Irisina y envejecimiento

Autor: Alberto Carrasco Blanco Tutora: Mercedes Cano Rodríguez Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla IRISINA Y ENVEJECIMIENTO 1 Título del trabajo: “Irisina y envejecimiento” Autor: Alberto Carrasco Blanco Tutora: Mercedes Cano Rodríguez Departamento de Fisiología Grado en Farmacia Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla, Sevilla Trabajo Fin de Grado Revisión bibliográfica Julio 2018, Sevilla 2 AGRADECIMIENTOS A la Dra. Dña. Mercedes Cano Rodríguez, por su acompañamiento y apoyo durante la redacción de este trabajo así como el tiempo dedicado. 3 INDICE I. RESUMEN………………………………………………………………4 II. INTRODUCCIÓN……………………………………………………….5 a. Irisina: definición, estructura, expresión y secreción, mecanismo de acción y tejido diana, eliminación………………………...….5 b. Envejecimiento………………………………………………......9 III. OBJETIVOS……………………………………………………..……..11 IV. MATERIALES Y MÉTODOS………………………………………….11 V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………..12 V.I.- Relación entre la irisina y ejercicio. Factores que influyen……….12 V.II.- Relación entre la irisina y los telómeros. Envejecimiento…….....17 V.III.- Relación entre la irisina y patologías relacionadas con el envejecimiento………………………………………………………….18 A) Irisina y trastornos metabólicos: Obesidad y DMII…………18 B) Irisina y enfermedades neurodegenerativas……………...….20 C) Irisina y esteatosis hepática……………………………….…22 D) Irisina y osteoporosis………………………………………..24 E) Irisina y cáncer………………………………………………25 V.IV.- Relación entre la irisina y otras patologías……………………...27 A) Irisina y enfermedad renal crónica…………………………..27 B) Irisina y síndrome del ovario poliquístico…………………...28 C) Irisina y enfermedad tiroidea………………………………..29 VI. CONCLUSIONES……………………………………………………...31 VII. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………….....32 4 I. RESUMEN. El envejecimiento es un proceso natural complejo que aborda un amplio espectro de cambios físicos y fisiológicos, y que puede conllevar la aparición de diferentes enfermedades relacionadas. Ello confiere una gran importancia a la investigación sobre dicho proceso, convirtiéndolo en un tema fundamental en la ciencia. En una sociedad que está experimentando un creciente envejecimiento de la población, es de vital importancia dirigirse a los problemas del envejecimiento con nuevas estrategias. En la búsqueda continua de los investigadores por combatir de manera más efectiva este proceso, se descubre una mioquina-adipoquina denominada irisina. La irisina es una hormona polipeptídica secretada por multitud de órganos en respuesta al ejercicio, actuando principalmente sobre células adiposas subcutáneas transformando así la grasa blanca en grasa parda. La concentración plasmática de irisina se relaciona positivamente con la sensibilidad a la insulina y la pérdida de peso. Así mismo, ejerce una acción protectora frente a algunas enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington, o también tiene efectos antitumorales en algunos tipos de cáncer, o produce alargamiento de los telómeros, … Es por esta razón nos hemos planteado como objetivo principal actualizar el conocimiento sobre la irisina, evidenciando los efectos que tiene la realización de ejercicio sobre los niveles plasmáticos de esta y su implicación en el proceso de envejecimiento y patologías asociadas a este. Para ello hemos realizado una búsqueda bibliográfica en las bases de datos electrónicas internacionales Pubmed y Web Of Science. Además, hemos consultado publicaciones de la Organización Mundial de la Salud. En conclusión, podemos decir que la irisina se presenta como un posible biomarcador para el diagnóstico precoz y tratamiento del envejecimiento. El contar con una mayor información dará paso a nuevas líneas de investigación y permitirá contar con nuevas estrategias terapéuticas no farmacológicas que contribuyan al tratamiento de enfermedades crónicas no transmisibles. Palabras clave: “Irisin”, “Exercise”, “Aging”, “Neurodegenerative Diseases”, “Major Chronic Diseases”. 