Farmacoterapia de la leucemia linfocítica crónica

FARMACOTERAPIA DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA JUAN JESÚS REINA RÍOS Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla FARMACOTERAPIA DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA Trabajo fin de grado Revisión bibliográfica Grado en Farmacia Universidad de Sevilla Alumno: Juan Jesús Reina Ríos Tutor: José Manuel Calderón Montaño Departamento de Farmacología y Farmacoterapia Sevilla, julio de 2021 Imagen de portada tomada de Gaceta Médica (Gaceta médica, 2020). 1 Resumen: La Leucemia Linfocítica Crónica se trata de una patología muy heterogénea con un difícil diagnóstico precoz. Esto es debido a que es un tipo de cáncer de desarrollo lento, por lo que la mayoría de los pacientes suelen permanecer asintomáticos durante años. Gracias a los avances en terapéutica, la supervivencia suele ser muy elevada. Sin embargo, se trata de una patología generalmente incurable, por lo que los pacientes deben estar bajo continua supervisión médica para reiniciar los tratamientos en cuanto la enfermedad manifieste signos de progresión. El objetivo principal de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica del tratamiento actual para la Leucemia Linfocítica Crónica. Este trabajo se ha centrado en la farmacoterapia, además de realizar una revisión de los nuevos fármacos en ensayos clínicos en fase III de los últimos 5 años. Para cumplir con estos objetivos, se han realizado búsquedas en diferentes fuentes bibliográficas, como en páginas webs de instituciones de salud especializadas en cáncer, y en base de datos como Pubmed o Clinicaltrials.gov. En la actualidad existen diferentes opciones de tratamientos farmacológicos cuyo uso dependerá tanto de las características del paciente (edad, otras patologías, medicamentos prescritos actualmente, etc.), así como de los factores pronósticos de esta leucemia (el grado de extensión, características citogenéticas y mutacionales, etc). La primera línea de tratamiento es la terapia dirigida en pacientes que reciben tratamiento por primera vez y en los que sufren de una recaída, siendo los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton los más usados. Es muy importante el seguimiento de los pacientes porque pueden ocurrir complicaciones que obliguen a cambios del tratamiento, por ejemplo, el desarrollo de una Leucemia Linfocítica Aguda. Debido a que generalmente es una enfermedad incurable, es necesario seguir investigando nuevos fármacos. Actualmente, existen varios en estudios de fase III con resultados prometedores para ser aprobados para uso clínico, como Orelabrutinib. Palabras clave: Leucemia linfocítica crónica, terapia dirigida, inmunoterapia, quimioterapia. 2 ABREVIATURAS - AEAL: Asociación Española de Afectados por Linfoma, Mieloma, Leucemia y Síndromes Mieloproliferativo - ASCO: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology) - BTK: Tirosina quinasa de Bruton (Bruton's tyrosine kinase) - CIMA: Centro de información de medicamentos - EMA: Agencia Europea del Medicamento (European Medicines Agency) - EMR: Enfermedad Mínima Residual - FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab - FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration) - Hb: Hemoglobina - IQT: Inmunoquimioterapia - LLC: Leucemia linfocítica crónica - LMA: Leucemia mieloide aguda - NIH: Instituto nacional de salud - OMS: Organización Mundial de la Salud - PCR: Pentostatin, Ciclofosfamida y Rituximab - PI3K: Fosfatidilinositol 3-cinasa (phosphatidylinositol 3-kinase) - RAM: Reacción adversa medicamentosa - RMN: Resonancia magnética nuclear - RB: Rituximab y Bendamustina - RC: Remisión completa - R: Rituximab - R/R: refractaria/recaída - SLP: Supervivencia libre de progresión 3 Índice 1. Introducción. ....................................................................................................................... 4 1.1 Generalidades de la Leucemia Linfocítica Crónica. .............................................................. 7 1.2 Epidemiología. .................................................................................................................. 7 1.3 Causas y factores de riesgo. ............................................................................................... 7 1.4 Diagnóstico y síntomas ..................................................................................................... 9 2. Objetivos. ........................................................................................................................... 13 3. Metodología. ...................................................................................................................... 13 4. Resultados ......................................................................................................................... 13 4.1. Tipo de terapias ............................................................................................................. 14 4.1.1. La quimioterapia...................................................................................................... 15 4.1.2. La terapia dirigida .................................................................................................... 18 4.1.3. Estrategia terapéutica ............................................................................................... 24 4.1.4. Respuesta de los fármacos. ....................................................................................... 26 4.2. Otras terapias ................................................................................................................. 26 4.3. Nuevos tratamientos en estudio ...................................................................................... 27 4.3.1 Nuevos inhibidores de BTK ..................................................................................... 28 4.3.2 Nuevos anticuerpos monoclonales (CD-20) .............................................................. 30 4.3.3 Inmunoterapia......................................................................................................... 31 5. Conclusiones...................................................................................................................... 