Efectos biológicos de la radiación ionizante mediante el modelo α-β

Efectos biol´ogicos de la radiaci´on ionizante mediante el modelo α-β Trabajo Fin de Grado Carlos Gallego Molina Tutores Maria Isabel Gallardo Fuentes Grado en F´ısica Curso 2021/2022 Universidad de Sevilla Agradecimientos Este trabajo no podr´ıa haber sido posible sin la ayuda y gu´ıa de Mar´ıa Isabel Gallardo Fuentes y sin la colaboraci´on del Servicio de Radiof´ısica del Hospital Universitario Virgen Macarena. Cabe hacer menci´on aparte a Juan Luis Gonz´alez Montes, amigo desde donde llegan los recuerdos, por su ayuda en la programaci´on en Python; y a Mario Gallego Castro, radiof´ısico, primo y amigo, por su infinita e inestimable atenci´on mostrada. Asimismo, si ha sido posible llegar hasta el desarrollo de este texto ha sido gracias al apoyo familiar, tanto econ´omico como afectivo, durante el transcurso del Grado en F´ısica. Mil gracias. Por ´ultimo, agradecer a mis amigos, con los que empec´e y con los que termino, a los de siempre de Priego y a los de siempre de Sevilla, sin ellos no hubiera sido capaz. ´ Indice de abreviaturas ADN ....................................................... ´ Acido DesoxirriboNucleico CFD .........................................................Cabeza Femoral Derecha CFI .........................................................Cabeza Femoral Izquierda CTV ....................................................Volumen del Objetivo Cl´ınico DBE ......................................................Dosis Biol´ogica Equivalente DICOM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . COmunicaciones e Im´agenes DIgitales DSB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rotura Doble (Double Strand Break) DVH .......................................................Histograma Dosis-Volumen EQD2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dosis Equivalente en fracciones de 2 Gy EUD ......................................................Dosis Equivalente Uniforme FSU ...............................................................SubUnidad Celular LET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Transferencia Lineal de Energ´ıa NTCP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Probabilidad de Complicaci´on del Tejido Normal OAR ................................................................ ´ Organo de Riesgo PTV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Volumen del Objetivo Planificado RBE .......................................................Eficacia Relativa Biol´ogica SSB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Rotura Simple (Single Strand Break) TCP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Probabilidad de Control Tumoral ´ Indice general 1. Introducci´on 1 1.1. Objetivos .................................... 2 2. Conceptos b´asicos 3 2.1. Fasef´ısica .................................... 3 2.1.1. Radiaci´on ionizante. Caracter´ısticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2.2. Fasequ´ımica................................... 4 2.3. Fasebiol´ogica.................................. 5 2.3.1. Reparaci´on incorrecta del da˜no. Muerte celular . . . . . . . . . . . 5 2.3.2. Tejidostumorales............................ 6 2.3.3. Tejidosnormales ............................ 6 2.3.4. Respuesta de los tejidos a la radiaci´on: lenta y r´apida . . . . . . . . 8 2.4. Algunas magnitudes de inter´es . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2.4.1. Fracci´on de supervivencia celular. Curvas . . . . . . . . . . . . . . . 8 2.4.2. Curvas dosis-respuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.4.3. Eficacia biol´ogica relativa (RBE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2.4.4. Fraccionamiento. Dosis biol´ogica equivalente (DBE) . . . . . . . . . 10 2.4.5. Histogramas dosis-volumen (DVH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.4.6. Efecto volumen. Dosis uniforme quivalente (EUD) . . . . . . . . . . 12 3. Modelo de supervivencia celular α-β13 3.1. Dosis biol´ogica equivalente (DBE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 3.2. Probabilidad de control tumoral (TCP) y de complicacion de tejidos normales(NTCP).................................. 15 v 4. Materiales y M´etodos 18 4.1. Estudiopreliminar ............................... 18 4.1.1. Datosdeestudio ............................ 18 4.1.2. Configuraci´on espacial del tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 19 4.1.3. Elecci´on del corte de estudio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 4.2. Softwareutilizado................................ 22 4.3. Descripci´on de casos a estudiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 5. An´alisis de datos y resultados 26 5.1. CasoA...................................... 26 5.2. CasoB...................................... 30 5.3. CasoC...................................... 35 5.4. CasoD...................................... 41 6. Resumen y conclusiones 44 Bibliograf´ıa 47 ´ Indice de tablas 4.1. Valores de a,γ50,TCP50,T D50 yα/β........................ 24 4.2. Descripci´on de los distintos casos a estudiar. ..................... 25 5.1. EUD, dosis m´axima, m´ınima y media de las EQD2 de los OAR y tumor Caso A. . . . 28 5.2. TCP y NTCP Caso A. ............................... 28 5.3. EUD (EQD2) Caso A y Caso B. .......................... 33 5.4. TCP y NTCP Caso A y Caso B. .......................... 33 5.5. EUD (EQD2) Caso A y Caso C. .......................... 38 5.6. TCP Y NTCP Caso A y Caso C. .......................... 38 5.7. EUD (EQD2) Caso A y D. ............................. 42 5.8. TCP Y NTCP Caso A y D. ............................. 