Revisión del uso de suplementos de vitamina D

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO DE FIN DE GRADO Titulación: Grado en Farmacia REVISIÓN DEL USO DE SUPLEMENTOS DE VITAMINA D María del Carmen Jiménez Rodríguez 2 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA TRABAJO DE FIN DE GRADO Titulación: Grado en Farmacia REVISIÓN DEL USO DE SUPLEMENTOS DE VITAMINA D MARÍA DEL CARMEN JIMÉNEZ RODRÍGUEZ Tipología de proyecto: Bibliográfico Área de Prácticas Tuteladas Tutora: Nuria Muñoz Muñoz Sevilla, a 3 de Febrero del 2021 3 ÍNDICE RESUMEN ……………………………………………………………………………………………………………...... 4 ABSTRACT …………………………………………………………………………………………………………………. 5 1. Introducción ………………………………………………………………………………………….…….…...... 6 1.1. Vitamina D: Metabolismo y funciones ………………………………………………………….. 6 1.2. Niveles séricos y cantidad diaria recomendada ………………………………………....... 8 1.3. Déficit de Vitamina D ………………………………………………………………………….…….. 10 2. Objetivos ……………………………………………………………………….………………………………….. 12 3. Metodología …………………………………………………………………….…………………………….….. 12 4. Resultados y discusión …………………………………………………………………………………….... 13 4.1. Suplementos de Vitamina D: presentaciones disponibles ………………………..……. 14 4.2. Vitamina D y su función musculoesquelética ………………………………………………… 18 4.3. Vitamina D y su función cardiovascular …………………………………………………….…. 20 4.4. Vitamina D y el sistema respiratorio ……………………………………………………………. 21 4.5. Vitamina D en el embarazo y la edad pediátrica ………………………………………….… 25 4.6. Vitamina D y su acción antineoplásica ………………………………………………….………. 27 5. Conclusiones ..…………………………………………………………………………………………………….. 29 6. Bibliografía …………………………………………………………………………………………………………. 30 4 RESUMEN La vitamina D está considerada como una hormona capaz de regular distintos procesos de nuestro organismo, por lo que, además de su papel fundamental en el equilibrio fosfocálcico, se le atribuyen varias funciones extraóseas. A pesar de los esfuerzos de los profesionales por intentar transmitir la importancia de mantener unos niveles adecuados de vitamina D y hacer un uso responsable de los suplementos, sigue existiendo controversia a la hora de establecer cuáles son los valores óptimos. Se han revisado los beneficios de estos suplementos sobre algunas de las enfermedades más prevalentes en la actualidad, encontrándose diferencias significativas y por tanto, una relación positiva entre la vitamina D y la dermatitis atópica en niños, cáncer y la Covid-19, algo que puede resultar útil durante esta pandemia. Destacamos la trascendencia del calcifediol durante el embarazo y la edad pediátrica, tras observar en pacientes suplementados una disminución del riesgo a padecer determinadas enfermedades. Asimismo, ocurre algo parecido con la fuerza muscular, niveles de vitamina D por encima de 20 ng/ml se relacionaron con una mejora al realizar ciertas actividades cotidianas. Aunque se observaron resultados positivos en algunos casos, las expectativas que tenía la comunidad científica no se cumplieron, lo que les anima a seguir investigando. Palabras clave: vitamina D, suplementos, enfermedades, deficiencia. 5 ABSTRACT Vitamin D is considered to be a hormone capable of regulating different processes in our body. In addition to its fundamental role in the phosphocalcic balance, several extra-osseous functions are attributed to it. Despite the efforts of professionals to try to convey the importance of maintaining adequate levels of vitamin D and making responsible use of supplements, there is still controversy when it comes to establishing optimal values. The benefits of these supplements on some of the most prevalent diseases have been reviewed, finding significant differences and therefore a positive relationship between vitamin D and atopic dermatitis in children, cancer and Covid-19, something that may prove useful during this pandemic. We highlight the importance of calcifediol during pregnancy and in the pediatric age, after observing a decrease in the risk of suffering from certain diseases in supplemented patients. Likewise, something similar happens with muscle strength, vitamin D levels above 20 ng / ml were related to an improvement when performing certain daily activities. Although positive results were observed in some cases, the expectations of the scientific community were not met, which encourages them to continue investigating. Key words: vitamin D, supplements, diseases, deficiency. 