Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco

UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Medina Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. Nieves Romero Rodríguez 2015 Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 1 Universidad de Sevilla UNIVERSIDAD DE SEVILLAFACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 2 TESIS DOCTORAL NIEVES ROMERO RODRIGUEZ 2015 Facultad de Medicina Departamento de Medicina Avda. Sánchez Pizjuán, 4 Sevilla 41008 Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 3 Dª. Pilar Serrano Gotarredona, Doctora en Medicina y Cirugía, Dª Sara M Ballesteros Pradas, Doctora en Medicina, y D. Angel Martínez Martínez, Doctor en Medicina y Cirugía y profesor titular del departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. CERTIFICAN Que bajo su dirección ha sido realizado el trabajo titulado “Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco.” Por Dª Nieves Romero Rodríguez. Dicho trabajo reúne las condiciones precisas para su presentación y defensa como TESIS DOCTORAL Y para que así conste expiden el presente certificado en Sevilla a 2 de Diciembre de 2015 Fdo. M P Serrano Gotarredona Fdo. Sara Ballesteros Pradas Fdo. A Martinez Martinez 4 Nieves Romero Rodríguez, licenciada en Medicina y Cirugía y Médico, especialista en Cardiología CERTIFICA Que es autora del trabajo titulado “Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco”. Este trabajo ha sido dirigido por lo Doctores Dª Pilar Serano Gotarredona y D. Angel Martínez Martínez, Profesor asociado del departamento de Medicina de la facultad de Medicina de la Universidad de Sevilla. Y para que así conste se expide el presente certificado en Sevilla a 2 de Diciembre de 2015 Fdo. Nieves Romero Rodríguez Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 5 Images crystallize the present, call our minds to the fading shadows of the past, and direct our gaze toward the nascent light of the horizon. Allen J Taylor. 6 AGRADECIMIENTOS Deseo expresar mi más sincero agradecimiento a todas aquellas personas que me han ayudado a elaborar este trabajo. Sin su colaboración, esta Tesis Doctoral no hubiera visto la luz. A todas ellas mi agradecimiento, mi amistad y mi afecto. En particular, quiero expresar mi reconocimiento: A la Doctora M Pilar Serrano Gotarredona, por su estimulo constante de superación, su incondicional apoyo y su rigor científico, sin los cuales este trabajo nunca hubiera visto la luz. Mi agradecimiento y amistad se hace extensivo al resto de la Unidad de Torax de la UGC de Radiodiagnostico, especialmente a la Doctora Silvia Navarro, que tan generosamente me recibieron, integrando a “la cardiologa” como una mas. A la Dra Sara Ballesteros Pradas, que en los inicios del trabajo fue fundamental y su apoyo y aportaciones han resultado indispensables para haber llevado a cabo la investigación. Al Dr Angel Martinez Martinez, codirector de este trabajo y que ha supuesto un estimulo incansable para que fuera finalizado. A todos mis compañeros y amigos miembros de la Unidad Intercentro Area del Corazón de Sevilla, de los Hospitales Virgen Macarena y Virgen del Rocío. Su apoyo y comprensión durante la realización de esta tesis han sido fundamentales. Especialmente destacar el apoyo prestado por la Unidad de Trasplante Cardiaco: los Doctores Ernesto Lage, Manuel Sobrino y Diego Rangel; y a todos los miembros de la Unidad de Hemodinámica, muy especialmente a los doctores Manuel Villa, Monica Fernandez y Agustín Guisado. Mi admiración absoluta a la labor que desempeñan en su dia a dia. A todos los pacientes que aceptaron participar en el estudio y a todos los profesionales que día tras día se dejan la piel en el proceso de donación de órganos, a todos. En cada uno de ellos hay un héroe que salva vidas y brinda esperanza al futuro. A la Doctora Pilar Román Torres, compañera y amiga del alma, por animarme siempre a finalizar la Tesis y llegar a ser doctora como ella. Al Dr Jose Garnacho Montero, por su rigor científico, su buen hacer y su estimulo constante para que finalizara el presente trabajo. Mi andadura junto a el en la Comisión Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 7 Central de Calidad supuso un enriquecimiento enorme en mi forma de entender la medicina. Inolvidable. Al Doctor Manuel Jimenez Navarro, por sus ánimos y consejos siempre tan acertados, y por la supervisión de aspectos formales del trabajo. Formar parte del equipo editorial de Cardiocore bajo su liderazgo ha sido un honor que nunca olvidaré. Al Doctor Manuel González Suarez, que me embarcó en la aventura de pertenecer al equipo directivo de nuestros Hospitales, y a todos y cada uno de los miembros de un equipo de elite capaz de conseguir lo que se proponga. Trabajar junto a ellos ha supuesto una experiencia inigualable para mi. Todos ellos han puesto algo en este trabajo y a todos ellos se lo dedico hoy. Especialmente tengo que destacar a Rocío Perez, mi media naranja en la subdirección y al maestro Jose Luis Arjona, que hizo posible que realizar la comparación de costes de las dos técnicas pareciera sencillo. A todos aquellos amigos y compañeros que me han brindado su apoyo a lo largo de todos estos años. Para ellos, Muchas gracias de todo corazón. 8 A mis padres, Francisco y Amalia, unos padrazos, a quienes debo mucho más de lo que soy hoy y que me han estimulado desde su ejemplo a la lucha, al progreso continuo y a escribir esta tesis. Siempre os he admirado y amado con locura. A Alonso, mi fiel compañero de batallas, por su apoyo incondicional a mi carrera y en nuestra vida diaria. A mis hermanos María y a Fran, a los que tanto quiero por haber tenido la suerte de compartir unos padres maravillosos. A mis niños, Amalia y Alonso, esto es para vosotros. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 9 La enfermedad vascular del injerto (EVI) constituye la primera causa de muerte en los pacientes trasplantados de corazón tras el primer año. Se caracteriza por una hiperplasia intimal coronaria difusa concéntrica cuyo diagnóstico es complejo en las fases iniciales, precisamente cuando es posible modificar las pautas de tratamiento, debido en gran parte a la denervación del injerto que provoca la ausencia de síntomas. La técnica de gold standar para el diagnóstico es la coronariografía con la ayuda de la ecografía intravascular (IVUS). Recientemente, diversos avances han permitido analizar el espectro de los datos de radiofrecuencia obtenidos mediante IVUS, dando lugar a la histología virtual (IVU-VH). Por otro lado, la tomografía coronaria computarizada (TAC) se ha incorporado al diagnóstico de la cardiopatía isquémica al permitir una visualización directa de la pared del vaso coronario y de su luz, identificando la presencia de aterosclerosis y los grados de estenosis. Incluimos un total de 45 pacientes trasplantados de corazón de forma prospectiva con diseño intrasujeto con el fin de comparar ambas pruebas y determinar el rendimiento diagnostico de la TAC. El 51% fueron hombres y las edades de 55 ± 9,6 años (Rango 32-70 años). La sensibilidad y especificidad encontradas para el diagnostico o no de enfermedad fueron del 100%. A la hora de la correcta clasificación según grado de Stanford la Sensibilidad fue del 85,7%, la especificidad del 100%, el VPP del 100% y el VPN del 97,4%. El área bajo la curva ROC fue de 0,83. La TAC ha demostrado ser segura en los pacientes trasplantados de corazón y posser una alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo, lo que posibilitaría su inclusión en los protocolos de screening de la EVI. La técnica ha demostrado además ser coste-eficaz, con un coste directo imputable mas de 10 veces inferior al coste de la coronariografía-IVUS. Se han garantizado los principios éticos aceptados en investigación biomédica con humanos: respeto a la persona y autonomía. Se han solicitado los correspondientes consentimientos informados y se ha garantizado la confidencialidad. 2. Introducción 16 Desde que en Diciembre de 1967 Christiaan Barnard realizara el primer trasplante de corazón humano con éxito en Sudafrica, esta terapia se ha consolidado como la de elección para aquellos pacientes que, sin presentar contraindicaciones para el mismo, son diagnosticados de insuficiencia cardiaca severa una vez agotadas otras posibles vías terapéuticas1-3. Aunque inicialmente el éxito del trasplante se vio ensombrecido por una supervivencia de los pacientes de días o semanas, durante los últimos 20-30 años hemos asistido a mejoras muy importantes. Estas se han centrado en la mejor selección de los candidatos, en avances de la técnica quirúrgica (donde la técnica bicava supuso una mejora muy significativa asi como la evolución de las soluciones de preservación) y sobretodo en el tratamiento medico de los pacientes trasplantados de corazón (fundamentalmente en el primer año post-intervención y especialmente dirigido a prevenir y tratar las infecciones y controlar la respuesta inmunológica contra el injerto)1,5. Así, a principios de los años 80, la introducción de la ciclosporina como piedra angular del tratamiento inmunosupresor supuso un incremento exponencial en la supervivencia de estos pacientes. Desde entonces, la retirada precoz de los esteroides, la introducción de tratamientos de inducción o la combinación de diferentes terapias consolidó el incremento de supervivencia experimentado hasta nuestros días. Este incremento sustancial en las expectativas de vida de estos pacientes puede comprobarse en el Registro del International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), que publica anualmente los datos clínicos del seguimiento de mas de 100.000 pacientes trasplantados de corazón en todo el mundo desde 1982 en mas de 380 programas de trasplante4. La supervivencia al año actualmente tras el trasplante es superior al 85% y se sitúa en el 80% a los cinco años del mismo en las ultimas series publicadas, con una supervivencia media superior a los diez años2-4. Y a pesar de estas mejoras ya consolidadas, las investigaciones en curso sobre preservación del órgano, monitorización inmunológica, y nuevos tratamientos inmunosupresores presagian mejoras sustanciales en supervivencia y calidad de vida de los pacientes trasplantados de corazón a corto-medio plazo1,5. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 17 Esto coincide por otra parte con un claro cambio en el patrón de los pacientes que se trasplantan de corazón y que añade una mayor complejidad al seguimiento. Los pacientes cada vez son mas mayores por un lado pero también se detecta un claro incremento del numero de pacientes con cardiopatías congénitas complejas intervenidas con éxito en la infancia y que llegan a la edad adulta en situación de insuficiencia cardiaca evolucionada (con requerimientos quirúrgicos en el trasplante muy importantes)6, de pacientes con asistencia ventricular como puente al trasplante (hasta el 40% en algunos centros según se desprende del registro del ISHLT y con una activación inmunológica en el receptor muy superior) y también de pacientes que son sometidos a retrasplante cardiaco1,5. Todo ello con el consiguiente incremento en la complejidad del procedimiento y de aparición de complicaciones en el seguimiento. Por otro lado la supervivencia a largo plazo del injerto también se ha visto afectada por el incremento progresivo experimentado en los últimos años en la edad media de los donantes a medida que se han reducido los accidentes de tráfico y los que ocurren en el ámbito laboral por la mejora de las condiciones de seguridad. Por otro lado los tiempos de isquemia registrados en el proceso de la donación también se han visto incrementados, derivados de los intentos por aumentar el numero de donantes (inclusión de mas centros en los programas de trasplante con mayor distancia de los centros implantadores entre otros) y de la aceptación de donantes “suboptimos” o “marginales”. La morbimortalidad en el primer año tras la cirugía se relaciona con fallo inespecífico del injerto, fallo multiorgánico tras la cirugía, rechazo agudo e infección severa. Sin embargo, la morbimortalidad de los pacientes una vez superado el primer año cambia de forma muy significativa y se relaciona con tres causas fundamentalmente: la enfermedad vascular del injerto (EVI), las enfermedades oncológicas y el rechazo crónico. A continuación resumimos los aspectos mas importantes de todos estos sindromes5. -Fallo del Injerto: El fallo primario el injerto constituye la primera causa de mortalidad en los primeros treinta días tras la intervención y cuando aparece suele ya detectarse en las primeras 24-48 horas e incluso al finalizar el acto quirúrgico. Se trata de un síndrome complejo en el que se sabe intervienen múltiples factores relacionados con el receptor y donante (incluyendo disfunción miocárdica mediada por catecolaminas del 18 propio donante) e incluso del propio proceso de donación y cirugía (daño durante la preservación del injerto y en la reperfusión posterior, embolismos aéreos, entre otros). Una vez superado el primer año desde el trasplante el fallo del injerto se relaciona mas bien con otras causas no adecuadamente diagnosticadas (rechazo agudo humoral y enfermedad vascular del injerto, fundamentalmente)5. -Rechazo Agudo: El rechazo celular y el mediado por anticuerpos (humoral) representa una importante causa de muerte en los tres primeros años tras el trasplante, donde es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes. Posteriormente su incidencia decae hasta ser casi despreciable. Su incidencia se ve incrementada en aquellos pacientes con mas probabilidades de sensibilización previa (transfusiones previas en pacientes intervenidos de cardiopatías congénitas complejas, pacientes sometidos a retrasplante cardiaco, pacientes con asistencia ventricular como puente al trasplante). El aumento de la edad del receptor experimentado en los últimos años, sin embargo, se relaciona con una disminución de su incidencia7. -Infecciones oportunistas: El impacto de las infecciones oportunistas ha mejorado claramente con los protocolos preventivos ampliamente establecidos8, que incluyen la evaluación exhaustiva pretrasplante, programas de vacunación específicos y tratamientos empíricos según el perfil serológico encontrado en el receptor9 así como medidas preventivas postrasplante de diversa índole. Pero a pesar de esto y a pesar de terapias inmunosupresoras mucho mas selectivas, las infecciones constituyen la primera causa de muerte entre los seis primeros meses y el año tras el trasplante cardiaco, jugando la inmunosupresión un papel determinante. El aumento progresivo de la edad media del receptor parece relacionarse de forma directamente proporcional5. En el primer mes tras el trasplante las infecciones presentan un perfil nosocomial relacionado directa o indirectamente con la cirugía y la ventilación mecánica, fundamentalmente de origen bacteriano. Un vez transcurrido el primero y hasta el sexto mes se relacionan con la reactivación de infecciones latentes en el receptor y fundamentalmente con gérmenes oportunistas. Y a partir del sexto mes suelen ser infecciones adquiridas en la comunidad3-4. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 19 -Linfomas y otras enfermedades oncológicas: Los procesos oncológicos constituyen la primera causa de muerte una vez transcurridos los cinco primeros años desde el trasplante3-4,10. Múltiples estudios han demostrado que su incidencia es muy superior a la detectada en poblaciones no trasplantadas con características epidemiológicas por lo demás similares e incluso superior a la incidencia que presentan los pacientes trasplantados de riñón, probablemente en base a necesidades de inmunosupresión mayores10. Los síndromes linfoproliferativos y las neoplasias cutáneas agresivas son los dos tipos mas frecuentes11 y de nuevo aquí la inmunosupresión juega un papel fundamental12. Los protocolos de tratamiento actuales han ido recientemente incorporando recomendaciones para el diagnostico precoz de estos síndromes y también para prevenirlos, incluyendo el evitar la exposición a tóxicos y la exposición al sol sin protección. 2.1. Enfermedad Vascular del Injerto. La EVI constituye la primera causa de fallo del injerto y de muerte en los pacientes trasplantados de corazón una vez superado el primer año desde el implante, limitando de forma importante la esperanza de vida de estos pacientes. Se estima que el riesgo de presentar la vasculopatía aumenta entre un 5 y un 10% por cada año de seguimiento si nos ceñimos únicamente a criterios angiográficos. Tras su diagnóstico, la incidencia de muerte o retrasplante a 1 y 3 años es hasta del 10 y el 36% respectivamente, aunque la supervivencia media tras dicho diagnóstico ha pasado de 2 a 4,2 años gracias a los recientes avances en inmunosupresión entre otros factores2-5. Se caracteriza por una hiperplasia difusa, concéntrica y longitudinal, que afecta fundamentalmente a la intima de los vasos epicárdicos así como a la media de los vasos mas distales responsables directos de la microcirculación (figura 1)5. Si nos ceñimos estrictamente a criterios ecográficos intravasculares de los vasos epicárdicos, la enfermedad vascular del injerto de define habitualmente como un engrosamiento intimal superior a 0,5 mm. La rápida progresión de este engrosamiento el finalizar el primer año desde el trasplante ha demostrado ser un potente predictor de mortalidad por cualquier causa, infarto agudo de miocardio y angiografía patológica en el seguimiento13. 20 Figura 1. Biopsia endomiocardica que muestra los cambios microvasculares estenóticos en la enfermedad vascular del injerto: células endoteliales prominentes, engrosamiento de la membrana basal y aparición de una neointima, resultando todo ello en una perdida luminal significativa. Cortesía del Dr C.B. Andersen, Rigshospitalet, Dinamarca. Tomado de Up to Date, 2015: Diagnosis and Prognosis of Cardiac Allograft Vasculopathy. Frente a este engrosamiento difuso, la tradicional aterosclerosis se caracteriza por lesiones focales, no tan circunferenciales y localizadas preferentemente en los segmentos proximales de los vasos epicárdicos. Las clásicas placas ateroscleróticas presentan de forma característica un núcleo central lipídico necrótico y un grado variable de calcificación, típicamente ausente en los estadios precoces de la enfermedad vascular del injerto4. En los pacientes trasplantados de corazón se distinguen de forma clara, por tanto, dos patrones de afectación coronaria de acuerdo a la morfología y a la distribución de las lesiones14 (Figura 2). Un engrosamiento circunferencial intimal que corresponde a la forma de presentación clásicamente descrita de la enfermedad vascular de injerto, y donde la ruptura de placa no es frecuente debido fundamentalmente a su extensión difusa5. Y por otro lado un patrón de afectación más focal y excéntrico, con una distribución más proximal, en el caso de la aterosclerosis coronaria, transmitida generalmente por el donante aunque también puede desarrollarse a largo plazo y detectarse de novo en el seguimiento de Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 21 estos pacientes, especialmente a partir de los cinco años desde el trasplante5. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de un doble origen en la patología coronaria del paciente trasplantado de corazón. Se trata de etiologías y pronósticos diferentes que necesitan un abordaje terapéutico distinto, por lo que el adecuado diagnóstico presenta relevantes implicaciones desde el punto de vista clínico y terapéutico4,14. Figura 2. Representación esquemática de las diferencias anatómicas entre aterosclerosis coronaria no relacionada con el trasplante y enfermedad vascular del injerto. Tomada de Arbustini E, Roberts WC. Am J Cardiol 1996;78:814. Durante muchos años, no obstante, existió mucha controversia sobre la correcta definición de la EVI y sobretodo en la búsqueda de un sistema de gradación que permitiera predecir el grado de evolución de la enfermedad y su pronostico. La primera clasificación de la enfermedad se publicó en base a la experiencia del grupo de trasplante del Hospital de Stanford, y que recibe su nombre. Esta clasificación establece 5 grados de afectación, desde el 0, con ausencia de engrosamiento intimal, hasta 22 el IV, el grado más severo, con un engrosamiento intimal mayor de 0,5 mm afectando a más de 180º de la circunferencia del vaso evaluado15. En el año 2010 la ISHLT publicó un documento de consenso en forma de Guía de Practica Clínica que unió por primera vez los datos de función del injerto a los hallazgos angiográficos invasivos (tabla 1)16 y demostrando implicaciones pronosticas según el grado de presentación. Nomenclatura ISHLT: Grados de la Enfermedad Vascular del Injerto Grado 0 (no significativo): sin lesiones angiograficas detectables Grado 1 (leve): Estenosis angiográfica del TCI menor al 50% o menor al 70% de cualquier vaso primario o bien lesiones menores al 70% de cualquier otro vaso distal (incluyendo el estrechamiento difuso) sin disfunción del órgano. Grado 2 (moderada): Lesión estenótica que afecta al TCI mayor o igual al 50% o mayor o igual al 70% de cualquier vaso primario o bien lesiones mayores o iguales al 70% de cualquier otro vaso distal de al menos dos coronarias sin disfunción del órgano Grado 3 (severa): Grados 1 ó 2 con disfunción del órgano (FEVI menor o igual al 45%); fisiología restrictiva cardiaca significativa; lesiones de vasos distales de las tres coronarias o de vasos proximales de dos coronarias mayor o igual al 70% Tabla 1. Nomenclatura ISHLT para los grados de la enfermedad vascular del injerto. FEVI: Fracción de eyección del Ventrículo Izquierdo. TCI: Tronco Común Izquierdo. Vasos primarios: Tercios proximales y medios de la arteria descendente anterior, la circunfleja, el ramus, y la coronaria derecha si dominante o codominante con la rama descendente posterior y la posterolateral. Vasos distales: el resto de ramas epicardicas (tercios distales), incluyendo cualquier segmento de la arteria coronaria derecha en el caso de ser no dominante. Fisiología restrictiva cardiaca: insuficiencia cardiaca sintomática con ecocardiografía que muestre velocidades E/A >2 (1,5 en niños), acortamiento del tiempo de relajación isovolumétrica menor a 60 mseg o valores restrictivos hemodinámicos en el cateterismo (presión auricula derecha mayor de 12 mmHG, índice cardiaco menor a 2 l/min/m2) 2.1.1. Etiopatogenia de la Enfermedad Vascular del Injerto. El conocimiento de la fisiopatología de la EVI ha avanzado mucho en los últimos 10 años aunque muchas cuestiones siguen sin resolver. Su etiopatogenia es multifactorial y en ella se han involucrado diversos factores inmunes y no inmunes. Factores inmunes. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 23 Con respecto a los factores inmunes destacan el grado de discordancia de histocompatibilidad (HLA DR donante-receptor)17 así como el número de episodios y la duración de los rechazos agudos celulares moderados o graves sufridos, todo ello relacionado a su vez con la activación humoral tras el trasplante18. Es decir, con la expresión alterada de citoquinas, activación patológica de linfocitos T, activación de las células endoteliales y producción de anticuerpos, fundamentalmente anti-HLA, anticelulas endoteliales y anti proteínas intracelulares como las ribonucleoproteinas K nucleares19, entre otros5. Los factores inmunes son fundamentales en la patogénesis de la EVI y explican el por qué la enfermedad se desarrolla sólo en las arterias del órgano trasplantado y no en el resto de vasos del receptor14. Además diversos estudios antiguos desarrollados en animales sugirieron que la inmunogenicidad del órgano trasplantado es el factor mas potente para el desarrollo del EVI20. En la actualidad están activas múltiples líneas de investigación en este terreno, incluyendo varias líneas en nuestro centro. La monitorización de la actividad inmune del receptor tiene así una especial relevancia, a pesar de que la falta de herramientas eficaces no invasivas. En el seguimiento cobran especial relevancia5,19: -Biopsias endomiocardicas seriadas con estudio histopatológico, -Seguimiento de la función ventricular del órgano mediante ecocardiografía y determinación de biomarcadores del tipo NT-pro BNP. -Monitorización de niveles de fármacos inmunosupresores. -Determinación de marcadores genómicos de rechazo -Monitorización de niveles de anticuerpos específicos contra el órgano trasplantado (donante)19 -Análisis directos de estado inmunológico del receptor. Factores no inmunes. Entre los factores no inmunes destacan los clásicos factores de riesgo cardiovascular, refiriéndonos a la diabetes mellitus y la resistencia a la insulina, la dislipemia, la hiperhomocisteinemia, el tabaquismo, la hipertensión arterial (estos dos últimos en menor medida) y su nivel de control5. De todos ellos la dislipemia (y el uso de 24 estatinas a dosis altas) ha sido especialmente estudiada en varios estudios multicéntricos randomizados5. Tras el trasplante cardiaco las alteraciones del perfil lipídico son muy frecuentes, especialmente por la elevación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos, debido en parte al uso de corticosteroides y ciclosporina y a la obesidad5. El grado de alteración lipídica ha demostrado relacionarse de forma directa con la aparición de EVI, mientras que su control con el uso de dosis altas de estatinas ha demostrado reducir su incidencia21-3. Con respecto a la diabetes, la falta de control glucémico así como la resistencia a la insulina24, medida entre otros indicadores por los niveles de hemoglobina glicada25, ha demostrado en diversos estudios favorecer el desarrollo de EVI y el aumento de la severidad de la misma24-5. Otros factores no inmunes, no exentos de cierta controversia en algunos casos, son la infección de causa viral (fundamentalmente por citomegalovirus (CMV))26, el daño isquemia-reperfusión del órgano durante el trasplante (directamente relacionado con el tiempo de isquemia)1,5, la mayor edad y el sexo masculino del donante16, la cardiopatía isquémica pretransplante del receptor, y la causa cerebral de muerte del donante (en relación con el daño miocárdico mediado por catecolaminas)2-4,5. El aumento progresivo de la edad de los receptores (lo mismo que ocurre con los donantes muy jóvenes) también se ha relacionado con un aumento en su incidencia6,20. 2.1.2. Expresión clínica de la EVI y tratamiento. El corazón es un órgano denervado en el momento del trasplante en el receptor y la reinervación del órgano lleva bastante tiempo y generalmente es incompleta27. Esta es la principal razón de que la enfermedad vascular del injerto curse generalmente de forma silente, incluso en aquellos casos donde su progresión es rápida. Los síntomas premonitorios asociados al ejercicio tales como la angina, la disnea, la diaforesis o el presíncope no suelen existir o aparecen de forma muy atípica, sin crear en muchas ocasiones la alarma necesaria para iniciar la búsqueda diagnostica27-8. El infarto agudo de miocardio silente, las arritmias ventriculares y la muerte súbita así como la insuficiencia Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 25 basal Vs IVUS al año) se asoció igualmente a mayor mortalidad (26 Vs 11%) y al end-point combinado de muerte y/o infarto agudo de miocardio (51 Vs 16%) a los cinco años53. Pero el IVU presenta ciertas limitaciones a la hora de evaluar la estructura real de las diferentes lesiones y definir el origen de las mismas (ateroscleróticas frente a EVI). Recientemente, diversos avances técnicos han permitido analizar el espectro de los datos de radiofrecuencia obtenidos mediante IVUS, lo que ha dado lugar a la denominada histología virtual (IVU-VH). Esta técnica ha demostrado aportar información cualitativa y cuantitativa sobre la composición de las placas y permite construir mapas de afectación con cuantificación de sus cuatro componentes: el centro necrótico, el calcio, el componente fibroso y el componente fibrolipídico51-52. Por todo esto la histología virtual pretende convertirse en el nuevo gold standard a la hora de diferenciar el origen arteriosclerótico del de la enfermedad vascular del injerto y valorar las características progresivas de ambos tipos de lesiones, lo que presenta importantes implicaciones pronosticas y terapéuticas como hemos visto previamente. Los escasos estudios realizados en pacientes trasplantados de corazón muestran que la composición de las lesiones en la aterosclerosis es muy diferente de la composición que presentan las lesiones en la enfermedad vascular del injerto, sobretodo en los estadíos iniciales. El contenido necrótico va progresivamente aumentando con el tiempo, aunque se ha visto que este aumento es mas rápido en los pacientes que han recibido un corazón de un donante de mayor edad y afecto de un mayor número de factores de riesgo cardiovascular clásicos. Aquellas placas con contenido necrótico son las que tienen mayor riesgo de necesitar revascularización en el seguimiento a medio-largo plazo. Y aquellas placas inflamatorias (definidas como un contenido necrótico + cálcico inferior al 30% del total) se relacionan con una mayor incidencia de rechazo en los seis primeros meses51 y peor evolución del injerto a largo plazo, en parte por mayores posibilidades de desarrollo de enfermedad vascular del injerto52. 32 Figura 5. En la parte superior se muestra la codificación de colores utilizada en la histología virtual: color rojo: necrótico; verde oscuro: fibroso; verde-limón fibroadiposo; blanco: calcio. En la parte inferior de la imagen se muestra un análisis coronario mediante IVUS-Histología virtual. Podemos observar cómo además de detectar el engrosamiento intimal y su distribución, esta técnica nos permite valorar su composición, en este caso mayoritariamente fibrosa. Los inconvenientes de la técnica son el precio (derivado principalmente de las sondas que se precisan) y las posibles complicaciones y dificultades derivadas de ser un procedimiento invasivo intracoronario, como se ha comentado con respecto al IVU. Otras técnicas invasivas aún en periodo de evaluación y por tanto sin una recomendación clara de uso en las guías de practica clínica son la Tomografía de Coherencia Optica62 (añadida a la coronariografía, al igual que le ocurre al IVUS) y la biopsia endomiocardica (figura 1)63-5. La Tomografía de Coherencia Óptica permite un análisis de alta resolución de la pared coronaria y su composición. Aparentemente su sensibilidad sería superior al IVUS en los estadíos iniciales de la enfermedad aunque los estudios publicados en este campo son muy limitados62. Sus principales limitaciones vienen derivadas de ser un procedimiento Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 33 invasivo, muy parecido al IVUS, que aumenta mas la radiación que recibe el paciente y que tiene un elevado coste asociado. Y además la experiencia de uso en las distintas unidades de hemodinámica es menor en general que con el IVUS62. La biopsia endomiocárdica forma parte de las técnicas que habitualmente se realizan en el primer año post-trasplante cardiaco de forma protocolizada, especialmente para detectar precozmente los episodios de rechazo celular. En estas biopsias es posible detectar la afectación microvascular que la EVI produce63, aunque la sensibilidad descrita de la técnica es baja, entre otras razones por la baja presencia de microcirculación en las muestras obtenidas64. El estudio mas serio llevado a cabo en este campo incluyó todas las biopsias realizadas de forma rutinaria en el primer año post-trasplante a un total de 873 pacientes en un único centro65. La afectación microvascular fue detectada en un 43% de las muestras, fundamentalmente por afectación de la capa media, y esta afectación se asoció de forma significativa a una reducción de la supervivencia media (10,9 versus 13,4 años) y a una reducción en el tiempo libre de eventos cardiacos (76% versus 90% a los 10 años). Aunque la afectación de la microcirculación fue independiente de la presencia de lesiones angiográficamente significativas, esta afectación si se asoció a la presencia de lesiones significativas en el seguimiento a largo plazo. El estudio65 postula que la detección de afectación de la microcirculación en las biopsias rutinarias tiene implicaciones pronosticas para la parición de EVI, a pesar de que el manejo a efectuar en estos pacientes no esté claro aún. 2.3. TAC coronaria La tomografía computarizada fue introducida como una nueva técnica diagnostica en el año 1972 por el científico ingles Godfrey N. Hounsfield, basándose en los trabajos teóricos que previamente había publicado el equipo del fisiólogo Allan