43 vii Resumen En la actualidad, la radioterapia representa una de las formas m´as eficaces de tratamiento contra el c´ancer. Esta, a trav´es del uso de radiaci´on ionizante sobre tejido vivo, busca la eliminaci´on del tumor produciendo el menor da˜no posible al tejido sano. Para la elecci´on de la planificaci´on que mejor se adapte a tal fin se hace uso de distintas herramientas de evaluaci´on radioterap´euticas. Tales herramientas est´an fundamentadas en el concepto de dosis absorbida y supervivencia celular que esta conlleva. El modelo de supervivencia celular α-βque relaciona la fracci´on de supervivencia celular, S, con la dosis absorbida, D,S=e−(αD+βD2), representa en la actualidad uno de los medios m´as eficaces y simples para calcular los efectos de la radiaci´on en las c´elulas y posteriormente en los tejidos. En este trabajo, tras su estudio, se har´a uso pr´actico de ´el para el an´alisis de distintas planificaciones de un tratamiento real con fotones para un c´ancer de pr´ostata. Para ello, a trav´es del modelo descrito y en base a las dosis biol´ogicas equivalentes (DBE) calculadas con ´el, se obtendr´an los diagramas dosis-volumen (DVH), las dosis uniformes equivalentes (EUD) asociadas a distintos ´organos de inter´es y los ´ındices de probabilidad de complicaci´on de tejido sano (NTCP) y control tumoral (TCP) con los que se analizar´an los distintos casos de estudio. Para evaluar estas ´ultimas magnitudes se har´a uso tambi´en de otros modelos radiobiol´ogicos. Cap´ıtulo 1 Introducci´on La radioterapia es un tratamiento m´edico en el que se hace uso de los efectos que causan las radiaciones ionizantes sobre los tejidos vivos cuya finalidad principal es el tratamiento del c´ancer. En ella, a trav´es del uso de uno o varios haces de energ´ıa, se busca la eliminaci´on del tumor depositando la menor dosis de energ´ıa posible en el tejido sano. Para ello, se hace uso de los denominados tratamientos y planes radioterap´euticos. Estos hacen un estudio previo del paciente donde se identifica el tumor y ´organos de riesgo (OAR)1presentes, el n´umero y caracter´ısticas de los haces de energ´ıa radiante a usar, la dosis a depositar en el isocentro2D, y el n´umero de fracciones, n, en las que se va a producir tal deposici´on de dosis, siendo por tanto d=D/n la dosis depositada por fracci´on. En la radioterapia, el tratamiento a ejecutar sobre el paciente se elige entre varias planificaciones elaboradas. Para la elecci´on de la m´as conveniente se hace uso de las denominadas herramientas para la evaluaci´on y comparaci´on de planes radioterap´euticos. Entre estas destaca el uso de histogramas dosis-volumen (DVH), que permiten visualizar de forma r´apida la distribuci´on espacial de dosis de un tratamiento, y los ´ındices de probabilidad de control tumoral (TCP) y probabilidad de complicaci´on de los tejidos normales (NTCP), que representan los efectos cl´ınicos ´ultimos de la planificaci´on. Estas herramientas se basan en el concepto de dosis absorbida y supervivencia celular que esta conlleva. Entre los distintos modelos que se dan en la actualidad para calcular los efectos 1´ Organos de cuyo buen funcionamiento depende la vida o calidad de vida del paciente y que se ven afectados debido a su localizaci´on. 2Punto donde se cruzan los distintos haces de radiaci´on usados durante el tratamiento y que coincide con el centroide del volumen del tumor al tratar. 1 2.4. ALGUNAS MAGNITUDES DE INTER´ ES 8 2.3.4. Respuesta de los tejidos a la radiaci´on: lenta y r´apida Los tejidos se clasifican seg´un el tiempo de respuesta que tarden en mostrar los efectos de la radiaci´on en dos grupos: tejidos de respuesta r´apida y de respuesta lenta [12]. Los tejidos de respuesta r´apida (v.g., piel, vejiga) son aqu´ellos en los que los efectos se observan antes de noventa d´ıas y se corresponden con los tejidos “de recambio” donde se da una alta proliferaci´on y una baja capacidad de reparaci´on del da˜no subletal. Los de respuesta lenta (v.g,. espina dorsal, ri˜n´on), son tejidos donde los efectos se observan despu´es de noventa d´ıas y se corresponden con tejidos de baja proliferaci´on y tasa de recambio celular y alta tasa de reparaci´on del da˜no subletal. 2.4. Algunas magnitudes de inter´es 2.4.1. Fracci´on de supervivencia celular. Curvas Son el gr´afico donde se traza la fracci´on celular superviviente frente a la dosis de radiaci´on ionizante. La fracci´on superviviente es esencialmente una funci´on exponencial de la dosis administrada, y por tanto la representaci´on semilogar´ıtmica representa la mejor forma de an´alisis y comparaci´on de los efectos. Sin embargo, en esta representaci´on, las curvas, en su inicio, presentan una especie de “codo” debido a los procesos de reparaci´on celular que predominan a baja dosis. As´ı, cuando la dosis tiene valores bajos, las muertes celulares son escasas debido a que los procesos de reparaci´on son muy eficaces y la fracci´on de c´elulas supervivientes disminuye muy lentamente. Sin embargo, a medida que aumenta la dosis aumenta la intensidad de las lesiones celulares, los procesos de reparaci´on son cada vez menos eficaces y la fracci´on de c´elulas supervivientes disminuye acerc´andose al decaimiento exponencial. En c´elulas de alta proliferaci´on, donde los procesos de reparaci´on son menos eficaces, y en radiaciones de alto LET, que suponen una deposici´on de dosis muy localizada y mayor gravedad de lesi´on celular, la pendiente de este “codo” ser´a m´as elevada que en tejidos de baja proliferaci´on y radiaciones de bajo LET (Figura 2.2). 92.4. ALGUNAS MAGNITUDES DE INTER´ ES Figura 2.2: Izquierda: curvas de supervivencia celular para c´elulas de alta recuperaci´on (l´ınea punteada) y baja recuperaci´on (l´ınea s´olida). Derecha: curvas de supervivencia para un mismo tipo de c´elula y radiaciones con distinto LET [7]. 2.4.2. Curvas dosis-respuesta Las curvas dosis-respuesta representan la probabilidad de que se produzca un determinado suceso (endpoint) y tienen forma sigmoidal (Figura 2.3). Los endpoints son caracter´ısticas del estado de salud que se utilizan para evaluar el resultado del tratamiento: s´ıntomas, signos o medidas funcionales de enfermedad o toxicidad. Mientras los criterios de valoraci´on cl´ınicos del tumor son resultados deseables del tratamiento, los de tejidos normales son efectos secundarios que afectan a la calidad de vida relacionada con la salud del paciente [13]. Figura 2.3: Curvas de dosis-respuesta donde se muestra la respuesta de control tumoral junto a la probabilidad de que se produzca un edema tard´ıo [14]. 