6 1. INTRODUCCIÓN En los últimos años la vitamina D ha ganado cierta fama no solo en la comunidad científica sino también en la sociedad, lo que ha llevado al debate sobre el uso de suplementos de ésta. Cada vez son más las noticias que hacen referencia a sus beneficios y ya no hablan únicamente del tratamiento de osteomalacia, osteoporosis o raquitismo. Se han llevado a cabo estudios sobre la influencia de la vitamina D en enfermedades cardiovasculares, en la reducción del cáncer, en la función muscular o incluso en la posible disminución de la mortalidad, esto se debe a la presencia de los receptores de vitamina D en la mayoría de órganos. Aunque en la actualidad el beneficio más comentado y atractivo para todos es la minimización de la incidencia de la Covid 19 en ancianos, así como su capacidad para atenuar la gravedad en caso de infección. Es por esto que han aumentado exponencialmente las determinaciones de los niveles séricos de vitamina D, así como la prescripción de medicamentos que contienen suplementos de ésta. Se han estado revisando y cuestionando las indicaciones de la suplementación de vitamina D con el fin de evitar efectos adversos. En marzo de 2019 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) lanzó una alerta debido a la aparición de numerosos casos graves de hipercalcemia por sobredosificación o incorrectas prescripciones de vitamina D tanto en adultos como en la población pediátrica; en esta se recordaba la importancia de revisar que la posología y la presentación era la adecuada para cada paciente (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2019). 1.1. VITAMINA D: METABOLISMO Y FUNCIONES Esta vitamina liposoluble, también conocida como calcifediol, está formada por dos compuestos: colecalciferol o vitamina D3 y ergocalciferol o vitamina D2. Nuestra piel es la que se encarga de producir vitamina D3 a partir del 7-dehidrocolesterol por la acción de la luz solar; en cambio, la vitamina D2 se forma en plantas, hongos o levaduras, siendo la molécula de partida el ergosterol. La fuente principal de vitamina D para el ser humano es endógena (Sangüesa Gómez et al., 2015), a través de la exposición solar el tejido subcutáneo la sintetiza. Un pequeño porcentaje procede de la dieta, puesto que está presente en alimentos como pescados grasos, hígado, yemas de huevo o setas (Chang y Lee, 2019). 7 Figura 1. 7dehidrocolesterol (PubChem, 2021) Las formas D3 y D2 son inactivas biológicamente, requieren una doble hidroxilación para poder llevar a cabo sus funciones; la vitamina es transportada hasta el hígado por la proteína de unión a vitamina D, allí se da la primera reacción catalizada por la vitamina D 25-hidroxilasa, donde se forma 25‐hidroxivitamina D (25[OH]D o calcidiol) y esta sufre una segunda hidroxilación en las células tubulares renales llevada a cabo por la 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa dando lugar a 1,25dihidroxivitamina D (1,25 [OH]2 D o calcitriol), siendo este el metabolito activo. La producción del calcitriol viene regulada por la fosforemia, calcemia y parathormona (PTH). Si la concentración sérica de calcitriol disminuye lo hace también la absorción intestinal del calcio procedente de la dieta, cuando esto ocurre la PTH aumenta con la finalidad de estimular la producción renal de calcitriol. Al alcanzar niveles mayores de este en sangre el hueso comienza a liberar calcio al plasma. Figura 2. Colecalciferol (Real Farmacopea Española, 2013) Figura 3. Ergosterol (PubChem, 2021) Figura 4. Ergocalciferol (Real Farmacopea Española, 2008) 8 La vitamina D es algo más que un micronutriente esencial, está considerada una hormona (García Vadillo, 2011) encargada de regular el metabolismo fosfocálcico y mantener una correcta mineralización ósea (Reyes Domínguez et al., 2017), influyendo también en la transmisión neuromuscular y en funciones metabólicas de nuestro organismo. Se sabe que los receptores de vitamina D están presentes en la mayoría de los órganos, es por eso que recientes estudios han reconocido el papel de esta vitamina en varias funciones fisiológicas relacionadas con el sistema inmunitario, tras esto se ha empezado a estudiar los posibles efectos beneficiosos del uso de suplementos de vitamina D en pacientes con enfermedades tales como el cáncer, hipertensión arterial, diabetes mellitus, esclerosis múltiple o la enfermedad inflamatoria intestinal (González-Rodríguez y Rodríguez-Rodríguez, 2014). 