Cormack. El impacto de esta innovación tecnológica fue tal que justificó el que en el año 1979 les fuera otorgado el premio Nobel de Medicina a ambos66. El avance fundamental consistió en poder obtener imágenes transaxiales de las estructuras internas a partir de múltiples proyecciones utilizando una fuente externa móvil 34 de rayos X y un detector opuesto colocado a 180º. Los avances posteriores se han centrado en mejorar los tiempos de adquisición y reconstrucción y reduciendo los artefactos, mejorando la calidad de las imágenes obtenidas, entre otras razones por el aumento de la resolución espacial (submilimetrica para poder estudiar las arterias coronarias) y temporal67. Durante mucho tiempo el corazón no pudo ser analizado por los artefactos que producía no solo su movimiento (la velocidad media de la arteria coronaria derecha esta estimada en 69 mm/seg), sino también las variaciones de un ciclo cardiaco con respecto al siguiente, hasta que la sincronización de la adquisición de las imágenes con el latido cardiaco fue un hecho. De esta forma las ondas del electrocardiograma son registradas al mismo tiempo que se adquieren las imágenes, y la reconstrucción conjunta de ambas permite definir la localización de cada punto cardiaco en el tórax. Los protocolos de adquisición prospectiva han permitido por otro lado mejorar la calidad de las imágenes a medida que se reducía la dosis de radiación que recibe el paciente67. En los últimos 15 años la tomografía computarizada (TAC) se ha incorporado al diagnóstico de la cardiopatía isquémica a medida que se han ido desarrollando los sistemas multidetectores. Las Guías de Practica Clínica Europeas y Americanas recogen ya muchas indicaciones clase I y IIa y cada vez son más los avances que se están aplicando, permitiendo reducciones drásticas de la radiación recibida por el paciente (apenas 2-3 mSv frente a los 12-17 mSv que precisan los estudios de medicina nuclear cardiaca, por ejemplo) y aumentando la resolución espacial de las imágenes obtenidas como hemos mencionado previamente68. La TAC permite una visualización directa de la pared del vaso coronario y de su luz, identificando los grados de estenosis pero también la composición de la lesión, sobre todo detectando la presencia de engrosamiento y de calcio69. Aunque es cierto que el calcio tiende a sobreestimar el significado de las lesiones, el principal valor de la prueba en el estudio de la cardiopatía isquémica reside en su alto valor predictivo negativo, es decir, para el despistaje de aterosclerosis en pacientes que consultan por dolor torácico y/o equivalentes anginosos70-1. 2.4. Papel de la TAC coronaria en el diagnostico de la Enfermedad Vascular de Injerto. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 35 A pesar de los múltiples trabajos publicados hasta la fecha sobre el rendimiento diagnóstico de la TAC coronaria en la cardiopatía isquémica, y a pesar de haberse incorporado la técnica a la práctica clínica diaria de muchos centros, son muy escasos los trabajos publicados sobre la aplicación de la técnica al diagnostico de la EVI en el paciente trasplantado de corazón. El primero ellos, publicado en el 200572, utilizó tecnología hoy ampliamente superada (un equipo de 16 filas de detectores, con software obsoleto y con dosis de irradiación muy elevada) y comparó la técnica con la coronariografía simple sin uso de IVUS (detección de lesiones angiográficas >50%). A pesar de ello y tras los resultados obtenidos propusieron utilizar la técnica como screening de EVI para, una vez detectada la presencia de anomalías, emplear las técnicas invasivas. En dicho estudio, que incluyó 53 pacientes, se describió una sensibilidad del 83% con una especificidad del 95% y un valor predictivo negativo del 95% para la detección de lesiones con perdida de luz >50%. Otro estudio publicado un año después73, que incluyó a 54 pacientes estudiados con la misma técnica, señalaba datos semejantes de fiabilidad y reseñaba las dificultades existentes: dosis de radiación alta, artefactos post-cirugía y dificultad con el manejo de la frecuencia cardiaca, elevada por lo general en los corazones trasplantados denervados. En el mismo año se publicaron dos estudios mas74-5, que también utilizaron un equipo TAC de 16 coronas, y aunque uno de ellos comparaba resultados con el IVUS76, llegaron a conclusiones semejantes en una series de menos de 60 pacientes. Posteriormente, hasta el 2012, ya con equipos de TAC de 64 filas de detectores y con el presente estudio en marcha, apenas se han publicado en revistas indexadas 15 trabajos que valoran el papel de la técnica en el diagnostico de la EVI, cada uno de ellos con menos de 60 pacientes incluidos y en los que se señala el posible papel de la técnica como screening de la enfermedad77-82. A pesar de ello estos estudios han sido muy heterogéneos en cuanto a la sistemática llevada, y únicamente dos han utilizado el IVUS como referencia. Entre los resultados publicados es de destacar la baja presencia de calcio en las lesiones encontradas (a diferencia de lo que ocurre en los pacientes estudiados por cardiopatía isquémica), lo que aporta mayor resolución diagnostica de la técnica en este grupo de pacientes, y el alto valor predictivo negativo encontrado. El alcance de estos 36 estudios no ha sido muy importante, ya que no ha modificado los protocolos de seguimiento de los pacientes trasplantados de corazón. Posteriormente, ya en el 2013, se publicó un estudio mas extenso, que incluyó 138 pacientes aunque utilizó la coronariografía como técnica gold estándar de referencia, sin análisis comparativo con IVUS83. Autor, año Pacientes incluidos (inicial) Cor TAC Gold standard S (%) E (%) VPN (%) Romeo, 200572 44 (53) 16 Angio>50 83 95 Sigurdsson, 200673 53 (54) 16 IVUS 86 99 Iyergan, 200674 19 (37) 64 Angio>50 94 - Gregory, 200675 20 (20) 64 IVUS 70 92 Pichler, 200876 44 (66) 16 Angio>70 59 94 Mastrobuoni, 200977 30 (30) 16 Angio - 92 Schepis, 200978 30 (41) 64 IVUS 85 84 Von Ziegler, 200979 26 (28) 64 Angio>50 88 97 Von Ziegler, 201280 46 (51) 64 Angio>50 100 86 Carrascosa, 200981 19 (24) 16 IVUS 87 86 Usta, 200982 10 (10) 16 Angio>50 96 89 Mittal, 201383 138 (138) 64 Angio>50 96 93 Wever-Pinzon, 201484 203/698 16/64 Coro 97 81 97 Tabla 2. Resumen de los principales estudios prospectivos publicados hasta la presentación del presente trabajo con los principales resultados obtenidos así como el resultado global de un metanalisis publicado en el 201484. Coronas del TAC utilizado; S: sensibilidad; E: especificidad; VPN: valor predictivo negativo. En la Tabla 2 se resumen los principales estudios prospectivos publicados hasta la fecha con los principales resultados obtenidos así como el resultado global de un metanalisis publicado en el 2014 que incluyó los únicos 13 estudios publicados con la suficiente solidez y reproducibilidad como para ser considerados84-5. Las evidencias presentadas posicionan a la tomografía axial computerizada como una posible técnica de screening de EVI que podría incorporarse a los protocolos de seguimiento de los pacientes trasplantados de corazón. A pesar de ello ninguna guía de practica clínica recomienda la tomografía axial computarizada de forma rutinaria86-7 y si la mencionan únicamente lo hacen para recomendar nuevos estudios. Las dificultades de la técnica en este perfil de pacientes se centran en la frecuencia cardiaca elevada de un órgano denervado (generalmente de 75 a 90 lpm, si bien es verdad Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 37 que esta denervación reduce la variabilidad de la frecuencia durante la adquisición de las imágenes en apnea, lo que aumenta la calidad de las mismas) y en los posibles artefactos que pueden generar los elementos post-quirúrgicos88. Para vencer estas dificultades se recomienda la aplicación de reconstrucción retrospectiva así como el empleo de betabloqueantes intravenosos89-90. Dada la menor respuesta de estos pacientes a este grupo de fármacos se puede utilizar con seguridad ivabradina por vía oral en las 24 horas previas al estudio91-2 o incluso via intravenosa93. 2.5. Justificación y propósito del estudio Lo expuesto hasta aquí supone evidencia suficiente como para proseguir investigando el valor diagnóstico del TAC coronario en la enfermedad vascular del injerto, siendo fundamental establecer el protocolo óptimo a utilizar y sobre todo el verdadero rendimiento diagnóstico del TAC utilizando la técnica y los equipos informáticos disponibles en la practica clínica habitual. Y por otro lado, y tras la aparición de la histología virtual, disponemos de un nuevo gold standar con el que no se ha comparado la técnica en profundidad hasta ahora. Si el TAC coronario demuestra un rendimiento diagnóstico superior al de otras técnicas de cribado, podríamos establecer a corto-medio plazo estrategias diagnósticas que limitaran el uso de la coronariografía-IVU a aquellos pacientes en los que se hubiera constatado previamente la existencia de enfermedad. Esto permitiría indicar la técnica en los primeros meses desde el trasplante con el fin de detectar alteraciones lo más precozmente posible, de forma no invasiva y probablemente más económica. El desarrollo de esta técnica no es sólo fundamental para abordar una entidad que constituye la segunda causa de muerte en los pacientes trasplantados de corazón y la primera a partir del año. Es necesario señalar, por otro lado, la cantidad de información adicional que el TAC puede aportar en estos pacientes mediante la visualización de los grandes vasos y las anastomosis quirúrgicas, el mediastino, el parénquima pulmonar y la pleura. Esto es especialmente relevante en el estudio a largo plazo de complicaciones así como en el despistaje de neoplasias, que constituyen la segunda causa de muerte a partir del primer año 38 desde el trasplante en estos pacientes. La técnica permite además valorar la función cardiaca y cuantificar la masa miocárdica94. El objetivo de nuestro trabajo se ha centrado por tanto en valorar la capacidad diagnóstica global de una técnica no invasiva como es el TAC coronario en el diagnostico de la enfermedad vascular del injerto en los pacientes trasplantados de corazón, en relación a la prueba clínica de referencia (IVU con o sin VH acompañante). En el contexto que estamos viviendo donde la sostenibilidad de los sistemas públicos de salud está mas cuestionada que nunca, añadiremos a la comparación una estimación de costes con el fin de realizar una comparación de ambas pruebas diagnosticas mas completa. Aunque el análisis de diferencias de costes entre dos técnicas podría ser objeto per se de una tesis doctoral dada su complejidad, realizaremos una comparación en base a los precios públicos publicados hasta la fecha95-8 construyendo varios modelos posibles. 3. Material y Métodos. 