5 II. INTRODUCCIÓN a. IRISINA i. Definición de irisina. La irisina es una hormona polipeptídica pequeña, producida principalmente por el músculo (mioquina) y también en menor medida en otros tejidos como por ejemplo el tejido adiposo (adipoquina). Se libera a la sangre en forma de un polipéptido de aproximadamente 112 aminoácidos. Es secretada como producto de la fibronectina tipo III que contiene dominio 5 (fibronectin type III domain containing 5, FNDC-5), cuyo dominio extracelular es seccionado para dar lugar a la irisina. Concretamente, se trata de la parte N-terminal de FNDC-5, cuya escisión es llevada a cabo por una proteasa hasta ahora desconocida (Gouveia et al., 2016). Este proceso es inducido por el receptor activado por proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-γ) y el coactivador transcripcional 1-α (PGC-1α) en el músculo esquelético (Figura 1) (Kelly, 2012). Figura 1.- Representación esquemática sobre la formación de irisina (Panati et al., 2016) Se trata de una molécula de vida corta con una alta velocidad de degradación (Hecksteden et al., 2013). El fragmento se identificó mediante anticuerpos, y confirmado posteriormente por espectrometría. Los análisis revelaron que la secreción de FNDC-5 tiene una alta semejanza entre ratones y humanos, y se le asignó el nombre de irisina a este péptido (Gouveia et al., 2016). Se cree que entender cómo funciona la irisina puede ser la llave para descubrir cómo manejar algunas patologías o enfermedades clínicas. 6 ii. Estructura de la irisina Ha sido demostrado que la estructura o forma bioquímica de la irisina existe como dímero. Cada monómero consiste en una región N-terminal tipo fibronectina III, que contiene cuatro cadenas hojas-β empaquetadas a otras tres cadenas hojas-β, unida a una cola C-terminal (Figura 2) (Schumacher et al., 2013). En el dímero las cuatro cadenas de cada monómero se disponen de forma antiparalelas formando ocho cadenas hojas-β continuas. La proximidad entre las hojas-β continuas contribuyen a la formación de hasta diez puentes de hidrógenos. Por otra parte, contiene dos puentes salinos entre los aminoácidos Arg-75 y Glu-79, así como la formación de una cremallera de triptófano resultado de la interacción entre Trp-90 de una subunidad y Trp-90 de otra subunidad, donde Ala-88 juega un papel crucial en la formación de dicha cremallera (Wang et al., 2002). Todo esto hace que la irisina tenga una especial estabilidad y termoestabilidad (Buscemi et al., 2017). Figura 2.- Estructura de la irisina (Schumacher et al., 2013). iii. Expresión y secreción El músculo esquelético es un órgano endocrino que juega un rol importante en la homeostasis metabólica gracias a la producción de proteínas denominadas mioquinas, que actúan como hormonas y cuya liberación está relacionada con la contracción de la fibra muscular. 7 Muchos artículos afirman que la irisina principalmente se expresa y se secreta en el músculo esquelético, por esta razón se le asigna el nombre de “mioquina”. Por ello, la secreción de irisina es ejercicio dependiente (Bostróm et al., 2012). Se ha obtenido evidencia científica de que la principal fuente de secreción de irisina sería el sarcoplasma del músculo esquelético, y en menor medida el perimisio y endomisio, el nervio periférico (epineuro) y vainas axónicas y nerviosas que se extienden entre las células de dicho músculo (Aydin et al., 2014). Sin embargo, estudios más recientes han reconocido otros sitios de secreción de dicha hormona. En los roedores, se han encontrado concentraciones de irisina en los cardiomiocitos así como las células de Purkinje del cerebelo. Incluso en estos, las células musculares del corazón son productoras de niveles de irisina aún más elevados que el propio músculo esquelético (Dun et al., 2013). También se ha identificado niveles de irisina en saliva y piel, sugiriéndose que las glándulas salivares y sebáceas son productoras de dicha hormona (Aydin et al., 2013). Se ha encontrado en estómago, hígado, páncreas y bazo, pero el papel en estos órganos aún está por establecer (Aydin et al., 2014). Por otra parte, el tejido adiposo es capaz