1.2. NIVELES SÉRICOS Y CANTIDAD DIARIA RECOMENDADA El nivel de calcidiol es el mejor indicador de las concentraciones séricas de vitamina D (Martínez y Dalmau, 2020), puesto que es el metabolito de mayor vida media y además refleja la cantidad total de esta, tanto la obtenida por radiación solar como por la ingesta de ciertos alimentos. Cabe destacar que las mediciones del calcidiol sirven para evaluar la función endocrina y paracrina, a diferencia del calcitriol, su síntesis sí está regulada hormonalmente. Sin embargo, la comunidad científica no es unánime en cuanto a la concentración adecuada de vitamina D para el ser humano. Muchos de los estudios realizados en los últimos años han Figura 5. Metabolismo de la vitamina D. (Al Mheid y Quyyumi, 2017) 9 establecido que el nivel óptimo de esta vitamina es aquel que se encuentra por encima de 30 ng/ml (García, 2012), ya que en este punto la absorción de calcio es correcta para el buen funcionamiento del organismo. La Fundación Internacional de Osteoporosis (IOF) apoya esta recomendación para sus pacientes, así como la sociedad de Endocrinología de Estados Unidos y otras sociedades científicas de distintos países. Hay otros expertos que aconsejan alcanzar los 40 ng/ml porque en ese nivel no se produce hiperparatiroidismo secundario, consiguiendo así reducir la PTH al mínimo y aumentar la absorción de calcio al máximo (Alshahrani y Aljohani, 2013; Tejada et al., 2011). Se considera que hay una insuficiencia cuando los niveles se encuentran entre 20-29 ng/ml y hablaríamos de deficiencia cuando estos están por debajo de los 20 ng/ml, en cambio, el Instituto de Medicina de Estados Unidos (IOM) sugirió que para la población sana valores por encima de 20 ng/ml serían suficientes para asegurar el buen estado de la salud ósea. Existe la misma controversia a la hora de establecer los valores máximos a partir de los que puede existir riesgo de hipervitaminosis o intoxicaciones; hace unos años se consideraba que niveles por debajo de 100 ng/ml no estaban asociados a efectos tóxicos, así pues, se estableció un límite entre 60-70 ng/ml como niveles máximos seguros. En la actualidad podemos encontrar datos indicando que al superar los 50 ng/ml ya podría aparecer hipercalciuria e hipercalcemia por movilización del calcio óseo, esto aumentaría la posibilidad de sufrir un daño cardiovascular y renal, así como la aparición de cálculos renales o calcificación de partes blandas. Teniendo en cuenta todas estas recomendaciones se podría decir que una persona no presentaría déficit de vitamina D si sus niveles séricos se encuentran entre 30-50 ng/ml, pero esto puede variar en función del laboratorio que realice la medición. Tabla 1. Niveles séricos de Vitamina D. NIVELES SÉRICOS DE CALCIDIOL (indicador de Vitamina D) Deficiencia ≤ 20 ng/ml Insuficiencia 20-29 ng/ml Óptimo 30-50 ng/ml Sí que se instauró el nivel al que se podría dar una intoxicación, superar los 150 ng/ml comprometería la salud de la persona. Los síntomas de una intoxicación aguda por vitamina D suelen ser tales como anorexia, arritmias o poliuria, y una intoxicación a largo plazo podría derivar a desmineralización ósea y dolor. Debemos recordar que ante una situación de excesiva 16 COLECALCIFEROL 25000 UI CÁPSULAS THORENS 25000 UI cápsulas duras NO recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años. ADULTOS: La dosis se debe ajustar individualmente. Dosis recomendada: 1 cápsula/semana (25000 UI) DISBRON 25000 UI cápsulas blandas DELTIUS 25000 UI cápsulas duras BENFEROL MENSUAL 25000 UI/cáps cápsulas blandas NO recomendado en niños ≤ 12 años. ADULTOS: La dosis se debe ajustar individualmente. Dosis recomendada: 1 cáps/mensual (Dosis de carga de 100000 UI y dosis de mantenimiento mensual de 25000 UI) SOLUCIÓN ORAL (ml) VIDOIL 25000 UI/2,5 ml solución oral NO recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años. ADULTOS: Dosis recomendada: 1 vial/semana (25000 UI) Tras el primer mes se pueden considerar dosis más bajas. THORENS 25000 UI/2,5 ml solución oral DELTIUS 25000 UI/2,5 ml solución oral DEVIK 25000 UI/2,5 ml solución oral VIDESIL 25000 UI/ ampolla solución oral NIÑOS Prevención sin riesgo identificado: 0-1 años: 1 ampolla/8 semanas 1-12 años: 1 ampolla/6 semanas Tratamiento déficit: se ajustará según la gravedad ADULTOS Y ≥ 12 AÑOS: Prevención: 1 ampolla/4 semanas Tratamiento déficit: se ajustará según la gravedad 17 COLECALCIFEROL 30000 UI COMPRIMIDOS ROVI 30000 UI comprimidos recubiertos con película NO debe utilizarse en niños. ADULTOS: Prevención: 1 comp/mes (30000 UI) Tratamiento déficit: se ajustará según la gravedad DOSIS MÁX ACUMULADA: 120000 UI/mes = 4 comp/mes COLECALCIFEROL 50000 UI CÁPSULAS BENFEROL CHOQUE 50000 UI cápsulas blandas NO recomendado en niños ≤ 12 años. ADULTOS: Dosis recomendada: 1 cáps/mes (50000 UI) Tratamiento déficit: se ajustará según la gravedad SOLUCIÓN ORAL (ml) VIDESIL 50000 UI solución oral 1 ampolla NO recomendado en niños ≤ 12 años. ADULTOS: (dosis de carga) 2 ampollas/semana. Debe considerarse una dosis de mantenimiento de 25000 UI/mes un mes