Nuevos tratamientos farmacológicos en estudio del glioblastoma

NUEVOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS EN ESTUDIO DEL GLIOBLASTOMA Marta Neira Páez Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla NUEVOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS EN ESTUDIO DEL GLIOBLASTOMA Trabajo fin de grado Revisión bibliográfica Grado de Farmacia Universidad de Sevilla Alumna: Marta Neira Paéz. Tutor: José Manuel Calderón Montaño. Departamento de Farmacología y Farmacoterapia. Sevilla, julio de 2023. Fotografía de portada tomada de (Boston Children’s Hospital, 2022). 1 RESUMEN El glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más frecuente en adultos. A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer en los últimos años, en el caso del glioblastoma continúa siendo una enfermedad incurable con una mediana de supervivencia que no supera los 15 meses. Los tratamientos actuales no son lo suficientemente eficaces para eliminar a las células cancerosas, y evitar la progresión de la patología. Este hecho queda reflejado en que únicamente el 5,5% de los pacientes sobreviven más de 5 años después del diagnóstico. Por ello, es de especial importancia la búsqueda de nuevos fármacos más eficaces para este tipo de astrocitoma. El objetivo principal de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica de los fármacos que se encuentran en fases avanzadas de ensayos clínicos en los últimos 10 años para el tratamiento del glioblastoma. Para ello, se ha ejecutado una búsqueda bibliográfica en fuentes científicas oficiales e instituciones dedicadas al estudio de la oncología. Actualmente, el tratamiento del glioblastoma y del resto de astrocitomas se basa en la cirugía, seguida de radioterapia y terapia farmacológica, en la que destaca la utilización de quimioterapia con temozolomida en monoterapia o en combinación con otros fármacos. Los nuevos tratamientos que se hallan en ensayos clínicos se enfocan en terapia dirigida, inmunoterapia, terapia génica y dispositivos electrónicos de administración intracraneal, combinados con terapias tradicionales o en monoterapia. Palabras claves: glioblastoma, astrocitoma, temozolomida, inmunoterapia, terapia dirigida. 2 ABREVIATURAS -ADC: conjugados de fármacos y anticuerpos -OMS: Organización Mundial de la Salud -AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios -PKC: Proteína quinasa C -QT: quimioterapia -AG: antígenos -RMN: resonancia magnética -ALT: alanina aminotransferasa -RT: radioterapia -AST: aspartato aminotransferasa -BHE: barrera hematoencefálica -DC: células dendríticas -EGFR: factor de crecimiento epidérmico -RTK: tirosina quinasa receptora -SC9: SonoCloud-9 -SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica -EMA: Agencia Europea del Medicamento -FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos -SG: supervivencia global o general -SLP: supervivencia libre de progresión -SNC: sistema nervioso central -FASN: ácido graso sintasa -GBM: glioblastoma -SPECT: tomografía computadorizada por emisión de fotón único -IDH: isocitrato deshidrogenasa -TAC: tomografía axial computarizada -MGMT: gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa -NTRK: receptor neurotrófico de tirosina quinasa -TCP: tumor cerebral primario -TMZ: temozolomida -TNF: factor de necrosis tumoral humano -TRK: tropomiosina quinasa -PARP: poli ADP-ribosa polimerasa - PD-1: receptor de muerte celular 1 -VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular -PET: tomografía por emisión de positrones -WT1: proteína del tumor de Wilms 3 ÍNDICE 1.-INTRODUCCIÓN ............................................................................................................... 4 1.1. GENERALIDADES DEL CÁNCER ............................................................................................ 4 1.2. GENERALIDADES DE LOS TUMORES CEREBRALES: CLASIFICACIÓN GENERAL ................... 4 1.3. TUMORES GLIOMAS: LOS ASTROCITOMAS Y EL GLIOBLASTOMA ...................................... 6 1.4. FACTORES DE RIESGO INCIDENTES EN LA APARICIÓN DE ASTROCITOMAS ........................ 7 1.5. SÍNTOMAS, DIAGNÓSTICO Y DETECCIÓN DE LOS TUMORES ASTROCÍTICOS ..................... 8 2.- OBJETIVO DE LA REVISIÓN ............................................................................................... 9 3.- MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................................ 9 4.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN............................................................................................. 10 4.1. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO .............................................................................. 10 4.1.1. CIRUGÍA ..................................................................................................................... 10 4.1.2. RADIOTERAPIA ........................................................................................................... 11 4.1.3. CAMPOS ELÉCTRICOS ALTERNOS (OPTUNE®) ........................................................... 12 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO .................................................................................... 13 4.2.1. QUIMIOTERAPIA TRADICIONAL O ESTÁNDAR ........................................................... 13 4.2.2. TERAPIA DIRIGIDA ..................................................................................................... 15 4.2.3. OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS ................................ 17 4.3. FÁRMACOS EN ENSAYOS CLÍNICOS ................................................................................... 17 4.3.1. QUIMIOTERAPIA ........................................................................................................ 18 4.3.2. TERAPIA DIRIGIDA ..................................................................................................... 19 4.3.3. INMUNOTERAPIA ...................................................................................................... 24 4.3.4. TERAPIA GÉNICA ........................................................................................................ 