2.4. ALGUNAS MAGNITUDES DE INTER´ ES 10 Dos de los ´ındices de respuesta m´as usados son la probabilidad de control tumoral (TCP) para el tumor y la probabilidad de complicaci´on de tejido normal (NTCP) para los tejidos sanos. 2.4.3. Eficacia biol´ogica relativa (RBE) La eficacia biol´ogica relativa (RBE) se define como el cociente entre la dosis de referencia3,Dref , y la dosis de radiaci´on que se est´e estudiando, Dtest, para producir el mismo efecto biol´ogico: RBE =Dref Dtest . Esta depende del LET como se observa en la Figura 2.4. Radiaciones de muy baja LET son m´as ineficaces, mientras que radiaciones con muy alta LET “desaprovechan” energ´ıa al depositar m´as de la necesaria para producir la muerte celular. En el m´aximo de la representaci´on gr´afica RBE-LET se encuentra la radiaci´on con el LET ´optimo [15]. Figura 2.4: RBE frente a la LET para fracciones celulares supervivientes 0.01, 0.1 y 0.8 [15]. 2.4.4. Fraccionamiento. Dosis biol´ogica equivalente (DBE) El fraccionamiento consiste en la distribuci´on de una dosis Den un n´umero de fracciones nde tal forma que la dosis por fracci´on resultante en cada fracci´on es d=D/n. Es 3Normalmente rayos X de 250 kVp o rayos-γ60Co. 11 2.4. ALGUNAS MAGNITUDES DE INTER´ ES una forma de optimizar el efecto de la radiaci´on sobre el tumor y los tejidos sanos basada en las distintas propiedades que estos presentan. As´ı, por ejemplo, el hecho de que los tumores tengan, en general, baja capacidad de reparaci´on de las lesiones subletales y que el tejido sano posea una mayor capacidad de reparaci´on hace que los tumores presenten, en general, una dependencia menor al fraccionamiento respecto a la del tejido sano (Figura 2.5). Una magnitud que tiene en cuesta este efecto es la dosis biol´ogica equivalente (DBE), definida como la dosis impartida a una dosis por fracci´on infinitamente peque˜na que produce el mismo efecto biol´ogico que la del tratamiento. Esta resulta de gran utilidad para comparar los efectos de distintos esquemas de fraccionamiento. Figura 2.5: Curvas de supervivencia celular para una dosis fraccionada para tejido sano y tumor. El tejido normal es capaz de reparar las lesiones celulares subletales de forma m´as eficaz que el tumor. As´ı, la supervivencia celular del tejido sano se ve significativamente incrementada respecto a la supervivencia celular del tumor [16]. 2.4.5. Histogramas dosis-volumen (DVH) Introducidos por Michael Goiten y Verhey en 1979 [17], son histogramas que relacionan las distribuciones de dosis de radiaci´on en 3D con el volumen del tejido que recibe tal dosis en un formato gr´afico 2D y se utilizan como herramienta de evaluaci´on de planes radioterap´euticos, ´utiles para comparar los efectos que producen planificaciones con distinto fraccionamiento [18][19]. 2.4. ALGUNAS MAGNITUDES DE INTER´ ES 12 Visualizables en dos formas: diferencial o acumulativa (Figura 2.6). En la primera de ellas el eje de ordenadas indica el volumen (en porcentaje o en t´erminos absolutos) de una estructura que recibe un determinado valor de dosis situado en el eje de abscisas. En la segunda forma de visualizaci´on, la acumulativa, el eje de ordenadas muestra el volumen total de la estructura que recibe una dosis mayor o igual que la presente en el eje de abscisas. As´ı para un valor del eje de abscisas de 0 Gy el valor en el eje de ordenadas ser´a 100 ya que el total del volumen recibe esa o m´as cantidad de dosis. Figura 2.6: DVH diferenciales (izquierda) y acumulativos (derecha) de los ri˜nones izquierdo y derecho (rojo/azul) junto a la dosis total del ri˜n´on (negro) [20]. 2.4.6. Efecto volumen. Dosis uniforme quivalente (EUD) La influencia del volumen de tejido irradiado sobre los efectos que la radiaci´on produce en ese mismo tejido se denomina efecto volumen y depende de la organizaci´on funcional que presente el tejido en cuesti´on. Una magnitud sensible a este efecto es la dosis uniforme equivalente (EUD). Esta representa la dosis homog´enea equivalente a una distribuci´on de dosis inhomog´enea liberada en un volumen de inter´es [21]. Sobre todos estos conceptos volveremos en el cap´ıtulo siguiente. Cap´ıtulo 3 Modelo de supervivencia celular α-β El modelo α-βes un modelo de supervivencia celular que ajusta la fracci´on superviviente de c´elulas, S, en un cultivo celular por lo general, tras ser expuesto ´este a una dosis D[22]: S=e−(αD+βD2).(3.1) Este, a trav´es de solo dos par´ametros, proporciona una buena descripci´on de la supervivencia celular frente a la radiaci´on ionizante utilizada. Adem´as, es capaz de explicar tanto los efectos diferenciales sobre tejidos de r´apida y lenta proliferaci´on como los producidos por radiaciones de distinto LET y debidos al fraccionamiento [22]. Los par´ametros αyβrepresentan la radiosensibilidad celular. Estos se suelen proporcionar en valor de su cociente α/β, que corresponde a la dosis en la cual la contribuci´on lineal y cuadr´atica son iguales (Figura 3.1), junto al valor de α, y determinan el comportamiento de la curva de supervivencia (Figura 2.2). En ella se observa una regi´on inicial dominada por la componente lineal αa bajas dosis seguida de un incremento en la curvatura tanto en cuanto el t´ermino cuadr´atico βse va haciendo m´as significativo. En c´elulas con altos valores de α/β el ratio de muerte celular permanece casi constante a medida que se incrementa la dosis (Figura 2.2 izquierda: l´ınea continua), mientras que c´elulas con α/β bajo (Figura 2.2 derecha: l´ınea punteada) muestran mayor curvatura que corresponde a una mayor mortalidad por unidad de dosis a altas dosis. Una interpretaci´on intuitiva para estas dos contribuciones a la muerte celular es que el termino αrefleja la muerte celular producida por da˜nos letales causados por un “´unico 13 3.1. DOSIS BIOL ´ OGICA EQUIVALENTE (DBE) 14 impacto” mientras