después de la dosis de carga. COLECALCIFEROL 100000 UI CÁPSULAS BENFEROL CHOQUE 100000 UI cápsulas blandas NO recomendado en niños ≤ 12 años. ADULTOS: (dosis de carga) 1 cápsula/semana. Debe considerarse una dosis de mantenimiento de 25000 UI/mes un mes después de la dosis de carga. CALCIFEDIOL 0,1 mg/ml SOLUCIÓN ORAL (ml) HIDROFEROL 0,1 mg/ml gotas orales en solución 1 gota= 4 µg= 240 UI NIÑOS: Tratamiento déficit: 1 gota/día (240 UI) ADULTOS: Tratamiento déficit: 1-3 gotas/día (240720 UI) CALCIFEDIOL 0,266 mg CÁPSULAS FAES 0,266 mg cápsulas blandas NO recomendado para niños. ADULTOS: Tratamiento déficit: 1 cápsula/mes (0,266 mg) HIDROFEROL 0,266 mg cápsulas blandas 18 CALCIFEDIOL 3 mg SOLUCIÓN ORAL (ml) HIDROFEROL CHOQUE 3 mg/ampolla solución oral NO indicado en niños. ADULTOS: Tratamiento déficit: 1 ampolla/ ≥ 2 meses Existen otros medicamentos sujetos a prescripción médica en los que el colecalciferol se encuentra combinado con ácido alendrónico, calcio carbonato o calcio pidolato. Se encuentran indicados para el tratamiento o prevención de estados carenciales de vitamina D en pacientes de edad avanzada, como suplemento de calcio y vitamina D en terapia adyuvante en los tratamientos de osteoporosis y para la prevención y tratamiento del hipotiroidismo e hipocalcemia. Sin olvidarnos de los suplementos vitamínicos que podemos adquirir en las oficinas de farmacia sin prescripción médica. Lo más habitual es que estén formados por distintas vitaminas y minerales, pero también podemos encontrar algunos que solo contengan vitamina D o D3, como es el caso de Vigantoletten® o Balasense®, ambos son complementos alimenticios para adultos y adolescentes. Vitadé® es otro producto similar a los nombrados anteriormente pero recomendados para niños, este contiene ácido docosahexaenoico con colecalciferol. Dentro de los combinados podemos destacar Cinfavit®, Esplenol® o Lunafem®, están indicados en estados carenciales de vitaminas y minerales, normalmente hierro, muy común en dietas inadecuadas. Aquellos que poseen ácido fólico se usan para prevenir o corregir desórdenes durante el embarazo. Hay que destacar que las dosis utilizadas en los estudios revisados para evaluar los beneficios de estos se asemejan a los explicados en la tabla 3, pero está bien saber que estos suplementos pueden ser útiles en pacientes con niveles no muy bajos de vitamina D. 4.2. VITAMINA D Y SU FUNCIÓN MUSCULOESQUELÉTICA Era muy común escuchar que el uso de suplementos de vitamina D reducía el número de fracturas y aumentaba la densidad mineral ósea (DMO). La explicación de esto la hallamos en el papel que desarrolla la vitamina D en la absorción del calcio y fósforo; al encontrarnos en situación de déficit dicha absorción se ve disminuida, para compensarlo nuestro organismo aumenta los niveles de PTH y a su vez lo hace la resorción ósea, incrementando las posibilidades 19 de sufrir una fractura (Pieper et al., 2007). Según Bouillon et al., 2019, gracias a los suplementos de vitamina D los músculos de las extremidades inferiores pueden verse fortalecidos, disminuyendo así el número de caídas y por lo tanto, el de fracturas. Una de las explicaciones planteadas para esta evidencia se basaba en que el metabolito activo de la vitamina D, el calcitriol, se une a su receptor nuclear que se encuentra en el tejido muscular activando la síntesis de proteínas lo que intensifica la proliferación y diferenciación de mioblastos (BischoffFerrari et al., 2004; Pérez-castrillón, 2020). Lo cierto es que, a pesar de estas evidencias, un alto porcentaje de los estudios que se realizaron no obtuvieron los resultados esperados. Muchos de ellos valoraban los efectos de los suplementos observando factores tales como la PTH, DMO y los marcadores de remodelado óseo (Montoya et al., 2017). Si nos centramos en la DMO, la mayoría de los ensayos clínicos concluyen que el uso de suplementos de vitamina D no genera ningún beneficio sobre esta, excepto en aquellos pacientes que presentan niveles por debajo de 30 ng/ml. Pero, al igual que ocurre con los niveles óptimos de esta vitamina, existe controversia en este tema y también se han realizado ensayos que sí han llegado a resultados positivos. En uno de ellos se le administró a 389 pacientes mayores de 65 años 500 mg de calcio y 700 UI de vitamina D diariamente durante tres años, se pudieron observar beneficios en el grupo calcio-vitamina frente al placebo (Dawson-Hughes et al., 1997). La DMO, medida en el cuello femoral, columna vertebral y cuerpo total, aumentó en los hombres suplementados; en las mujeres las diferencias no fueron significativas, excepto en la pérdida ósea total del