre; 2= Mujer Edad Tiempo cronológico de vida en el momento del diagnóstico Cuantitativa discreta (años) Hábito tabáquico Consumo de tabaco Cualitativa ordinal 1= Fumador; 2 = No fumador; 3= Exfumador Tipo de enfermedad de Crohn según la Grado de severidad y extensión de la enfermedad Cualitativa nominal A1, A2, A3, L1, L2, L3, L4, B1, B2, B3 103 clasificación de Montreal Cirugías intestinales previas Valora si el paciente ha sufrido cirugías intestinales previo al momento de la colonoscopia Cualitativa nominal dicotómica 1= Sí; 2= No Valores de PCR (mg/L) Valor de uno de los biomarcadores inflamatorios más utilizados Cuantitativa continua Valores de calprotectina fecal (μg/g) Valor de uno de los biomarcadores inflamatorios más utilizados Cuantitativa continua Tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal Tratamiento que seguía el paciente en el momento de la colonoscopia Cualitativa nominal Ninguno: 0 Aminosalicilatos (5- ASA): 1 Corticoides: 2 Inmunosupresores: 3 104 Corticoides + inmunosupresores: 4 Biológicos: 5 Corticoides + biológicos: 6 Corticoides + biológicos+ inmunosupresores: 7 Inmunosupresores + biológicos: 8 Cambio de tratamiento tras colonoscopia Valora si el médico de referencia del paciente realiza un cambio en el tratamiento tras valorar el informe de la colonoscopia Cualitativa nominal dicotómica 1= Sí; 2= No Índice de Harvey- Bradshaw Índice que gradúa la actividad clínica de la enfermedad. Valorada en el momento de realización de la Cuantitativa discreta 105 colonoscopia y a los 6 y 12 meses Índice de SES-CD “Simple Endoscopic Score for Crohn Disease“ para evaluar grado actividad endoscópica Índice que evalúa la severidad de la actividad inflamatoria a nivel endoscópico Cuantitativa discreta (0- 56) Índice MMSES-CD “Modified Multiplier of the Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease” Índice que adjudica una probabilidad de remisión endoscópica al año en pacientes en tratamiento activo Cuantitativa continua Índice CDEIS (Crohn’s Índice que evalúa la severidad de la actividad Cuantitativa discreta (0- 40) 112 6 | Aspectos éticos y legales 113 114 Este trabajo ha sido aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Virgen Macarena (ver anexo 1). Para su realización se han seguido los principios éticos que se recogen en la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964. (105) Dado el diseño de este estudio como observacional, no implicó ninguna intervención ni riesgo para los pacientes. La indicación de la colonoscopia para cada paciente fue realizada de forma independiente a este trabajo por el médico especialista correspondiente dentro de la práctica clínica habitual. Se recogió el consentimiento informado por escrito de cada paciente de forma voluntaria para la recogida de datos de la historia clínica. El tratamiento de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajustó a lo dispuesto en la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos de carácter personal. Se mantuvo el anonimato de los participantes identificándolos con un código, y sólo el investigador principal tuvo acceso para relacionar dichos datos con el paciente y con su historia clínica. 115 116 7 | Resultados 117 7.