Avances y futuro del tratamiento de la depresión mayor

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA AVANCES Y FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN MAYOR ALUMNO: ALBERTO FERRERO ALBARRACÍN 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA AVANCES Y FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN MAYOR ALUMNO: ALBERTO FERRERO ALBARRACÍN DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA TUTORAS: CATALINA ALARCÓN DE LA LASTRA ROMERO MARÍA LUISA CASTEJÓN MARTÍNEZ TRABAJO DE CARÁCTER BIBLIOGRÁFICO 3 LISTADO DE ABREVIATURAS AD: Antidepresivo. AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. AMPA: Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico. ATC: Antidepresivos Tricíclicos. CIE: Clasificación Internacional de Enfermedades. CPF: Corteza Prefrontal- DA: Dopamina. DE95: Dosis Efectiva del 95%. DE50: Dosis Efectiva del 50%. DMT: N,N-dimetiltriptamina. DSM: Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales. EMTr: Estimulación Mágnetica Transcraneal repetitiva. ERO: Especies Reactivas de Oxígeno. FDA: Food and Drug Administration. GC: Glucocorticoides. HAM-D: Escala de Depresión de Hamilton. HHS: eje Hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. IMAO: Inhibidores de la Monoaminooxidasa. ISRSN: Inhibidores de la recaptación de Serotonina y Noradrenalina. ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina. MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. MAO-A: enzima Monoaminooxidasa A. MC: Mínimos Cuadrados. NE: Noradrenalina/Norepinefrina NET: Transportadores de Norepinefrina. NIAA: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. NMDA: N-metil-D-aspartato OMS: Organización Mundial de la Salud. SEPSM: Sociedad Española de Psquiatría y Salud Mental. SERT: Transportadores de Serotonina. SIAS: Escala de Atributos de Ideación Suicida. TEC: Terapia Electroconvulsiva. 5-HT: Serotonina. 4 RESUMEN Y PALABRAS CLAVE La depresión mayor es un trastorno mental grave que afecta a una proporción significativa de la población mundial y cuya incidencia aumenta cada año. Se manifiesta con síntomas como: tristeza profunda, anhedonia, problemas de sueño, cambios en el apetito y pensamientos suicidas. Puede estar causada por una combinación de factores genéticos, psicológicos y ambientales. Además, la prevalencia de la depresión ha aumentado durante la pandemia de COVID-19, afectando actualmente a un 3,8% de la población global, con una mayor aparición en mujeres. El tratamiento clásico de la depresión mayor incluye terapias farmacológicas, psicoterapia y tratamientos no farmacológicos. Sin embargo, debido al desconocimiento del mecanismo de la enfermedad, sumado a la poca eficacia y aparición de resistencias al tratamiento, es fundamental continuar con la búsqueda de nuevas terapias. Un avance significativo fue la aprobación en 2019 por la FDA de la esketamina intranasal, un derivado de la ketamina. Este tratamiento ha mostrado eficacia en pacientes que no responden a otros antidepresivos, siendo administrado bajo supervisión médica en entornos clínicos. Los ensayos clínicos han demostrado su efectividad en reducir los síntomas depresivos, aunque con variabilidad en la respuesta de los pacientes. La investigación continúa explorando nuevas terapias, incluyendo el uso de psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina o la ayahuasca, que ha mostrado resultados prometedores en estudios recientes respecto a eficacia y seguridad. También han aparecido otras moléculas, como esmetadona (opioide) o cariprazina (antipsicótico) con aparente potencial antidepresivo. No obstante, y a pesar de sus efectos adversos mínimos, se necesita más investigación para comprender completamente su potencial terapéutico y perfil de seguridad. Otra estrategia en la investigación de tratamientos eficaces es la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, como el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) y la proteína asociada al crecimiento 43 (GAP-43) Palabras clave: depresión mayor, resistencia, esketamina, psilocibina. 5 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 6 1.1. Definición y epidemiología........................................................................................... 6 1.2. Clasificación ................................................................................................................ 7 1.3. Depresión mayor .......................................................................................................... 7 1.3.1. Mecanismos patogénicos .......................................................................................... 8 1.3.2. Tratamiento de la depresión mayor ......................................................................... 10 1.3.2.1. Tratamiento farmacológico ............................................................................ 10 1.3.2.1.1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina................................ 12 1.3.2.1.2. Antidepresivos tricíclicos .......................................................................... 13 1.3.2.1.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina ....... 14 1.3.2.2. Psicoterapia ................................................................................................... 15 1.3.2.3. Otros tratamientos no farmacológicos ............................................................ 15 2. OBJETIVOS ................................................................................................................. 17 3. MATERIALES Y MÉTODOS ..................................................................................... 