de liberar unas moléculas conocidas como adipoquinas. Ha sido demostrado que la irisina es también una adipoquina. La expresión de irisina como tal se ha detectado en el tejido adiposo de ratones y humanos. (Moreno- Navarrete et al., 2013). iv. Mecanismo de acción y tejidos diana El ejercicio estimula un aumento en la concentración de PPRA-γ y de PGC-1α. Como se ha comentado, este aumento hace que una proteasa desconocida escinda el dominio extracelular de FNDC-5 y, como consecuencia, quede libre la irisina que es secretada a la sangre. Se ha visto que uno de las principales acciones de la irisina es activar cambios profundos en el tejido adiposo subcutáneo, estimulando la expresión de una proteína llamada termogenina (Uncoupling protein one, UCP-1). La capacidad termogénica de la grasa está mediada por la presencia de la UPC-1, cuyo aumento de expresión genera el pardeamiento del tejido adiposo blanco (White Adipose Tissue, WAT) en tejido adiposo pardo (Brown Adipose Tissue, BAT), el cual es termogenéticamente más activo (Figura 3). Por estas razones, la irisina es considerada una proteína termogénica que aumenta el 8 gasto energético al mediar la transformación del tejido adiposo blanco a pardo (Bostróm et al., 2012). Ambos tejidos son muy diferentes en cuanto a su función. WAT se encarga de almacenar triglicéridos, mientras que BAT está especializado en el gasto energético así como la producción de calor debido a su alto contenido en partículas lipídicas y alto número de mitocondrias (Virtanen, 2014). La activación de BAT ayuda a mantener la temperatura normal en el cuerpo de neonatos/infantiles y adultos, ya que, BAT oxida los ácidos grasos y produce calor gracias a la actividad de las mitocondrias (Cannon y Nedergaard, 2004). Se ha demostrado que el pardeamiento viene mediado por la fosforilación inducida por irisina de la proteína quinasa activada por el mitogen p38 (p38MAPK) y algunas quinasas relacionadas con señales extracelulares y UCP-1 (Zhang et al., 2014). Por tanto, la acción principal de FNDC-5/irisina es activar el oscurecimiento del tejido adiposo, es decir, la conversión de WAT en BAT. Es importante destacar que esto provoca un aumento significativo en el gasto de energía corporal total y una disminución en la resistencia a la insulina vinculada a la obesidad. Así, la acción de la irisina recapitula algunos de los beneficios más importantes del ejercicio y la actividad muscular y entender el funcionamiento al completo de la irisina puede ser la clave para descubrir como dirigir muchas patologías clínicas: obesidad, diabetes, esteatosis alcohólica, cáncer, osteoporosis,... (Gouveia et al., 2016) Figura 3. Representación esquemática del mecanismo propuesto de liberación de irisina y su acción. 15 ejemplo sería aquellas personas con capacidad de correr la famosa carrera de iron-man (Kurdiova et al., 2014) Además, demostraron que cuando se controlaba el efecto del nivel de condición física, la influencia del IMC así como de la edad no mostraba cambios en la concentración de irisina significantes (Fox et al., 2017). Figura 7.- Relación entre pacientes en forma “fit” y pacientes no en forma “unfit”. Se observa una pendiente positiva, es decir, correlación positiva entre [irisina]-FIT. Estar en forma supone un aumento en la [irisina] del 9,3% en comparación con individuos no aptos en forma física (Fox et al., 2017). La modalidad de ejercicio es otro factor a determinar, ya que los diferentes tipos de ejercicio y/o intensidades estimulan diferentes rutas metabólicas, las cuales son las responsables de las respuestas agudas al ejercicio. Por ejemplo, la biogénesis de las mitocondrias se mejora con ejercicios aeróbicos, regulando de forma positiva la PGC- 1α (Bostróm et al., 2012). Sin embargo, el ejercicio de resistencia/fuerza (aquel dirigido a aumentar la masa muscular) no activa esta ruta metabólica de la misma manera que el ejercicio aeróbico, por lo tanto, influye en la concentración de irisina durante el ejercicio. Es más, la irisina guarda una relación dosis-dependiente con la intensidad del ejercicio aeróbico (Daskalopoulou et al., 2014). Por tanto, tanto el ejercicio de resistencia como el ejercicio aeróbico aumentan los niveles de irisina circulante, pero el ejercicio aeróbico lo hace en mayor medida. 