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LOS PACIENTES. Los pacientes incluidos en el estudio fueron 25, de los cuales 3 se excluyeron debido a la mala calidad de los vídeos o la mala preparación catártica. De este modo, la muestra final del estudio incluyó 22 pacientes. El 59% de los pacientes eran varones con una edad media de 41,5 años y con una mediana de duración de la enfermedad de unos 8,5 años. El 45,5% de los pacientes eran fumadores activos. Respecto a las características de la enfermedad, el 59,1% de los pacientes fue diagnosticado entre los 17 y los 40 años, presentando el 54,5% de los pacientes una afectación ileal. La mitad de los pacientes (50%) presentaban un fenotipo estenosante, seguido del patrón inflamatorio con un 45,5%. Solo el 9,1% de los pacientes tenían afectación perianal. Por otro lado, 9 pacientes (40,9%) presentaban manifestaciones extraintestinales asociadas a la enfermedad. Además, 5 pacientes (22,7%) se habían sometido a cirugía previa al inicio del estudio. Sobre el tratamiento al inicio del estudio, se recogió el que utilizaba el paciente en el momento de realización de la colonoscopia, estando el 27,3% de los pacientes con tiopurinas y el 36,4% con fármacos biológicos. Con respecto a las variables clínicas y biomarcadores inflamatorios, el Índice Harvey-Brashaw basal fue de 5 puntos, disminuyendo a 3 118 puntos a los 6 y 12 meses de la colonoscopia. La mediana de la PCR fue de 8,15 mg/L y la de calprotectina fecal fue 653,15 μg/g. 119 Número de pacientes 22 Edad; media, desviación estándar 40,6 (13,25) Género (H/M); n, % 13 (59%) / 9 (41%) Hábito tabáquico; n, % Ex fumador Fumador No fumador 3 (13,6%) 10 (45,5%) 9 (40,9%) Duración EC (años); mediana, RIC 8,5 (3-17,3) Edad al diagnóstico; n, % < 17 años (A1) 2 (9,1%) 17-40 años (A2) 13 (59,1%) > 40 años (A3) 7 (31,8%) Localización; n, % Ileal (L1) 12 (54,5%) Colónica (L2) 2 (9,1%) Ileocólica (L3) 8 (36,4%) TDS (L4) 0 (0%) Fenotipo; n, % Inflamatorio (B1) 10 (45,5%) Estenosante (B2) 11 (50%) Penetrante (B3) 1 (4,5%) Perianal (p) 2 (9,1%) Manifestaciones extraintestinales; n, % 9 (40,9%) Articulares 5 (55,5%) Cirugía; n, % 5 (22,7%) Tratamiento actual n % Mesalazina Corticoides Tiopurinas Biológicos Índice Harvey-Bradshaw; mediana, RIC Basal 6 meses 12 meses* 6 (27,3%) 2 (9,1%) 6 (27,3%) 8 (36,4%) 5 (3-8) 3 (2-6) 3 (2-5) PCR (mg/L); mediana, RIC** 8,15 (2,9-18,75) Calprotectina fecal (μg/g); mediana, RIC*** 653,15 (177-1242) Tabla 8: Características de los pacientes recogidos en el estudio. RIC rango intercuartílico. *IHB a los 12 meses disponible solo en 19 pacientes **PCR en el momento de la colonoscopia disponible en 18 pacientes, *** Calprotectina fecal disponible en el momento de la colonoscopia en 18 pacientes. 120 7.2. CORRELACIÓN INTEROBSERVADOR. 7.2.1 CORRELACIÓN INTEROBSERVADOR DEL ÍNDICE CDEIS Y DEL ÍNDICE SES-CD. El índice CDEIS presenta un resultado global de la correlación intraclase para los 7 evaluadores de 0,83, mientras que el índice SES-CD presenta un resultado global de la correlación Intraclase para los 7 evaluadores de 0,77. Se reflejan ambos resultados con sus respectivos intervalos de confianza al 95% en la tabla 9. Correlación Intraclase IC (95%) CDEIS 0.835 0.733-0.915 SES-CD 0.772 0.644-0.879 Tabla 9: Correlación Intraclase de los índices CDEIS y SES-CD. En las siguientes gráficas se recogen mediante representación de cajas y bigotes la distribución de las puntuaciones establecidas por cada endoscopista para los 22 vídeos. 