17 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................... 18 4.1. Esketamina intranasal ................................................................................................. 18 4.2. Psicodélicos serotoninérgicos ..................................................................................... 24 4.2.1. Psilocibina ............................................................................................................. 25 4.2.2. Ayahuasca .............................................................................................................. 29 4.3. Esmetadona ................................................................................................................ 31 4.4. Combinación de antidepresivos con antipsicóticos ...................................................... 32 4.4.1. Cariprazina............................................................................................................. 32 4.5. Nuevas dianas terapéuticas ......................................................................................... 34 5. CONCLUSIÓN ............................................................................................................. 35 6 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Definición y epidemiología La depresión es un trastorno mental grave que impacta negativamente en el comportamiento y la vida de quienes lo padecen. Se manifiesta a través de una profunda sensación de tristeza, la cual disminuye considerablemente el placer e interés en la vida (Carretero, 2007). Ésta puede afectar a cualquier persona, pero aquellas que han experimentado pérdidas graves, abusos u otro tipo de eventos estresantes, tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad. Los episodios depresivos se diferencian de las variaciones normales del ánimo en que éstos se dan durante la mayor parte del día y durante un periodo de al menos dos semanas (OMS, 2023). La sintomatología puede variar según la edad: los jóvenes suelen manifestar principalmente síntomas conductuales, mientras que los adultos presentan cambios en el estado de ánimo a través de síntomas físicos como dolor, cansancio o debilidad (Fisterra, 2021). Según la OMS, la prevalencia de la depresión aumenta cada año. Se estima que, actualmente, el 3,8% de la población mundial padece de depresión, lo que supone un total aproximadamente de 300 millones de personas, siendo un 50% más frecuente en mujeres que en hombres (OMS, 2023). Además, se estima que la prevalencia de la depresión aumentó en un 25% durante el primer año de la pandemia de COVID-19, debido, sobre todo, al estrés producido por el aislamiento social (OMS, 2022). En España, la depresión aparece en el 4,1% de la población (5,9% mujeres y 2,3% hombres), aumentando la frecuencia con la edad, hasta llegar a un 12% en mujeres y 5% en hombres entre 75 y 84 años. Además, existe un gradiente social que influye en el padecimiento de la enfermedad: la diferencia en la prevalencia entre las personas con un nivel de renta más bajo y las personas con un nivel de renta más alto, es de 2,5 veces (BDCAP, 2020). Por otro lado, esta enfermedad es el principal factor de riesgo para el suicidio, lo que cuesta la vida de 700.000 personas al año en el mundo (OMS, 2023). Se estima que alrededor del 4-5% de las personas con depresión terminan falleciendo por suicidio, y por cada persona que completa el acto, aproximadamente 20 intentan hacerlo (AEMPS, 2022). Hablando en términos económicos, en 2018, la depresión ocupaba el tercer lugar entre las enfermedades que más carga de morbilidad producen, y se estima que para 2030, ocupe el primer puesto (Cui et al., 2024). 7 1.2. Clasificación La depresión se puede clasificar en: - Trastorno de depresión mayor: los episodios depresivos interfieren en la vida del paciente por un periodo mínimo de dos semanas. - Trastorno depresivo persistente (distimia): el estado de ánimo depresivo llega a los dos años de duración. Durante este tiempo, se pueden alterar periodos de depresión mayor con periodos en los que los síntomas son más leves. - Depresión postparto. - Trastorno disfórico menstrual: los síntomas aparecen una semana antes de la menstruación y desaparecen después de menstruar. - Trastorno afectivo estacional: ocurre con mayor frecuencia durante las estaciones de otoño e invierno, y desaparecen durante primavera y verano. Probablemente se deba a la falta de luz solar. - Depresión psicótica: existe una falta de contacto con la realidad. - Trastorno bipolar: se alterna la depresión con la manía. En este caso, la depresión se considera como un síntoma del trastorno bipolar. - Trastorno depresivo inducido por una sustancia. - Trastorno depresivo debido a otra afección médica (DSM, 2013). 1.3. Depresión mayor La depresión mayor es la enfermedad mental más común del mundo. Entre los síntomas más típicos, se encuentran: anhedonia (incapacidad para sentir placer), sentimiento de culpa excesiva, baja autoestima, pensamientos suicidas, poca capacidad de concentración, falta de esperanza en el futuro, problemas para conciliar el sueño o exceso del mismo, y cambios en el peso (MedlinePlus, 2023). Aunque el origen de la depresión no está del todo claro, se conoce que surge del resultado de la combinación de diversos motivos. Los principales factores de riesgo son: antecedentes familiares con depresión, sexo femenino, traumas, aislamiento, consumo de alcohol y tabaco, dificultades económicas y padecimiento de trastornos de ansiedad. Personas que han superado la COVID-19 tienen un mayor riesgo de padecer depresión (Fisterra, 2021). Además de los factores sociales y psicológicos, la depresión mayor también se relaciona con factores genéticos, estrés y la existencia de otras enfermedades crónicas concomitantes. La depresión mayor tiene una heredabilidad de entre el 30% y el 50%. Sin embargo, se cree que estas variaciones genéticas tienen un impacto bajo en cuanto 8 al riesgo de desarrollar la enfermedad. La combinación de estos factores genéticos con otros factores ambientales, como el estrés, parecen tener más peso en la aparición de la depresión mayor. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, está probado que las personas que están sometidas a situaciones constantes de estrés sufren cambios en la estructura y función de sus neuronas, provocando la aparición de la enfermedad. Por último, la depresión mayor puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de numerosas enfermedades, incluyendo neurodegenerativas (Parkinson, Alzheimer o demencia), cardiovasculares (arteriopatía coronaria isquémica e infarto de miocardio), metabólicas y endocrinas (obesidad en mujeres y diabetes en hombres), y autoinmunes. La relación entre el origen de la depresión mayor y otras comorbilidades es complejo y bidireccional. Además, el empeoramiento de estas comorbilidades podría ser un factor que influye en la muerte prematura de pacientes con depresión mayor (Cui et al., 2024). En cuanto a los criterios de diagnóstico, los más utilizados son las clasificaciones CIE- 11 (Clasificación Internacional de Enfermedades, actualizada en 2019) y DSM-5 (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, del inglés Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, actualizada en 2013). Respecto al DSM-5, el criterio de diagnóstico es la existencia de al menos 5 síntomas depresivos durante un periodo mínimo de 2 semanas, de los cuales al menos uno tiene que ser estado de ánimo depresivo y/o anhedonia. La clasificación CIE-11 contempla la coexistencia de ambos síntomas para confirmar el diagnóstico de la enfermedad. El resto de los síntomas que acompañan servirían para valorar la gravedad de la enfermedad (Fisterra, 2021). Para llevar a cabo un diagnóstico diferencial, se recomienda realizar una entrevista clínica detallada y un examen físico, que incluya una evaluación neurológica y pruebas cognitivas, para descartar condiciones médicas que puedan simular una depresión mayor. Varios síntomas asociados con la depresión, como la fatiga o la pérdida de peso, pueden ser similares a los de otras enfermedades (Fisterra, 2021). 1.3.1. Mecanismos patogénicos Debido a la complejidad del mecanismo patogénico de la depresión mayor, el diagnóstico y la terapia farmacológica están muy limitadas. Se han desarrollado varias hipótesis para explicar este mecanismo; sin embargo, ninguno de estos puede explicar completamente la patogenicidad de la depresión mayor, ya que muchos de los 9 mecanismos propuestos interaccionan entre ellos. Estas son: (I) hipótesis de la disfunción del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS), (II) hipótesis de las monoaminas, (III) hipótesis inflamatoria, (IV) hipótesis de las anomalías genéticas y epigenéticas, (V) hipótesis de la remodelación estructural y funcional del cerebro e (VI) hipótesis psicosocial (Cui et al., 2024). Figura 1. Mapa de las distintas hipótesis que explican los mecanismos patogénicos de la depresión mayor (Tomado de Cui et al., 2024). (I) Hipótesis de disfunción del eje HHS: los niveles elevados de glucocorticoides (GC), junto con el efecto de estrógenos (E2) y otras hormonas (T3, T4) afectan a las funciones del eje HHS, desempeñanando un papel crucial en el desarrollo de depresión mayor (II) Hipótesis de las monoaminas: sugiere que una deficiencia funcional en neurotransmisores como la serotonina (5-HT), dopamina (DA) y noradrenalina (NE) es clave en la patogénesis de la depresión mayor. 16 escasez de efectos adversos. No obstante, los beneficios del ejercicio tienden a disminuir con el tiempo. El principal problema es la falta de adherencia. - Terapia electroconvulsiva (TEC): se trata de la inducción controlada de una convulsión mediante la aplicación de corriente eléctrica al cerebro a través de electrodos colocados bilateralmente en la zona temporal o frontal, o de manera unilateral en el lado derecho. Este tratamiento se realiza bajo anestesia general y después de administrar relajantes musculares. Su mecanismo de acción neurofisiológico aún no se conoce completamente. Se sugiere considerarla como una opción para tratar la depresión grave cuando existe riesgo vital y se necesita una respuesta rápida, o cuando otros tratamientos psicológicos y farmacológicos han sido ineficaces. Aproximadamente el 50% de los pacientes con depresión resistente responden a la TEC, aunque la tasa de recaída es alta (alrededor del 40% en los primeros 6 meses). No obstante, en combinación con fármacos, parece mejorar modestamente las tasas de recaída. El principal efecto adverso es el riesgo de deterioro cognitivo. - Estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr): utiliza un campo magnético para estimular y modificar la actividad cerebral de manera localizada. Se lleva a cabo mientras el paciente está despierto y no requiere anestesia ni preparación especial. La EMTr ha mostrado un efecto antidepresivo significativo y generalmente es bien tolerada. Se considera una opción razonable y efectiva después de haber fracasado en al menos dos tratamientos previos. Sin embargo, la respuesta puede ser variable, modesta y no siempre duradera. La evidencia sobre el uso de la EMTr más allá de la fase aguda de la depresión es limitada y no hay un consenso claro al respecto. Respecto a los efectos secundarios, se consideran menores y más aceptables para algunos pacientes que los asociados a la combinación de medicamentos, o los de la TEC. Lamentablemente, la accesibilidad a este tratamiento es limitada en muchos países debido al bajo número de centros especializados, la capacidad clínica limitada y la falta de financiamiento público (Fisterra, 2021). 