28 4.3.5. OTROS FÁRMACOS EN ENSAYOS CLÍNICOS FASE III ................................................... 31 5. CONCLUSIONES .............................................................................................................. 32 6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 33 4 1.-INTRODUCCIÓN 1.1. GENERALIDADES DEL CÁNCER El término cáncer define al conjunto de enfermedades en las cuales sucede una proliferación anormal e incontrolada de células, las cuales pueden invadir tejidos cercanos o diseminarse a otras partes del cuerpo a través de los sistemas sanguíneo y linfático (metástasis) (National Cancer Institute, 2021; World Health Organization, 2022). A nivel mundial, el cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de morbi-mortalidad (SEOM, 2023), la International Agency for Research on Cancer estima que se diagnosticaron aproximadamente 18,1 millones de nuevos casos de cáncer en el mundo (excluyendo los tumores cutáneos no melanoma) durante el 2020. Se prevé que el número de pacientes con cáncer aumente en los próximos 50 años debido a la fuerte influencia de los cambios demográficos, como el envejecimiento y el crecimiento de la población (Soerjomataram & Bray, 2021). Entre los tipos de cáncer que han incrementado su incidencia en los últimos años se encuentran los tumores cerebrales, los cuales afectan al Sistema Nervioso Central (SNC). 1.2. GENERALIDADES DE LOS TUMORES CEREBRALES: CLASIFICACIÓN GENERAL El SNC está compuesto del encéfalo y la médula espinal. El encéfalo se conforma de tres partes principales: el cerebro, el tronco encefálico y el cerebelo (figura 1). El cerebro es la parte más voluminosa y controla el pensamiento, el aprendizaje, el habla, la escritura, los movimientos voluntarios, el aprendizaje, las emociones y la memoria (National Cancer Institute, 2023b). Figura 1. Esquema de la anatomía del SNC. Figura adaptada de (Terese Winslow, 2023). Una masa de células anormales que se hallan en el cerebro es lo que se define técnicamente como un tumor cerebral (TC) (Correa & Suárez, 2023). Al igual que en todos los tumores, los cerebrales también pueden ser malignos y benignos. Estos últimos tienen un crecimiento más lento, mientras que los malignos son más agresivos e invasivos, presentando alta probabilidad de ser amenazantes para la vida del individuo (Mayo Clinic, 2023; National Cancer Institute, 2021). Cuando los tumores tienen en el tejido o células del cerebro su inicio, se denominan tumores cerebrales primarios (TCP). Estos inusualmente se pueden diseminar a otras zonas del cuerpo. Pero si se han originado en otros tejidos (como los pulmones, el colon o las mamas) y ha sucedido metástasis, se desarrollan los tumores metastásicos del encéfalo o también designados tumores 5 cerebrales secundarios, los más comunes en adultos (Contreras, 2017; National Cancer Institute, 2022b; SEOM, 2022). Los TCP se organizan considerando varios factores que permiten a los sanitarios establecer el tratamiento más adecuado y cuál será el pronóstico probable (American Cancer Society, 2020e): ▪ Tipo de tumor: Para ello se basan en las células en las que se originan, pudiendo comenzar en cualquier tejido o célula del SNC, llegando a suceder tumores que tienen en combinación su inicio en diferentes tipos de células. ▪ Localización del tumor: Conforme a la localización del tumor el paciente dispondrá de unos signos y síntomas diferentes. ▪ Grado del tumor: La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica cada tipo de tumor cerebral primario, en 4 grados, de acuerdo con la morfología del tumor y como se observan al microscopio. Aunque a partir de sus últimas ediciones, como las del 2016 (4ª edición) y 2021 (5ª edición), también se fundamenta en biomarcadores moleculares. Por lo que cataloga los genes y proteínas que son claves, siendo posteriormente analizados en diagnósticos en la búsqueda de cambios genéticos que permitan clasificar íntegramente los tumores del SNC (American Cancer Society, 2020e; Antonio Alegría-Loyola et al., 2017a; Contreras, 2017; Louis et al., 2021; Sinning, 2017). La finalidad de esta clasificación radica desde su inicio en brindar una óptima atención al paciente, de manera que, a mayor grado, mayor peligrosidad y malignidad (Contreras, 2017; Osborn et al., 2022). La OMS estratifica en tumores del grado 1 al 4 a partir del 2021, pues con anterioridad hasta la edición de 2016, los grados eran designados con números romanos, es decir, del I al IV (García-Lezama et al., 2023; Osborn et al., 2022). Contemplando los factores anteriores, los TCP se van a clasificar de manera general en tumores gliomas y tumores no gliomas (American Society of Clinical Oncology, 2021c). En la tabla siguiente (tabla 1) se muestran según esta división los más habituales en adultos (American Society of Clinical Oncology, 2021c; Antonio Alegría-Loyola et al., 2017). Tabla 1. Tipos de tumores cerebrales primarios, divididos en gliomas o no gliomas. TUMORES GLIOMAS TUMORES NO GLIOMAS Astrocitomas Oligodendrogliomas Ependimomas Meningiomas Meduloblastomas (tumores embrionarios) Linfomas del SNC Schwannomas Tumores de la región pineal y pituitaria 6 1.3. TUMORES GLIOMAS: LOS ASTROCITOMAS Y EL GLIOBLASTOMA El tipo más común de los TCP son los gliomas, que conforma al conjunto de TCP que presentan su inicio en las células de la glía. La incidencia en adultos de los gliomas en Europa es cercana a 7 casos por cada 100.000 personas al año, con una mortalidad cercana a 5 personas por cada 100.000 y año (Castellanos Bertot et al., 2022). A su vez, comprende al TCP más común en la infancia, el astrocitoma (National Cancer Institute, 2022a). En base a su apariencia morfológica (Gladson et al., 2010), los gliomas se clasifican como: ▪ Oligodendrogliomas: Tienen su comienzo en las células gliales del encéfalo denominadas oligodendrocitos (American Cancer Society, 2020e). Se distribuyen en grado 2 o 3, dependiendo de la presencia de anaplasia, necrosis, proliferación microvascular y mitosis (Smith et al., 2022). Se asocian a mutaciones en las isoenzimas 1 y 2 de la isocitrato