cuerpo. Disminuyó el número de fracturas no vertebrales en el grupo calcio-vitamina, pero los autores aconsejaban seguir estudiando esto, ya que una de las limitaciones de este ensayo fue el reducido número de pacientes al que se tuvo en cuenta, por lo que avisaban de la posible casualidad que podía existir. Otro estudio que se realizó sobre 2790 mujeres francesas, administrándoles 1200 mg del calcio y 800 UI de vitamina D3 al día, sí obtuvo resultados positivos para el sexo femenino: disminuyó en un 15% la frecuencia de fracturas no vertebrales y en un 25% las de cadera (Del Campo et al., 2005). Cabe destacar que muchos de los ensayos que observaron eficacia en estos suplementos en la salud ósea, habían administrado de forma conjunta calcio y colecalciferol, por lo que no sería posible dilucidar cuál de los dos compuestos producía el beneficio obtenido. Respecto a la función muscular, la sorpresa fue algo más grata. En este caso la comunidad científica ha sido más unánime en los resultados, y en una gran parte de los estudios fue evidente la mejoría de la fuerza muscular y el equilibrio en personas mayores con niveles muy bajos de vitamina D tras el consumo de suplementos (Sosa-Henríquez y Quesada Gómez, 2017), de esta forma el número de caídas se vio disminuido. En 2019 se publicó un ensayo realizado en Oviedo 20 por Gómez Alonso et al. en el que seleccionaron al azar a 624 personas para evaluar sus niveles séricos de vitamina D y si presentaban algún tipo de relación con la función muscular. Observaron que tanto hombres como mujeres con concentraciones de calcifediol superiores a 20 ng/ml presentaban una mayor fuerza de agarre en las manos y menor dificultad a la hora de realizar ciertas actividades cotidianas, como podría ser levantar pesos ligeros o agacharse a recoger algo, por lo que estos investigadores recomendaban mantener los niveles óptimos de vitamina D, y si fuese necesario, el uso de suplementos. Igualmente se han evaluado las distintas pautas posológicas, viendo cuál de ellas resultaba más efectiva (Bouillon et al., 2019). La gran mayoría coincide que el uso de dosis de choque de 100.000 UI no resulta tan beneficioso cuando hablamos de una suplementación sin la presencia de un déficit severo, de hecho se ha relacionado esas megadosis con un aumento del riesgo de sufrir facturas y de la sensación de fatiga. Aquellos estudios que llegaron a conclusiones positivas habían utilizado dosis comprendidas entre 400 UI y 1000 UI diarias. 4.3. VITAMINA D Y SU FUNCIÓN CARDIOVASCULAR Las enfermedades cardiovasculares son, por lo general, la principal causa de muerte en España, por eso este supuesto beneficio de la vitamina D generó un gran interés con el fin de disminuir la tasa de mortalidad de este tipo de accidentes. Se han estudiado distintos mecanismos de acción de la vitamina D sobre el sistema cardiovascular para poder explicar sus efectos. Como se ha mencionado ya anteriormente el receptor de vitamina D (VDR) se expresa en numerosos tejidos, y es de él de donde nacen la mayoría de funciones de esta vitamina. En el tejido cardiovascular podemos encontrar VDR y 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (enzima encargada de producir calcitriol) que tras varios procesos acaban generando una dilatación ventricular (Al Mheid y Quyyumi, 2017). También se expresa VDR en las células endoteliales, esto modifica la entrada de calcio y con ello las contracciones del músculo liso. El siguiente mecanismo que vamos a mencionar se basa en la capacidad de la vitamina D para modificar el Sistema Renina-Angiotensina Aldosterona (SRAA) (Kaur et al., 2019; Zmijewski, 2019), cuya función es regular la presión sanguínea, el volumen extracelular corporal y el balance de sodio y potasio. Existe una relación inversamente proporcional entre los niveles de calcitriol y la producción de renina, por lo que actuaría como un regulador negativo consiguiendo disminuir la presión arterial (Li et al., 2004). Por último, se relacionó la deficiencia de vitamina D con una calcificación arterial acelerada. 