que el t´ermino βrepresenta la muerte celular por “m´ultiples impactos” resultante de la interacci´on de los distintos da˜nos [7] (Figura 3.1). El valor de α/β es caracter´ıstico de cada tipo de tejido y radiaci´on y se obtiene experimentalmente. Si se atiende a la Figura 2.2 se observa como a los tejidos de respuesta r´apida (alta proliferaci´on celular y baja capacidad de reparaci´on de da˜no) y a la radiaci´on de alto LET (da˜nos celulares de gran gravedad) le corresponden valores altos de α/β acordes al “codo” de elevada pendiente de la curva de supervivencia y al efecto poco significativo que el fraccionamiento produce en ellos. Figura 3.1: Fracci´on de c´elulas supervivente frente a la dosis (Gy). El da˜no se ha clasificado en seg´un si ha sido producido por impactos simples y m´ultiples: a bajas dosis los efectos est´an dominados por la eventos de un solo impacto, mientras a que altas dosis son los impactos m´ultiples los dominantes en la muerte celular [7]. Tejidos de respuesta lenta (baja proliferaci´on celular y alta capacidad de reparaci´on) y la radiaci´on de bajo LET (da˜nos celulares de leve gravedad) llevan asociados valores de α/β bajos que concuerdan con el “codo” de baja pendiente que muestra la curva de supervivencia y con su alta dependencia al fraccionamiento. 3.1. Dosis biol´ogica equivalente (DBE) Dejando el tiempo suficiente para completar los procesos de reparaci´on entre una sesi´on y otra, el efecto acumulativo, E, producido por las nsesiones cada una con una fracci´on de dosis dser´a: 15 3.2. PROBABILIDAD DE CONTROL TUMORAL (TCP) Y DE COMPLICACION DE TEJIDOS NORMALES (NTCP) E=−n·ln(Fs) = n(αd +βd2) = D(α+βd), donde D=nd. Dividiendo por αobtenemos la denominada dosis biol´ogica equivalente (DBE) [22]: DBE =E/α =D1 + d α/β .(3.2) El modelo α-βse puede extender para calcular los efectos de una reparaci´on incompleta del da˜no debida a un tiempo entre fracciones menor que el necesario para que esta resulte completa. Este fue introducido por Thames (1985) [23] e introduce el factor Hm que expresa la cantidad de da˜no no reparado y que depende del n´umero de fracciones igualmente espaciadas en el tiempo, m, del intervalo de tiempo entre ellas, Tfracc, y del tiempo de reparaci´on tisular, T1/2: DBE =E/α =D1 + d(1 + Hm) α/β .(3.3) 3.2. Probabilidad de control tumoral (TCP) y de complicacion de tejidos normales (NTCP) Usando el modelo α-β, dado un n´umero de c´elulas N0, el n´umero medio de c´elulas supervivientes Nser´a N=N0S. Teniendo en cuenta que la TCP consiste en la eliminaci´on de todas las c´elulas tumorales y que la probabilidad de tener un n´umero de c´elulas supervivientes N′distinta de N, seg´un la estad´ıstica de Poisson es: PN′,N =NN′e−N N′!, la TCP se conseguir´a cuando N′= 0: TCP =P0,N =N0e−N 0! =e−N=exp −N0e−αD−βD2.(3.4) Esto, sin embargo, no es totalmente cierto pues en el c´alculo expuesto de la TCP no se tienen en cuenta las variaciones interpaciente (las distintas radiosensibilidades que muestra el tumor en cada paciente) e intrapaciente (la inhomogeneidad de la radiosensibilidad 3.2. PROBABILIDAD DE CONTROL TUMORAL (TCP) Y DE COMPLICACION DE TEJIDOS NORMALES (NTCP) 16 del propio tumor). Estas, conllevan que los valores αyβpresenten unas incertidumbres que deben ser tenidas en cuenta en el c´alculo de las TCP para obtener resultados acordes a los observados experimentalmente. Otro modelo a destacar para el c´alculo de la TCP est´a basado en la EUD y fue propuesto por Niemierko. Este establece la siguiente relaci´on matem´atica para el c´alculo de la EUD (ver apartado 2.4.6) tanto para tumores como para tejidos normales [24][25]: EUD = X i=1 (viEQD2a i)!1/a ,(3.5) donde arepresenta el par´ametro adimensional espec´ıfico para cada OAR o tumor; vi, adimensional, representa el volumen parcial que recibe una dosis EQD2ien Gy [25], cuyos valores son obtenidos a partir de las matrices de dosis correspondientes a DBE a 2 Gy por fracci´on. Esta dosis se calculan a trav´es de la Ecuaci´on 3.2 imponiendo d= 2 Gy: EQD21 + 2 α/β =D1 + d α/β , EQD2 = Dd+ (α/β) 2+(α/β).(3.6) La elecci´on del par´ametro adetermina el comportamiento del modelo y depende de la organizaci´on funcional del tejido (apartado 2.3.3) [26]: Tumores: a < 0⇒EUD ≃Dminima. La supervivencia de un tumor depender´a del volumen que reciba la dosis m´ınima debido a que ser´a este donde el n´umero de c´elulas clonog´encias ser´a m´as alto. Tejidos normales en serie: a > 1⇒EUD ≃Dmaxima. En estos, con bajo efecto volumen, la ruptura de un m´odulo funcional provoca el colapso del ´organo siendo el que reciba una dosis m´as alta el que muestre la mayor probabilidad. Tejidos normales en paralelo: a≃1⇒EUD ≃Dmedia. Para estos, con alto efecto volumen, el fallo del ´organo depende del fallo de un cierto umbral del volumen de ah´ı que la dosis respuesta sea cercana a la media. 17 3.2. PROBABILIDAD DE CONTROL TUMORAL (TCP) Y DE COMPLICACION DE TEJIDOS NORMALES (NTCP) Para el c´alculo de la NTCP basada en la EUD, Niemierko propuso una parametrizaci´on de la dosis-respuesta a trav´es de la funci´on [27]: NTCP =1 1 + TD50 EUD 4γ50 ,(3.7) donde TD50 es la dosis de tolerancia para una probabilidad de complicaci´on del 50 % en un intervalo de tiempo espec´ıfico (v.g., cinco a˜nos en los datos de tolerancia de tejidos normales en Emani et al. [28]) para un ´organo de inter´es irradiado homog´eneamente y γ50 es un par´ametro adimensional del modelo que especifica la estructura normal o el tumor de inter´es y describe la pendiente de la curva dosis-respuesta. De igual manera para la TCP [29]: TCP =1 1 + TCD50 EUD 4γ50 .(3.8) En este caso el par´ametro TD50 ha sido sustituido por TCD50 que es la dosis para el control del 50 % de los tumores cuando estos han sido irradiados homog´eneamente. 