121 Figura 6: Distribución del Índice CDEIS según los diferentes endoscopistas. Figura 7: Distribución del Índice SES-CD según los diferentes endoscopistas. 128 En el apartado del CDEIS, las dos variables de superficie ulcerada y afecta presentan el mejor acuerdo con ICC de 0.73 y 0.84 respectivamente, seguidas de las úlceras superficiales (todas) con una kappa media de 0.62 y de las estenosis no ulceradas con 0.60 de kappa medio. Por otro lado, en el SES-CD se observa que el apartado de estenosis es el que menor variabilidad presenta con una kappa media de 0.68, seguido de superficie afecta con 0.59 y el tamaño de la úlcera 0.58, siendo la superficie ulcerada el apartado con mayor variabilidad con 0.57. A continuación, se exponen dos figuras que representan la variabilidad de dos de estos apartados, utilizando de ejemplo el tamaño de la úlcera en íleon y la superficie ulcerada en íleon del índice SES-CD. Respecto al tamaño de la úlcera en íleon, vemos como hay evaluadores que tienden a clasificar las úlceras con un tamaño más pequeño como el E7 y E5 donde no objetivan ninguna úlcera “muy grande” en comparación con el E3 que define como “muy grandes” hasta un 20% de las lesiones. De forma similar, en la valoración de la superficie ulcerada ileal, observamos que E6 y E1 tienen a las definir las lesiones con menor extensión y en ningún paciente consideraron la superficie ulcerada >30%, sin embargo, E3 y E4 encontraron un 40% y 20% de los pacientes con una superficie ulcerada en íleon mayor del 30%. 129 Figura 8: Gráfica de variabilidad del tamaño de la úlcera en íleon dentro del índice SES-CD para los diferentes endoscopistas. Figura 9: Gráfica de variabilidad de la superficie ulcerada en íleon dentro del índice SES-CD para los diferentes endoscopistas. 35,0% 45,0% 30,0% 40,0% 60,0% 35,0% 36,8% 35,0% 25,0% 25,0% 25,0% 15,0% 30,0% 31,6% 20,0% 25,0% 25,0% 25,0% 25,0% 25,0% 31,6% 10,0% 5,0% 20,0% 10,0% 10,0% E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Tamaño de la úlcera en íleon Ausencia Úlceras aftosas Úlceras grandes Úlceras muy grandes 45,0% 45,0% 35,0% 40,0% 55,0% 45,0% 36,8% 35,0% 40,0% 5,0% 15,0% 35,0% 25,0% 42,1% 20,0% 5,0% 20,0% 25,0% 5,0% 30,0% 5,3% 10,0% 40,0% 20,0% 5,0% 15,8% E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 Extensión superficie ulcerada íleon en % Ausencia <10% 10-30% >30% 130 7.2.2. SUB-ANÁLISIS DE LA CORRELACIÓN INTEROBSERVADOR DEL CDEIS Y SES-CD POR GRUPOS. En el sub-análisis por grupos realizado que representamos en la tabla 14, encontramos que el grupo con mejor concordancia es el representado por endoscopistas no expertos en enfermedad inflamatoria intestinal, tanto para el índice CDEIS como para el SES-CD con un IC de 0.91 y 0.88 respectivamente. El grupo de evaluadores expertos en enfermedad inflamatoria, por otro lado, presentan una similar concordancia en ambos índices con un IC de 0.79 tanto en el CDEIS como en el SES-CD. Correlación Intraclase Grupo 1 IC 95% Grupo 2 IC 95% Grupo 3 IC 95% Grupo 4 IC 95% CDEIS 0.913 0.843- 0.959 0.733 0.542- 0.868 0.795 0.655- 0.897 0.915 0.837- 0.961 SES-CD 0.743 0.582- 0.868 0.784 0.617- 0.895 0.795 0.656- 0.897 0.881 0.777- 0.945 Tabla 14: Sub-análisis por grupos entre evaluadores de un mismo centro (grupo 1), evaluadores externos (grupo 2) y entre endoscopistas expertos en enfermedad inflamatoria (grupo 3) y no expertos en enfermedad inflamatoria (grupo 4). 