33 6. Bibliografía. ....................................................................................................................... 34 4 1. Introducción. A pesar de que los avances, tanto en el diagnostico precoz como en el tratamiento, han aumentado la esperanza de vida de los pacientes con cáncer, esta enfermedad sigue siendo un gran problema de salud. El término cáncer realmente engloba a un conjunto de enfermedades que se caracterizan por un crecimiento incontrolado de células anormales que tienen la capacidad de alterar la estructura y la función del tejido de origen y, como consecuencia, los tejidos próximos. Estas células anormales desde el lugar de origen, conocido como tumor primario, pueden diseminarse a través de la sangre y/o la linfa, llegando a otros tejidos y produciéndose lo que se conoce como metástasis (American Cancer Society, 2018). En una situación normal, las células humanas crecen y se dividen, de forma regulada, con el fin de generar nuevas células que puedan sustituir a aquellas que se dañan, envejecen o mueren. Sin embargo, en el cáncer este proceso se ve alterado, incrementando la supervivencia de las células y la proliferación de las mismas, formando grandes agrupaciones celulares conocidas como tumores (NIH, 2017). Éstos forman una masa sólida de tejido, aunque también pueden encontrarse las células anormales diseminadas en la sangre, generando leucemias y linfomas, los cuales no son considerados tumores (American Cancer Society, 2018). Las leucemias y linfomas se producen por una alteración en la proliferación de las células sanguíneas, las cuales se originan en la médula ósea (American Cancer Society, 2018). Ésta se encuentra en el centro de la mayoría de los huesos, especialmente en los de mayor tamaño como el fémur (Figura 1). Figura 1. El hueso y sus componentes. Imagen tomada de NIH (NIH, 2017). Existen dos tipos de médula ósea, denominadas amarilla y roja. La médula ósea amarilla tiene como función principal servir como almacén de lípidos, estando constituida por adipocitos (AEAL, 2017). La médula ósea roja se encarga de la hematopoyesis, es decir, de producir células madres sanguíneas 5 que, mediante un proceso conocido como diferenciación celular, darán lugar a todas las células sanguíneas y derivados celulares: hematíes, leucocitos y plaquetas (AEAL, 2017). Si bien, no todos los pasos que conducen a la producción de las células sanguíneas maduras tienen lugar en la médula ósea, es aquí donde se producen los iniciales, destacando la diferenciación de las células madres hematopoyética multipotenciales en las dos grandes líneas de células sanguíneas, las líneas mieloide y linfoide (Figura 2). Las células madre de la línea mieloide son las responsables de generar los eritrocitos, las plaquetas, los granulocitos (eosinófilos, basófilos, neutrófilos), los mastocitos y los monocitos-macrófagos (Monserrat Sanz et al., 2017). Los eritrocitos, o hematíes, son las células que se encargan de transportar el oxígeno a los tejidos, mientras que las plaquetas son responsables de formar coágulos con el objetivo de evitar el sangrado. Los granulocitos, mastocitos y monocitos forman parte de la respuesta innata del sistema inmune (Monserrat Sanz et al., 2017). Por otra parte, las células madre linfoides se diferencian en linfoblastos, los cuales son capaces de originar los linfocitos B, T y los citolíticos naturales o NK (Monserrat Sanz et al., 2017). Linfocitos B son células que participan en la inmunidad humoral, es decir, la defensa el organismo frente patógenos. Se encargan de producir anticuerpos (Nicholson, 2016). Linfocitos T son las células responsables de reconocer y recordar a los antígenos, siendo células indispensables para la correcta coordinación del sistema inmune. Linfocitos citolíticos naturales tienen la función principal de eliminar a las células cancerosas y células infectadas con virus (Connect, 2018). Figura 2. Desarrollo de células sanguíneas. Imagen tomada de Khan Academy (Khan Academy, 2020). Los procesos de diferenciación y proliferación celular están estrictamente controlados y cuando se produce un desequilibrio en estos procesos, aparecen patologías como el cáncer. Los linfomas y las leucemias son los tipos de cáncer que afectan a las células sanguíneas. Un linfoma es un tipo de cáncer que se origina a partir de los linfocitos B o T. Estos linfocitos anómalos se suelen encontrar en los ganglios y vasos linfáticos (NIH, 2017). Del mismo modo, la leucemia se define como el tipo de cáncer originado por las células productoras de las células sanguíneas, que se encuentran en la médula ósea (NIH, 2017). La alteración del proceso proliferativo de estas células origina las células 6 leucémicas. Estas células se caracterizan por no ser capaces de madurar adecuadamente, por lo que son no funcionales o su actividad está disminuida; además, de presentar una proliferación descontrolada y más rápida que las células normales (American Cancer Society, 2018). Este incremento de la capacidad para dividirse, junto con su capacidad para evadir la apoptosis, provoca una acumulación celular en la médula ósea y acaban desplazando a las células que no están alteradas (American Cancer Society, 2018). Por otra parte, las células leucémicas pueden pasar a la sangre, aumentando el número de glóbulos blancos anómalos y propagarse a diferentes órganos y tejidos, pudiendo alterar el funcionamiento normal de los mismos (American Cancer Society, 2018). Dentro de las leucemias existen dos tipos en base a su origen: linfoide o mieloide. Cuando las alteraciones se producen en la línea de los mieloblastos se denomina mieloide, en cambio cuando se produce en los linfoblastos, se denomina linfoide. A su vez, cada tipo de leucemia se divide en otros dos subtipos según la velocidad de progresión de la enfermedad, siendo agudas o crónicas (Tabla 1) (Hopistal loayza, 2019). El término agudo hace referencia a que la enfermedad progresa rápidamente, de forma que los linfocitos anómalos acaban sustituyendo rápidamente a las células sanguíneas normales (American Cancer Society, 2018). Este subtipo necesita comenzar con el tratamiento lo antes posible para evitar la aparición de complicaciones o la muerte del paciente. En cambio, la crónica hace referencia a que las células pueden madurar parcialmente y, además, tienen mayor similitud con los