21 Podemos encontrar varios estudios con resultados positivos ante estas evidencias, aunque la administración de paricalcitol, un análogo de la vitamina D que se usa en el tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario asociado a insuficiencia renal, aportó más beneficios que el calcitriol (Teng et al., 2003; Yee-Moon Wang et al., 2014). Aun así, son más los ensayos que se han realizado con suplementos de vitamina D u observando los niveles séricos de ésta, como se hizo en el ensayo del Hospital Universitario San Cecilio de Granada (DíazAlcázar y Gil-Extremera, 2015). Tuvieron en cuenta a 227 pacientes con edades comprendidas entre los 40 y 70 años que padecían hipertensión no controlada (> 130/80 mmHg), valorando además los posibles riesgos cardio y cerebrovasculares. Tras analizar la concentración sérica de vitamina D a los 3, 6 y 12 meses, no obtuvieron una relación positiva, puesto que los pacientes no presentaban déficit. Explican que gran parte de la población a la que presta servicio este hospital se encuentra en una zona costera, por lo que suele tener una exposición solar óptima, algo que ha podido limitar y condicionar los resultados de este estudio. En 2016, Witte et al. presentan un ensayo en el que explican los posibles efectos tras la administración de suplementos de vitamina D en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Se eligieron 223 pacientes al azar, pero solo 123 de ellos completaron el estudio; consiguieron aumentar los niveles de vitamina D tras los tres primeros meses de la suplementación con vitamina D3, pero no fue hasta los 12 meses cuando encontraron mejorías en las ecocardiografías en la función del ventrículo izquierdo en el grupo de vitamina D comparado con el placebo, por lo que estos profesionales sí concluyen que existen diferencias significativas y por tanto, una relación entre la vitamina D y esta patología cardíaca. Aun así, ocurre lo mismo que en el caso anterior, muchos de los ensayos realizados se consideran decepcionantes porque no cumplían las expectativas que parecían muy reales al plantear los distintos mecanismos que la vitamina D puede llevar a cabo (Orkaby et al., 2019). La comunidad científica sigue insistiendo en los efectos de esta, aconsejando continuar con los ensayos, mejorándolos y aumentando el número de pacientes. 4.4. VITAMINA D Y EL SISTEMA RESPIRATORIO Otras de las funciones a destacar de la vitamina D es la antiinflamatoria (Esposito y Lelii, 2015) y la producción de péptidos antimicrobianos, tanto antibacterianos como antivirales (Martineau et al., 2019), algo que, a priori, resulta beneficioso en las infecciones del sistema respiratorio. Una vez más, la explicación de esto se encuentra en la ubicuidad del VDR; estudios realizados observaron que las células del epitelio respiratorio son capaces de activar a la vitamina D, 22 haciendo que esta pueda llevar a cabo sus funciones, entre ellas, la producción de catelicidina, péptido antibacteriano que ejerce un papel fundamental en la defensa frente a patógenos de nuestro sistema respiratorio (Hansdottir et al., 2008). Esta evidencia no es reciente, ya que en la antigüedad se trataba la tuberculosis con aceite de hígado de bacalao (Javier Cepeda et al., 2019), fuente primaria de vitamina D y por lo tanto de catelicidina. Afortunadamente, muchos ensayos pudieron confirmar los beneficios de ésta frente a Mycobacterium tuberculosis, especialmente en el periodo de producción de esputo durante la enfermedad, acortándolo. Con el paso del tiempo se fueron estudiando la relación que existe entre la vitamina D y las infecciones del tracto respiratorio con más incidencia en la población, analizando cómo la respuesta inmune se ve modificada con la suplementación de vitamina D y si esta es capaz de disminuir el número de casos graves y la mortalidad por dichas infecciones. Centrándonos en lo que está más a la orden del día, se han seleccionado estudios en relación con el asma y la Covid19.  VITAMINA D Y ASMA BRONQUIAL: El asma bronquial es una enfermedad muy común en nuestra sociedad, se trata de una inflamación crónica del tracto respiratorio como consecuencia de la respuesta inmune de nuestro organismo ante estímulos alérgenos, como bacterias o virus, o estímulos mecánicos, el ejercicio físico (Pereira Pontón et al., 2019). En este caso no es la producción de catelicidina lo que genera un beneficio sobre la enfermedad, sino la inhibición de citoquinas Th2 y de interleucina 11, estimulando a su vez la secreción de interleucina 10. Los factores a analizar durante los ensayos, por lo general, fueron coincidentes; el parámetro imprescindible a valorar, además de los niveles séricos de vitamina D, fue la relación entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la capacidad vital forzada (VEF1/CVF), debido a la cantidad de información que aporta al interpretar una espirometría. También tenían en cuenta el tratamiento que seguía cada paciente, haciendo hincapié en los tratados con corticoides, y si en alguna ocasión habían requerido de servicios de urgencia u hospitalización debido a un mal control de la enfermedad con muchas exacerbaciones (Beyhan-Sagmen et al., 2017). Al examinar los resultados nos encontramos de nuevo con