131 Tabla 15: Valoración del acuerdo por apartados del CDEIS y SES-CD por grupos. Máx.: Máximo. Mín.: Mínimo. “-“: No calculable porque no hay variabilidad por una única respuesta coincidente. CD colon derecho, CT colon transverso, CI, colon izquierdo. Se resaltan en verde y naranja los mejores y peores valores medios respectivamente. Índice de Kappa Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Máx. Mín. Media Máx. Mín. Media Máx. Mín. Media Máx. Mín. Media CDEIS Estenosis ulceradas 0.81 0.52 0.67 0.63 0.41 0.56 0.72 0.41 0.60 0.71 0.52 0.62 CDEIS Estenosis no ulceradas 1 0.18 0.59 0.83 0.59 0.72 0.83 0.42 0.66 1 0.18 0.45 CDEIS Úlceras profundas íleon 0.67 0 0.33 0.55 0.02 0.25 0.67 0.02 0.39 0.59 0 0.23 CDEIS Úlceras profundas CD 1 0.14 0.52 0.64 0.18 0.39 0.64 0.18 0.43 0.77 0.14 0.38 CDEIS Úlceras profundas CT 1 0.70 0.82 0.77 0.45 0.56 1 0.33 0.63 0.86 0.70 0.80 CDEIS Úlceras profundas CI 0.83 0.23 0.47 0.49 0 0.11 0.49 0 0.04 0.83 0.23 0.52 CDEIS Úlceras profundas recto 1 0 0.20 0 0 0 0 0 0 1 0 0.33 CDEIS Úlceras superficiales íleon 0.60 0.18 0.41 0.67 0.29 0.46 0.73 0.29 0.47 0.60 0.31 0.47 CDEIS Úlceras superficiales CD 0.86 0.39 0.58 0.38 0.19 0.26 0.61 0.19 0.36 0.86 0.57 0.71 CDEIS Úlceras superficiales CT 1 0.58 0.80 0.70 0.15 0.41 0.86 0.15 0.51 1 0.74 0.83 CDEIS Úlceras superficiales en CI 1 0.70 0.85 0.64 0.40 0.54 0.70 0.40 0.59 1 0.86 0.91 CDEIS Úlceras superficiales recto 1 0.78 0.89 1 0.65 0.77 1 0.65 0.83 1 0.78 0.85 SES-CD tamaño úlcera íleon 0.54 0.19 0.37 0.64 0.29 0.44 0.86 0.29 0.51 0.54 0.21 0.42 SES-CD tamaño úlcera CD 0.74 0.25 0.51 0.54 0.14 0.33 0.85 0.14 0.43 0.60 0.25 0.41 SES-CD tamaño úlcera CT 0.82 0.69 0.78 0.66 0.42 0.52 0.81 0.39 0.58 0.82 0.80 0.81 SES-CD tamaño úlcera CI 0.88 0.42 0.65 0.70 0.39 0.57 0.73 0.32 0.52 0.88 0.72 0.78 SES-CD tamaño úlcera recto 1 0.63 0.77 1 0.65 0.77 1 0.48 0.68 1 0.63 0.75 SES-CD superficie ulcerada íleon 0.58 0.05 0.23 0.51 0.38 0.43 0.89 0.33 0.47 0.58 0.22 0.36 SES-CD superficie ulcerada CD 0.69 0.34 0.55 0.64 0.31 0.50 0.93 0.31 0.58 0.58 0.34 0.46 SES-CD superficie ulcerada CT 0.82 0.67 0.74 0.64 0.44 0.52 0.92 0.37 0.56 0.82 0.67 0.76 SES-CD superficie ulcerada CI 0.88 0.45 0.64 0.73 0.38 0.61 0.81 0.30 0.58 0.88 0.60 0.74 SES-CD superficie ulcerada recto 0.88 0.54 0.71 0.85 0.54 0.68 1 0.54 0.74 0.88 0.64 0.72 SES-CD superficie afecta íleon 0.64 0.10 0.34 0.44 0.25 0.37 0.76 0.21 0.44 0.64 0.34 0.46 SES-CD superficie afecta CD 0.68 0.49 0.57 0.42 0.23 0.32 0.79 0.23 0.43 0.68 0.49 0.56 SES-CD superficie afecta CT 0.83 0.58 0.71 0.81 0.68 0.75 0.95 0.68 0.77 0.83 0.66 0.73 SES-CD superficie afecta CI 0.86 0.60 0.73 0.61 0.51 0.56 0.66 0.51 0.59 0.86 0.70 0.80 SES-CD superficie afecta recto 1 0.52 0.73 0.84 0.64 0.77 1 0.64 0.80 0.88 0.53 0.66 SES-CD estenosis íleon 0.80 0.47 0.66 0.74 0.45 0.61 0.89 0.45 0.67 0.80 0.47 0.65 SES-CD estenosis CD 1 0.23 0.53 1 0.36 0.57 1 0.36 0.68 0.66 0.23 0.40 SES-CD estenosis CT 1 0 0.38 1 0 0.33 1 0 0.50 1 0 0.33 SES-CD estenosis CI - - - 