glóbulos blancos normales. Las células anómalas se caracterizan por que sobreviven más tiempo que las no alteradas, acumulándose lentamente y, es por ello que los síntomas y signos de la enfermedad suelen tardar años en aparecer. Las leucemias crónicas presentan un tratamiento más difícil que las agudas (American Cancer Society, 2018). Tabla 1. Clasificación de leucemias. Tabla adaptada del Hospital nacional arzobispo Loayza (Hopistal loayza, 2019). AGUDA CRÓNICAS LEUCEMIA MIELOIDE Producción de mieloblastos en exceso. Se da a partir de los 67 años. Aumento de la producción de glóbulos blancos (no linfoides) en la médula ósea. LEUCEMIA LINFOIDE Producción de linfocitos inmaduros. Se suele dar a edades tempranas. Aumento de forma progresiva del recuento de linfocitos B en la médula ósea. Se da a partir de los 55 años. Dado que la leucemia linfoide crónica (LLC) es el tipo de leucemia más común en los adultos, este trabajo fin de grado está enfocado en este tipo de leucemia. 7 1.1 Generalidades de la Leucemia Linfocítica Crónica. La LLC se trata de una neoplasia maligna de linfocitos morfológicamente maduros, pero con capacidad inmunológica disfuncional (Hernández Ramírez, 2004). Estas células anómalas se acumulan en la sangre, la médula ósea y en tejidos linfoides, desplazando a las células normales. En más del 95% de los casos de LLC, los linfocitos afectados son los tipos B (American Cancer Society, 2018). No obstante, existen otros tipos menos frecuentes de leucemia, que comparten algunas de sus características con la LLC: - Leucemia prolinfocítica: es un tipo de leucemia donde las células de LLC son las formas inmaduras de los linfocitos B y T. Se caracteriza porque tiende a propagarse más rápido que la común. - Leucemia de linfocitos grandes granulares: es otra forma poco común de la leucemia crónica. En este caso las células cancerosas son de mayor tamaño y tienen características de linfocitos T. Presentan un crecimiento lento y no suelen ser agresivas. - Leucemia de células peludas: es un tipo de leucemia no muy frecuente. En este caso, las células cancerosas son de tipo B. El nombre de este tipo de leucemia se debe a que cuando se observan al microscopio, las células presentan finos hilos alrededor, de ahí que le dé un aspecto peludo (American Cancer Society, 2018). Puesto que la LLC más común es la originada por linfocitos B, este trabajo se centrará en este tipo. 1.2 Epidemiología. La LLC tipo B es más frecuente en los países occidentales, suponiendo aproximadamente una cuarta parte de los casos de leucemia diagnosticados. Se estima que la incidencia anual es de 4-5 casos por 100.000 habitantes (Hallek, 2019). La Sociedad Americana Contra El Cáncer estima que serán diagnosticados más de 21000 nuevos casos de LLC en los Estados Unidos durante el 2021. En España, en 2020, se detectaron cerca de 5000 casos y con una incidencia de 32 casos por 100.000 habitantes (Heraldo saludable, 2020). La mayoría de los casos se detectan en pacientes mayores de 60 años, siendo ligeramente más frecuente en hombres. A diferencia de otro tipo de leucemias, como la Leucemia Linfoblástica Aguda, la LLC es infrecuente en niños. Los estudios muestran variaciones étnicas, siendo mayor la incidencia entre caucásicos no hispanos, y presentando el valor más bajo en los asiáticos (Quinquenel et al., 2020). El riesgo de desarrollar LLC es significativamente mayor en los pacientes con antecedentes familiares, siendo de un 8,5 veces mayor, lo que sugiere que existe un importante componente genético de esta patología (Quinquenel et al., 2020). 1.3 Causas y factores de riesgo. La presencia de un factor de riesgo supone un aumento de la probabilidad de que se desarrolle la enfermedad, aunque no siempre es indicativo, ya que incluso hay pacientes que sin presentar dichos 14 2017). De acuerdo a la “International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia”, se considera que la LLC se encuentra activa si se cumple alguno de los siguientes criterios: - Una insuficiencia medular progresiva definida por la presencia o el empeoramiento de anemia o trombocitopenia. Ésta insuficiencia es considerada cuando el paciente presenta un valor de Hb inferior de 10 g/dL o de plaquetas inferior a 100*10^9/ L. Estos valores son relativos ya que puede que algún paciente con esos valores permanezca estable. - La presencia de una esplenomegalia masiva (más de 6 cm) que sea progresiva o sintomática. - Adenopatías de gran tamaño por encima de 10 cm, o linfadenopatias con un crecimiento progresivo o sintomático. - Aumento linfocitario con un tiempo inferior a 6 meses o del 50 % de linfocitos en 2 meses. - Anemia y/o trombocitopenias de tipo autoinmune que no responden a un tratamiento basado en corticoides. - Daños en tejidos próximos. - Otros síntomas como pérdida de peso, astenia, fiebre por encima de 38ºC durante más de 2 semanas sin infección (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, 2019). Por lo tanto, si los pacientes no presentan ninguno de estos criterios, generalmente no será necesario iniciar tratamiento (Alvarado-Ibarra et al., 2019). Por lo que los enfermos con LLC asintomáticos deben mantenerse bajo seguimiento clínico periódico para controlar su evolución clínica y, en caso de aparición de síntomas, poder iniciar la estrategia terapéutica lo antes posible. No existen evidencias claras de que el inicio del tratamiento en pacientes con enfermedad inactiva aumente la supervivencia (Alvarado-Ibarra et al., 2019). Además, la farmacoterapia actual suele presentar efectos adversos que disminuyen la calidad de vida de estos pacientes, por lo que se prefiere iniciar cuando la enfermedad muestra síntomas. Por lo tanto, en muchos casos, los pacientes posiblemente no requieran tratamiento en el momento del diagnóstico e incluso, en algunos, nunca lo lleguen a necesitar (SEOM, 2020). Sin embargo, en los casos en los que se requiera, generalmente no se consigue erradicar la enfermedad y, por tanto, la terapia es conservadora, es decir, su objetivo principal será aliviar los síntomas y retrasar la progresión de la LLC. Si el paciente requiere una estrategia terapéutica, la elección de la terapia adecuada dependerá tanto de las características del paciente (edad, presencia de otras patologías, medicamentos prescritos actualmente, etc.), así como de los factores pronósticos comentados anteriormente (estudio citogenético, estado mutacional de IGHV, etc.) (SEOM, 2020). 