17 2. OBJETIVOS La depresión es una enfermedad mental grave que, lamentablemente, no tiene una cura definitiva y puede llevar a consecuencias devastadoras, como el suicidio. Por esta razón, la investigación en nuevas terapias para la depresión es de vital importancia. El objetivo principal de este Trabajo Fin de Grado es realizar una revisión bibliográfica sobre los avances en el tratamiento de la depresión mayor. Para su consecución, se incluirán las características farmacológicas más relevantes de los medicamentos aprobados en los últimos años, además de los nuevos estudios que se están llevando a cabo con moléculas novedosas. En resumen, este estudio busca proporcionar una visión crítica y actualizada sobre las nuevas estrategias terapéuticas disponibles para abordar esta enfermedad. 3. MATERIALES Y MÉTODOS Esta revisión bibliográfica se ha realizado mediante la búsqueda y recopilación de información a través de diversas fuentes científicas como libros, textos electrónicos, bases de datos y artículos dedicados a la actualidad e investigación de nuevas terapias para el tratamiento de la depresión mayor. Se ha recopilado información de páginas webs oficiales, como la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Española de Psiquiatría y Salud Mental (SEPSM). También se han utilizado bases de datos como Fisterra o PubMed para la investigación de características generales de la enfermedad. Para ello, se utilizó la búsqueda mediante palabras clave como "major depressive disorder" o “resistant depression”. Para obtener información sobre los tratamientos actuales y los diagnósticos se utilizaron palabras clave como "major depressive disorder treatment" y "major depressive disorder diagnosis". Para la confección de algunas imágenes se utilizaron los programas informáticos Adobe InDesign y Canva. Para la elaboración de las imágenes correspondientes a estructuras químicas, se utilizó la aplicación KingDraw. La información con respecto a fármacos que se encuentran en ensayo clínico se extrajo de la base de datos de PubMed. Para ello, se utilizaron palabras claves como “ketamine and depression”, “psychedelic and depression” y “esmethadone and depression”. Se han utilizado artículos de antigüedad menor a 5 años. 18 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN El trastorno depresivo mayor representa una carga significativa para la salud pública y tiene una alta prevalencia mundial. Esta enfermedad crónica está asociada con una importante morbilidad y afecta negativamente a la calidad de vida de quienes la padecen. A pesar de la variedad de tratamientos antidepresivos disponibles, la eficacia de estos sigue siendo limitada, y una proporción sustancial de pacientes experimenta una respuesta inadecuada o desarrolla depresión resistente. Todos estos motivos realzan la necesidad urgente de identificar nuevas moléculas, dianas y terapias que puedan abordar los mecanismos subyacentes de la enfermedad y mejorar la respuesta al tratamiento en pacientes con depresión resistente. A continuación, se incluyen los aspectos más relevantes de los nuevos fármacos aprobados, así como las nuevas moléculas que se encuentran todavía en fase de experimentación clínica. Grupo farmacológico Principio Activo Estructura química Psicoanalépticos Esketamina Psicodélicos serotoninérgicos Psilocibina N,N-dimetiltriptamina (DMT) Opioides Esmetadona Antipsicóticos Cariprazina Tabla 3. Cuadro resumen de las principales moléculas aprobadas recientemente o en ensayo clínico con características antidepresivas. 4.1. Esketamina intranasal La ketamina es un análogo de la fenciclidina (SaludExtremeña, 2018), que nace en la búsqueda de un anéstesico prequirúrgico que fuera menos propenso a causar delirio al 19 despertar. La esketamina, enantiómero S de la ketamina, es un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (Fisterra, 2023). Su mecanismo de acción consiste en un aumento de la liberación de glutamato, que incrementaría la estimulación del receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA). Como resultado, se potenciaría la señalización neurotrófica, y esto, contribuiría al restablecimiento de la función sináptica en las regiones cerebrales implicadas en la clínica de la depresión mayor. Además, la esketamina podría modular la actividad dopaminérgica en circuitos cerebrales relacionados con la recompensa, el placer y la motivación, lo que podría contribuir a mejorar síntomas como la anhedonia y favorecer la respuesta terapéutica (AEMPS, 2022). Fue el estudio de Berman et al. en el año 2000 el que reportó resultados positivos del primer ensayo clínico humano utilizando ketamina intravenosa en dosis subanestésicas para tratar la depresión. En este estudio, aleatorio y doble ciego, participaron nueve pacientes que cumplían con los criterios del DSM-IV (Berman et al., 2000), por aquel entonces manual de referencia tanto diagnóstico como estadístico para los trastornos mentales (NIAAA, 2021). Los pacientes fueron sometidos a dos días de tratamiento, separados por al menos una semana. Se infundió una solución salina (placebo) o una que contenía clorhidrato de ketamina (0,5 mg/kg) durante 40 minutos. Para la comparación del estudio, se utilizó la escala HAM-D (Escala de Depresión de Hamilton). Los resultados se muestran en la Figura 5 (Berman et al., 2000). Figura 5. Comparación gráfica de la respuesta entre los grupos a los que se administró placebo (círculos blancos) y ketamina (círculos negros), mediante la escala de HAM-D (Tomado de Berman et al., 2000). 