0 0 0 0 0 0 - - - SES-CD estenosis recto - - - - - - - - - - - - 132 Tabla 16: Valoración del acuerdo mediante correlación Intraclase de las variables cuantitativas del índice CDEIS por grupos. Se resaltan en verde y naranja los mejores y peores valores respectivamente. Correlación Intraclase Grupo 1 IC 95% Grupo 2 IC 95% Grupo 3 IC 95% Grupo 4 IC 95% CDEIS Superficie ulcerada íleon 0.214 0.009- 0.492 0.290 0.011- 0.592 0.474 0.238- 0.716 0.580 0.324- 0.786 CDEIS Superficie ulcerada CD 0.824 0.692- 0.917 0.526 0.261- 0.753 0.664 0.467- 0.828 0.797 0.628- 0.906 CDEIS Superficie ulcerada CT 0.757 0.601- 0.876 0.321 0.053- 0.601 0.489 0.270- 0.709 0.765 0.589- 0.885 CDEIS Superficie ulcerada CI 0.655 0.466- 0.816 0.346 0.083- 0.615 0.372 0.160- 0.613 0.793 0.632- 0.900 CDEIS Superficie ulcerada recto 0.870 0.772- 0.937 0.415 0.152- 0.667 0.601 0.400- 0.781 0.870 0.757- 0.939 CDEIS Superficie afecta íleon 0.341 0.116- 0.607 0.252 0-0.561 0.443 0.207- 0.694 0.541 0.277- 0.762 CDEIS Superficie afecta CD 0.823 0.690- 0.916 0.479 0.207- 0.722 0.593 0.380- 0.784 0.886 0.778- 0.949 CDEIS Superficie afecta CT 0.829 0.707- 0.916 0.558 0.305- 0.769 0.559 0.347- 0.758 0.902 0.813- 0.955 CDEIS Superficie afecta CI 0.802 0.666- 0.901 0.439 0.177- 0.684 0.464 0.250- 0.685 0.909 0.826- 0.958 CDEIS Superficie afecta recto 0.786 0.642- 0.892 0.868 0.755- 0.938 0.898 0.818- 0.951 0.771 0.598- 0.888 133 En las tablas 15 y 16 se puede observar el análisis por grupos de los sub-ítems de los índices CDEIS y SES-CD. Encontramos que las variables con mejor acuerdo en el grupo 1 fueron las úlceras superficiales en colon izquierdo y recto, y la superficie afecta del CDEIS. Las variables con peor acuerdo fueron las úlceras profundas en recto y la superficie ulcerada en íleon, tanto en el CDEIS como en el SES-CD. En el grupo 2, las variables con mejor concordancia fueron la superficie afecta en recto (CDEIS) y tamaño de la úlcera en recto (SESCD), las de peor acuerdo fueron la superficie ulcerada en íleon y afecta en íleon (CDEIS) y las úlceras profundas en íleon y colon izquierdo. Respecto al grupo 3, la mejor concordancia fue en la superficie afecta en recto (CDEIS y SES-CD) y las úlceras superficiales en recto. Sin embargo, el peor acuerdo lo presentaron la superficie ulcerada en colon izquierdo (CDEIS) y las úlceras profundas en íleon y colon izquierdo (SES-CD). Por último, el grupo 4 presentó muy buena correlación en las variables de superficie afecta (CDEIS) excepto en íleon, que fue la que peor correlación presentaba, también se observó una mala correlación en las úlceras profundas en íleon y colon derecho, y resultados algo mejores en las superficiales. 134 Tabla 17: Valoración del acuerdo de las variables resumen de los índices CDEIS y SESCD por grupos. “-“: No calculable porque no hay variabilidad por una única respuesta coincidente. CD colon derecho, CT colon transverso, CI, colon izquierdo. Índice de Kappa Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Máximo Mínimo Media Máximo Mínimo Media Máximo Mínimo Media Máximo Mínimo Media CDEIS Estenosis ulceradas 0.81 0.52 0.67 0.63 0.41 0.56 0.72 0.41 0.60 0.71 0.52 0.62 CDEIS Estenosis no ulceradas 1 0.18 0.59 0.83 0.59 0.72 0.83 0.42 0.66 1 0.18 0.45 CDEIS Úlceras profundas (todas) 0.71 0.34 