4.1. Tipo de terapias Las principales estrategias terapéuticas que se disponen en la actualidad como tratamiento de la LLC son la quimioterapia y la terapia dirigida. A su vez, existen otros tipos de terapias no farmacológicas. 15 4.1.1. La quimioterapia La quimioterapia se trata de una modalidad terapéutica cuyo objetivo es eliminar las células de división rápida, como las células cancerosas. A los fármacos que se usan para este fin se le denomina quimioterápicos (American Cancer Society, 2018). El principal problema de la quimioterapia es que actúa sobre todas las células de proliferación rápida, sean cancerosas o sanas, desencadenando numerosas RAMs por afectar a células normales de elevado ritmo proliferativo, como las células epiteliales del tubo digestivo. Los principales efectos a corto plazo son: cansancio, caída del cabello, sangrado y hematomas. También es típico la presencia de anemia y cambios en la sequedad de la piel. Pueden presentarse alteraciones gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, lo que conlleva a una pérdida de peso. A nivel bucal puede producir aftas bucales y sequedad. Pero también se pueden desarrollar a largo plazo, los cuales suelen ser problemas de fertilidad y dificultad en la concentración (American Cancer Society, 2018). Las principales vías de administración son intravenosa u oral, siendo esta última exclusiva para aquellos fármacos que se absorben por el estómago o por el intestino (Ritter et al, 2021). Los fármacos que pertenecen a este grupo son los siguientes: - Agentes alquilantes: tienen la capacidad de actuar directamente sobre el ADN provocando una alteración en la propia estructura dificultando así que se produzcan los procesos de replicación y transcripción y, por consiguiente, desencadenarán la muerte celular (Figura 3). Figura 3. Mecanismo de acción de los agentes alquilantes. Imagen tomada de Clinical Key student (Ritter et al, 2021). En el caso de la LLC se usan Ciclofosfamida, Bendamustina y Clorambucilo, pertenecientes a las mostazas nitrogenadas, las cuales tienen la capacidad de formar enlaces covalentes con el nitrógeno 7 de la guanina de los ácidos nucleicos. Dicho acoplamiento provoca la formación de puentes transversales en las cadenas de ADN, que impide la replicación y la transcripción, por consiguiente, evita la síntesis de proteínas y replicación provocando la muerte celular (Ritter et al, 2021). Su administración es en monoterapia o en combinación de otros fármacos como Fludarabina y Rituximab (Sharma and Rai, 2019). 16 Destaca la Bendamustina ya que es usada en pacientes que no son compatibles con el resto de quimioterápicos (CIMA, 2021). En diversos ensayos ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de pacientes en los que falló el uso de Fludarabina, un antimetabolito de primera línea en LLC (Alvarado-Ibarra et al., 2019). Por otra parte, estos fármacos también pueden combinarse con otras terapias según las características del paciente, como es el caso de Clorambucilo que suele ir acompañado de Prednisona, fármaco antiinflamatorio e inmunosupresor (Sharma and Rai, 2019). En cuanto a las principales RAMs de estas mostazas nitrogenadas, estando presentes en un 30 % de los pacientes, son a nivel hematológico, alteraciones gastrointestinales, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad (Casas, Ana M. Corral, J. Pérez, 2014). Cabe destacar diarreas o heces negras, típicas del Clorambucilo (Chemocare, 2021). También producen una inmunosupresión, trastornos endocrinos, como el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética y alteraciones a nivel renal, como el síndrome urémico hemolítico, ambos típicos de la Ciclofosfamida (CIMA, 2021). A su vez, hay que prestar especial atención en mujeres embarazadas ya que pueden producir un parto prematuro (CIMA, 2021). - Derivados de platino, son responsables de formar enlaces cruzados covalentes con la guanina y la adenina en la cadena de ADN alterando la síntesis de las proteínas y evitando la división celular. Dentro de este grupo destaca Oxaliplatino (Ares Rico, et al, 2018). Dicho fármaco se usa normalmente para el cáncer colorrectal metastásico, sin embargo, en algunas guías terapéuticas también lo incluyen en el tratamiento de LLC cuando otros fármacos fallan (Ares Rico, et al, 2018). Su mecanismo de acción (Figura 4) se basa en interaccionar con la doble hélice de ADN y formar enlaces cruzados, de esta forma evita que se produzca la transcripción del ARN, consecuentemente parando la síntesis de proteínas. A su vez, interfiere en la replicación del ADN, por lo tanto, impide la división celular. Estos procesos desencadenan la muerte de la célula. Su administración es por vía intravenosa provocando efectos adversos a nivel del sistema nervioso como cefaleas e insomnio, a nivel sistémico como fiebre y malestar general. También suele presentar alteraciones gastrointestinales y hematológicas como leucopenia y anemia (Devanabanda and Kasi, 2021). Figura 4. Mecanismo de acción de Oxaliplatino. Imagen tomada de instituto de síntesis química y catálisis homogénea ( Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea, 2021). 17 - Antimetabolitos: son los responsable de inhibir las enzimas encargadas de sintetizar las bases púricas y pirimidínicas. A este grupo pertenece la Fludarabina, la cual tiene la capacidad de interaccionar con timidilato sintasa, evitando la formación de 2’- desoxitimidilato, el cual es fundamental para la síntesis y reparación del ADN (Figura 5). También inhibe la acción de la ARN-polimerasa, por lo que interfiere en la producción proteica. Por lo tanto, Fludarabina inhibe el crecimiento celular e induce la muerte de las células cancerosas (Tsimberidou and Keating, 2009). Se trata de un antimetabolito de primera línea en el tratamiento de LLC. Fludarabina se debe de usar en pacientes con suficiente reserva medular, puesto que se ha asociado con problemas graves de supresión de la médula ósea, como neutropenia y trombocitopenia (Vademecum, 2021). También pertenece a este grupo Pentostatina, que a diferencia de la anterior, inhibe la adenosina desaminasa, la cual, participa en el metabolismo de