deshidrogenasa, IDH1 e IDH2 respectivamente (Liu et al., 2014); y en los cromosomas 1 y 19 (Smith et al., 2022). ▪ Ependimomas: Se inician en las células ependimales que crecen en los ventrículos o la médula espinal, variando desde tumores grado 1-2 hasta grado 3 (ependimoma anaplásico). Son los gliomas más propensos a propagarse a lo largo de las vías del líquido cefalorraquídeo. (American Cancer Society, 2020e). Las mutaciones que se le agremian son alteraciones en diferentes cromosomas (6, 10, 18, 19 y 22) y en diversos genes (EZHIP, NF2, ZFTA, etc.) (Smith et al., 2022). ▪ Astrocitomas: Son lesiones que suceden en el tejido cerebral y deben su nombre a los astrocitos (Concha et al., 2017), células grandes en forma de estrella que forman parte del tejido conectivo del cerebro y que participan en la coordinación de la actividad neuronal (CSIC, 2015; National Cancer Institute, 2023b). En la literatura pueden ser hallados como tumores astrocíticos, astrogliomas o gliomas de células estrelladas. Se desarrollan en consecuencia a mutaciones en diferentes proteínas, enzimas y genes como la IDH, BRAF, TERT (telomerasa transcriptasa inversa), CDKN2A (inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A), EFGR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), ATRX (helicasa II ligada al cromosoma X) y MYB o MYBL1 (Smith et al., 2022). Al igual que en los otros tipos de gliomas, los astrocitomas se dividen considerando la clasificación de la OMS del 2021 en tumores que pueden alcanzar grados de 1-4 (Louis et al., 2021; Smith et al., 2022). El glioblastoma (GBM) es el astrocitoma más agresivo, siendo designado como grado 4 (Louis et al., 2021; Smith et al., 2022), contemplándose como el tumor cerebral primario maligno más frecuente, con una mediana de supervivencia inferior a 2 años, predominando en el sexo masculino y cuya incidencia aumenta con la edad (Tan et al., 2020). Es el GBM el tumor de interés para esta revisión 13 4.2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO El segundo tipo de tratamiento se basa en el uso de fármacos para eliminar las células tumorales. Se va a dividir en tres tipos de terapia: QT y terapia dirigida. 4.2.1. QUIMIOTERAPIA TRADICIONAL O ESTÁNDAR La QT es la utilización de fármacos, en monoterapia o combinados, para destruir las células cancerosas, evitando su crecimiento y división, actuando generalmente sobre el ciclo celular (American Society of Clinical Oncology, 2022c). Es considerada una terapia sistémica, debido a que se distribuye por todo el torrente sanguíneo, actuando sobre células tumorales que estén a distancia (American Cancer Society, 2019a). Esta es la diferencia principal con la cirugía y la RT, tratamientos locales, que actúan en una única zona del cuerpo (American Cancer Society, 2019). Como objetivo, la QT puede curar, controlar o paliar la enfermedad, dependiendo del tipo de tumor, del paciente y del estadio de la patología (American Cancer Society, 2019a). El régimen de la QT se basa en la existencia de una cantidad determinada de ciclos en un período de tiempo establecido y bien definido (American Society of Clinical Oncology, 2021d). En el caso de los tumores astrocíticos, la QT es administrada posterior a los tratamientos no farmacológicos, por lo que se administra como tratamiento adyuvante, para eliminar las células cancerosas restantes (American Society of Clinical Oncology, 2022c). Por ende, para tratar los astrocitomas se consideran las siguientes posibilidades y combinaciones de los tratamientos explicados hasta ahora en la revisión bibliográfica, que incluyen cirugía, RT y QT (figura 3): Figura 3. Esquema sobre las posibles opciones de tratamiento de los tumores astrocíticos y el GBM, considerando únicamente cirugía, RT y QT. La combinación que se administre al paciente va a depender del criterio clínico del oncólogo. A continuación, se explican los fármacos actualmente aprobados y empleados para tratar los astrocitomas y el GBM, teniendo en cuenta el grupo farmacoterapéutico. Se pueden administrar tanto en monoterapia como en combinación. OPCIÓN 1 Cirugía OPCIÓN 2 Cirugía Radioterapia OPCIÓN 3 Cirugía Quimioterapia OPCIÓN 4 Cirugía Radioterapia Quimioterapia OPCIÓN 5 Radioterapia OPCIÓN 6 Radioterapia Quimioterapia 14 ▪ Tetrazinas (agentes alquilantes): Desde el 2005, la temozolomida es administrada como quimioterápico de elección, por vía oral, para el tratamiento del GBM concomitante a la RT en una dosis diaria de 75 mg/m2 (Stupp et al., 2005; Tejada Solís et al., 2020) en un máximo de 7 semanas. Después de la RT, pasadas unas 4 semanas, se utiliza como terapia de mantenimiento de 6 ciclos con una dosis de 150-200 mg/m2 durante 5 días por cada ciclo de 28 días (AEMPS, 2023; McAleavey et al., 2022). La TMZ pertenece al grupo de las tetrazinas, sufriendo una conversión química a monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC) al entrar en contacto con el pH fisiológico del organismo (AEMPS, 2023) de manera que alquila el ADN de las células cancerosas, impidiendo la replicación (Benedí & Gómez del Río, 2006). La adición de TMZ a la RT demostró un aumento medio de la supervivencia de 2,5 meses (Stupp et al., 2005), por lo que el pronóstico para los pacientes mejora significativamente. El beneficio de RT+TMZ es mayor en aquellos pacientes con metilación en la región promotora del gen O6- metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), ya que sucede la “silenciación” de este, perdiendo su expresión y por lo tanto no realizando su función reparadora del ADN, aumentando la sensibilidad a la TMZ (Concha et al., 2017; Franco-Hernández et al., 2007; Stupp et al., 2005). Las reacciones adversas de la TMZ más frecuentes son náuseas, vómitos, estreñimiento, cefalea, fatiga, mielosupresión, inmunosupresión y alteraciones hematológicas (AEMPS, 2023). Durante el tratamiento, al presentar cierta toxicidad hematológica, se deberán realizar hemogramas semanalmente (AEMPS, 2023). La TMZ también puede ser administrada como tratamiento del astrocitoma difuso, IDH-mutante (AEMPS, 2023). ▪ Nitrosoureas (agentes alquilantes): La carmustina (BiCNU® o BCNU®) y la lomustina (CeeNU® o