20 Tal y como se puede observar en la Figura 5, el tratamiento intravenoso con esketamina redujo significativamente los valores en la escala de HAM-D en comparación con el tratamiento con el placebo. Desde entonces, una amplia cantidad de investigaciones se han enfocado en comprender los diferentes mecanismos por los cuales la ketamina podría actuar como antidepresivo, así como el impacto de sus propiedades farmacocinéticas y la vía de administración. Estas investigaciones finalmente llevaron a la aprobación por parte de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos, del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos en marzo de 2019 para el uso de esketamina intranasal en el tratamiento de la depresión resistente (FDA, 2019). En España, se aprobó en el año 2022 (SEPSM, 2022) para tratar la depresión mayor resistente en adultos que no respondieran a al menos a dos antidepresivos diferentes anteriormente, y combinado con un ISRS o un IRSN. Se administra en forma de un aerosol nasal. Este dispositivo es de un solo uso y proporciona 28 mg de esketamina en dos pulverizaciones, una en cada fosa. El paciente se administra el medicamento por sí mismo, bajo la supervisión de un profesional y en un entorno clínico adecuado. La dosis inicial en adultos durante la fase de inducción (primeras cuatro semanas) es de 56 mg el primer día, seguido de 56 mg u 84 mg dos veces a la semana. En cuanto a la fase de mantenimiento (de la quinta a la octava semana), se recomienda una única dosis semanal de 56 mg u 84 mg. A partir de la novena semana, la dosis puede ser administrada cada semana o dos semanas, siendo también de 56 mg u 84 mg (AEMPS, 2022). El desarrollo clínico se llevó a cabo a través de 5 ensayos de fase III: tres ensayos a corto plazo (TRD3001, TRD3002, TRD3005), siendo el TRD3005 realizado en pacientes mayores de 65 años; un ensayo de prevención de recaídas (TRD3003); y un ensayo abierto de larga duración con intención de valorar la seguridad (TRD3004). En todos ellos se comparó la esketamina intranasal combinada con un ISRS o con un IRSN, frente a un placebo intranasal combinado con estos mismos antidepresivos (AEMPS, 2022). Para su evaluación, se utilizó la escala MADRS (Escala de Depresión de Montgomery-Asberg, del inglés Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Ésta consta de 10 ítems relativos a 10 síntomas distintos de la depresión. Cada ítem se puntúa de 0 a 6, siendo “0” la ausencia total de síntoma, y “6” el máximo nivel de 21 gravedad. La puntuación total se obtiene mediante la suma de todos los ítems (Montgomery, Asberg, 1979). Respecto a los resultados, los niveles de depresión se pueden clasificar en: no depresión (0-6), depresión leve (7-19), depresión moderada (20-34) y depresión grave (35-60). En estos ensayos, los pacientes reclutados padecían de depresión moderada a grave y resistencia al tratamiento antidepresivo, definida como la falta de respuesta ante el uso de al menos 2 antidepresivos diferentes en un periodo de mínimo de 6 semanas. En los tres ensayos a corto plazo, la variable principal medida fue la mejoría de los síntomas depresivos, calculada como el cambio en la puntuación de la escala MADRS, en el día 28. Como variables secundarias, se consideraron la respuesta, definida como una reducción del 50% o más en la escala MADRS, y la remisión, definida como una puntuación total menor de 12. Los estudios fueron aleatorizados, doble-ciego, multicéntricos y de grupos paralelos. Comenzaron con una fase inicial de observación de 4 semanas, seguida de un periodo opcional de hasta 3 semanas para la reducción de forma gradual del antidepresivo previo. Posteriormente, la fase de inducción fue de 4 semanas. Después del tratamiento, hubo un periodo de seguimiento de hasta 24 semanas de duración en los estudios TRD3001 y TRD3002, y de 2 semanas en el estudio TRD3005, en los que no se administró esketamina. Los resultados de la variable principal se muestran en la Tabla 4 (AEMPS, 2022). Estudio Tratamiento N Puntuación basal media Cambio de la media de mínimos cuadrados desde la situación basal hasta el final de la semana 4 Diferencia media de mínimos cuadrados TRD3001 Esketamina intranasal 56 mg + AD oral 115 37,4 -18,9 -4,3 Esketamina intranasal 84 mg + AD oral 114 37,8 -16,2 -1,2 AD oral + pulverizador nasal de placebo 113 37,5 -14,7 TRD3002 Esketamina intransal (56 mg u 84 mg) + AD oral 114 37,0 -17,7 -3,5 AD oral + pulverizador nasal de placebo 109 37,3 -14,3 TRD3005 Esketamina intransal (28 mg, 56 mg u 84 mg) + AD oral 72 35,5 -10,1 -2,9 AD oral + pulverizador nasal de placebo 65 34,8 -6,8 Tabla 4. Resultados de la administración de esketamina intranasal en comparación con placebo intranasal en los distintos ensayos (Tomado de AEMPS, 2022). 