las purinas. Aunque esta proteína se encuentra distribuida por todo el organismo, presenta mayor actividad en células linfoides, siendo de gran importancia para el reciclado de las purinas y, por tanto, de la síntesis de ácidos nucleicos. Su inhibición por Pentostatina se ha asociado con inhibición de la síntesis del ARN y generación de daño en el ADN, que desencadenan la muerte de células linfoides, como las células leucémicas. Figura 5. Mecanismo de acción de Fludarabina. Imagen adaptada de Treatment of Fludarabine-refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (Tam and Seymour, 2009). Su administración se suele realizar en monoterapia o en combinación con los agentes alquilantes (Vademecum, 2021). Los efectos adversos típicos de este grupo son a nivel gastrointestinal como náuseas y vómitos, alteraciones a nivel hematológico, como anemia y leucopenia (CIMA, 2021). Cabe destacar, infecciones a nivel respiratorio y hepatotoxicidad siendo propio de la Fludarabina y Pentostatin, respectivamente (Sauter C, 2008). - Inhibidores de la ADN topoisomerasa: destaca Etopósido con capacidad de inhibir a la topoisomerasa II, la responsable de cortar y enrollar el ADN en la parte final de la fase S e inicial de G2 del ciclo celular, provocando la muerte de la célula (CIMA, 2021). En la LLC está indicado solo o en combinación con otros quimioterápicos ya nombrados, cuando éstos 18 por si solos no han sido efectivos. Su administración se realiza por vía oral o vía intravenosa, tratándose de un fármaco bien tolerado (Reyhanoglu and Tadi, 2021). - Inhibidores de la mitosis: son fármacos que afectan a los microtúbulos, estructuras responsables de formar el huso mitótico, encargado de la división celular. Los fármacos pertenecientes a este grupo tienen la capacidad de unirse a la tubulina, provocando la inhibición de la polimerización de los microtúbulos o bloqueando su despolimerización, deteniendo en ambos casos la mitosis. Esta parada de la división celular suele desencadenar la muerte de la célula afectada. Destaca Vincristina, perteneciente a los alcaloides de la vinca, usada en la LLC si la farmacoterapia no ha sido efectiva o el paciente presenta recidivas (Izquierdo Cano et al., 2010). Su administración es por vía intravenosa, con RAMs muy heterogéneas, principalmente una pérdida sensorial, parestesias, incluso una debilidad muscular con dificultad para caminar y marcha atáxica (Below and M Das, 2021). - Antraciclinas: antibióticos usados en oncología, ya que se unen al ácido dexorribonucleico evitando así su replicación (Romero-barzola, 2018). A este grupo pertenece la Doxorubicina, la cual se trata de un derivado de Streptomyces peucetius. Este fármaco no es de primera elección para el tratamiento de la LLC pero se ha utilizado en algunos pacientes en los que no se consigue controlar la enfermedad con otros antineoplásicos. Tiene la capacidad de intercalarse dentro de las pares de bases, provocando consigo roturas del ADN y, por consiguiente, evitando la división celular. Además, tiene la capacidad de inhibir la topoisomerasa II, causando daños en el ADN y provocando la apoptosis de la célula. Su administración es por vía intravenosa, provocando RAMs graves como una mielosupresión de la médula ósea y toxicidad cardiaca. Además, una extravasación de la misma puede llegar a producir úlceras y necrosis tisular (Johnson-Arbor and Dubey, 2021). 4.2.1. La terapia dirigida La terapia dirigida, a diferencia de la quimioterapia, actúa de manera selectiva, es decir, sobre una parte específica de las células cancerosas, con el fin de bloquear su crecimiento y su propagación (American Cancer Society, 2018). En cuanto a los efectos adversos más comunes son diarrea y alteraciones hepáticas. También se puede producir otros efectos menos prevalentes donde destaca problemas en la coagulación en sangre, hipertensión acompañada de fatiga, aftas bucales y un aumento de la sequedad de la piel (American Cancer Society, 2018). Existen diferentes grupos terapéuticos dependiendo de su diana terapéutica. A continuación se comentarán los fármacos dentro de este grupo que son utilizados en LLC. En la Figura 6 se muestra las principales dianas terapéuticas contra la que van dirigida estos fármacos. 19 Figura 6: Diana específica de fármacos de la Terapia dirigida usados en la leucemia linfocítica crónica. Imagen tomada de Pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia and the development of novel therapeutic strategies (Kikushige, 2020). - Inhibidores de tirosín quinasa de Bruton Destacan Ibrutinib y Acalabrutinib, los cuales son inhibidores de la Tirosinquinasa de Bruton (BTK), tirosina quinasa que es activada por el receptor de célula B (BCR) (Caffaro, 2014). BCR es una inmunoglobulina receptora que es activada tras la interacción con un antígeno, desencadenando una serie de señales que comienza con la activación de BTK y otras quinasas, como la fosfoinositol-3 quinasa (PI3K), activándose señales implicadas en la supervivencia y división de los linfocitos (Caffaro, 2014). En LLC, se ha observado una activación constitutiva de BCR que lleva a una activación de BTK, que a su vez desencadena la activación de las rutas de MAP quinasas, RAS y activación de NK-kB, procesos implicados en la proliferación y supervivencia de estos linfocitos B anómalos. Ibrutinib y Acalabrutinib inhiben BTK, por lo tanto, inducen la apoptosis de las células B neoplásicas (Caffaro, 2014). De esta forma, una inhibición de BTK, supone una disminución de la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Se suelen usar en monoterapia o en combinación con otros fármacos pertenecientes también a la terapia dirigida. Con respecto a Ibrutinib, se ha convertido en fármaco de primera línea en LCC, especialmente en aquellos pacientes cuyas células leucémicas presentan del (17p) y/o mutación de TP53 (Alvarado- 20 Ibarra et al., 2019). En segundo lugar, Acalabrutinib, inhibidor BTK de segunda generación selectivo e irreversible, usado en combinación con Obinutuzumab, si el paciente no ha recibido un tratamiento previo (Smolewski and Robak, 2020). La principal vía de administración de estos fármacos es vía oral presentando unas RAMs típicas, las cuales son desarrolladas por solo el 57 % de los pacientes, como fiebre, escalofríos y molestia general