16 En general, los resultados de regresión mostraron que la concentración de irisina después del ejercicio agudo dependía más de la forma física que de la edad o el IMC (Fox et al., 2017). D) ENTRENAMIENTO AGUDO-ENTRENAMIENTO CRÓNICO. La irisina parece responder solo agudamente al impacto del ejercicio, ya que las adaptaciones fisiológicas que se producen por el ejercicio crónico no son suficientes como para mantener los niveles de irisina tan elevados como el efecto agudo del ejercicio. Por tanto, el entrenamiento crónico, en el que IMC suele ser bajo, disminuye significativamente los niveles de irisina circulantes. Esto remarca una vez más que la irisina no solo es una mioquina, sino que también es una adipoquina y, por tanto, al entrenar de manera crónica cambia la composición corporal, concretamente disminuyendo el porcentaje de grasa, haciendo posible que la irisina disminuya (Pimenta et al., 2013) 17 V.II.- Relación entre la irisina y los telómeros. Los telómeros son elementos estructurales de los cromosomas que determinan la duración de la vida. La telomerasa es una enzima que estabiliza la longitud de los extremos teloméricos. La telomerasa humana inversa transcripcional (hTRT) es la subunidad catalítica de la telomerasa que regula la telomerasa activa (Figura 8) (Weinrich et al., 1997). Figura 8.- Acortamiento de los telómeros en el envejecimiento Se ha demostrado que el ejercicio, a partir del cual se libera irisina, puede aumentar la longitud telomérica en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). La irisina activa las vías de señalización asociadas con la regulación de la proliferación celular, incluida la p38 MAPK, que son las que estimulan el oscurecimiento del tejido graso blanco (Zhang et al., 2014). Esta vía también regula positivamente la expresión de la telomerasa transcriptasa humana inversa (Matsuo et al., 2012). Se ha mostrado que la irisina desacelera el proceso de envejecimiento en dichas células mediante elongación de los telómeros. Lo que sugiere que los niveles plasmáticos de irisina pueden predecir la longitud relativa de los telómeros en individuos sanos. Sin embargo, aún no se ha establecido en su totalidad el mecanismo por el que la irisina ejerce su efecto antienvejecimiento lo que justifica una mayor investigación en este campo (Rana et al., 2014). 18 V.III.- Relación entre irisina y las patologías relacionadas con el envejecimiento. A) Irisina-Trastornos metabólicos: Obesidad, DMII. El metabolismo es el proceso que usa el organismo para obtener o producir energía por medio de los alimentos que ingiere, ya sean hidratos de carbonos, lípidos o proteínas. Un trastorno metabólico ocurre cuando hay reacciones químicas anormales en el cuerpo que interrumpen dicho proceso, es decir, reacciones químicas que afectan a la descomposición de los aminoácidos, hidratos de carbono o lípido. Normalmente el trastorno metabólico se origina cuando algún tejido u órgano, como el hígado o páncreas, enferma o funciona de forma anormal. Algunos ejemplos de trastornos metabólicos pueden ser: obesidad y la diabetes mellitus tipo II (DMII) La obesidad se define como un exceso de peso debido al incremento de masa grasa de un individuo que normalmente viene provocado principalmente por un desequilibrio entre las calorías que se consumen y las que gasta nuestro cuerpo. Existe mucha controversia sobre los efectos de la irisina en relación a la obesidad, ya que se ha descrito que ratas obesas tienen niveles de irisina más altos que ratas delgadas, sugiriendo que el tejido adiposo es una fuente importante de irisina (Roca-Rivada et al., 2013). Una posible explicación que podría conciliar estos datos sería que la irisina actúa como un factor de protección fisiológico contra la obesidad por el oscurecimiento del WAT en compensación por el aumento de este. En situaciones de obesidad mórbida, la