CCNU®, medicamento extranjero no comercializado en España) son fármacos alquilantes pertenecientes al grupo de las nitrosoureas (American Cancer Society, 2020d), indicados para astrocitomas de grado 3-4, como el GBM. Como alquilantes actúan inhibiendo la síntesis de ARN y ADN; y con su actividad carbamoilante (produce modificaciones postraduccionales mediadas por cianato) impiden procesos enzimáticos y la reparación del ADN (AEMPS, 2023; AEP, 2020). La carmustina se administra por vía parenteral y la lomustina por vía oral en dosis de 150- 200 mg/m2 y de 75-130 mg/m2 respectivamente, en monoterapia, cada 6 semanas (AEMPS, 2023; AEP, 2020). Las reacciones adversas más comunes son mielosupresión, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, dermatitis, inmunosupresión, anemia y alteraciones hematológicas, por lo que se realizarán hemogramas semanales (AEMPS, 2023; AEP, 2020). Las nitrosoureas se encuentran en desuso, por lo que se desarrolló una nueva presentación de la carmustina en forma de implantes (GLIADEL®) que se sitúan en la zona de la resección en el procedimiento quirúrgico. Cada implante presenta la dosis 15 de 7,7 mg, pudiéndose colocar hasta 8 de ellos, con una dosis total de 61,6 mg (AEMPS, 2023). ▪ Metilhidrazinas (agentes alquilantes): La procarbazina (Natulan®) es un citostático alquilante que afecta a la división celular (mitosis). No se conoce su mecanismo de acción completo con exactitud, pero se sabe que actúa en la fase S del ciclo celular, uniéndose de forma covalente al ADN, interfiriendo en la replicación y, por tanto, afectando la división de células de elevado ritmo proliferativo, como las células cancerosas (AEMPS, 2023). La dosis en monoterapia es de 250-300 mg/día, tras la que se realiza una terapia de mantenimiento de 50-150 mg/día, hasta que se alcance una dosis mínima de 6 g (AEMPS, 2023). Las reacciones adversas más graves para este fármaco son alopecia, alteraciones gastrointestinales, mielosupresión e inmunosupresión (AEMPS, 2023). ▪ Alcaloides de la vinca (inhibidores de los microtúbulos): La vincristina es un antineoplásico extraído de la planta Catharanthus roseus o comúnmente conocida como vinca. El fármaco interfiere en la formación de los haces mitóticos durante el desarrollo de la metafase al inhibir la formación de los microtúbulos por su unión con la tubulina. Es un fármaco muy tóxico con estrecho margen terapéutico, indicado para otros tipos de cáncer como la leucemia y el cáncer de pulmón, siendo utilizado en el GBM con la quimioterapia PCV. Su efecto adverso más común es la mielosupresión (Benedí & Gómez Del Río, 2006). PCV (procarbazina, lomustina y vincristina) es un tipo de quimioterapia que resulta de la combinación de fármacos antineoplásicos y cuyo uso no es común debido a que presenta una elevada toxicidad (Concha et al., 2017). 4.2.2. TERAPIA DIRIGIDA Consiste en el uso de fármacos contra genes, proteínas o estructuras específicas de las células tumorales, esenciales para su crecimiento. Con la terapia dirigida se inhibe el crecimiento de las células cancerosas, disminuyendo el daño a las células sanas (American Cancer Society, 2019b; American Society of Clinical Oncology, 2022a; Rodolfo Javier et al., 2021). Para poder administrar este tipo de tratamiento son necesarias la realización de pruebas genéticas y análisis de los tumores para establecer que éstos expresen la diana de estos fármacos (American Cancer Society, 2019b). Entre los fármacos de este grupo que se emplean en astrocitomas se encuentran: ▪ Inhibidores de la angiogénesis (antiangiogénicos): Los tumores son capaces de secretar factores de crecimiento que se unen a receptores específicos de las células del endotelio, dando lugar a la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Estos serán encargados de suministrar nutrientes a las células del tumor, favoreciendo su crecimiento (Khosravi Shahi et al., 2008). El bevacizumab (Avastin, Oyavas, Zirabev, 16 Msavi, Aybintio) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se produce en células ováricas de hámster chino (CHO) (AEMPS, 2023). Su mecanismo se basa en impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la unión al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) inhibiendo la interacción con sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2 (figura 4), de manera que detiene el crecimiento del tumor por falta de nutrientes (AEMPS, 2023; EMA, 2023; Rodolfo Javier et al., 2021). Está indicado para diferentes tipos de cáncer, entre los que se incluye el GBM. Su administración se realiza por infusión intravenosa una vez cada dos semanas en monoterapia o en combinación (American Cancer Society, 2020c). Trastornos en la sangre, anorexia, tromboembolismo, hemorragias, alteraciones gastrointestinales, fatiga, anorexia, piel seca, tos e hipertensión son las reacciones adversas más frecuentes (AEMPS, 2023). Figura 4. Esquema del mecanismo de acción antiangiogénico del bevacizumab que se une al VEGF impidiendo la interacción con sus receptores. Figura original de (Kotowski et al., 2018). ▪ Inhibidores selectivos de la tropomiosina quinasa (TRK): Larotrectinib (Vitrakvi®) es un fármaco empleado por vía oral en el tratamiento de tumores sólidos en pacientes pediátricos y adultos que presentan fusión de genes del receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTRK). Es decir, está indicado para más de un tipo de cáncer, no es específico para un determinado tumor, por lo que puede ser utilizado para el GBM y el resto de los astrocitomas (AEMPS, 2023; Bourhis et al., 2022). La familia del NTRK forma parte de las tirosinas cinasas transmembranas que participan en el desarrollo neuronal. Por lo que alteraciones en NTKR inducen, tanto en células neurogénicas como en no neurogénicas, carcinogénesis (Manea et al., 2022). Para que pueda ser administrado este fármaco, la enfermedad se tiene que encontrar en un estado avanzado, metastásico y/o sin opción de resección quirúrgica (AEMPS, 2023). La dosis en adultos es de 200 mg en dos tomas diarias y sus reacciones adversas más comunes son anemia, incremento de ALT (alanina aminotransferasa), vómitos, náuseas, fatiga alteraciones hematológicas, incremento de AST (aspartato aminotransferasa) y mialgia (AEMPS, 2023). 