con síntomas gripales (Uhm, 2020). Puede desarrollarse hematomas, con aftas bucales, alteraciones hematológicas como anemia, neutropenia y alteraciones plaquetarias, provocando dificultad a la hora de coagular y cicatrizar (CIMA, 2021). Por tanto, estos inhibidores son bastantes tolerables, con lo que la tasa de abandono/interrupción del tratamiento es muy baja, siendo aproximadamente del 8% de los pacientes (Agency, 2019). - Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) A este grupo pertenece Idelalisib y Duvelisib, inhibiendo a PI3K, enzima que se encarga de diversas funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, proliferación, movilidad, supervivencia celular y tráfico intracelular (Figura 7) (Fruman et al., 2017). Para que se produzca una activación de la enzima, previamente ha tenido que activarse la BCR, provocando una señalización descendente a través de la tirosina quinasa de bazo (SYK) y por consiguiente la activación de P3IK (Faderl and Keating, 2005). Estos fármacos inhiben PI3K, induciendo la apoptosis al bloquear esta vía de señalización celular que se encuentra hiperactiva en leucemias de linfocitos B (Fruman and Rommel, 2011). Figura 7. Rutas de señalización implicadas con la activación de fosfatidilinositol 3-cinasa. Imagen tomada de First-in-class PI3K delta inhibitor for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic leukemia, and follicular lymphoma (Yang et al., 2015). Idelalisib se administra en monoterapia o en combinación de anticuerpos monoclonales como Rituximab o Ofatumumab, mostrando con ambos una mejora de la supervivencia (Alvarado-Ibarra et al., 2019). En cambio Duvelisib es un fármaco de segunda generación que no presenta gran uso en la terapia de la LLC y que normalmente solo se recurre a él como alternativa a Idelalisib (Smolewski and Robak, 2020). Duvelisib fue comparado con Supervivencia, proliferación, migración, secreción química, metabolismo… 21 Ofatumumab, presentando este primero una mayor tasa de respuesta general (Smolewski and Robak, 2020). La administración de este grupo es por vía oral, desarrollando RAMs como infecciones causadas por Pneumocystis jirovecii a nivel del tracto respiratorio (CIMA, 2021). Puede desarrollarse alteraciones hematológicas como anemia y neutropenia y alteraciones gastrointestinales (Yang et al., 2015). Una de las RAMs más graves característica de Idelalisib es el Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, enfermedad que se caracteriza por reacciones cutáneas que se producen de forma espontánea provocando la pérdida de la piel y membranas de numerosas mucosas (Oakley and Krishnamurthy, 2021). - Inhibidor proteína antiapoptótica BCL-2: Venetoclax, un potente inhibidor de la proteína antiapoptótica BCL-2, proteína que se encuentra sobreexpresada en la LLC (Li et al., 2019). Este se une directamente al sitio de unión del dominio BH3 de BCL-2 desplazando a las proteínas proapoptóticas con dominios BH3, como BIM, para iniciar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, provocando la activación de las caspasas y, por consiguiente, la muerte celular programada. (Figura 8) (EMA, 2014). Figura 8. Mecanismo de acción de Venotoclax. Imagen tomada de Efficacy and safety of BcL-2 inhibitor venetoclax in hematological malignancy: A systematic review and meta-analysis of clinical trials (Li et al., 2019). Dicho fármaco ha demostrado ser eficaz en enfermos con resistencia al Ibrutinib, obteniéndose una respuesta positiva del 70 %. Su combinación con Rituximab en lugar de con Bedamustina, demostró un incremento de la supervivencia de un 85% frente al 35%, respectivamente (Alvarado-Ibarra et al., 2019). Su administración, por vía oral, puede ser en monoterapia cuando el paciente presenta del17p y/o la mutación en el gen TP53 o en combinación con Obinutuzumab si anteriormente no ha sido tratado. Las RAMs más típicas que suelen desarrollarse son infecciones a nivel del tracto respiratorio y del tracto urinario, y alteraciones hematológicas como anemia, neutropenia y linfocitopenia (CIMA, 2021). A su vez, aunque con menos probabilidad que los anti-CD20, se puede desarrollar el “Síndrome de la lisis tumoral” (Li et al., 2019). 22 - Anticuerpos monoclonales: Anti-CD20 Destacan Rituximab, Obinutuzumab y Ofatumumab, anticuerpos monoclonales con capacidad de unión al antígeno CD20 de los linfocitos B provocando una reducción de los mismos. El antígeno CD20 se expresa en la superficie de los pre-linfocitos B y linfocitos B maduros, tanto normales como tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales (Bosly, 2006). Estos fármacos se unen al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B y reclutan efectores de la respuesta inmune para eliminar a dichos linfocitos (Bosly, 2006). La lisis de los linfocitos B se produce por citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, interviniendo en esta última los granulocitos, macrófagos y células natural killer (Figura 9) (Bosly, 2006). También se piensa que la unión anticuerpo con el CD20 desencadena eventos directos de apoptosis de los linfocitos B. Figura 9. Mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales. Imagen tomada de Monoclonal antiCD20 antibody in hematological diseases and autoimmune affections (Bosly, 2006). Su administración es en monoterapia o en combinación con otros fármacos como Ibrutinib o Acalabrutinib. Acerca del Rituximab, no solo se usa para LLC, sino que también para linfoma de no hodgkin, artritis reumatoide o incluso ante una reacción autoinmune severa (Salles et al., 2017). Con respecto a Obinutuzumab, es usado específicamente en combinación con Fludarabina (quimioterápico), cuando existe riesgo de comorbilidades, como el asma, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares (Chemocare, 2021). Por último, Ofatumumab se usa en combinación con otros fármacos, normalmente quimioterápicos, como Clorambucilo o Bendamustina, para aumentar así la eficacia. En el caso de que el paciente presente una recaída con Ofatumumab, se recurre a Fludarabina y Ciclofosfamida y ante el desarrollo de una LLC refractaria se combina con Fludarabina y Alemtuzumab (Vademecum, 2021). La principal vía de administración es intravenosa, por lo 23 que pueden producir RAMs típicas como reacciones alérgicas en la zona de