3.1. Diseño Se trata de un estudio transversal prospectivo observacional comparativo de dos técnicas diagnósticas con diseño intrasujeto. Se analizarán tanto el resultado de ambas Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 39 pruebas de forma global en cada paciente y su concordancia como el resultado por segmentos coronarios. 3.2. Sujetos del Estudio 3.2.1. Población del Estudio Se incluyeron un total de 45 pacientes sometidos a trasplante cardíaco en el Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, desde el año 1997 al 2009, de forma prospectiva. Los pacientes presentaron una edad media de 55 ± 9,6 años (rango 32-70) y un 51,1% fueron varones. El protocolo de estudio llevado a cabo fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica del centro y el Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Sevilla. Los pacientes que se incluyeron en el estudio fueron aquellos a los que se les realizó una angiografía con IVU (con o sin HV acompañante) con el fin de detectar EVI, por indicación clínica de la Unidad de Trasplante cardiaco del centro. A estos pacientes, se les propuso la realización de una TAC coronaria en los 7 días previos a la angiografía o bien en los 15 primeros días desde la realización del cateterismo. En caso de aceptación del paciente a formar parte del estudio, una vez entendió la naturaleza, el objetivo y las implicaciones del mismo, se le invitó a firmar el consentimiento informado por duplicado (Anexo1), siendo este añadido a los consentimientos informados habituales que se solicitan para la realización de la TAC coronario y de la coronariografía con IVUS, que ya habían sido aprobadas por el centro siguiendo la legislación vigente establecida por la Consejería de Salud en el año 2008. Es preciso tener en cuenta que algunos de los pacientes incluidos fueron pacientes con solicitud de TAC torácica independiente, con el fin de detectar posibles patologías concomitantes, y donde la TAC coronaria sólo supuso adaptar el protocolo utilizado con sincronización de electrocardiograma para la obtención de información de la pared coronaria y analizar su papel en el diagnostico de EVI. La realización de la coronariografia-IVU e histología virtual forma parte de un protocolo implantado en nuestro centro y se realiza entre el primer y el segundo año tras el trasplante, con el fin de diagnosticar de forma precoz la aparición de EVI, a la mayoría de 40 pacientes trasplantados de corazón. Por otro lado, la técnica se realiza también en aquellos pacientes en los que, habiendo transcurrido más tiempo desde el trasplante, se tiene sospecha clínica de EVI. 3.2.2. Criterios de Inclusión y Exclusión Criterios de Inclusión - Pacientes trasplantados de corazón sometidos a coronariografía con IVUs por protocolo o por sospecha manifiesta de existencia de enfermedad vascular del injerto, según criterio de la Unidad de Trasplante Cardiaco de nuestro Centro. - No presentar enfermedad mental ni física que le impidiera participar en el estudio por interferencia en la comprensión del propósito del estudio. -Aceptación por parte del paciente de formar parte en el estudio. -Ser mayor de edad. Criterios de Exclusión - Imposibilidad o negación a comprender y a firmar el consentimiento informado. - Insuficiencia renal severa (filtrado glomerular <30ml/min/1,73m2, Creatinina mayor de 1,5-1,7 mg/ml) con el fin de evitar la yatrogenia asociada al uso de contraste intravenoso. - Alergia documentada o sospechada a contrastes yodados sin valoración y tratamiento previo por parte del Servicio de Alergia de nuestro Centro. - Empeoramiento clínico o aparición de eventos desde la realización del IVUs hasta la realización de la TAC coronaria (no más de 15 días transcurridos) que hagan suponer cambios en la afectación del órgano. - Inestabilidad clínica en el momento del estudio, a criterio de los facultativos responsables de la Unidad de Trasplante Cardiaco, que impidieran por ejemplo el decúbito supino o la colaboración del paciente. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 41 costes de inversiones, estructurales y de mantenimiento existen aún indefiniciones importantes. Todo esto hace plantear grandes dificultades en cualquier valoración de costes con el fin de comparar dos técnicas. En este sentido el objeto de este análisis no reside en poder identificar el coste real de una prueba, procedimiento o proceso, cuya mera determinación serían objeto de ulteriores estudios. El objetivo es poder plantear un marco financiero comparativo que permita establecer un orden de magnitud de comparación de costes entre las dos técnicas o pruebas estudiadas. En esta línea la información de precios y/o costes va a estar referenciada a los precios y datos públicos existentes y vigentes en Andalucía en la fecha de presentación del estudio. Estos se corresponden con la Orden de 14 de octubre de 2005, por la que se fijan los precios públicos de los servicios sanitarios y prestados por Centros dependientes del Sistema Sanitario Público de Andalucía y que fue modificada y actualizada por la Orden del 15 de Noviembre del 201588-91. 3.5. Seguimiento La Unidad de Trasplante realizó el seguimiento clínico de los pacientes tras las pruebas, recogiendo la evolución clínica y los eventos de cualquier tipo que pudieran acontecer. A la hora de analizar los datos se había completado un seguimiento clínico de al menos seis meses en todos los pacientes. 3.6. Análisis Estadístico Para realizar este análisis los datos fueron almacenados en una base de datos y analizados utilizando el programa estadístico SPSS (Statistical Package for Social Sciences and Statistical Products, Software Solutions) versión 20.0, Illinois, Chicago. La presencia de distribución normal o no se determinó por medio del test de Kolmogorov-Smirnov. 48 En primer lugar se realizó un análisis descriptivo, en el que las variables categóricas se expresaron como valores absolutos y porcentajes, mientras que las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar, mínimo y máximo. A continuación se realizó un estudio comparativo en el que las variables cualitativas se compararon mediante el test de x2 o mediante el test exacto de Fisher, según cumplieran criterios de normalidad. Las variables cuantitativas se compararon mediante T de Student para muestras independientes o U de Mann-Whitney. El rendimiento diagnóstico encontrado se expresó según sensibilidad (la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo se obtenga en la prueba de TAC un resultado positivo), especificidad (la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que para un sujeto sano se obtenga un resultado negativo), valor predictivo positivo (VPP) (la probabilidad de padecer la enfermedad si se obtiene un resultado positivo en el test) y negativo (VPN) (la probabilidad de que un sujeto con un resultado negativo en la prueba esté realmente sano). Diagnóstico Enfermo Sano Resultado de la prueba Positivo Verdadero positivo Falso positivo Negativo Falso negativo Verdadero negativo La sensibilidad se calculó como: Verdadero Positivo/Verdadero positivo + Falso negativo. La especificidad se estableció usando la siguiente fórmula: Verdadero negativo/Verdadero negativo + Falso positivo. El VPP fue calculado mediante: Verdadero positivo/Verdadero positivo + Falso positivo. El VPN se estableció mediante: Verdadero negativo/Verdadero negativo + Falso negativo. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 49 Además, se construyeron curvas Receiver Operating Characteristic o Característica Operativa del Receptor (ROC) para analizar la exactitud diagnostica del TAC con respecto al IVU e IVU-VH. Se han considerado significativos los test con valores de probabilidad inferiores a 0,05. Se ha considerado que la prueba diagnóstica tiene una exactitud aceptable si su sensibilidad y especificidad alcanzan el umbral de 0,8. 3.7. Limitaciones del Estudio. Los pacientes incluidos han procedido de un único centro, con las limitaciones que esto supone a la hora de extrapolar los datos a poblaciones más amplias de pacientes. Otra de las limitaciones constituye a la vez una fortaleza y se centra en la inclusión de pacientes en situación real de su evolución clínica tras el trasplante. Puesto que la TAC se realizó cuando existía indicación clínica y/o de screening de coronariografía invasiva, se incluyeron pacientes en estadios precoces tras el trasplante y en estadios más avanzados a largo plazo, es decir, hemos realizado una evaluación de la prueba diagnostica en una situación real. Por otro lado, la histología virtual no se realizó a todos los pacientes con EVI por falta de disponibilidad de esta durante muchas de las coronariografias realizadas. No obstante se realizó un análisis de aquellos pacientes afectos de EVI en los que sí se realizó, 3.8. Plan de Difusión y Divulgación. Desde el momento en que se incluyeron los pacientes se comenzó a planificar el envío de comunicaciones a congresos nacionales e internacionales tanto de Cardiología como de Radiología, que van a continuar tras la presentación de este proyecto de Tesis. Los resultados finales serán presentados en los próximos Congreso Andaluz de Cardiología, Congreso de la Sociedad Española de Cardiología, Congreso Europeo de Cardiología, Congreso de la American College of Cardiology, Congreso Nacional de Radiología y Congreso Europeo de Radiología. 50 Se han publicado dos artículos en la Revista Transplantation Proceedings con la presentación de parte de los resultados (Anexo 2). Y se han escrito dos artículos originales con el contenido completo del estudio (uno con el resultado global de rentabilidad diagnostica de la prueba y otro con el análisis de coste eficacia) que se encuentran actualmente en evaluación por dos revistas internacionales (objetivo: publicación en revistas científicas con índice de impacto mayor de 2). 3.9. Utilidad Practica de los Resultados La demostración de que el TAC coronario puede resultar una técnica útil en el despistaje de enfermedad vascular del injerto supondría un aval científico importante a la utilización de dicha técnica no invasiva en una buena parte de los pacientes trasplantados de corazón. Su incorporación a los protocolos de seguimiento de estos pacientes como screening de EVI se vería así justificada. 3. 