0.54 0.47 0.24 0.34 0.68 0.24 0.42 0.68 0.34 0.49 CDEIS Úlceras superficiales (todas) 0.77 0.53 0.69 0.58 0.35 0.47 0.76 0.35 0.54 0.77 0.73 0.75 SES-CD tamaño de la úlcera (todas) 0.72 0.52 0.62 0.62 0.41 0.52 0.83 0.41 0.56 0.72 0.58 0.63 SES-CD superficie ulcerada (todas) 0.71 0.51 0.57 0.64 0.44 0.56 0.89 0.44 0.59 0.71 0.54 0.62 SES-CD superficie afecta (todas) 0.76 0.54 0.60 0.57 0.51 0.54 0.80 0.51 0.60 0.76 0.59 0.66 SES-CD estenosis (todas) 0.87 0.50 0.68 0.75 0.50 0.63 0.94 0.50 0.70 0.87 0.50 0.65 135 En la tabla 17 se analiza por grupos las variables resumen de los índices CDEIS y SES-CD. En general se observa que las mejores puntuaciones por grupos fueron en las variables de estenosis para ambos índices, excepto las estenosis no ulceradas en el grupo 4. La variable con peor puntuación en casi todos los grupos fue la de úlceras profundas del índice CDEIS. 136 7.2.3. CORRELACIÓN INTEROBSERVADOR DEL ÍNDICE DE RUTGEERTS Se ha realizado un análisis por parejas de evaluadores utilizando la kappa ponderada, no obstante, para obtener un resultado global de todos los evaluadores se ha realizado la media, obteniendo una puntuación de 0.68, es decir, una buena correlación global. Índice de Rutgeerts Kappa ponderada E1-E2 0.50 E1-E3 0.76 E1-E4 0.39 E1-E5 0.76 E1-E6 1 E1-E7 0.67 E2-E3 0.69 E2-E4 0.82 E2-E5 0.69 E2-E6 0.50 E2-E7 0.57 E3-E4 0.55 E3-E5 1 E3-E6 0.76 E3-E7 0.85 E4-E5 0.55 E4-E6 0.39 E4-E7 0.55 E5-E6 0.76 E5-E7 0.85 E6-E7 0.67 Media 0.68 Tabla 18: Concordancia mediante Kappa del índice de Rutgeerts entre los endoscopistas. Se resaltan en verde los valores > 0.8 y naranja <0.4. 137 Como podemos observar, existe una concordancia perfecta entre los endoscopistas E1 y E6 que son dos endoscopistas de diferente centro, pero ambos expertos en enfermedad inflamatoria intestinal; y entre los endoscopistas E3-E5 igualmente, dos endoscopistas de diferentes centros y uno de los cuales era experto en EII y uno no experto en EII. Por otro lado, con muy buen acuerdo también encontramos a la pareja de E3-E7 y a la E5-E7, en la prima pareja ambos endoscopistas eran de diferentes centros y uno (E7) era experto en EII, por otro lado, en la segunda pareja igualmente ambos eran de centros diferentes y ambos eran expertos en EII. Respecto a la peor concordancia, la encontramos entre las parejas E1-E4 y E4-E6. La primera pareja fueron dos endoscopistas del mismo servicio, siendo uno de ellos experto en EII, mientras que la otra pareja, ambos endoscopistas pertenecían a diferentes centros y uno de ellos era experto en EII. 144 Valor IC 95% Sensibilidad 71.4% 35.9%-91.8% Especificidad 81.8% 52.3%-94.9% Valor predictivo positivo 71.4% 35.9%-91.8% Valor predictivo negativo 81.8% 52.3%-94.9% Tabla 22: Sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo correspondientes a la curva ROC que relaciona puntuación del índice SES-CD y niveles de calprotectina fecal. En este caso, el intervalo de confianza de la sensibilidad incluye el 50% y, por tanto, este resultado no es estadísticamente significativo. Este efecto se encuentra en probable relación a la escasa muestra de pacientes de nuestro trabajo, lo que disminuye la potencia estadística. Por último, en las figuras 12 y 13 se puede observar la relación directamente proporcional que existe entre la puntuación de los índices CDEIS y SES-CD en relación a los niveles de calprotectina fecal. Por tanto, esto demuestra la utilidad de la calprotectina fecal como un marcador de actividad endoscópica dado que, a mayor puntuación de los índices endoscópicos, mayores niveles de calprotectina son esperables. 