17 4.2.3. OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS Los pacientes con tumores astrocíticos, incluyendo el GBM, experimentan síntomas neurológicos que van progresando con la enfermedad y dificultan su calidad de vida. Las convulsiones y las crisis epilépticas son los síntomas con mayor gravedad y que pueden aparecer derivadas por lesiones originadas por el propio tumor o durante la intervención quirúrgica. Para ello se utilizan fármacos antiepilépticos que puedan evitarlas, como el levetiracetam. Su uso no es profiláctico sino solo es administrado si se padecen, aunque es recomendable después de la realización de resección quirúrgica por el riesgo de sufrir convulsiones por la intervención realizada (Tan et al., 2020). Debido a la localización del tumor en la zona cerebral, se puede producir edema, por lo que se usan con normalidad corticoides que también ayudan al control de las cefaleas, frecuentes en estos pacientes. El más común es la dexametasona, comenzando con una dosis elevada que se irá reduciendo por semanas. Se puede combinar con otros analgésicos y antiinflamatorios (Sinning O et al., 2022; Tan et al., 2020). Los antieméticos son también prescritos para estos pacientes por la frecuencia de las náuseas y los vómitos, aún más comunes si los enfermos están recibiendo QT (Sinning O et al., 2022; Tan et al., 2020). 4.3. FÁRMACOS EN ENSAYOS CLÍNICOS Como se puede observar, el tratamiento para el GBM es muy limitado. El pronóstico para los pacientes continúa siendo desfavorable, con una mediana de supervivencia de 12 a 15 meses (Méndez-Aguilar et al., 2020). En ello radica la importancia de los nuevos fármacos en estudio para el tratamiento del GBM, principal objetivo de esta revisión bibliográfica. Se han seleccionado ensayos clínicos de los últimos 10 años en fase III y IV, ya que en el caso de los ensayos en fase III son los fármacos más cercanos a la comercialización, mientras que los ensayos fase IV son fármacos aprobados pero que se siguen estudiando debido a la complejidad de esta patología. Son importantes conocer los parámetros más comunes que evalúan la seguridad y eficacia de los fármacos que se hallan en los ensayos clínicos. En el caso de los parámetros que indican la eficacia de los nuevos fármacos se encuentran principalmente (Fundación Instituto Roche, 2023): ▪ Supervivencia global o general (SG): Porcentaje de pacientes que siguen vivos en un período de tiempo determinado desde que se inició el tratamiento. Normalmente este es de 5 años desde el comienzo. 18 ▪ Supervivencia libre de progresión (SLP): Proporción de pacientes que durante un tiempo definido no ha empeorado. Es decir, no se ha producido progresión de la enfermedad. 4.3.1. QUIMIOTERAPIA 4.3.1.1. Carboplatino y ultrasonido (SonoCloud-9) El carboplatino es un antineoplásico muy común en quimioterapia para distintos tipos de cáncer. Su mecanismo se basa en la unión al ADN mediante enlaces cruzados intra e intercatenarios, modificando la estructura del ADN, inhibiendo su síntesis (AEMPS, 2023). Este ha sido empleado en el GBM, pero no produce mejora en el pronóstico debido a la presencia de la barrera hematoencefálica (BHE) que impide su paso y el de otras muchas moléculas terapéuticas. Es por lo que el estudio NCT05902169 (fase III) adiciona el dispositivo SonoCloud-9 (SC9) de la empresa parisina CarThera, que utiliza ultrasonido provocando una apertura transitoria de la BHE, permitiendo mayor entrada del carboplatino a la zona cerebral donde se halla el tumor. Por lo tanto, el objetivo del ensayo es demostrar que la terapia con carboplatino más SC9 aumenta la eficacia del fármaco en casos de GBM recurrente. Este ensayo todavía no ha comenzado a reclutar pacientes, pero pretende dividir a los pacientes en el brazo control al que se le administra TMZ y lomustina posterior a la radioterapia; versus el brazo experimental tratado con carboplatino y SC9. El dispositivo será implantado en el cráneo al final de la resección del tumor, administrándose con anterioridad por vía intravenosa el carboplatino. El tratamiento se repetirá cada 3 semanas en un total de 7 ciclos previstos, siempre dependiendo de cómo sea tolerado por el paciente y hasta que se produzca progresión de la enfermedad. Es un ensayo nuevo que aún no se ha desarrollado, por lo que no presenta resultados propios. Pero los resultados obtenidos en el estudio de fase I/IIa (NCT03744026) demostraron un aumento de la concentración tisular de carboplatino al alterar la BHE de manera transitoria, con efectos adversos mínimos: visión borrosa de grado 1 (5%) y mareos (5%) (Idbaih et al., 2021). 4.3.1.2. Agentes alquilantes bifuncionales El fármaco VAL-083 o también llamado dianhidrogalactitol es un derivado del hexitol, agente alquilante bifuncional que produce la alquilación de N7-guanina y entrecruzamientos entre cadenas de ADN, interfiriendo en procesos como la replicación durante la fase S del ciclo celular sin reparación, deteniendo el proceso (National Cancer Institute, 2023a; Zhai et al., 2018). Este compuesto ya está indicado para otras enfermedades como la leucemia, el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón, queriéndose probar para su administración en pacientes con GBM (Zhai et al., 2018). En el 2022 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de vía rápida a VAL-083 en la empresa Kintara Therapeutics para tratar a pacientes 19 con GBM recién diagnosticado y sin metilación en MGMT. Pretenden que su ensayo NCT03970447 de fase II/III presente resultados para finales del 2023. Esto ha sido posible gracias a datos de un estudio previo de fase II (NCT02717962) para el GBM con el promotor MGMT no metilado cuya mediana de SLP fue de 10 meses y en el que el evento adverso más frecuente fue la mielosupresión (Ryan, 2022). 