10. Principios Éticos Se han garantizado los principios éticos aceptados en investigación biomédica con humanos: respeto a la persona y autonomía. La participación fue siempre voluntaria, libre e informada. Tras las pertinentes explicaciones se solicitaron los correspondientes consentimientos informados, de forma independiente para cada prueba según lo aprobado por la Consejería de Salud de Andalucía, y para la inclusión en el estudio (Anexo1). Se informó a los pacientes sobre las restricciones a terceros en el acceso a los datos y procedimientos para preservar la confidencialidad según la Ley Orgánica de Protección de Datos. Se asumieron los requisitos de la Declaración de Helsinki y los principios establecidos por el Comité Ético de Experimentación de la Universidad de Sevilla: Obligación de respeto a la integridad del ser humano y a la dignidad de la persona. Los intereses de la ciencia y de la sociedad nunca prevalecerán sobre el bienestar del sujeto participante en el estudio. Se respetará siempre el derecho del sujeto a proteger su Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 51 integridad. Se tomarán todas las precauciones para preservar la integridad física y psicológica de las personas que participan como sujetos experimentales. Los investigadores han asumido su responsabilidad individual derivada práctica investigadora presentada en el presente proyecto, que en ningún caso ha conducido a ningún tipo de lucro, y han velado para que se ajuste a la legalidad y a los principios éticos que rigen la investigación científica con sujetos humanos. Cada investigador ha tenido la responsabilidad de asegurar el bienestar de los sujetos participantes en las actividades de esta investigación. 4. Resultados 52 Se incluyeron un total de 45 pacientes sometidos a trasplante cardíaco con realización de cateterismo con IVUS y TAC coronario. Durante la evolución del estudio 1 paciente fue descartado por no ser válidas las imagenes de la TAC por presencia de artefactos por marcapasos. El estudio de Histología Virtual sólo se completó en 23 pacientes. 4.1. Estudio Descriptivo. Variables de filiación y demográficas El 51,1% de los pacientes fueron varones, con una edad media en el momento de realizar la prueba de 55 ± 9,6 años (Rango 32-70 años). Todos fueron de raza caucásica y todos fueron trasplantados en el Hospital Virgen del Rocío de corazón, siendo seguidos clínicamente por la Unidad de Trasplante Cardiaco del Hospital. Variables clínicas y cardiológicas Variables Valor Tabaquismo activo 15,6 Ex Tabaquismo 68,4 HTA 44,4 DLP 37,8 DM 22,7 Ritmo en ECG - Sinusal - Fibrilación auricular 95,6 4,4 Extrasístoles ventriculares 6,7 Anchura del QRS - <120 mseg - >120 mseg 62,2 37,8 FEVI al año del trasplante 71 ± 5 (55-76) FEVI (la más reciente) 69 ± 6 (55-78) Tabla 3. Estudio descriptivo de las variables clínicas y cardiológicas. Los datos se expresan en media ± desviación estándar (mínimo-máximo) y en porcentajes (%). DLP: Dislipemia; DM: Diabetes mellitus; ECG: electrocardiograma; FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda; HTA: hipertensión arterial; mseg: milisegundos Variables relacionadas con el trasplante. En la Tabla 4 se muestran las características del trasplante cardíaco. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 53 Variables Valor Causas del trasplante - Cardiopatía isquémica - Miocardiopatía dilatada - Miocarditis aguda - Valvulopatía evolucionada - Cardiopatía congénita 33,3 44,4 8,9 6,7 6,7 Tipo de trasplante - Urgente - Programado 24,4 75,6 Género del donante - Varón - Mujer 59,1 40,9 Edad del donante 34 ± 13 (15-64) Serología a CMV del donante positiva 71,1 Serolología a VEB del donante positiva 51,9 Enfermedad por CMV 31,1 Tabla 4. Estudio descriptivo de las variables relacionadas con el trasplante. Los datos se expresan en media ± desviación estándar (mínimo-máximo) y en porcentajes (%). CMV: citomegalovirus; VEB: Virus de Epstain-Barr. Función renal Los niveles de creatinina (expresados en miligramos/decilitro) alcanzaron los niveles de 1,09 ± 0,29 mg/dl (0,5-1,9), cuando se indicó el trasplante cardíaco; y fueron de 1,28 ± 0,24 mg/dl (0,8-1,9) cuando se realizó la TAC coronaria. Variables relacionadas con la TAC coronaria. Las características de la TAC coronaria se recogen en la Tabla 5. Se recogen todas las características salvo el Grado de Stanford que será mostrado con el estudio comparativo entre la TAC coronaria y el cateterismo-IVUs. Variables Valor Radiación (mSv) 11 ± 3 (8,2-16 mSv) Valor calcio score 0 100 FEVI (calculada por TAC) 69 ± 6 (55-76) 54 Lesiones significativas - No - <50% - >50% 86,7 4,4 8,9 Localización de la lesión 1 - ADA proximal - ADA media 80 20 Localización de la lesión 2 - ADA media - ACD proximal - ACD media 25 50 25 Fibrosis 41 ± 31 (0-100) Calcio o necrosis 50 ± 31 (0-85) Tabla 5. Estudio descriptivo de las variables relacionadas con la TAC coronaria. Los datos se expresan en media ± desviación estándar (mínimo-máximo) y en porcentajes (%). mSv: miliSieverts; ACD: arteria coronaria derecha; ADA: arteria descendente anterior; FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda; TAC: tomografía axial computerizada. Las variables relacionadas con el resultado del Cateterismo-IVUs-HV se recogen en la tabla 6, aunque no se han incluido el grado de Stanford de EVI que será recogido en el estudio comparativo con el grado obtenido en la TAC coronaria. En 7 pacientes se encontraron hallazgos relevantes extra-cardíacos entre los que se destacan: presencia de nódulos pulmonares mayores de 5 milímetros, angiomas hepáticos, aterosclerosis importante en aorta y salida de troncos supraaórticos, hernia de hiato significativa, hipoplasia de quinta costilla e hiperplasia de sexta, nódulo mamario y nódulo pulmonar. Variables Valor Lesiones significativas - No - <50% - >50% 84,4 4,4 11,1 Localización de la lesión 1 - ADA proximal - ADA media 71,4 14,3 Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 55 - ACD/ACx distal 14,3 Implantación de Stent 83,3 Localización de la lesión 2 - ADA media - ACD proximal - ACD media 25 50 25 Implantación de Stent 75 Histología Virtual realizada 51,1 Fibrosis 30 ± 21 (6-80) Tejido fibroadiposo 21 ± 10 (6-45) Necrosis 31 ± 14 (5-54) Calcio 21 ± 13 (0-42) Tabla 6. Estudio descriptivo de las variables relacionadas con el Cateterismo-IVUs. Los datos se expresan en media ± desviación estándar (mínimo-máximo) y en porcentajes (%). ACD: arteria coronaria derecha; ACx: arteria circunfleja; ADA: arteria descendente anterior. Nos gustaría señalar por otro lado un hallazgo que no ha sido cuantificado ni puede ser objeto del presente análisis aunque será tenido en cuenta por nuestro grupo para futuros estudios. En aquellos pacientes con EVI en estadío mas avanzado, observamos un claro enlentecimiento del paso del contraste al miocardio. En estos pacientes, con una llenado coronario adecuado, se observaban sin embargo bajas UH en el miocardio, sin duda asociados a una severa afectación de la microcirculación y por tanto indicando un estado mas avanzado de la enfermedad. La metodología para analizar este hallazgo es diferente de la utilizada en este estudio y en este momento únicamente podemos aportar la observación. 4.2. Estudio Comparativo. Al comparar las lesiones encontradas en los pacientes, éstas se presentaron en 6 pacientes del total (13,3%) en la TAC respecto a 7 pacientes del cateterismo-IVUs (15,6%) sin que el resultado fuera estadísticamente significativo (p=0,102). Tampoco fue significativo el detectar la presencia de lesiones significativas (superior o inferior al 50%), presentándose en 2 pacientes tanto para la TAC como para el Cateterismo inferiores al 50% (p=0,212); y en 4 pacientes de la TAC y 5 pacientes del cateterismo-IVUs para lesiones que ocasionaran perdida de luz estimada superior al 50% (p=0,119). Respecto a la localización de la lesión tampoco fueron encontradas diferencias significativas atendiendo a los vasos afectados con un valor de la p de 0,197. Los valores se encuentran descritos en el estudio descriptivo. 56 En las Tablas 7 a 9 se incluye el estudio comparativo de resultados obtenidos entre la TAC coronaria y el Cateterismo-IVU respecto al grado de Stanford para EVI tanto en general como para cada arteria específicamente. Grado de Stanford Cateterismo-IVUs TAC Valor de p General - 0 - I - II - III - IV 9 (20) 1 (2,2) 2 (4,4) 13 (28,9) 20 (44,4) 9(20) 1 (2,2) 2 (4,4) 10 (22,2) 23 (51,1) 0,201 TCI - 0 - I - II - III - IV 9 (20) 2 (4,4) 3 (6,7) 12 (26,7) 19 (42,2) 9 (20) 2 (4,4) 4 (8,9) 8 (17,8) 22 (48,9) 0,198 ADA proximal - 0 - I 9 (20) 1 (2,2) 0 (20) 1 (2,2) 0,112 Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 57 diagnóstico realizado a un enfermo sea más correcto que el de una persona sana escogida al azar. Los resultados se muestran en la figura 4. Figura 4 Curvas ROC-AUC de la TAC coronaria. La línea roja muestra el valor respecto al Cateterismo- IVUs y la línea amarilla para el Cateterismo-IVUs-HV. AUC: Area Under the Curve-Área bajo la curva; HV: histología virtual; IVUs: ecografía intracoronaria; ROC: Receiver Operating Characteristic-Característica Operativa del Receptor; TAC: Tomografía Axial Computerizada. 4.5. Estudio de Costes Económicos. 64 TAC coronario con contraste. Tal y como se ha descrito en el desarrollo de la tesis, dicha prueba actualmente no está sujeta a ingreso hospitalario y por consiguiente al coste añadido de las estancias. El coste vigente según los precios públicos para un TAC con contraste de arterias coronarias se establece en 361,96 EUR98 IVUS. Para poder establecer un coste del procedimiento nos encontramos con una limitación inicial. En la actualidad no existe ninguna referencia de precios públicos estricta asociada al procedimiento IVUS y/o GRD asociado95-8. Esta condición nos lleva a plantear como metodología básica una asociación de costes por similitud a las referencias de precios públicos existentes con base los costes de los GRDs. Dada la debilidad metodológica inicial en términos estrictamente economicistas, y con el objeto de minimizar el posible impacto de la discusión vamos a modelar dos escenarios económicos con referencias a precios públicos diferenciados a nivel autonómico y a nivel nacional. De esta forma podremos contar con al menos dos escenarios y poder plantear un modelo financiero de casos que nos permita una razonable comparación. Descripción del proceso de coste. Actualmente, con base los precios públicos referenciados, no existe un GRD o proceso ambulatorio estrictamente identificado con la técnica IVUS. En este contexto planteamos extrapolar una aproximación asistencial del proceso IVUS a otros GRDs o procesos ambulatorios existentes. El procedimiento IVUS, tal y como se ha explicado en el desarrollo de la tesis se realiza en la actualidad en un entorno hospitalario con ingreso en el centro, y se basa fundamentalmente en la realización de un cateterismo hemodinámico implementando en el mismo proceso una lectura diagnóstica mediante un dispositivo (catéter de ecografía intracoronario) que permita la elaboración de imágenes mediante ultrasonidos y su posterior diagnóstico. Con base este planteamiento vamos a realizar una argumentación asistencial de proximidad y poder modelar desde el punto de vista de los costes el proceso IVUS como el coste de un proceso y/o procedimiento de cateterismo Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 65 hemodinámico diagnóstico y el coste de los materiales asociados a la diagnosis basada en ultrasonidos. Podríamos plantear esta simplista ecuación: IVUS = (1) Cateterismo hemodinámico con ingreso + (2) costes del material diferencial. Trataremos