4.3. DESCRIPCI ´ ON DE CASOS A ESTUDIAR 24 Los par´ametros utilizados en el c´alculo de las magnitudes DBE1, EUD, TCP y NTCP son [28][35][36]: aγ50 TCD50 (Gy)TD50 (Gy)α/β (Gy) Cabezas femorales 4 4 65.50 0.85 Recto 8.33 4 80.00 3.90 Vejiga 2 4 80.00 8.00 Tumor de pr´ostata -10 1 28.34 1.50 Tabla 4.1: Valores de a,γ50,TCP50,TD50 yα/β. El caso de estudio presenta el comportamiento contrario al de la mayor´ıa de tumores y tejido normal. Mientras que lo corriente es que los tumores posean un α/β alto (y por tanto baja dependencia a los efectos del fraccionamiento) y los tejidos un α/β bajo (y alta dependencia a los efectos de este fraccionamiento); el caso de estudio, un tumor de pr´ostata, presenta un valor de α/β bajo. Estos efectos se estudiar´an en el Cap´ıtulo 5. En el Caso A se proceder´a al estudio de la planificaci´on original del tratamiento [31]. El Caso B supondr´a el an´alisis de dos variaciones de la planificaci´on original, en las cuales, manteniendo la dosis total en el isocentro D, se modifica el n´umero de fracciones ny dosis por fracci´on d. En principio en el Caso C se quiere conservar la TCP, es decir, la DBE en todo el PTV, sin embargo, esta condici´on implicar´ıa modificar la distribuci´on espacial de dosis relativas en este volumen y si se hiciera as´ı, no tendr´ıa sentido mantenerla en el resto. Una soluci´on ser´ıa a˜nadir condiciones extra en el resto de estructuras, pero esto conducir´ıa con gran probabilidad a una distribuci´on de dosis final dif´ıcil de conseguir en un tratamiento real. Se opta entonces por mantener la distribuci´on espacial de dosis relativas del tratamiento original (Caso A) y definir el nuevo tratamiento (Caso C) igualando las DBE s´olo en el isocentro. Al ser la distribuci´on de dosis en el PTV muy homog´enea, esta soluci´on conducir´ıa a valores de la TCP muy similares entre ambos tratamientos, como se pretend´ıa. 1Los valores de los distintos α/β han sido proporcionados por el Servicio de Radiof´ısica del Hospital Universitario Virgen Macarena [31]. 25 4.3. DESCRIPCI ´ ON DE CASOS A ESTUDIAR As´ı utilizando la Ecuaci´on 3.2 aplicada al isocentro (situado en el tumor): nAdA1 + dA α/βt=nCdC1 + dC α/βt.(4.2) En la primera planificaci´on, Caso C.1, se elige dC1= 2 Gy y de la ecuaci´on anterior se obtiene nC1= 33. Para la segunda planificaci´on, se elige nC2= 15, y de nuevo, la condici´on descrita da dC2= 3,30 Gy. Por ´ultimo, en el Caso D, se analizar´a una planificaci´on en la que se ha cometido un fallo y se desea una reestructuraci´on de ´esta que mantenga ciertos par´ametros de la original, en concreto el n´umero de sesiones y la TCP (es decir, la DBE en el tumor). El fallo consistir´a en un error en la deposici´on de las cinco primeras dosis donde en vez de una dosis por fracci´on d= 2,40 Gy se ha administrado una dosis d= 5,00 Gy. Se obtiene por tanto una planificaci´on total que estar´a compuesta por dos partes diferenciadas D.1 y D.2. As´ı, a trav´es de nuevo de la Ecuaci´on 3.2: DBEt A=DBEt D=DBEt D1+DBEt D2, se obtiene dD2= 1,30 Gy. Como resumen, a continuaci´on, se presenta una tabla con la descripci´on de cada una de las distintas planificaciones (en negrita los datos fijados a priori): Casos Iso A B C D B1 B2 C1 C2 D(Gy)60.00 60.00 60.00 66.00 49.00 51 d(Gy) 2.40 2.00 4.00 2.00 3.30 5.00D11.30D2 n25 30 15 33 15 25 = 5D1+20D2 DBE (Gy) 156 140 220 156 156 156 Tabla 4.2: Descripci´on de los distintos casos a estudiar. Cap´ıtulo 5 An´alisis de datos y resultados 5.1. Caso A Figura 5.1: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total del PTV su α/β correspondiente. Caso A. Las estructuras representadas se corresponden con las de la Figura 4.6. 26 27 5.1. CASO A Figura 5.2: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total de la vejiga y recto sus α/β correspondientes. Caso A. Figura 5.3: DVH acumulativos para el corte z=−12,0mm y el Caso A (n= 25, d= 2,40 Gy) para CFD (l´ıneas azules), CFI (l´ıneas verdes) y recto (l´ıneas grises) para las dosis Dy DBE (colores de m´as claros a m´as oscuros). 5.1. CASO A 28 Figura 5.4: DVH diferenciales para el corte z=−12,0mm y el Caso A (n= 25, d= 2,40 Gy) para vejiga (amarillos) y PTV (rojos) para las dosis Dy DBE (colores de m´as claros a m´as oscuros). Dosis (Gy) CFD CFI Recto Vejiga CTV PTV EUD 16.55 20.81 51.74 63.10 70.49 69.79 Dosis m´axima 28.20 38.23 68.14 67.08 74.00 74.61 Dosis media 15.31 16.17 26.79 62.94 70.63 70.18 Dosis m´ınima 8.71 4.67 8.26 43.15 67.12 59.10 Tabla 5.1: EUD, dosis m´axima, m´ınima y media de las EQD2 de los OAR y tumor Caso A. NTCP ( %) TCP ( %) CFD CFI Recto Vejiga CTV PTV 3.11·10−81.22·10−69.36·10−22.19 97.5 97.4 Tabla 5.2: TCP y NTCP Caso A. En los mapas de calor 5.1 y 5.2 se observa como este tratamiento supone una distribuci´on espacial de dosis que, aunque consigue salvaguardar las cabezas femorales de dosis altas a la vez que localizar la mayor deposici´on de dosis en el tumor, no consigue mantener al recto y vejiga con dosis bajas. Esto se debe tanto a la proximidad de estos dos ´organos respecto al tumor como a la cierta invasi´on que ´este ha llevado a cabo en cierto volumen de ambos. 29 5.1. CASO A Esto mismo es observable en el an´alisis de los DVH. En los de las cabezas femorales (Figura 5.3) se visualiza como las dosis, aun abarcando un amplio rango, est´an alejadas de las dosis m´aximas. Por el contrario el DVH del recto (Figura 5.3) presenta un rango de dosis que abarca desde los 10 Gy hasta la dosis m´axima y el de la vejiga (Figura 5.4) una distribuci´on estrecha de dosis centrada en la dosis m´axima. Respecto al PTV, su DVH (Figura 5.4) refleja tambi´en lo visualizado en los mapas de calor: una deposici´on de una dosis m´axima Dbastante homog´enea que intentar conseguir la mayor regresi´on tumoral. La diferencia entre los DVH de la dosis Dy de la DBE es m´as notable para cabezas femorales y tumor ya que estos, al presentar un valor α/β bajo, muestran una dependencia mayor al fraccionamiento que el recto y sobre todo que la vejiga, cuyo α/β es el mayor de todos los tejidos estudiados. Con los DVH obtenidos se ha procedido al c´alculo de la EUD haciendo uso de la Ecuaci´on 3.5. Los resultados se muestran en la Tabla 5.1 acompa˜nados de las dosis m´aximas, m´ınimas y medias de las EQD2 de cada estructura. Por otro lado, los valores de