145 Figura 12: Relación gráfica entre los niveles de calprotectina fecal y la puntuación del índice CDEIS. Figura 13: Relación gráfica entre los niveles de calprotectina fecal y la puntuación del índice SES-CD. 146 7.4. VALORACIÓN DEL ÍNDICE MM-SES-CD Y SU CORRELACIÓN CON PARÁMETROS CLÍNICOS Y BIOMARCADORES. La mediana del MM-SES-CD de nuestros pacientes fue de 23 con un rango intercuartílico de 22,65. Respecto a su correlación con los parámetros clínicos y biomarcadores no encontramos relación entre ellos de forma significativa, posiblemente por nuestra escasa muestra de pacientes. En la siguiente tabla se muestra las correlaciones de las puntuaciones del Índice MM-SES-CD con el índice de Harvey-Bradshaw basal, la calprotectina fecal y la PCR. Correlaciones1 (p) Harvey-Bradshaw Calprotectina PCR MM-SES-CD (Mediana) 0.323 (0.143) 0.338 (0.170) 0.020 (0.938) 1Rho de Spearman Tabla 23: Correlación del Índice MM-SES-CD con IHB, calprotectina fecal y PCR. 147 Igualmente, se ha intentado realizar un análisis que relacione estos parámetros por categorías de gravedad del índice MM-SES-CD (remisión, actividad leve, actividad moderada y actividad grave). Sin embargo, la mayoría de nuestra muestra de pacientes se sitúa en el grupo de actividad leve, presentando las categorías extremas (remisión y actividad grave) muy pocos pacientes, por lo que no fue posible realizar el análisis. Tampoco fue posible en el análisis descriptivo realizar la mediana en las categorías con menos de 3 pacientes. No obstante, en la siguiente tabla se observa como la media de la calprotectina fecal aumenta según asciende la gravedad del índice MM-SES-CD excepto en la categoría de actividad grave donde solo existe un paciente. 148 Tabla 24: Descriptivo del MM-SES-CD y su correlación por categorías con los índices clínicos y biomarcadores.”-“ No calculable por n escasa. MM-SES-CD Remisión <14 Actividad leve 14-31 N Media DE Mediana RIQ N Media DE Mediana RIQ IHB 3 2.3 1.2 3 2 15 5.6 3.1 5 3-9 Calprotectina fecal 2 241.0 326.8 241.0 - 13 973.4 1060.0 834.3 136.7- 1228.0 PCR 2 14.7 12.3 14.7 - 13 11.3 11.9 7 1.8- 18.5 MM-SES-CD Actividad moderada 31-45 Actividad grave >45 N Media DE Mediana RIQ N Media DE Mediana RIQ IHB 2 4 1.4 4 - 2 5 5.7 2 1-5 Calprotectina fecal 2 1904.5 135.1 1904.5 - 1 455 - 455 - PCR 2 7.7 4.7 7.7 - 1 129.7 - 129.7 - 149 7.5. DESCRIPTIVO DE LA RELEVANCIA CLÍNICA EN LA VARIABILIDAD INTEROBSERVADOR DE LAS ESCALAS ENDOSCÓPICAS DE ACTIVIDAD. La distinción entre remisión endoscópica y actividad endoscópica tiene gran relevancia clínica, dado que las guías de tratamiento actuales recomiendan escalar el tratamiento en pacientes con actividad endoscópica relevante. De los 22 pacientes analizados a 11 (50%) se les cambió el tratamiento tras la colonoscopia. Este cambio de tratamiento se realizó por el médico responsable del paciente según el informe endoscópico realizado, más la clínica del paciente y los biomarcadores o pruebas radiológicas