4.3.2. TERAPIA DIRIGIDA 4.3.2.1. Inhibidores de K-Ras El compuesto LAM561 o ácido 2-hidroxioleico (2-OHOA) forma parte de los nuevos fármacos en estudio de terapia dirigida, siendo un lípido bioactivo. Este tipo de tratamiento es denominado como Terapia Lipídica de Membrana (Membrane Lipid Therapy, MLT) o meliterapia (figura 5) (CORDIS, 2023; Laminar Pharma, 2023). LAM561 es un ácido graso, activador de la enzima esfingomielina sintasa (SMS1) encargada de regular la concentración de fosfolípidos en la membrana plasmática. El compuesto se inserta en los lípidos de la membrana de las células cancerosas aumentando su fluidez y desalojando la proteína K-Ras, por lo que se desactivan las rutas dependientes de Ras (como Ras/MAPK o PI3K/AKT/mTOR), causando la “muerte” de las células tumorales (Fernández-García et al., 2019). Este novedoso fármaco forma parte del ensayo NCT04250922, desarrollado por la empresa biotecnológica de Palma de Mallorca Laminar Pharma, con financiación por parte de la Unión Europea y del Gobierno de España. Se encuentra en la fase IIb/III, reclutando pacientes, utilizando SG y SLP para evaluar su eficacia y utilizando dos brazos: RT + TMZ + placebo (grupo control) versus RT+ TMZ + LAM561 (administrado por vía oral, grupo de estudio). LAM561 ha sido designado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la FDA como medicamento huérfano (Cruz Da Silva et al., 2021), destinado a pacientes con GBM recién diagnosticado. De hecho, a la mitad de los pacientes aproximadamente a los que se les tratado con el fármaco, han experimentado respuestas positivas (CORDIS, 2023). Figura 5. Esquema del mecanismo de acción de LAM561 en el proceso denominado como meliterapia. El aumento de la fluidez de la membrana provoca la eliminación de proteínas de 20 señalización presentes en ella, deteniendo la división descontrolada de las células tumorales. Figura adaptada de (Laminar Pharma, 2023). 4.3.2.2. Inhibidores de AKT/PKC Enzastaurina es un fármaco inhibidor selectivo de AKT y de la proteína quinasa C (PKC). AKT pertenece a la subfamilia de las proteínas serina-treonina quinasa con actividad antiapoptótica. La proteína quinasa C (PKC), cuya isoforma beta se halla en la cascada de señales del VEGF, promueve mediante la angiogénesis el crecimiento del GBM al aumentar su capacidad de migración e invasión. Enzastaurina inactiva a estas proteínas, alterando el proceso canceroso al disminuir el crecimiento celular y originando un aumento de apoptosis en las células tumorales (Cruz da Silva et al., 2021; El Atat et al., 2022). NCT03776071 es un estudio activo en fase III, indicado para GBM recién diagnosticado, que pretende evaluar la SG, en un tiempo delimitado de 3 años, en pacientes tratados con RT y TMZ con o sin enzastaurina, siguiendo el esquema que se muestra (figura 6). En un estudio anterior de fase II, la combinación de RT, TMZ junto con enzastaurina mostró buena tolerancia por los pacientes, pero la supervivencia no fue superior a la observada en otros estudios (Butowski et al., 2011). Por tanto, el nuevo ensayo NCT03776071 pretende evaluar en un mayor número de pacientes la eficacia y seguridad de este fármaco. Figura 6. Esquema de los grupos participantes en el ensayo NCT03776071, según 3 fases (concurrente, agente único, adyuvante) y si se les administra el fármaco en estudio, enzastaurina (brazo experimental, a la izquierda de la imagen); o placebo (brazo control, a la derecha de la imagen). 4.3.2.3. Inhibidores de la vía JAK/STAT Tofacitinib es un inhibidor de la vía JAK/STAT, una cascada de señales de transducción para factores de crecimiento y citoquinas, que regulan la proliferación celular. El fármaco al intervenir en la vía impide su activación, alterando el crecimiento tumoral (Hu et al., 2023). Tofacitinib ya GRUPO EXPERIMENTAL (COMPARADOR DE ACTIVOS) Fase concurrente RT + TMZ + ENZ Fase de agente único ENZ Fase adyuvante TMZ + ENZ GRUPO CONTROL (COMPARADOR DE PLACEBOS) Fase concurrente RT + TMZ + placebo Fase de agente único placebo Fase adyuvante TMZ + placebo 21 se encuentra en el mercado, indicado para patologías como la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa (Vademecum, 2023). El ensayo NCT05326464 en fase III se halla reclutando pacientes con el objetivo de valorar los efectos del fármaco en pacientes con GBM recurrente. Los investigadores utilizarán un único grupo, el experimental, al que se le administrará 10 mg de tofacitinib por vía oral dos veces al día hasta evidencia de progresión, intolerancia del tratamiento, retiro del consentimiento o muerte. La progresión será evaluada teniendo en cuenta las medidas del tumor, mediante la utilización de RMN. No se han hallado estudios de fases I/II en las bases de datos que puedan proporcionar información sobre eficacia en pacientes con GBM. 4.3.2.4. Inhibidores de la autofagia La autofagia es un proceso catabólico mediante el cual la célula degrada componentes de su citoplasma con el uso de vesículas llamadas autofagosomas en situaciones de estrés. Aunque el papel de la autofagia en cáncer es complejo (Taylor et al., 2018), en el caso del GBM se piensa que es un mecanismo de protección celular frente a situaciones como la QT o la falta de nutrientes, permitiendo su supervivencia y proliferación (Wang et al., 2022). La inhibición de la autofagia en GBM es una estrategia terapéutica actualmente en estudio (Taylor et al., 2018). Entre los fármacos inhibidores de la autofagia se encuentra la cloroquina, la cual se ha estado estudiando desde hace años por esta acción (Hama et al., 2023). Johnpro Biotech ha desarrollado un nuevo medicamento combinando sirolimus con hidroxicloroquina, denominado JP001 o siroquina (BioSpace, 2021; Stepanenko & Chekhonin, 2018). Este nuevo medicamento se encuentra en estudio con el ensayo en reclutamiento NCT03008148 en fase II/III. Aún no está muy claro el mecanismo exacto de JP001, pero se sabe que regula la autofagia, mejorando el microambiente tumoral y aumentando la sensibilidad a la QT y RT. Se están reclutando pacientes actualmente para el estudio que medirá los resultados según la SG en un margen de 120 semanas. Para ello se empleará un grupo control tratado con RT y TMZ; frente al grupo de estudio al que se le somete a RT y TMZ seguida de una fase única de JP001 durante 4 semanas, a la que le procede la combinación con TMZ, terminando con una fase de mantenimiento de JP001 hasta que se confirme progresión de la enfermedad. HebaBiz Biotech obtuvo la licencia por parte de Jonhpro Biotech para las indicaciones tumorales del fármaco, que fue aprobado por el Ministerio de Salud y Bienestar de Taiwán (TFDA) para estar exentos de realizar la fase I de los ensayos clínicos (HebaBiz Biotechnology, 2021). De ahí la ausencia de datos de reacciones adversas y eficacia. 