irisina no puede mantener el equilibrio entre el almacenamiento y gasto energético, es por ello por lo que es incluso secretada además por el músculo para compensar el aumento dramático del almacenamiento de grasa (Chen J et al., 2015). La obesidad es uno de los factores más importantes en el desarrollo de la DMII por diferentes mecanismos tales como aumento de la circulación de ácidos grasos, decrecimiento en los niveles de adiponectinas y/o citoquinas,… Todo esto, junto a un aumento de la grasa en el hígado, reduce la capacidad de metabolizar la glucosa en el organismo, potenciándose así la resistencia a la insulina y aparición de DMII. La irisina juega un papel protector en la fisiopatología de la resistencia a la insulina y sus afecciones relacionadas, ya que actúa estimulando los transportadores de glucosa así como potenciando la homeostasis de esta, reduciendo la gluconeogénesis vía señalización intracelular PI3K/Akt/FOXO1 mediada por PEPCK y G6Pase y aumenta a su vez la glucogénesis a través de la vía de PI3K/Akt/GSK3 (Figura 9) (Gizaw et al., 2017). 19 Figura 9.- Mejora de la glucogénesis y disminución de la gluconeogénesis en hepatocitos (Gizaw et al., 2017) Por otra parte, se ha demostrado que la irisina es una hormona que puede acelerar específicamente la generación de las células beta del páncreas lo cual supondría una nueva vía para el tratamiento de la diabetes (Gizaw et al., 2017). Muchos estudios han demostrado que la irisina tiene acciones anti-apoptóticas en las células beta del páncreas y estimula la proliferación de estas, por lo que se puede producir una mejora en la biosíntesis y secreción de insulina (Figura 10) (Lu et al., 2015). 20 Figura 10.- Vía betatropina-irisina y sus posibles implicaciones en la resistencia a la insulina (Gizaw et al., 2017) Además, se ha demostrado que existe una disminución significativa de los niveles de irisina en pacientes con DMII. Dicha disminución puede deberse a una menor expresión y actividad de PGC-1α (Chen J et al., 2015). B) Irisina y enfermedades neurodegenerativas. Los trastornos neurodegenerativos como la Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Enfermedad de Huntington (EH) tienen una alta prevalencia entre los ancianos aumentando considerablemente con la edad. Debido a que la esperanza de vida se está alargando constantemente, se necesitan estrategias para aliviar las manifestaciones asociadas, existiendo una necesidad crítica en investigación dirigida a mejorar o retrasar el proceso de envejecimiento. Estos trastornos provocan la pérdida progresiva en la estructura y/o función neuronal por el mal plegamiento y agregación de proteínas o por estrés oxidativo y muerte neuronal programada. Se ha demostrado que el ejercicio físico tiene un papel neuroprotector en el contexto de varias enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, los mecanismos mediante el cual el ejercicio físico previene la neurodegeneración o incluso la mejora de sus síntomas aún no están claros. 21 La enfermedad del Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por ovillos neurofibrilares (NFT) y placas amiloides, generados por la hiperfosforilación de tau y la deposición de amiloides-β (Aβ) en el cerebro. Se trata de una enfermedad que comienza lentamente, afectando en primer lugar a las partes del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Por ello, las personas que padecen dicha patología tienen dificultades para recordar las cosas que ocurrieron en forma reciente o incluso el propio nombre de las personas. Con el tiempo, los síntomas del Alzheimer empeoran, llegando incluso a no reconocer a sus propios familiares, dificultades para hablar, leer o escribir. Finalmente, necesitan cuidados totales. El riesgo de padecer Alzheimer aumenta a medida que la persona envejece, siendo el factor genético de alta relevancia (Jodeiri et al., 2016) Los péptidos amiloides se generan por escisión proteolítica secuencial de la proteína precursora de amiloide (APP) a través de la enzima β-secretasa (BACE1). Los pacientes con EA presentan unos niveles altos de