los EUD reflejan lo explicado anteriormente. Mientras que las cabezas femorales presentan los valores m´as bajos, CTV y PTV lo m´as altos. Respecto a los valores de las EUD del recto y vejiga se observa que son mucho m´as altos que los de las cabezas femorales siendo el de la vejiga el mayor de todos debido a que es esta la que presenta una mayor zona invadida por el tumor y por ende m´as altas dosis. Se observa que para la vejiga, que es la que presenta un valor a(par´ametro de la Ecuaci´on 3.5) m´as pr´oximo a 1, la EUD es muy similar a la dosis media. Para ambas cabezas femorales las EUD se aproximan a la dosis media aunque de forma m´as distante pues el valor de a, aun cercano a 1, es 4. Para el recto, con un valor de aalto (a= 8), la EUD se aproxima a la dosis m´axima y para el CTV y PTV con valor de a=−10 la dosis tienda a la m´ınima. Se concluye que los resultados son los esperados seg´un lo explicado en la Secci´on 2.4.6. Por ´ultimo, se ha procedido al c´alculo de las NTCP y TCP mediante las expresiones 3.7 y 3.8. Los resultados se muestran en la Tabla 5.2. En el an´alisis de las TCP se visualiza como estas presenta altos ´ındices que se explican atendiendo a las EUD del PTV y CTV y como estas representan un valor mucho m´as 5.2. CASO B 30 elevado que la TCD50 del tumor. Para las NTCP se observa un gran contraste entre resultados. Este responde a la gran diferencia que se da entre las EUD de los ´organos y como, mientras las EUD de las cabezas femorales muestran un valor muy alejado de sus correspondientes TD50 y por tanto bajos valores en las NTCP, las EUD del recto y vejiga muestran unos valores mucho m´as cercanos y por tanto unas NTCP m´as elevadas tanto en cuanto menor es la diferencia entre el valor de la EUD y de la TD50, de ah´ı que el valor de la NTCP de la vejiga sea la mayor. 5.2. Caso B DVH, TCP y NTCP se muestran comparados con los resultados del Caso A para facilitar su an´alisis. Figura 5.5: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total del PTV su α/β correspondiente. Caso B.1. 31 5.2. CASO B Figura 5.6: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total de la vejiga y recto sus α/β correspondientes. Caso B.1. Figura 5.7: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total del PTV su α/β correspondiente. Caso B.2. 5.2. CASO B 32 Figura 5.8: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total de la vejiga y recto sus α/β correspondientes. Caso B.2. Figura 5.9: DVH acumulativos de DBE para el corte z=−12,0mm para CFD (l´ınea azules), CFI (l´ıneas verdes) y recto (l´ıneas grises) para el Caso A (n= 25, d= 2,40 Gy), B.1 (n= 30, d= 2,00 Gy) (colores m´as claros) y B.2 (n= 15, d= 4,00 Gy) (colores m´as oscuros). 33 5.2. CASO B Figura 5.10: DVH diferenciales de DBE para el corte z=−12,0mm para vejiga (amarillos) y PTV (rojos) para el Caso A (n= 25, d= 2,40 Gy), B.1 (n= 30, d= 2,00 Gy) (colores m´as claros) y B.2 (n= 15, d= 4,00 Gy) (colores m´as oscuros). EUD (Gy) CFD CFI Recto Vejiga CTV PTV Caso A 16.55 20.81 51.74 63.10 70.49 69.79 Caso B.1 15.00 18.67 48.47 60.65 63.17 62.57 Caso B.2 22.75 29.37 64.85 72.91 99.76 98.66 Tabla 5.3: EUD (EQD2) Caso A y Caso B. NTCP ( %) TCP ( %) CFD CFI Recto Vejiga CTV PTV Caso A 3.11·10−81.22·10−69.36·10−22.19 97.5 97.4 Caso B.1 6.48·10−92.15·10−73.29·10−21.18 96.1 96.0 Caso B.2 5.06·10−63.03·10−43.36 18.5 99.4 99.3 Tabla 5.4: TCP y NTCP Caso A y Caso B. En los DVH comparativos presentados se observa que: para el tratamiento original, las zonas de estudio reciben una DBE que se sit´ua entre la DBE de la planificaci´on del Caso B.1 con una d= 2 Gy y la DBE de la planificaci´on del caso B.2 con d= 4 Gy. Este hecho se explica atendiendo a la f´ormula de obtenci´on de la DBE (Ecuaci´on 3.2) en la que se observa como esta aumenta/disminuye con la dosis por fracci´on d. 5.3. CASO C 40 En los resultados obtenidos en las EUD (Tabla 5.5) se observa lo comentado anteriormente. Recto y vejiga presentan mayores EUD que las originales para el Caso C.1 y menores para el caso C.2 mientras que las EUD del CTV y PTV son muy parecidas entre ellas. El caso de las cabezas femorales requiera una explicaci´on m´as detallada. La CFD presenta para ambos casos una EUD menor que la original. Sin embargo, se encuentra que para el Caso C.2 es mayor. Esto, se explica atendiendo al DVH de la CFD (Figura 5.15), en ´el, tanto para el caso C.1 como para el Caso C.2 se diferencian dos partes: una primera donde la DBE es mayor que la original para el Caso C.1 y menor para el Caso C.2; y una segunda donde la DBE es menor que la original para el Caso C.1 y mayor para el Caso C.2. As´ı se concluye que tanto para el Caso C.1 como para el Caso C.2 la contribuci´on de la parte donde la DBE es menor que la original es mayoritaria, aunque en menor medida para el Caso C.2. Esto, junto al hecho de que la CFI reciba mayores dosis, explica que para esta, la EUD del Caso C.2, a diferencia de lo que ocurr´ıa para la CFD, sea mayor: aunque el n´umero de v´oxeles con una DBE mayor que la DBE original no es mayoritario, si lo es la suma de sus DBE respecto a la suma de las DBE cuyo valor era menor que la DBE original. Las NTCP y TCP (Tabla 5.6) concuerdan con los resultados expuestos anteriormente. Cabe destacar como las TCP, sin ser iguales, apenas var´ıan entre modificaciones. Se confirma por tanto que igualando las DBE del isocentro se consigue una buena aproximaci´on en la condici´on de igualdad de TCP debido a la homogeneidad de dosis en el tumor. El Caso C, debido a la igualdad en la TCP, muestra una clara elecci´on por la planificaci´on C.2 pues presenta los mejores resultados: aun con unas TCP iguales a la original, disminuye las NTCP a la vez que reduce el n´umero de sesiones conllevando esto una mejora pr´actica para el paciente. 