4.3.2.5. Inhibidores de RTK En la superficie de las células se encuentran las tirosinas quinasas receptoras (RTK), encargadas de iniciar señales de transducción a través de dos vías: Ras/MAPK/ERK y Ras/PI3K/AKT. La activación RTK se relaciona con actividad angiogénica e invasiva por parte del tumor. Sunitinib (Sutent®) es inhibidor de RTK y por tanto de múltiples quinasas, como del VEGF, teniendo 22 propiedades antiangiogénicas (AEMPS, 2023; Dabkeviciute et al., 2023). Actualmente se encuentra indicado para cánceres renales o tumores neuroendocrinos pancreáticos, en dosis de 37,5 mg por día. En un ensayo de fase I/II se determinó que sunitinib a dosis elevadas y de manera intermitente presenta buena tolerabilidad y toxicidad comparable a la cantidad de fármaco empleada para sus otras indicaciones (Rovithi et al., 2019). Actualmente se está estudiando el uso a dosis altas e intermitentes de Sunitinib en pacientes con GBM recurrente en un ensayo fase II/III (NCT03025893), comparando su seguridad con lomustina. El brazo experimental se someterá al tratamiento con sunitinib (300 mg/semana vía oral) versus el brazo control al que se le administrará lomustina (110 mg/m2 cada 6 semanas vía oral). 4.3.2.6. Inhibidores de PARP ABT-888 (veliparib) es un inhibidor oral de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP), en concreto de PARP-1, encargada de reparar el daño de las cadenas de ADN y regular el ciclo celular. En el caso de este tipo de inhibidores se está aplicando la letalidad sintética, nueva estrategia para los tratamientos oncológicos en la que se dirige el fármaco a genes mutados que individualmente no tienen mayor complicación, pero que asociados resultan letales para las células. Esto sucede con PARP y el gen supresor de tumores BRCA, que también realiza reparación del ADN. Al inhibir PARP las cadenas no puedes ser reparadas, pero BRCA podría realizar la reparación. Al estar también mutada BRCA y no ser funcional en las células cancerosas, la cadena de ADN seguirá defectuosa, por lo que se produce la apoptosis de las células tumorales exclusivamente (George et al., 2022). Este es en concreto el mecanismo de acción del veliparib (figura 7). Actualmente se está estudiando la seguridad y eficacia de la combinación de veliparib con TMZ frente al brazo control con TMZ (fase II/III NCT02152982). Resultados intermedios del ensayo muestran que la combinación no aumentó la supervivencia de los pacientes frente al brazo control, 24,8 meses en el brazo experimental frente a 28,1 meses. Sin embargo, los autores no descartan que la combinación podría tener un efecto beneficioso en aquellos pacientes que presenten resistencia a TMZ. Figura 7. Mecanismo de acción actual de los fármacos inhibidores de PARP, basado en el nuevo concepto de letalidad sintética. Se observa como en células con mutaciones en BRCA se produce la muerte celular al no existir reparación posible del ADN. Figura original de (Luque S. et al., 2021). 29 para un receptor de muerte quimérico que conecta Fas con el receptor 1 del factor de necrosis tumoral humano (TNF). El fármaco presenta un mecanismo de acción doble (figura 10): induce a una respuesta inmunitaria antitumoral al aumentar los linfocitos CD8 infiltrantes; y produce la apoptosis de células endoteliales angiogénicas, que presenten el promotor (PPE-1)-3x, teniendo por tanto actividad antiangiogénica (Brenner et al., 2020; Cloughesy, Brenner, et al., 2020). Figura 10. Mecanismo dual del compuesto en estudio VB-111: (1) Actividad antiangiogénica al provocar la apoptosis de las células endoteliales angiogénicas. (2) Inducción de respuesta inmunitaria antitumoral. Figura original de (Cloughesy, Brenner, et al., 2020). El propósito del ensayo es valorar la seguridad y eficacia del tratamiento con VB-111 y bevacizumab frente a monoterapia con bevacizumab en pacientes con GBM recurrente. Por lo tanto, existirán dos brazos: el experimental y el control. ▪ Brazo experimental: VB-111 cada dos meses y bevacizumab cada 2 semanas, ambos por vía intravenosa. ▪ Brazo control: Bevacizumab cada 2 semanas por vía intravenosa. Al analizar los resultados los investigadores establecieron que no se cumplieron los objetivos primarios y secundarios del ensayo, siendo la mediana de SG en el brazo experimental de 6,8 meses versus 7,9 meses en el brazo control. La mediana de SLP fue de 3,7 meses en el brazo control frente a 3,4 meses en el brazo experimental (figura 11). Además, el 98% de los pacientes experimentó efectos adversos al tratamiento como fatiga, dolor de cabeza, hipertensión, vómitos, confusión, diarreas, etc. La combinación del fármaco en estudio con bevazicumab en el ensayo de fase III, bloqueó la acción antitumoral de VB-111, por lo que no se mejoraron los resultados del GBM recurrente. Lo obtenido no fue lo esperado, teniendo en consideración los resultados observados en el estudio de fase II (Cloughesy, Brenner, et al., 2020). 30 Figura 11. Gráfica que evalúa la eficacia del tratamiento administrado en el brazo experimental (VB- 111 + bevacizumab) frente al aplicado en el brazo control (bevacizumab) con el uso del parámetro SLP. En la parte inferior se observa el número de sujetos en riesgo de cada brazo y cómo van disminuyendo con los meses. Figura adaptada de (Cloughesy, Brenner, et al., 2020). 4.3.4.2. Vector de replicación retroviral Otra de las terapias génicas se basa en Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec), un vector de replicación retroviral que administra citosina desaminasa (CD), gen activador de profármacos. Junto al compuesto anterior se emplea en comprimidos el fármaco Toca FC, que contiene 5- flucitosina (5-FC). CD catalizará la conversión en el interior de las células de 5-FC al agente 5- fluorouracilo (5-FU), un potente anticanceroso. 