BACE1, concluyendo que la deficiencia de BACE1 presenta una mejora en la patología amiloidea. La expresión de BACE1 está estrechamente regulada por múltiples factores transcripcionales que pueden llegar a regular positivamente o negativamente la expresión de dicho gen, dentro de los cuales se encuentra PGC-1α que disminuye su expresión. Así, la expresión de PGC-1α a través de una transferencia génica mediada por AAV2 suprime la transcripción basal del ARN mensajero de BACE1 en el hipocampo, mientras que una deficiencia de PGC-1α supuso un aumento de BACE1. Por tanto, una baja expresión de PGC-1α en el cerebro de pacientes con EA causa la formación de Aβ porque la actividad del enzima β-secretasa (BACE1) se ve aumentada (Figura 11) (Wang et al., 2013). Figura 11.- Regulación negativa de PGC-1α sobre BACE1. 22 La Enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante caracterizado por lesiones en el cuerpo estriado del cerebro que causan alteraciones conductuales y cognitivas progresivas y movimientos involuntarios. Las personas nacen con el gen defectuoso pero los síntomas no aparecen hasta después de los 40 años. Los síntomas iniciales de esta enfermedad pueden incluir movimientos descontrolados, torpeza y problemas de equilibrio y más adelante aparecen otros como la imposibilidad de andar, hablar o tragar, incluso algunas personas dejan de reconocer a sus familiares. No existe cura para dicha patología, tan solo la farmacología es capaz de ayudar a controlar algunos síntomas, pero no pueden retrasar ni detener la enfermedad. Estudios in vitro sobre esta patología han demostrado que la huntingtina mutante reprime la transcripción del gen que codifica PGC-1α lo que lleva a disfunción mitocondrial y por consiguiente neurodegeneración (Cui et al., 2006). Por otro lado, se ha descrito que la sobreexpresión de PGC-1α da como resultado una mejora en la supervivencia frente a EH y que la regulación a la baja de PGC-1α empeora las anomalías conductuales y neuropatológicas, pero se necesitan más investigaciones para un hallazgo firme y correcto. El descubrimiento de que la expresión de PGC-1α está alterada en el cuerpo estriado de pacientes con EH plantea la posibilidad de que las moléculas que activan PGC-1α como la irisina pueden ser terapéuticamente útiles (McGill y Beal, 2006). C) Irisina y esteatosis hepática (NAFDL) La esteatosis hepática no alcohólica o NAFLD (“Nonalcoholic Fatty Liver Disease”) es una patología que consiste en la acumulación de vacuolas de grasa en el citoplasma de los hepatocitos que acaban originando graves lesiones hepáticas. Su etiología viene marcada fundamentalmente por numerosos factores etiológicos tales como: obesidad, dislipemias, diabetes,.. e incluso factores congénitos y farmacológicos. Muchas investigaciones optan por un papel protector de la irisina frente a la esteatosis hepática (Zhang et al., 2013) ya que esta reduce la expresión de los principales reguladores de lipogénesis e impide la acumulación de los lípidos en el hepatocito (Park et al., 2015). También se ha observado que los niveles de irisina son significativamente más altos en pacientes que padecen NAFLD que en aquellos que no lo padecen o grupos controles. De acuerdo con la severidad de la esteatosis, la concentración de irisina en sangre aumenta como mecanismo de defensa en etapas iniciales o leves de la patología, 23 pero disminuye a medida que progresa la enfermedad, es decir, en etapas severas (Figura 12) (Choi et al., 2014). Figura 12.- Niveles de irisina en grupos controles y grupos portadores de NAFLD (Choi et al., 2014) Referente a la relación NAFLD-obesidad, los pacientes no obesos u obesos que no padecían esteatosis presentaron unos niveles más bajo de irisina que aquellos pacientes que si la padecían. Dentro de estos últimos, aquellos pacientes en edades tempranas de la enfermedad seguían manteniendo los niveles de irisina por encima de aquellos pacientes cuya enfermedad estaba en etapas tardías (Choi et al., 2014). Referente a la relación NAFLD-sexo, los niveles de irisina tendían a ser superiores en los hombres que en las mujeres, aunque la diferencias estadísticamente entre ambos sexos no eran significativas. Tanto en el sexo masculino como el femenino, los niveles de irisina fueron superiores en aquellos que tenían esteatosis en etapas tempranas que en los que la padecían en etapas tardías (Figura 13) (Choi et al., 2014). Pese a todos estos resultados, se necesitan más estudios científicos acerca de la relación que guarda la irisina frente a la esteatosis hepática. 