ahora de asociarle un coste y para ello definimos los siguientes modelos: Estimación del coste (1) Explicar la similitud del GRD 125 al cateterismo,. (1-A): Modelo basado en los precios públicos de Andalucía según la Orden de 14 de octubre de 2005, asociado a los GRDs. En primer lugar se identifica como GRD asimilable el 125. Trast.Circulatorio excepto IAM, con cateterismo sin diag.complejo, que tiene asociado un coste de 2.404,29 eur. (1-B) Modelo basado en los precios públicos del Sistema Nacional de Salud con base la Orden SSI/2687/2012, de 17 de diciembre, por la que se actualizan los anexos I, II y III del Real Decreto 1207/2006, de 20 de octubre, por el que se regula la gestión del Fondo de cohesión sanitaria. En este modelo el coste del GRD 125 es de 3.400,00 eur. (1-C): Modelo basado en los precios públicos del Sistema Nacional de Salud con base el REAL DECRETO 1207/2006, de 20 de octubre, por el que se regula la gestión del Fondo de cohesión sanitaria. BOE Sábado 21 octubre 2006. MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO. En dicha referencia nos encontramos con la posibilidad de realizar una aproximación asistencial en los procedimientos ambulatorios descritos, en concreto el procedimiento 19, Hemodinámica cardiaca diagnóstica y terapéutica con un coste medio de 3.300 EUR. Este modelo presenta potenciales debilidades ya que en dicho procedimiento 19 se incluye por un lado el concepto añadido terapéutico, y por otro lado el hecho de ser estrictamente ambulatorio y no contemplar el coste de las estancias hospitalarias asociadas. A priori parece poco sostenible el poder realizar una comparación ulterior con los modelos (1-A) y (1-B). Para solventar dicha debilidad permitamos realizar una asunción de compensación entre el coste de una estancia actual (precios Andalucía 495,59 eur, y el precio de un stents en un intervencionismo clásico aproximadamente a 748,00 eur, 66 (adjudicación contratación pública SAS en 2013). Sin ser realmente estrictos podríamos no obstante disponer de un tercer escenario económico razonablemente asumible en el sentido de una comparación de órdenes de magnitud de costes. De esta forma el coste del (1) cateterismo diagnóstico con ingreso sería aproximadamente similar al coste del proceso ambulatorio hemodinámica diagnóstica y terapéutica incrementada en el coste de la estancia y decrementada en el coste de un intervencionismo mediante la implantación de stens. (1) = 3.300 eur + 495,59 eur - 748,00 eur = 3.047,59 eur (1-D): Modelo basado en los precios públicos de Andalucía, con referencia la Orden de 18 de Noviembre de 2015. En dicha orden podemos identificar un coste específico para el cateterismo diagnóstico cardiaco sin ingreso con un coste asociado de 1.393,95 eur. Para establecer el coste nuestro proceso (1), cateterismo diagnóstico con ingreso necesitaríamos incrementar dicho coste en el valor de la estancia, es decir en los 495,59 eur antes mencionados. De esta forma tendríamos. (1) = 1.393,95 eur + 495,59 eur = 1.889,54 eur Estimación del coste (2) Incluimos aquí los costes del material diferencial de un procedimiento IVUS respecto a un cateterismo diagnóstico convencional. Los materiales comunes a ambas técnicas son básicamente catéteres diagnósticos y guías, guía emerald e introductor. Los productos sanitarios diferenciales serían una guía de angioplastia y catéter de ecografía intracoronario. El coste de estos productos diferenciales basado en los precios de adquisición en el HUVR (SAS) son de aprox. (798,60 eur + 862,24 eur, total 1.660,84 eur) IVUS (A) = COSTE (1-A) + (2) = 2.404,29 eur + 1.660,84 eur = 4.065,13 eur IVUS (B) = COSTE (1-B) + (2) = 3.400,00 eur + 1.660,84 eur = 5.060,84 eur IVUS (C) = COSTE (1-C) + (2) = 3.047,59 eur + 1.660,84 eur = 4.708,43 eur IVUS (D) = COSTE (1-D) +(2) = 1.889,54 eur + 1.660,84 eur = 3.550,38 eur Análisis y discusión Los resultados globales según los diferentes modelos aplicados y considerando el ingreso frente al no ingreso se muestran en la tabla 15. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 67 Al inicio del estudio se planteó como objetivo poder comparar dos procesos asistenciales el TAC y el IVUS desde el punto de vista de su coste asociado. Hemos construido 4 modelos económicos para determinar el coste del IVUS, cada uno con sus potenciales debilidades y asumiendo algunas ligerezas metodológicas, pero con el objetivo último de tener un marco de referencia. Si analizamos los costes de los 4 modelos podemos trivialmente asumir que en cualquiera de las hipótesis de construcción del modelo nos vamos a situar en unos intervalos de costes aproximados de entre 3.000 eur y 5.000 eur, tanto en regímenes ambulatorios como con ingresos. En este sentido podemos concluir que nuestro intervalo de costes es válido en el objeto de comparar los dos procesos, el IVUS frente al TAC, y que las posibles diferencias en determinar el coste exacto del IVUs frente al TAC son despreciables en tanto que los órdenes de magnitud son distantes en miles. COSTE (EUR) DIFERENCIAL IVUS & TAC COSTE ambulatorio (EUR) DIFERENCIAL IVUS & TAC ambulatorio TAC 361,96 IVUS (A) 4.065,13 11,23 3.569,54 9,86 IVUS (B) 5.060,84 13,98 4.565,25 12,61 IVUS (C) 4.708,43 13,00 4.212,84 11,63 IVUS (D) 3.550,38 9,80 3.054,79 8,4 Tabla15. Comparación de costes entre la TAC coronaria y la coronariografía-IVUS según el procedimiento sea realizado de forma ambulatoria o con ingreso, lo que aumenta aun mas el diferencial. Los modelos de calculo A, B, C y D son explicados en el texto. 4.6. Régimen de realización de las pruebas. Siguiendo el protocolo de la Unidad de trasplante Cardiaco y la Unidad de Hemodinámica del Centro todos los pacientes ingresaron para ser sometidos a la coronariografia-IVU. En doce pacientes la estancia fue de una noche y en el resto de dos o mas noches. La TAC coronaria se realizó de forma ambulatoria en 36 pacientes, mientras que nueve se encontraban ingresados para realizar la prueba. En ningún caso se indicó el 68 ingreso para su realización sino que se hizo coincidir con el ingreso para la coronariografia- IVU, destacando el caso de cinco pacientes con domicilio a mas de 300 kilómetros del centro hospitalario (Sevilla). 4.7. Seguridad. No se produjeron complicaciones de ningún tipo en los pacientes sometidos a coronariografía-IVUs, ni con respecto al acceso vascular y a la propia intervención ni con respecto a complicaciones derivadas del propio procedimiento en el seguimiento a corto plazo, incluyendo el daño renal significativo. Asimismo tampoco se registró ninguna complicación con respecto a la realización del TAC coronario. Siguiendo los criterios de inclusión todos los pacientes colaboraron de forma adecuada y no se detectó ningún tipo de complicación incluyendo el deterioro de la función renal en el seguimiento. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 69 5. Discusión La Enfermedad Vascular de Injerto constituye, como señalábamos en la introducción, una de las principales causas de muerte de los pacientes trasplantados de corazón una vez superado el primer año desde el mismo1,5. Su prevalencia alcanza el 50% a los diez años del trasplante y en aquellos pacientes con afectación severa de los tres vasos coronarios, la mortalidad alcanza el 90% al año de diagnostico85. Todos estos datos avalan a la EVI como un problema de primer orden, que es necesario diagnosticar lo antes posible y sobre el que es necesario actuar con firmeza en cuanto se diagnostica, con monitorización posterior de la progresión. Como ya señalábamos en la introducción, la denervación del corazón trasplantado es la principal razón por la que la enfermedad vascular del injerto cursa generalmente de forma silente. Las ecocardiografías en reposo y el electrocardiograma realizados en cada visita de seguimiento son normales hasta bien avanzada la enfermedad2-5. Cuando la isquemia que produce la EVI alcanza la suficiente entidad, y ya el retrasplante aparece como la única opción terapéutica, son frecuentes el infarto agudo de miocardio silente, el fallo de bomba, las arritmias ventriculares y la muerte súbita84. Esta es la razón por la que cada vez mas centros establecen protocolos con el objetivo de diagnosticar la EVI en fases precoces, aún sin síntomas ni signos y cuando es posible modificar pautas de actuación y pautar tratamientos que permitan modificar la historia natural de la enfermedad. En estos protocolos una técnica de screening, con bajo coste biológico (no invasiva) y bajo coste económico podría jugar un papel crucial. Nadie discute la necesidad de realizar una coronariografía-IVUS, gold-estándar hoy en día del diagnostico de la enfermedad, antes de finalizar el primer año desde el trasplante de corazón3,5,31. Esta prueba permite establecer “el punto de partida” del estado endotelial coronario del paciente así como diagnosticar posibles lesiones ateroscleróticas procedentes 70 del donante, algo que está presente cada vez con mas frecuencia desde que han aumentado los “donantes suboptimos”5. A partir del año los protocolos varían de forma radical entre unos centros y otros5. Hay centros que programan una coronariografía con o sin IVUS de forma anual y una vez se acumulan de 2 a 4 estudios negativos van espaciando las siguientes coronariografías88-89. En otros centros la ecocardiografía con Dobutamina se introduce de forma anual, a pesar de un rendimiento diagnostico bajo39-40, con el fin de reducir el numero de estudios invasivos no exentos de complicaciones y por otro lado con un coste económico alto. Y en otros centros, la mayoría, los siguientes estudios no se realizan de forma protocolizada sino que se ven influenciados por las características del paciente o la disponibilidad de las técnicas en cada centro. El papel de otras pruebas no invasivas, tal y como hemos comentado previamente, no ha alcanzado relevancia alguna aparte de la TAC coronaria. Y esto se debe, fundamentalmente, a la falta de capacidad diagnostica en los estadíos iniciales de la enfermedad. Cuando el resultado de estas pruebas es patológico, la enfermedad suele ya encontrarse en un estadío muy avanzado40-46. La TAC coronaria es una técnica relativamente nueva, especialmente la técnica disponible en la actualidad con equipos de 64 coronas o mas. La resolución espacial y temporal alcanzada con estos equipos han posicionado a la técnica como un instrumento de gran utilidad en el despistaje de la cardiopatía isquémica, con un papel muy relevante en las Unidades de Dolor torácico o en el estudio previo de los pacientes que van a ser sometidos a recambio valvular, por ejemplo. Las dificultades asociadas al uso de la técnica se centran sobretodo en sus dificultades para analizar vasos de diámetro menor a 1,5 mm99 y por otro lado en su tendencia a sobrediagnosticar la significación de las lesiones, a pesar de lo cual su especificidad y su valor predictivo negativo la han dotado de gran valor en