disponibles. En nuestros pacientes se observaba un índice de Harvey Bradshaw basal de 4,95. Sin embargo, en el grupo de pacientes a los que se les cambió el tratamiento presentaban una mayor puntuación media en el índice de Harvey Bradshaw basal con 5,38. Asimismo, durante el seguimiento de estos pacientes, se observó una mejoría en el IHB a los 6 meses con una media de 3,74 y a los 12 150 meses de 3,39 (19 pacientes analizados). Estos cambios en el IHB se reflejan en la siguiente figura. Figura 14: Índice de Harvey-Bradshaw medio de los 10 pacientes que cambiaron el tratamiento tras la colonoscopia. Solo disponibles datos de 19 pacientes a los 12 meses. Analizando la totalidad de los pacientes en nuestro trabajo encontramos que 5 de 22 pacientes, es decir, un 22,7% tenían puntuaciones de CDEIS discordantes. Para algunos observadores el paciente estaba en remisión (considerando remisión CDEIS<3) y para otros presentaba actividad inflamatoria endoscópica. Respecto al SES-CD, al igual que el CDEIS, no tiene puntos de corte validados, pero se considera de forma 151 general en la mayoría de los ensayos clínicos remisión si SES-CD£2. En nuestro estudio encontramos 4 de 22 pacientes, es decir, un 18,18% presentaban puntuaciones que diferían entre remisión y no remisión según los evaluadores. Por último, el índice de Rutgeerts considera que los pacientes con una puntuación igual o superior a i2 deberían ser considerados para escalada de tratamiento médico. En este trabajo analizamos qué pacientes tenían puntuaciones de i0-i1, que consideramos que no requerían modificación de tratamiento, y Rutgeerts >i2 donde se recomienda escalar tratamiento. 1 paciente de los 5 del trabajo, es decir, el 20% presentaba esta variabilidad en las puntuaciones. Estos resultados demuestran que debido a la variabilidad interobservador puede haber un 22%, 18% y 20% de los pacientes que pueden ser manejados de forma errónea si el digestivo se basa exclusivamente en el informe endoscópico. 152 8 | Discusión 153 Los objetivos del tratamiento en la enfermedad inflamatoria han evolucionado en los últimos años, haciéndose cada vez más exigentes. Actualmente, no sólo es deseable el alivio de los síntomas sino conseguir un cambio en la evolución de la enfermedad que permita al paciente tener una buena calidad de vida. Para ello, se ha demostrado en varios estudios la importancia de la remisión clínica, analítica y mucosa. (106) (107) En la enfermedad de Crohn, dado que la clínica no se correlaciona bien con la actividad inflamatoria, tiene incluso más importancia la evaluación endoscópica de la mucosa. Teniendo esto en cuenta, es vital la correcta evaluación de la actividad inflamatoria durante la endoscopia, evitando valoraciones subjetivas y grandes variaciones entre observadores. Se han publicado varios consensos europeos que describen las lesiones típicas de la enfermedad de Crohn como el consenso ECCO de 2013 (44), y otros donde se recomiendan el uso de las escalas endoscópicas validadas como el consenso ECCO de 2019 (108), aunque reflejan el poco uso en la práctica clínica habitual de estas escalas. Sin embargo, a pesar de las definiciones claras de las lesiones en los consensos, y las escalas de las que disponemos, realizar una correcta evaluación de las