22 - Estudio TRD3002: incluyó a 227 personas. Se probó el efecto de la esketamina intranasal (dosis de 56 mg, con opción a aumentar a 84 mg baja criterio del investigador) en combinación con otro antidepresivo oral, administrado dos veces por semana; frente a un placebo intranasal. Finalmente, el 66,7% de los pacientes llegaron a la dosis de 84 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo para la esketamina intranasal con respecto al placebo intranasal, con un cambio estimado de -3,5 en la escala MADRS, mediante el análisis estadístico ANCOVA BOCF. - Estudio TRD3001: se incluyeron 346 pacientes. Se les administró esketamina intranasal 56 mg, u 84 mg o placebo intranasal, dos veces a la semana y en combinación con un antidepresivo oral. En este caso, no se encontraron diferencias significativas en el cambio medio de la puntación en la escala MADRS entre la esketamina intranasal 84 mg + antidepresivo oral y placebo intranasal + antidepresivo oral. En el caso de la dosis de 56 mg, las diferencias sí que alcanzaron significación estadística. Sin embargo, el diseño jerárquico del estudio no permitió relacionar directamente los efectos de las dosis de 56 mg con el placebo intranasal. - Estudio TRD3005: se incluyeron 138 pacientes mayores de 65 años. Se le administraron dosis flexibles de esketamina intransal 28 mg, 56 mg u 84 mg o placebo intranasal, combinados con un antidepresivo oral, dos veces por semana. Para mejorar la tolerabilidad, todos los pacientes comenzaban el estudio con una dosis de 28 mg, con posibilidad de aumentarla a 56 mg y 84 mg en días posteriores. En este ensayo, los resultados tampoco indicaron diferencias significativas con respecto al placebo intranasal. En relación a las variables secundarias, en los estudios TRD3001, TRD3002 y TRD3005, se observó que más pacientes tratados con esketamina intranasal mostraron respuesta en comparación con aquellos que recibieron placebo. También se encontró que una mayor proporción de pacientes que recibieron esketamina intranasal lograron remisión al final de la cuarta semana, en comparación con los tratados con placebo. No obstante, no se pudo establecer significación estadística de estas diferencias observadas. 23 En cuanto al ensayo de prevención de recaídas (TRD3003), se valoró el mantenimiento del efecto en pacientes que habían alcanzado una remisión estable, definida como una puntuación menor a 12 en la escala MADRS, durante al menos 3 semanas de las cuatro de la fase de optimización, tras administrarse esketamina intranasal en combinación con un antidepresivo oral. La variable principal medida fue el tiempo hasta la recaída en pacientes que lograron la remisión estable. Los resultados mostraron superioridad estadísticamente significativa entre los pacientes que discontinuaron esketamina y fueron tratados con placebo (AEMPS, 2022). Figura 6. Comparación gráfica del porcentaje de recaída en pacientes que siguieron con el tratamiento de esketamina intranasal (línea continua), frente a aquellos cuyo tratamiento fue sustituido por placebo intranasal (línea discontinua) (Tomado de AEMPS, 2022). Basándose en estos resultados, el uso de esketamina intranasal junto con un antidepresivo oral mostró efecto antidepresivo significativo en solo uno de los ensayos clínicos a corto plazo (TRD3002), aunque este efecto pudo considerarse modesto respecto al placebo. En los otros dos estudios a corto plazo, no se logró alcanzar significación estadística, lo que genera incertidumbre debido a la inconsistencia de los resultados entre estos estudios. No obstante, es importante destacar que el periodo de 4 semanas puede ser insuficiente para que los pacientes respondan al antidepresivo oral, ya que estos pueden tardar más en mostrar efectividad completa (periodo de latencia). Por otro lado, en el estudio de prevención de recaídas se observó que el efecto antidepresivo perdura en el tiempo. Los pacientes que recibieron esketamina intranasal 24 junto con un antidepresivo oral permanecieron en remisión por un período significativamente más largo en comparación con aquellos que recibieron placebo intranasal junto con un antidepresivo oral (AEMPS, 2022). Por otro lado, la esketamina ha demostrado una mejora significativa y rápida en los pensamientos suicidas, según la escala de MADRS (Psiuk et al. 2022). En cuanto al perfil de seguridad, la esketamina se caracteriza por provocar efectos adversos en el sistema nervioso (mareos, disociación, cefalea, somnolencia, vértigo, ansiedad, confusión, parestesia, alucinaciones), digestivos (náuseas, vómitos, disgeusia), cardiovasculares (hipertensión y taquicardia) y otros como hiperhidrosis, visión borrosa y afectaciones del sistema urinario (polaquiuria, disuria, cistitis y urgencia miccional). Se han notificado casos de depresión respiratoria, la mayoría en pacientes que tomaban otros depresores del sistema nervioso central o padecían de otras enfermedades (Psiuk et al. 2022). Por otro lado, los efectos de disociación y psicoactivos asociados con la ketamina pueden incentivar su uso recreativo, y la rápida adquisición de tolerancia puede llevar a un aumento en la dosis con el tiempo. La esketamina está contraindicada en pacientes alérgicos a la ketamina, con antecedentes de hemorragia intracraneal, que hayan tenido episodios cardiovasculares recientes o padezcan de valvulopatía aneurismática (Fisterra, 2023). 4.2. Psicodélicos serotoninérgicos Después de un largo período de restricciones que limitaron la investigación sobre psicodélicos, estos compuestos están experimentando un resurgimiento dentro de las comunidades científicas, especialmente en relación con su aplicación terapéutica en trastornos mentales. Los psicodélicos clásicos o serotoninérgicos ejercen sus efectos farmacológicos al actuar como agonistas del receptor 5-HT2A (De Gregorio et al., 2021). Dado que éstos comparten con los antidepresivos convencionales su acción sobre el sistema de neurotransmisión serotoninérgica, se ha sugerido la posibilidad de utilizarlos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (Perez et al., 2023). No obstante, su mecanismo es más complejo de lo que se pensaba originalmente. Los psicodélicos también pueden influir en la actividad serotoninérgica y dopaminérgica en áreas específicas del cerebro, como el núcleo dorsal del rafe y el área tegmental ventral, lo que tiene implicaciones en el estado de ánimo (De Gregorio et al., 2021). 