5-FU a pesar de ser empleado comúnmente en diversos tipos de tumores, presenta una ventana terapéutica estrecha y elevados efectos adversos como mielodepresión, neutropenia, inmunodepresión, anemia, hiperuricemia, anorexia, diarrea, etc (AEMPS, 2023; Anton et al., 2012; Cloughesy, Petrecca, et al., 2020). Por ello, al ser administrado por vía sistémica las dosis no pueden ser muy altas, permitiendo esta nueva terapia un aumento en la dosis. NCT04105374 es uno de los ensayos fase II/III que fue retirado de la base de estudios consultada, no existiendo información sobre él. Utilizaron la combinación Toca 511/Toca FC agregada al tratamiento estándar de RT y TMZ para pacientes recién diagnosticados con GBM. El brazo experimental fue expuesto a Toca 511/Toca FC junto al estándar versus brazo control sometido únicamente a la terapia estándar. Como parámetro la SG con una duración de hasta 5 años. Otro de los ensayos, NCT02414165 ha sido terminado por el patrocinador de este. En él se evaluarían Toca 511/Toca FC (brazo experimental) versus el tratamiento estándar para el GBM, que bien podía ser decidido por los investigadores si QT con agente único (TMZ o lomustina) o bevacizumab a pacientes que acaban de ser sometidos a cirugía por primera vez o en si se ha producido recurrencia (brazo control). En los resultados del estudio que fueron publicados se estableció que fueron insignificantes las diferencias de SG entre los dos brazos del ensayo, por lo que no ha mejorado la supervivencia. 31 4.3.5. OTROS FÁRMACOS EN ENSAYOS CLÍNICOS FASE III Existen actualmente otros estudios de fase III con diferentes mecanismos de acción que no corresponden a la clasificación anterior. Estos son recogidos en la siguiente tabla (tabla 3): Tabla 3. Fármacos en fase III y las características de sus ensayos. FÁRMACO/TERAPIA CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO Crocetinato transsódico (TSC) NCT03393000 (fase III) se basa en la administración de TSC posterior a RT y TMZ, en pacientes recién diagnosticados de GBM con biopsia (baja resección quirúrgica), individuos que suelen ser excluidos de los ensayos. Su mecanismo se basa en reoxigenar tumores hipóxicos. Disulfiram + cobre El disulfiram (Antabuse®) es un fármaco que se ha empleado durante años para el tratamiento del alcoholismo. Existen estudios preclínicos que muestran su potencial como antitumoral para el GBM, siendo mayor su efecto en presencia de cobre y otros metales. NCT02678975, en fase II/III se encuentra determinado como finalizado, pero no existen publicados resultados ni artículos. Beta-elemene Es un compuesto de origen natural que se encuentra en diferentes plantas como Xylopia sericea y Eupatorium cannabinum. Es un isómero del elemeno, componente activo muy conocido en la medicina china. No se conoce al completo su mecanismo de acción, pero se sabe que detiene el ciclo celular e induce a la apoptosis (National Center for Biotechnology Information, 2023). El ensayo en fase III NCT02629757 pretende determinar el uso de este para tratamiento de mantenimiento en gliomas malignos de alto grado como el GBM, tras remisión completa una vez administrado el tratamiento estándar. Losartán El inhibidor de la angiotensina-II será evaluado en el ensayo de fase III NCT01805453. Se comprobará la eficacia para reducir el edema peritumoral en pacientes recién diagnosticados de GBM. Se administrará junto con el tratamiento estándar. Antidepresivos La duloxetina (NCT02443194, fase III) y el escitalopram (NCT02623231, fase II/III) están siendo evaluados para probar el efecto que proporcionan sobre la calidad de vida y la función cognitiva de pacientes con GBM. 32 5. CONCLUSIONES Después de la realización de esta revisión bibliográfica se han obtenido las siguientes conclusiones: ▪ El avance en terapia en cuanto a esta patología es mínimo. Se sigue administrando el mismo tratamiento desde el 2005. ▪ Las estrategias terapéuticas principales se basan en:  Cirugía que permita la máxima resección del tumor evitando daños neurológicos, cada vez con mayor uso de técnicas e instrumentos que faciliten la intervención. Sin embargo, la cirugía no suele ser de resección completa, sucediendo numerosas veces la imposibilidad de su utilización para tratar el GBM, lo que conlleva al uso de radioterapia y/o quimioterapia.  Radioterapia con una dosis de 60 Gy, en 30 fracciones de 2 Gy, 5 días a la semana.  Quimioterapia con temozolomida, tratamiento de elección, concomitante a la RT en dosis diaria de 75 mg/m2 hasta un máximo de 7 semanas: o como terapia de mantenimiento tras RT, en 6 ciclos con una dosis de 150-200 mg/m2 durante 5 días por cada ciclo de 28 días. ▪ A diferencia de otros tipos de cáncer, el glioblastoma presenta la dificultad de la presencia de la barrera hematoencefálica, la cual dificulta el acceso de los fármacos al SNC. ▪ Los nuevos fármacos en ensayos clínicos destacan por formar parte de los grupos de terapias innovadoras, entre las que se incluye inmunoterapia, terapia génica, terapia dirigida y dispositivos de emisión de energía o ultrasonido. Sin embargo, muchas de estas terapias no superan la fase III por no mostrar efectividad contra el glioblastoma o no disponer fondos suficientes para progresar en los ensayos. ▪ A pesar de ello, varios de los compuestos en investigación son prometedores por el uso de nuevos mecanismos de acción hasta ahora nunca estudiados, como es el caso de la meliterapia. ▪ Son también prometedores los ensayos clínicos de los inhibidores del punto de control, como pembrolizumab. Estos fármacos han mostrado aumentar la supervivencia en pacientes con otros tipos de cáncer y, actualmente, se están estudiando en pacientes con glioblastoma. ▪ La terapia génica hasta ahora no ha demostrado eficacia en el tratamiento del glioblastoma, sin embargo, se trata de una estrategia terapéutica en desarrollo. El avance de los conocimientos en esta área podría permitir el desarrollo de nuevos tratamientos más eficaces en el futuro. 33 6. BIBLIOGRAFÍA - AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios). 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