limitaciones y falta de información; bien es cierto que un elevado porcentaje de esas investigaciones consiguieron relacionar los niveles bajos de vitamina D con un control inadecuado del asma, pero plantean la posibilidad de que esto sea debido a la falta de ejercicio físico (Bedolla-Barajas et al., 2017). Explican que los pacientes con elevadas exacerbaciones resultaban ser los más sedentarios, y aunque existen excepciones, ya que un alto porcentaje de la población realiza las actividades físicas al aire libre, 23 muchos de ellos relacionaron de forma conjunta el sedentarismo con una escasa exposición solar. Al administrar suplementos de vitamina D, los pacientes mostraban una mejoría en su evolución clínica (Abara, 2019), pero siguen existiendo limitaciones en los estudios, por lo que aconsejan seguir investigando para determinar si es necesaria una suplementación oral o si podría ser suficiente con una buena exposición solar.  VITAMINA D Y COVID-19: La Covid-19 llegó a nuestra vida este año pasado; debido al gran impacto sanitario, humano, social y económico que ha traído consigo, la comunidad científica, además de desarrollar vacunas con la seguridad y eficacia adecuadas, se ha centrado en investigar tratamientos y alternativas a estos que mejoren la sintomatología y ayude a disminuir complicaciones y el número de casos graves, teniendo en cuenta la relación eficacia/coste. El SARS-CoV-2, síndrome agudo respiratorio severo coronavirus 2, actúa sobre el epitelio respiratorio, ayudándose del receptor de la enzima convertidora de angiotensina II (ECA-II) (Mohan et al., 2020). Como consecuencia, se genera un desequilibrio en el SRAA, lo que provoca una tormenta de citoquinas, dando lugar al síndrome de enfermedad respiratoria aguda (Ali, 2020) en los casos más fatales, mayor riesgo de neumonía e insuficiencia cardíaca (Grant et al., 2020). Al comenzar la pandemia observaron que los países con más incidencia eran los de latitudes más altas (Alexander et al., 2020; Carolaind et al., 2020), y como ya sabemos, esto está relacionado con niveles más bajos de vitamina D. Se mencionó anteriormente que la vitamina D juega un papel inmunomodulador que podría reducir la gravedad de las infecciones; los científicos se basan principalmente en esta función para explicar este hecho, ya que se encarga de disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias e intenta eliminar virus envueltos induciendo la formación de defensinas (Reyes Pérez et al., 2020). Asimismo, aparece de nuevo la capacidad que tiene la vitamina D para regular el SRAA, como el SARS-Cov-2 se une al receptor de este sistema generando un efecto vasoconstrictor, si los pacientes infectados no presentan déficit, el desequilibrio producido por el virus en el SRAA se podría reducir, y con ello la posibilidad de sufrir complicaciones (Mansur, 2020). En el estudio realizado por Reyes Pérez et al., 2020, de los 172 pacientes que formaron parte de este solo un 4,1% de los hospitalizados tenían niveles óptimos de vitamina D, algo que coincidía con los estudios de otros países. Tras sus comparaciones con diferentes ensayos, destacan que la mayor tasa de mortalidad se dio en personas que presentaban déficit, pero estadísticamente las diferencias eran más significativas al relacionarlo con la tasa de número de casos Covid-19 24 positivos (Ali, 2020). Jolliffe et al., 2020, en su metaanálisis de 42 estudios donde se recogían datos de 46.331 pacientes, concluyen también que existe un efecto protector por parte de la vitamina D. Sin embargo, al reducir el ensayo únicamente a pacientes con asma o EPOC ya no obtuvieron resultados positivos. Los profesionales indican que, a excepción de personas con hipersensibilidad a la vitamina D, hipercalcemia o hipercalciuria, administrar dosis suplementarias durante esta pandemia no comprometería la salud de la población. Los profesionales expresan conformidad respecto a la dosis y pauta posológica; todos aquellos que observaron beneficios tras la suplementación usaron dosis de 400-1000 UI/día. En Noviembre de 2020, la Junta de Andalucía lanza instrucciones a profesionales sanitarios recomendando la administración de calcifediol en la población anciana tras haber evaluado sus efectos en un ensayo clínico llevado a cabo en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba en 76 pacientes hospitalizados por Covid-19. El objetivo de este estudio fue analizar si la vitamina D era capaz de reducir el número de ingresos en UCI y la tasa de mortalidad por Covid19 (Entrenas Castillo et al., 2020). Los 76 pacientes fueron tratados con hidroxicloroquina y azitromicina, existiendo la posibilidad de