41 5.4. CASO D 5.4. Caso D Figura 5.17: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total del PTV su α/β correspondiente. Caso D. Figura 5.18: Mapa de calor de la matriz de DBE del corte z=−12,0mm donde se le ha aplicado al volumen total de la vejiga y recto sus α/β correspondientes. Caso D. 5.4. CASO D 42 Figura 5.19: DVH acumulativos de DBE para el corte z=−12,0mm para CFD (l´ıneas azules), CFI (l´ıneas verdes) y recto (l´ıneas grises) para el Caso A (n= 25, d= 2,40 Gy) y el Caso D (n1= 5, d1= 5,00 Gy;n2= 20, d2= 1,30 Gy) (colores de m´as oscuros a m´as claros). Figura 5.20: DVH diferenciales de DBE para el corte z=−12,0mm para vejiga (amarillos) y PTV (rojos) para el Caso A (n= 25, d= 2,40 Gy) y el Caso D (n1= 5, d1= 5,00 Gy;n2= 20, d2= 1,30 Gy) (colores de m´as oscuros a m´as claros). EUD (Gy) CFD CFI Recto Vejiga CTV PTV Caso A 16.55 20.81 51.74 63.10 70.49 69.79 Caso D 16.41 20.93 48.94 57.35 71.01 70.26 Tabla 5.7: EUD (EQD2) Caso A y D. 43 5.4. CASO D NTCP ( %) TCP ( %) CFD CFI Recto Vejiga CTV PTV Caso A 3.11·10−81.22·10−69.36·10−22.19 97.5 97.4 Caso D 2.73·10−81.34·10−63.85·10−24.84·10−197.5 97.4 Tabla 5.8: TCP Y NTCP Caso A y D. Analizado de igual modo que el Caso C y teniendo en cuenta que: dA(i, j) = dD1(i, j) + dD2(i, j) = dD1 dA dA(i, j) + dD2 dA dA(i, j), se obtiene para el Caso D1: DBEA(i, j;k)−DBED(i, j;k)≷0 dA(i, j)≶1,46(α/β)k. As´ı, para la CFD y CFI se encuentra que DBED≶DBEA∀dA(i, j)≶1,24 Gy. Esto se corresponde con los DVH (Figura 5.19) donde se observa para el Caso D unas DBE primero menores y luego mayores que la original. A su vez, para el recto (Figura 5.19) y vejiga (Figura 5.20), con mayores α/β que el tumor, DBED≶DBEA∀dA(i, j)≶5,69Gy yDBED≶DBEA∀dA(i, j)≶13,14Gy respectivamente, y como la dosis m´axima, dA(ij), de la planificaci´on original corresponde a 2,40 Gy por fracci´on, las DBE del recto y vejiga siempre son menores. Para el PTV (Figura 5.20), al igual que ocurr´ıa para el Caso C.2, se observan DBE muy similares aunque no iguales. El an´alisis de las EUD (Tabla 5.7) confirma estos resultados: las EUD del recto y vejiga suponen una disminuci´on de las originales, mientras que las EUD del CTV y PTV apenas suponen diferencia. Respecto a las cabezas femorales se observa como la CFD, al contrario que la CFI, presenta una EUD menor que la original. La explicaci´on a este hecho es igual que la dada para el Caso C. Las NTCP y TCP (Tabla 5.8) corroboran lo anterior. Las NTCP, excepto la de la CFI, disminuyen destacando el descenso que se da en la de la vejiga, la cual presenta el α/β m´as alto y con m´as cambio respecto al del tumor. Las TCP, por el mismo motivo que en el Caso C, muestran unos resultados muy similares aunque no exactos. 1En este caso no se puede calcular la resta DBEA−DBEDen funci´on de dD(i, j) ya que dD(i, j)= dD1(i, j) + dD2(i, j). Cap´ıtulo 6 Resumen y conclusiones En el desarrollo de esta memoria se han estudiado tanto las magnitudes como diversos modelos asociados a los tratamientos de radioterapia. Junto al an´alisis de las distintas fases que se suceden en la interacci´on de la radiaci´on ionizante con un sistema biol´ogico y los efectos y magnitudes asociados a ellas, se ha llevado a cabo el estudio del modelo de supervivencia celuar α-βy el c´alculo a trav´es de ´el de las DBE de distintas planificaciones. Debido a las limitaciones que este presenta para la evaluaci´on de EUD, TCP y NTCP, se ha hecho uso del segundo modelo radioterap´eutico estudiado, el modelo de Niemierko, para el c´alculo de estos ´ındices. El computo de estas magnitudes se ha llevado a cabo a trav´es de la comprensi´on y manejo del est´andar de datos m´edicos DICOM y el lenguaje de programaci´on interpretado Python. El aprendizaje obtenido en ambas herramientas ha hecho posible la ulterior realizaci´on de los c´odigos necesarios para la lectura y an´alisis de los ficheros cl´ınicos DICOM, el c´alculo de magnitudes y la representaci´on gr´afica de los resultados. Los casos estudiados han sido distintas planificaciones de un tratamiento real para c´ancer de pr´ostata con fotones tenido lugar en el Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla. El examen de la planificaci´on original del tratamiento (Caso A) ha concluido que la distribuci´on espacial de dosis localiza la mayor deposici´on de dosis en el tumor, aunque la proximidad de ´este respecto al recto y vejiga junto a cierto volumen de estos ´organos invadido por el mismo provoca que ambos ´organos reciban dosis altas. Sin embargo, el 44 45 an´alisis de las NTCP y TCP ha demostrado que esta planificaci´on supone unas altas TCP junto a unas bajas NTCP. Sobresale entre estas ´ultimas la de la vejiga aun sin ser preocupante. El estudio del segundo caso (Caso B), que presentaba planificaciones con la misma deposici´on de dosis Den el isocentro que la planificaci´on original, ha encontrado que el reducir o aumentar la dosis por fracci´on dproduce el mismo efecto en la DBE resultante. A su vez, se ha comprobado como las DBE de los tejidos con un α/β bajo se muestran m´as afectadas por el fraccionamiento que las de los tejidos con un α/β alto y que esta dependencia al fraccionamiento no se refleja en las TCP y NTCP debido a que estas dependen de las diferencias entre las EDU y TC50 yTCD50. El an´alisis del Caso C, donde se mantiene la TCP original, es decir, la misma DBE del tumor, determina que tal condici´on se cumple con ´exito aun no consigui´endose unas TCP exactas. Esto, resultado de mantener la distribuci´on de dosis relativas y por tanto de ser posible solo la igualdad de DBE en el isocentro y no en todo el PTV, conlleva que la dC(i, j) = dC dAdA(i, j) y que sea el comportamiento de la resta DBEA(i, j;k)− DBEC(i, j;k)≷0 el que determine el aumento o disminuci´on en la DBE. El estudio del ´ultimo caso, Caso D, se da para una planificaci´on donde se produce un error en la deposici´on de las cinco primeras dosis debida a una deposici´on de dosis por fracci´on d= 5,00 Gy en vez de una d= 2,40 Gy y en el cual se desea mantener como resultado final la TCP y n´umero de fracciones del original. Tal estudio, an´alogo en lo determinante a igualdad de TCP que el expuesto en el an´alisis del Caso C, demuestra la capacidad del modelo α-βpara la obtenci´on de nuevos tratamientos, que, aun partiendo de un error en la aplicaci´on del original, son capaces de mantener ciertas condiciones del primero. Por ´ultimo, cabe destacar como el modelo de c´alculo desarrollado en esta memoria proporciona unos c´odigos que pueden “correrse” en el propio Servicio de Radiof´ısica ya que lee directamente los ficheros de salida del planificador comercial utilizado. Asimismo, se˜nalar su capacidad de extensi´on a nuevos estudios que abarcasen tanto planificaciones donde la reparaci´on del da˜no fuera incompleta como tratamientos con radaciones de distinta LET, como es el caso de los tratamientos radioterap´euticos con protones. Bibliograf´ıa [1] Ajit Singh y Harwant Singh. Time-scale and nature of radiation-biological damage: Approaches to radiation protection and post-irradiation therapy. 