una amplia cantidad de indicaciones tal y como reconocen las guías de practica clínica68. Otra dificultad importante en esta población de pacientes, es el posible daño en la función renal que causa el contraste yodado que es necesario emplear en la realización de la técnica. En este estudio, al igual que en el resto de estudios relacionados publicados, la disfunción renal moderada severa constituyó un criterio de exclusión. Y esto es especialmente relevante Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 71 cuando la prevalencia de insuficiencia renal en la población trasplantada de corazón alcanza el 20-30% en la mayoría de las series a partir de los diez años del trasplante5,81. En cualquier caso el contraste yodado es también utilizado en la coronariografia convencional y gold estándar actual del diagnostico de EVI. A pesar de los estudios publicados hasta la fecha (escasos y con pocos pacientes incluidos tal y como hemos presentado previamente; Tabla 272-84) la TAC coronaria no es recomendada de forma sistemática por la ISHLT16 en el seguimiento de estos pacientes para despistaje de EVI. Sin embargo, y en base a los resultados presentados en nuestro estudio y en base a la capacidad de la TAC coronaria en detectar engrosamiento intimal mayor a 0,5 mm, nuestro grupo defiende en la presente discusión el papel relevante de la técnica como screening de la enfermedad. Máxime cuando la simple detección de este engrosamiento ha demostrado implicaciones pronosticas graves. Y mucho mas cuando la rápida progresión de este engrosamiento al finalizar el primer año desde el trasplante ha demostrado ser un potente predictor de mortalidad por cualquier causa, infarto agudo de miocardio y angiografía patológica en el seguimiento13. Queda por estudiar, no obstante, el papel que los nuevos equipos con 320 coronas desempeñaran en este campo y el impacto de los nuevos protocolos de adquisición de imágenes. Probablemente esto no haya hecho mas que empezar99,100. 5.1 Diseño del estudio. El diseño del estudio, tal y como se ha expuesto en el apartado numero 3, ha permitido analizar el rendimiento global de la técnica para el diagnostico de EVI frente a coronariografía-IVUS. Para ello diseñamos un estudio transversal prospectivo observacional comparativo de las dos técnicas diagnósticas con diseño intrasujeto. Se analizaron tanto el resultado de ambas pruebas de forma global en cada paciente y su concordancia como el resultado por segmentos coronarios (lo que hubiera permitido reducir el tamaño muestral y en cualquier caso ha disminuido el error alfa y beta del estudio). Por otro lado, al ser incluidos finalmente 44 pacientes se superó el tamaño muestral previamente calculado mediante SPSS. En él asumimos un análisis de equivalencia y un error alfa del 5% con un error beta del 5% necesitaríamos un tamaño muestral de 41 72 pacientes, objetivo de nuestro estudio. Para un análisis de no inferioridad, asumiendo un error alfa del 5% y un error beta del 5% hubiera sido suficiente con incluir 34 pacientes. Este diseño y la cohorte finalmente incluida hubiera posibilitado la inclusión de este trabajo en los manuscritos incluidos en el metaanalisis publicado por Wever-Pinzon et al84, que exigió estudios prospectivos con diseño intrasujeto, diseño estadístico que permitiera calculo de sensibilidad, especificidad y valores predictivos negativo y postivo y que por otro lado establecieran cortes claros de definición para cada estadío de la enfermedad (clasificación de Standford en nuestro caso). El tamaño muestral de nuestro estudio fue superior al de casi todos los estudios incluidos en el referenciado metanalisis. 5.2. Pacientes Incluidos Nuestro estudio incluyó un total de 45 pacientes con unas características basales similares a las poblaciones estudiadas en los estudios publicados hasta la fecha sobre TAC coronaria en este escenario. Solo un paciente fue excluido del análisis por la baja calidad de las imágenes obtenidas, en parte explicadas por la presencia de un marcapasos resincronizador que generó importantes artefactos. Este paciente, no obstante, no estaba afecto de EVI en la coronariografía que se le había realizado previamente. La calidad de los estudios fue estimada como suficientemente buena en los 45 pacientes finalmente incluidos. En todos se aplicó el protocolo estándar de la Unidad de Imagen para control de la frecuencia cardiaca, administrándose en todos los pacientes medicación bradicardizante. Las características basales muestran también similitud con las características globales de la totalidad de pacientes que son seguidos en la Unidad de Trasplante Cardiaco de nuestro centro, en cuanto a prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y en cuanto a edad media (55 ± 9,6 años (Rango 32-70 años). La prevalencia de ritmo sinusal (95,6%) si fue ligeramente superior a la que presenta la cohorte global, al igual que el hecho de que todos tuvieran una FEVI calculada superior al 55%. Esto se explica en que para la selección de pacientes se eligieron aquellos que tuvieran indicación clínica de realizar la prueba, siendo por tanto excluidos aquellos pacientes con diagnostico de enfermedad muy avanzada de EVI o pacientes con el trasplante muy reciente. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 73 7. Bibliografía. 1.- Ventura HO, Muhammed K. Historical perpectives on cardiac transplantation: the past as prologue to challenges for the 21 century. Curr Opin Cardiol 2001;16:118-23. 2.- Beden C, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. 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El presente estudio supone la realización en las dos siguientes semanas a dicho cateterismo de un TAC coronario con el fin de estudiar sus coronarias mediante un método diferente no invasivo. Esta prueba implica el uso de contraste yodado como se explica en el consentimiento específico de la prueba que también le será entregado antes de la realización de la misma pero no es necesario utilizar catéteres ni estar ingresado para su realización. No se le modificará el tratamiento que Vd. toma habitualmente. Si a lo largo del estudio fueran necesarias modificaciones en su tratamiento habitual, estas serán realizadas por el/los médico/s que le atienden habitualmente. Beneficios y riesgos Su participación en el estudio le puede ayudar a un mejor conocimiento de su estado de salud aunque también es posible que Vd no obtenga ningún beneficio directo por participar en el estudio. No obstante, es probable que parte de la información que se obtenga pueda beneficiar en un futuro a otros pacientes y pueda contribuir a un mejor conocimiento de los problemas asociados al trasplante de corazón. a Su participación en el estudio no implica ningún riesgo adicional significativo para su salud aparte de los descritos en el consentimiento informado del TAC coronario, que son muy remotos. El resto de datos analizados proceden de su historia clínica convencional y de las analíticas que le realizan los médicos que normalmente le atienden Acontecimientos adversos No se prevee ningún evento adverso derivado del TAC coronario, ya que sabemos que al serle propuesta la participación en el estudio usted no tiene alergia alguna a los contrastes yodados (que se utilizan en cualquier caso en el cateterismo que le ha sido indicado). La radiación que recibe durante la prueba es equivalente a la que recibe en un cateterismo diagnostico o en alguno de los TAC toracoabdominales que se le han hecho previo y posteriormente a su trasplante cardiaco. Voluntariedad 96 Su participación en este estudio es totalmente voluntaria por lo que en cualquier momento puede retirarse del mismo, sin tener que dar explicaciones y sin que se vaya a ver afectada la relación con su equipo médico habitual. Confidencialidad Todos los datos recogidos sobre su participación en este estudio serán considerados estrictamente confidenciales. Los datos que se obtengan del estudio le serán comunicados a su médico a la finalización del estudio. Los resultados serán analizados por grupos o subgrupos de investigadores. Se le garantiza la absoluta confidencialidad de los datos obtenidos en el estudio. En las listas de trabajo y bases de datos no constará su nombre y sólo constará el número que se le haya asignado en el estudio. En el informe final del estudio o en caso de comunicar estos resultados a la comunidad científica, se mantendrá su personalidad en el anonimato. Se informará, tal como prevé el artículo 5 de la Ley Orgánica 5/1992, de Regulación del Tratamiento Automatizado de los Datos de Carácter Personal de que éstos podrán ser objeto de tratamiento automatizado y de los derechos que asisten a los participantes en estudio de consultar, modificar o eliminar del fichero sus datos personales. La responsabilidad del fichero global corresponde a la UC Area de Corazón. Hospital Virgen del Rocío de Sevilla Compensación No está prevista ningún tipo de compensación económica. No obstante, cualquier hallazgo derivado de la realización del Tac coronario será comunicado a sus médicos de la unidad de trasplante cardiaco para que esta información sea incorporada a su historia clínica y usted se pueda beneficiar de ello. Investigadores del estudio Si tiene alguna duda sobre algún aspecto del estudio o le gustaría comentar algún aspecto de esta información, por favor no deje de hacérselo saber a los miembros del equipo investigador (Dra Nieves Romero, Dr. Ernesto Lage, Teléfono de contacto: 955 012330). En caso de que una vez leída esta información y aclaradas las dudas decide participar en el estudio, deberá firmar su consentimiento informado. El presente estudio se encuentra pendiente de aprobación por parte del Comité Ético de experimentación de la Universidad de Sevilla. Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 97 Yo, D/Dª___________________________________________________________ , mayor de edad, residente en ________________________________ con DNI________________, Tras la información facilitada por los investigadores del “ESTUDIO COMPARATIVO DE LA TOMOGRAFIA COMPUTERIZADA CORONARIA VERSUS LA ECOGRAFÍA INTRACORONARIA E HISTOLOGÍA VIRTUAL EN EL DIAGNÓSTICO DE LA VASCULOPATÍA DEL INJERTO TRAS EL TRASPLANTE CARDIACO”, acepto participar en el mismo. Entiendo que mi participación es voluntaria y libre y que puedo retirar mi consentimiento en cualquier momento del estudio. La no aceptación a participar en el estudio no conllevará ningún detrimento en la atención médica recibida ni tendrá ningún efecto negativo sobre mi persona. Información facilitada por ________________________________________ 98 Firma del paciente Firma del Investigador que informa Lugar y fecha:____________________________________________ Estudio comparativo de la tomografía computarizada coronaria versus la ecografía intracoronaria e histología virtual en el diagnostico de la vasculopatía del injerto tras el trasplante cardiaco. 99