añadir un antibiótico de amplio espectro (ceftriazona) en los casos de neumonía algo más graves, y solo a 50 de ellos se les administró vitamina D en cápsulas blandas de 0,532 mg el tercer y séptimo día de ingreso; posteriormente, se usaron dosis de mantenimiento semanales de 0,266 mg. Observaron que de los 26 pacientes que no recibieron suplementación 13 fueron ingresados en UCI, de los cuales dos fallecieron, mientras que en el grupo de calcifediol, solo uno necesitó ser ingresado en dicha unidad y no se registró ningún fallecimiento. Encontraron limitaciones en el ensayo, una de ellas causada por la falta de homogeneidad en cada grupo de los factores de un mal pronóstico para la infección, especialmente en casos de hipertensión y diabetes, como consecuencia de la elección aleatoria, aunque fue algo que consiguieron corregir. Explicaron que el grupo placebo no fue doble ciego y que además, al evaluar las distintas variables en el transcurso de la enfermedad no tuvieron en cuenta el IMC y por lo que la obesidad no se encontraba entre los factores de pronóstico de la Covid-19. A pesar de esto, los resultados fueron favorables y concluyeron que sí existía una relación beneficiosa entre la vitamina D y la infección por coronavirus. Los profesionales dieron las pautas necesarias para la prescripción de las dosis adecuadas con el fin de alcanzar a los 3-4 meses unos niveles de 30-60 ng/ml en personas mayores, sumándole importancia a aquellos que se encuentran institucionalizados. 25 4.5. VITAMINA D EN EL EMBARAZO Y LA EDAD PEDIÁTRICA La población pediátrica puede desencadenar graves problemas de salud a largo plazo al presentar déficit de vitamina D, especialmente durante los primeros meses de vida. Recordemos que esta situación resulta muy común en aquellos niños que se alimentan únicamente de leche materna; no obstante, se ha visto que este déficit puede arrastrase desde el embarazo. La placenta, del mismo modo que el riñón, es capaz de convertir el calcidiol en calcitriol (Sánchez, 2019), gracias a la presencia del VDR, por lo que aquí la vitamina D se encarga de regular el transporte de calcio placentario. Por otro lado, han estudiado el papel vital que ejerce durante el proceso de concepción, implantación y formación de la placenta (Ganguly et al., 2018), al igual que el riesgo que poseen las mujeres embarazadas con déficit a padecer hipertensión gestacional, preeclampsia o diabetes gestacional (Curtis et al., 2018). El IOM recomendó una CDR de 600 UI/día para mujeres no embarazadas en edad reproductiva, embarazadas y lactantes, mientras que la sociedad de Endocrinología de Estados Unidos, a pesar de estar de acuerdo con dichos valores, declaró que podría llegar a ser necesaria la suplementación hasta 1500-2000 UI/día para alcanzar niveles por encima de los 30 ng/ml de calcifediol en ciertos casos de mujeres durante el embarazo o lactancia. En una revisión realizada en 2015, Sowell et al. tras evaluar distintos ensayos, concluyeron que la suplementación de vitamina D3 a dosis de diarias de 400 UI durante 9 semanas o de 50.000 UI/ semana durante 6 semanas, mejoraba los niveles séricos de insulina, la resistencia a ésta, los niveles de glucosa en ayunas y el perfil lipídico de las gestantes. Respecto a la hipertensión gestacional y la preeclampsia, destacan la posología de 400 UI/ día durante 9 semanas, observando un mayor control de la presión sistólica y diastólica frente al grupo placebo, por lo que el riesgo de sufrirla se veía disminuido. Las madres que durante el período de gestación tienen los niveles de vitamina D por debajo de lo establecido como óptimo provocan un estado de déficit en el feto, ya que él recibe el calcifediol a través del cordón umbilical (Moon et al., 2020). Además, producen leche con una cantidad insuficiente de vitamina D, algo que seguirá comprometiendo los niveles séricos del neonato (Mansur, 2018). Una de las consecuencias más comunes del déficit de vitamina D durante la infancia es el raquitismo, causado también por la falta de calcio y fósforo. Este trastorno da lugar al reblandecimiento y debilitamiento de los huesos debido al defecto que provoca en la diferenciación de los condrocitos y la mineralización de la placa ósea (Munns et al., 2016), ocasionando síntomas como dolor de huesos y sensibilidad en las extremidades, disminución 32 2015;15:1-10. https://doi.org/10.1186/s12879-015-1196-1. Estébanez N, Gómez-Acebo I, Palazuelos C, Llorca J, Dierssen-Sotos T. Vitamin D exposure and Risk of Breast Cancer: A meta-analysis. Sci Rep 2018;8:1-13. https://doi.org/10.1038/s41598018-27297-1. 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