administración, además de una dificultad respiratoria que suele durar unas 24 horas después, alteraciones hematológica como neutropenia y trombocitopenia (Chemical Structure, 2021). Además hay que prestar especial atención cuando se administra Obinutuzumab, ya que puede producir un aumento de los niveles séricos de las enzimas hepáticas y una reactivación del virus de la hepatitis B (Chemical Structure, 2021). La reacción más grave que puede presentar este tipo de fármacos se le denomina “Síndrome lisis tumoral” que se da entre las 12 y 14 horas siguientes de la administración como consecuencia de una destrucción masiva de las células tumorales. Esto conlleva a la liberación excesiva de ácidos nucleicos, potasio y fosfato hacia la circulación sistémica generando una insuficiencia renal, problemas en el corazón y en el SNC (Burghi et al., 2011). Para prevenirlo se recomienda al paciente la ingesta de abundante líquidos y/o medicamentos como alopurinol, bicarbonato de sodio, incluso Rasburicasa (elimina el ácido úrico en sangre) en los casos más graves (AEAL, 2017). Anti-CD52 Alemtuzumab, anticuerpo monoclonal usado en el tratamiento de LLC, con capacidad de unión a CD52, la cual es una glicoproteína de membrana estando altamente sobrexpresada en células B y T, tanto normales como cancerosas. Alemtuzumab tiene la capacidad de producir la citólisis celular dependiente de anticuerpos y una lisis mediada por el complemento una vez que se da la unión de la superficie celular con los linfocitos T y B (Figura 10) (Biernacki et al., 2017). Figura 10. Mecanismo de acción de Alemtuzumab. Imagen tomada de (Creative biolabs, 2021). Su administración, vía intravenosa, se suele realizar en monoterapia o en combinación con otros anticuerpos monoclonales. Cabe destacar que está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad, con VIH, hipertensión no controlada y con problemas cardiacos (antecedentes con ictus, angina de pecho o infarto de miocardio) (Vademecum, 2021). Es considerado un fármaco bien tolerado aunque puede desencadenar reacciones adversas como 30 El perfil farmacocinético de Zanubrutinib (BGB-3111) y su eficacia frente a diferentes patologías, incluyendo LLC, están siendo evaluados en varios ensayos clínicos (NCT04458610, NCT03824483, NCT04515238, NCT04116437, NCT04282018, NCT04172246, NCT04477291, NCT03336333 y NCT03734016). De todos ellos, el más importante es NCT03734016, ya que se encuentra en fase III. En dicho estudio se pretende comparar la eficacia de Zanubrutinib frente a Ibrutinib en pacientes con recaída o LLC refractaria. La principal ventaja que presenta dicho fármaco respecto a Ibrutinib es que tiene la capacidad de inhibir al 100 % la enzima BTK tanto en sangre como en los ganglios linfáticos, evitando así la posibilidad de recaída. Aunque el ensayo no ha terminado, recientemente, durante el congreso organizado por la Asociación Europea de Hematología a mitad de junio del 2021, la empresa anunció los resultados preliminares obtenidos hasta el momento, con un tiempo medio de seguimiento de los pacientes de 15,3 meses. Zanubrutinib mostró superioridad en la tasa de respuesta objetiva frente a los pacientes tratados con Ibrutinib, siendo de 78,3% con Zanubrutinib vs. 62,5% con Ibrutinib. La tasa de supervivencia libre de progresión también fue superior a los 12 meses de seguimiento, siendo de 94,9% con Zanubrutinib vs. 62,5% con Ibrutinib (Inversores Nasdaq, 2021). También es de destacar que la misma compañía está llevando a cabo otro ensayo clínico de fase III en pacientes con LLC que no han recibido tratamiento previo (NCT03336333). En este ensayo, se pretende valorar la eficacia de Zanubrutinib frente a la combinación de Bendamustina y Rituximab. En ensayos previos en los que Zanubrutinib fue usado en monoterapia, éste demostró ser un fármaco bien tolerado. Las RAMs más frecuentes de los inhibidores de BTK (diarrea, trombocitopenia, hemorragia, etc.) fueron menos frecuentes con este inhibidor, posiblemente debido a su alta selectividad por BTK. Aun así, durante los ensayos de fase 1/2 se detectaron algunas RAMs en los pacientes participantes como anemia (8%), neutropenia (7%), neumonía (5%) y una disminución del recuento de plaquetas (4%). También la presencia de infección a nivel pulmonar (4%) además de hipertensión arterial (3%) (Hillmen et al., 2020). 4.3.2 Nuevos anticuerpos monoclonales (CD-20)  UBLITUXIMAB/ UMBRALISIB (TGR-1202), se trata de dos fármaco de terapia dirigida estudiados por la farmacéutica TG Therapeutics, Inc (Figura 16). El primero de ellos tiene la capacidad de inhibir a CD20, mientras que el segundo inhibe a PI3k. 31 Figura 16. Molécula de Umbralisib . Imagen creada con CHemDraw Professional. Están siendo estudiados en un ensayo de fase 3 con el nombre de NCT03801525, cuyo objetivo es una evaluación de la eficacia y de la seguridad de Ublituximab combinado con Umbralisib y Venetoclax en comparación con Ublituximab combinado con Umbralisib en pacientes con LLC, sin tratamiento previo o refractaria. En un estudio previo de fase I (NCT02006485) llevado a cabo por la misma empresa, se evaluó la seguridad y eficacia de la combinación de Ublituximab y Umbralisib, con o sin Ibrutinib o Bendamustina, en pacientes con diferentes tipos de leucémias y linfomas, incluyendo LLC refractaria. En el caso de los pacientes con LLC, la mediana de supervivencia libre de progresión fue en total de 27.57 meses. Los RAM más comunes fueron diarrea, náuseas y fatiga (Lunning et al., 2019). Por tanto, la combinación de estos fármacos es una estrategia prometedora para el tratamiento de la LLC. Existen otros fármacos que se encuentran en ensayos clínicos, pero se ha destacado los anteriores, ya que están cerca de ser comercializados por estar en fase III. Además existen nuevos inhibidores de BTK en ensayos clínicos de fase I y II, como el caso de Tirabrutinib en fase 2 para LLC y Fenebrutinib en fase 1 para LLC. El número de nuevos inhibidores BTK sugieren que la inhibición de esta tirosina es una diana terapéutica de gran potencial en el caso de LLC. 4.3.3 Inmunoterapia Estrategia terapéutica contra el cáncer que ha resurgido en la última década. Se basa principalmente en el estímulo de la capacidad citotóxica del sistema inmune para destruir las células cancerosas. La actividad del sistema