24 Figura 13.- Relación [irisina]-NAFLD-Sexo (Choi et al., 2014). D) Irisina y osteoporosis La osteoporosis es una enfermedad que adelgaza y debilita los huesos volviéndose frágiles y quebrándose con facilidad, especialmente los de la cadera, espina vertebral y muñeca. Dentro de los factores de riesgo de dicha patología, el principal suele ser el envejecimiento aunque también se encuentran los medicamentos, tener baja densidad ósea e incluso antecedentes familiares que hayan sufrido previamente la enfermedad. El precursor de la irisina (FNDC-5) se expresa abundantemente en el músculo esquelético, pero también se expresa en otros sitios tales como el hueso y el cerebro, aunque a niveles más bajos. De hecho, se sugiere que la irisina puede ser la entidad molecular responsable de la conectividad entre músculo-hueso. La irisina es capaz de estimular profundamente la masa y resistencia ósea cortical, acción que surge de un efecto directo de la irisina sobre la formación ósea osteoblástica debido principalmente a la supresión de la esclerostina (proteína secretada por los osteocitos que limita la formación del hueso). Además, viene acompañado de un gran aumento en la formación de hueso osteoblástico, genes pro-osteoblásticos así como la disminución de los inhibidores de osteoblastos. Podemos decir que la irisina estimula directamente la síntesis de nuevo hueso por los osteoblastos. Además, la irisina no solamente altera la 31 VI. CONCLUSIONES De este trabajo podemos concluir que la irisina es secretada principalmente por el músculo, pero también por otros tejidos sobre todo el tejido adiposo, de ahí que sea una mioquina y una adipoquina. Así, los niveles de irisina no dependen solo de la secreción por parte del músculo sino que el tejido adiposo contribuye de manera importante, ya que personas con sobrepeso u obesidad presentan una mayor concentración de irisina, probablemente debido al aumento de la masa muscular y grasa que tienen, que, por el contrario, las personas con un bajo IMC con concentraciones de irisina inferiores. Por otro lado, la liberación de irisina se estimula por el ejercicio pero esta secreción depende del tipo de ejercicio, siendo superior cuando los ejercicios son agudos, de alta intensidad y de tipo aeróbico. Además, la concentración de irisina medida después del ejercicio agudo dependen más de la forma física que de la edad o el IMC. Respecto a patologías asociadas al envejecimiento, como la obesidad y DMII, la irisina tiene un papel protector gracias a su efecto regulador sobre el metabolismo de la glucosa y disminución de la resistencia a la insulina. Por otro lado, en algunas enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento, como Alzheimer y Huntington, se ha observado que PGC-1α, principal factor estimulante de la irisina, parece tener cierto efecto beneficioso sobre estas patologías. En el caso del cáncer, la irisina parece inducir la muerte celular por apoptosis ofreciendo así beneficios terapéuticos para la prevención y tratamiento de algunos tipos de cáncer. En conclusión, la irisina ha adquirido importancia científica gracias a su potencial terapéutico, sobre todo relacionado con enfermedades metabólicas que es donde más se conoce su efecto. Pero se hace necesario realizar más estudios, en poblaciones más numerosas, que nos permita generar estrategias para el potencial uso de la irisina en el control del envejecimiento y la prevención de las enfermedades asociadas a él. 32 VII. BIBLIOGRAFÍA. Aydin S, Aydin S, Kuloglu T, Yilmaz M, Kalayci M, Sahin I, et al. 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