25 4.2.1. Psilocibina La psilocibina es un compuesto alcaloide presente en varias especies de hongos (Goodwin et al., 2022). Se metaboliza mediante desfosforilación en psilocina, siendo éste el compuesto psicoactivo (Psiuk et al., 2022). Ambos comparten una configuración de átomos de oxígeno y nitrógeno similar a la serotonina. Esto les permite interactuar con los receptores serotoninérgicos 5-HT2, especialmente los subtipos 5-HT2A y 5-HT2C. Este mecanismo podría explicar el efecto antidepresivo de la psilocibina. Figura 7. De izquierda a derecha. Estructuras químicas de la psilocibina, psilocina y serotonina. La comparación entre ellas nos permite apreciar la similitud de estructura, principal motivo de la consideración de este activo como posible terapia para la depresión. Los resultados positivos observados en un ensayo clínico que comparó la psilocibina con escitalopram y exploraron su uso en la depresión resistente al tratamiento, han señalado un potencial terapéutico para este compuesto (Goodwin et al., 2022). Este estudio fue un ensayo clínico de fase 2, doble ciego y aleatorizado. Se llevó a cabo en 10 países de Europa (República Checa, Dinamarca, Alemania, Irlanda, Países Bajos, Portugal, España y Reino Unido) y América del Norte (Canadá y Estados Unidos). Los participantes completaron un periodo de evaluación, durante el cual se redujo gradualmente el uso de antidepresivos y se suspendió al menos 2 semanas antes de la administración de la psilocibina. Luego, recibieron una sola dosis de psilocibina de 25 mg, 10 mg o 1 mg (grupo control). El estudio siguió a los participantes durante 12 semanas después del tratamiento. Durante las primeras 3 semanas después de recibir el fármaco del ensayo, se solicitó a los participantes que no utilizaran antidepresivos, aunque estos podrían comenzar en cualquier momento si era considerado clínicamente necesario por un médico (Goodwin et al., 2022). 32 Figura 11. Comparación gráfica de la administración de esmetadona 25 mg (línea verde), esmetadona 50 mg (línea naranja) y placebo (línea gris). Se mide el cambio de puntuación en la escala MADRS a lo largo de los días tras la administración (Tomado de Fava et al., 2021). La eficacia terapéutica sostenida después de la discontinuación del tratamiento el día 7 se extendió al menos hasta el día 14, respaldando hallazgos que sugieren que la esmetadona puede mejorar los síntomas depresivos. Sin embargo, las limitaciones de este ensayo, como el tamaño de muestra relativamente pequeño y su duración relativamente corta, hace que más estudios sean necesarios para que estos hallazgos sean confirmados (Fava et al., 2021). 4.4. Combinación de antidepresivos con antipsicóticos Se ha comprobado que ciertos antipsicóticos logran la remisión de la depresión mayor cuando se combinan con un antidepresivo, como ISRS o ISRN, en pacientes que no responden a la terapia única con un antidepresivo (Goodwin et al., 2008). 4.4.1. Cariprazina La cariprazina es un antipsicótico atípico administrado por vía oral que fue aprobado por la FDA en 2015 para el tratamiento de la exacerbación aguda de la esquizofrenia y episodios maníacos o mixtos en el trastorno bipolar I en adultos. Es un agonista parcial de los receptores D3 y D2. Estas características hacen que la cariprazina sea un candidato prometedor para el tratamiento de la depresión mayor, ya que los receptores D3 están altamente expresados en regiones cerebrales involucradas en la motivación y 33 el comportamiento relacionado con la recompensa, lo que lleva a los investigadores a hipotetizar que esta molécula pueda tener efectos positivos en la cognición y el estado de ánimo. La cariprazina también es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A, lo que puede potenciar los efectos de los ISRS (Earley et al., 2018). Este fármaco a dosis de 2,0-4,5 mg/día demostró eficacia y fue relativamente bien tolerado como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con depresión resistente al tratamiento en un estudio de fase 2 (Durgam et al., 2016) y ha sido recientemente aprobado por la FDA como tratamiento complementario para la depresión mayor (Kalin, 2023). En este estudio doble ciego de 6 semanas, los pacientes con depresión mayor continuaron con su tratamiento antidepresivo habitual y además recibieron placebo, cariprazina 1.5 mg/día; o cariprazina 1.5 mg durante 2 semanas, seguidas de un aumento a 3 mg/día. Un total de 751 pacientes fueron incluidos en el análisis. En relación con el resultado principal, que fue el cambio en la escala MADRS, se encontró que la cariprazina 1,5 mg/día produjo disminuciones significativamente mayores en comparación con el placebo; sin embargo, los efectos de la dosis de 3,0 mg/día no alcanzaron significancia estadística. El efecto de la dosis de 1,5 mg/día fue evidente después de 2 semanas de administración del fármaco. En cuanto a las tasas de respuesta y remisión, se observó que la dosis de 1.5 mg de cariprazina tuvo tasas de respuesta significativamente mayores en comparación con el placebo (≥50% de reducción en MADRS: cariprazina=44%, placebo=34,9%), aunque no se encontraron diferencias significativas en las tasas de remisión (MADRS≤10: 25,2% vs. 23,3%, respectivamente). Entre los efectos secundarios, los pacientes tratados con cariprazina experimentaron más acatisia (grupo de 3 mg: 7,9%, grupo de 1,5 mg: 5,2% en comparación con el grupo de placebo: 0,8%) (Kalin, 2023). 