inmune ya había sido utilizada en el pasado en la lucha contra el cáncer, como la interleuquina-2 o interferón alfa en el cáncer renal, sin embargo, esta estrategia había quedado algo olvidada por la ciencia, hasta que en los últimos años ha experimentado un auge considerable. Dentro de la inmunoterapia destaca la inmunoterapia celular adaptiva con células T anti-receptor de antígeno quimérico o terapia de células CAR-T. Esta terapia consiste en la unión entre la terapia celular y la genética, utilizando el potencial anticanceroso de las células T del propio paciente (Montironi et al., 2021). La introducción de la terapia de células CAR-T ha supuesto una innovación 32 en el desarrollo de nuevos tratamientos para aquellos pacientes en los que la terapia farmacológica no ha sido efectiva. Esta estrategia activa a las células T del propio paciente para reconocer antígenos específicos de las células cancerosas (Figura 17). En primer lugar, mediante leucocitaféresis, se extraen las células T del propio paciente (células son autólogas) o donante compatible. A continuación, en el laboratorio se modifican estas células T. Usando un vector viral, se introduce el gen con un receptor sintético (CAR) que reconoce un antígeno específico del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, receptor que reconozca el antígeno CD19 que se encuentra sobre-expresado en algunos tipos de leucemia y linfomas, incluyendo LLC (Hofland et al., 2019). Una vez obtenidas las células CAR-T, el número de estas células es amplificado en el laboratorio para obtener suficiente cantidad para ser infundidas en el paciente. También se congelan muestras de células CAR-T para estudio y/o tratamiento posteriores (Freyer and Porter, 2020). Una vez dentro del paciente, estas células CAR-T tienen la capacidad para reconocer a las células cancerosas y destruirlas (CADIME (Centro Andaluz de Información de Medicamentos), 2020). Figura 17. Tratamiento con células T. Imagen tomada de Cadime (CADIME (Centro Andaluz de Información de Medicamentos), 2020). La primera aprobación que se llevó acabo de CAR-T fue en los Estados Unidos, el 30 de agosto de 2017, el cual fue aprobado para pacientes de una edad comprendida entre 25 y 30 años con LLA en recaída (CADIME (Centro Andaluz de Información de Medicamentos), 2020). Aunque los primeros datos que se obtuvieron del uso de CAR-T en LLC fueron decepcionantes por la falta de una respuesta clínica en pacientes con recaída/refractaria, se sigue evaluando esta estrategia terapéutica para esta patología (Vitale and Strati, 2020). En ensayos posteriores se han obtenido resultados más esperanzadores. En un ensayo realizado en el Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle) con pacientes con LLC, estos recibieron CART19 de segunda generación tras previo tratamiento con Ciclofosfamida y Fludarabina. La tasa de respuestas globales fue del 74%, destacando que el 21% obtuvo una remisión completa (Vitale and Strati, 2020). 33 Atendiendo a los ensayos clínicos de CAR-T para LLC es de destacar BREXUCABTAGENE AUTOLEUCEL, también llamado como KTE-X19. Actualmente se encuentra siendo evaluado en un ensayo de fase 1 (NCT03624036). El objetivo principal es estudiar la tolerabilidad y la seguridad en pacientes adultos con LLC en recaída/refractaria y linfoma linfocítico de tipo pequeño. El procedimiento a seguir consiste en administrar a los participantes una quimioterapia con Fludarabina y Ciclofosfamida, seguida del tratamiento CAR-T. 5. Conclusiones De esta revisión se puede concluir que: - La leucémica linfocítica crónica se trata de una enfermedad de detención tardía que a día de hoy no tiene cura. - El inicio del tratamiento se suele realizar solamente en aquellos pacientes que muestren síntomas que alteren su calidad de vida, debido a que los efectos adversos del tratamiento pueden ser más perjudiciales que la propia enfermedad. - Las terapias farmacológicas usadas en el tratamiento de la LLC son la quimioterapia y la terapia dirigida, siendo esta ultima la de primera línea. Además de otros tipos de terapias que serán usadas para reducir los efectos adversos de dicha medicación. - Los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton son los fármacos más usados, siendo administrados en combinación con otros de terapia dirigida o de quimioterapia para evitar que se produzcan resistencias. Dentro de este grupo, cabe destacar Ibrutinib, siendo el fármaco más usado. - Además de las medidas farmacológicas, también se recurre a terapias no farmacológicas como la intervención quirúrgica. - En pacientes que presentan una recaída, el tratamiento dependerá de si presenta alguna complicación añadida. Si no hay presencia de complicación, se vuelve a usar terapia dirigida, principalmente anticuerpos anti-CD20 e inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa. - Los nuevos fármacos en estudio se centran en la terapia dirigida, principalmente en la inhibición de la tirosina quinasa de Bruton. - Dentro de los nuevos fármacos que se encuentran cerca de ser comercializados para el tratamiento de la LLC, hay que destacar Orelabrutinib, fármaco que ya ha sido aprobado en China para su aplicación en enfermos que presentan resistencia a otro tipo de terapias. - La terapia de células CAR-T se trata de una nueva técnica que está siendo desarrollada para LLC. Aunque supone una innovación para aquellos pacientes que la farmacoterapia no ha 34 sido efectiva en otros tipos de leucemias, no ha demostrado todavía resultados de remitir la enfermedad en pacientes con LLC. 6. Bibliografía. - AEAL (Asociación Española de Afectados por Linfoma, Mieloma, Leucemia y Síndromes Mieloproliferativo). 2017. [En línea]. [Consultado en marzo-junio 2021]. Disponible en: http://www.aeal.es/leucemia-linfoblastica-aguda-espana/1-que-necesitas-saber-sobre-lamedula-osea-la-sangre-y-las-celulas-sanguineas/ - AECC (Asociación Española contra el Cáncer). 2021. En [línea]. [Consultado en marzo-junio 2021]. Disponible en: https://www.aecc.es/es - Agency EM. Información general de Calquence y sobre los motivos por lo que se autoriza su uso en la UE 2019;31:1–4. - Aicardi-Carrillo G, Asmat-Inostrosa M, Barboza-Rangel Y. Radón y sus efectos en la salud en trabajadores de minas de uranio. 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