34 Principio Activo Vía de administración Ventajas Inconvenientes Esketamina Pulverización intranasal - Efecto que perdura en el tiempo. - No actúa sobre la ideación suicida. - Riesgo de uso recreativo. - Rápida adquisición de tolerancia. Psilocibina Oral (cápsulas) - Una única dosis administrada. - Efectos adversos no importantes. - Bajo potencial de adicción. - Ideación suicida dependiente de la dosis. - Sensación de una “experiencia interminable”. DMT Oral (preparación líquida) - Una única dosis administrada. -Efectos adversos poco importantes. - Acción duradera. - Estudios limitados en cuanto a tamaño de muestra, aleatorización y ausencia de grupo control. Esmetadona Oral - Efecto duradero. - Administración diaria. - Estudio limitado en cuanto a tamaño de muestra y duración. - Ausencia de efectos adversos típicos de opioides Cariprazina Oral - Potencia el efecto de otros antidepresivos. - Administración diaria. - Efecto adverso: acatisia. Tabla 6. Cuadro resumen de las principales moléculas aprobadas recientemente o en ensayo clínico con características antidepresivas: principio activo, vía de administración, y ventajas e inconvenientes de su uso. 4.5. Nuevas dianas terapéuticas Además de los ensayos realizados con nuevas moléculas, se han identificado nuevas posibles dianas terapéuticos para tratar el trastorno depresivo mayor, como el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1) y la proteína asociada al crecimiento 43 (GAP-43) (Cui et al., 2024). TGF-β1 es una proteína antiinflamatoria que tiene efectos protectores para las neuronas contra la neurodegeneración inducida por el péptido β-amiloide. Además, desempeña una función importante en la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. Los niveles plasmáticos de esta proteína están disminuidos en pacientes con depresión mayor, se relacionan con la gravedad de la enfermedad y contribuyen significativamente a la resistencia al tratamiento (Caraci et al., 2018). 35 Varios estudios han demostrado que los antidepresivos pueden modificar la expresión de TGF-β1. Se ha observado que fármacos como la fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina pueden aumentar estos niveles, lo que posiblemente contribuya a sus efectos antidepresivos (Cui et al., 2024). GAP-43 es una proteína fosforilada que se encuentra en la membrana presináptica del tejido neural y se asocia con la calmodulina. Esta interacción está íntimamente ligada al crecimiento de los axones, la formación y reorganización de las sinapsis, la liberación de neurotransmisores y otros procesos neurales (Zhao et al., 2020). Además, GAP-43 se reconoce como un indicador del desarrollo y la capacidad de adaptación neuronal. La administración crónica de desipramina ha mostrado incrementar la expresión de GAP-43 en el hipocampo de ratas, lo que podría influir en la plasticidad neuronal en el sistema nervioso central. Por ello, se sugiere que GAP-43 es un objetivo relevante para los efectos farmacológicos de los antidepresivos (Cui et al., 2024). 5. CONCLUSIONES Los resultados de este Trabajo Fin de Grado permiten concluir: 1. La aprobación de la esketamina intransal ha supuesto un gran avance en el tratamiento de depresión mayor, como indican los estudios realizados. Su eficacia demostrada, sumado a la extensa duración de los efectos conseguidos tras la administración, hacen que sea una muy buena alternativa para tratamiento de la depresión resistente. Sin embargo, el uso recreativo y la rápida tolerancia adquirida, hacen que su control sea de vital importancia. 2. Respecto a las moléculas no aprobadas, la psilocibina parece una fuerte candidata, debido a los prometedores resultados de los estudios realizados. Estos ensayos han reportado eficacia relacionada con la dosis, además de tener un perfil bajo de adicción y provocar pocos efectos adversos. Por otro lado, elimina la ideación suicida que provocan los antidepresivos clásicos. Tanto es su potencial, que desde 2018, la FDA está acelerando los procesos regulatorios necesarios para su aprobación. 36 3. Las conclusiones a cerca de otras moléculas en estudio, como esmetadona o el uso de ayahuasca (DMT), son más difusos. A pesar de sus resultados alentadores, se necesitan más estudios para comprobar la eficacia y seguridad en el tratamiento de la depresión mayor. 4. La cariprazina ha demostrado eficacia como tratamiento adyuvante para la depresión mayor resistente al tratamiento, especialmente a una dosis de 1,5 mg/día, y con un perfil de efectos adversos bajo. Estos hallazgos sugieren que esta molécula es una opción prometedora para el tratamiento complementario con antipiscóticos de la depresión mayor. 5. La búsqueda de nuevas dianas terapéuticas es otra estrategia excelente a la hora de encontrar nuevas terapias. Recientes estudios afirman que el descubrimiento de moléculas que actúen sobre el TGF-β1 y la GAP-43, pueden ser eficaces en el tratamiento de la depresión, debido a su relación con la patología de la enfermedad. 37 BIBLIOGRAFIA - Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de esketamina (Spravato) en trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento [en línea]. [Consultado en Abril 2024]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/2022/IPT _17-2022-Spravato.pdf - Asociación Americana de Psquiatría. Guía de consulta de los criterios diagnósticos del DSM-5. Arlington, VA. Asociación Americana de Psiquiatría, 2013. - Base de Datos Clínicos de Atención Primaria (BDCAP). Salud mental en datos: prevalencia de los problemas de salud y consumo de psicofármacos y fármacos relacionados a partir de los registros clínicos de atención primaria [en línea]. [Consultado en Abril 2024]. 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