1982. doi:10 . 1016/0079-6107(83)90014-7. [2] H.E. Johns y J.R. Cunningham. The Physics of Radiology. A monograph in the Bannerstone division of American lectures in radiation therapy. Charles C. Thomas, 1983. isbn: 9780398046699. [3] Albert van der Kogel. Basic Clinical Radiobiology Fourth Edition. 2009. doi:10. 1201/b13224. [4] Adeel Kaiser et al. “Proton Therapy Delivery and Its Clinical Application in Select Solid Tumor Malignancies”. En: Journal of visualized experiments : JoVE 144 (2019). issn: 1940087X. doi:10.3791/58372. [5] R. L. Warters et al. “Radionuclide toxicity in cultured mammalian cells: elucidation of the primary site of radiation damage.” En: Current topics in radiation research quarterly 12 (1-4 1978). issn: 00113964. [6] J. F. Ward. “DNA Damage Produced by Ionizing Radiation in Mammalian Cells: Identities, Mechanisms of Formation, and Reparability”. En: Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 35.C (1988), p´ags. 95-125. issn: 00796603. doi:10.1016/S0079-6603(08)60611-X. [7] Stephen Joseph McMahon. “The linear quadratic model: Usage, interpretation and challenges”. En: Physics in Medicine and Biology 64.1 (2019), 01TR01. issn: 13616560. doi:10.1088/1361-6560/aaf26a. [8] John R.K. Savage y D. G. Papworth. “Frequency and distribution studies of asymmetrical versus symmetrical chromosome aberrations”. En: Mutation Research - 47 BIBLIOGRAF´ IA 48 Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 95.1 (1982), p´ags. 7-18. issn: 00275107. doi:10.1016/0027-5107(82)90062-8. [9] Michael C. Joiner y Albert van der Kogel. Tumour growth and response to radiation. 2020. doi:10.1201/b15450-10. [10] T. E. Wheldon y A. S. Michalowski. “Alternative models for the proliferative structure of normal tissues and their response to irradiation”. En: British Journal of Cancer 53.SUPPL. 7 (1986). issn: 00070920. [11] H. Rodney Withers, Jeremy M.G. Taylor y Boguslaw Maciejewski. “Treatment volume and tissue tolerance”. En: International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 14.4 (1988). issn: 03603016. doi:10.1016/0360-3016(88)90098-3. [12] W. D¨orr. “Radiobiology of tissue reactions”. En: Annals of the ICRP 44.1 Suppl (2015), p´ags. 58-68. issn: 1872969X. doi:10.1177/0146645314560686. [13] Søren M. Bentzen et al. “Biomarkers and Surrogate Endpoints for Normal-Tissue Effects of Radiation Therapy: The Importance of Dose-Volume Effects”. En: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 76 (3 SUPPL. 2010). issn: 03603016. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.08.076. [14] Søren M. Bentzen y Marie Overgaard. “Relationship between early and late normaltissue injury after postmastectomy radiotherapy”. En: Radiotherapy and Oncology 20 (3 1991). issn: 01678140. doi:10.1016/0167-8140(91)90092-U. [15] G W Barendsen. “Responses of cultured cells, tumours, and normal tissues to radiations of different linear energy transfer.” En: pp 293-356 of Current Topics in Radiation Research. Vol. IV. Ebert, Michael Howard, Alma (eds.). New York, John Wiley and Sons, Inc., 1968. (oct. de 1968). url:https://www.osti.gov/biblio/ 4500126. [16] Nikolaus Ammann. “Robotized 4D Ultrasound for cardiac Image-Guided Radiation Therapy”. Tesis doct. Ene. de 2012. [17] William U. Shipley et al. “Proton Radiation as Boost Therapy for Localized Prostatic Carcinoma”. En: JAMA: The Journal of the American Medical Association 241 (18 1979). issn: 15383598. doi:10.1001/jama.1979.03290440034024. 49 BIBLIOGRAF´ IA [18] Philip Mayles, Alan Nahum y Jean Claude Rosenwald. Handbook of radiotherapy physics: Theory and practice. 2007. doi:10.1118/1.2969650. [19] R. E. Drzymala et al. “Dose-volume histograms”. En: International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 21 (1 1991). issn: 03603016. doi:10.1016/0360- 3016(91)90168-4. [20] Reid F Thompson. “RadOnc : An R Package for Analysis of Dose-Volume Histogram and Three-Dimensional Structural Data Software”. En: JROI Journal of Radiation Oncology Informatics 6 (1 2014). issn: 1663-618X. doi:10.5166/jroi-6-1-25. [21] Francisco Henr´ıquez y Silvia Castrill´on. “A quality index for equivalent uniform dose”. En: Journal of Medical Physics 36 (3 2011). issn: 09716203. doi:10.4103/ 0971-6203.83466. [22] J. F. Fowler. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. 1989. doi:10.1259/0007-1285-62-740-679. [23] Howard D. Thames. “An ’incomplete-repair’ model for survival after fractionated and continuous irradiations”. En: International Journal of Radiation Biology 47 (3 1985). issn: 09553002. doi:10.1080/09553008514550461. [24] Hiram A. Gay y Andrzej Niemierko. “A free program for calculating EUD-based NTCP and TCP in external beam radiotherapy”. En: Physica Medica 23 (3-4 2007). issn: 11201797. doi:10.1016/j.ejmp.2007.07.001. [25] G. J. Kutcher et al. “Histogram reduction method for calculating complication probabilities for three-dimensional treatment planning evaluations”. En: International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 21 (1 1991). issn: 03603016. doi: 10.1016/0360-3016(91)90173-2. [26] Qiuwen Wu et al. “Optimization of intensity-modulated radiotherapy plans based on the equivalent uniform dose”. En: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 52 (1 2002). issn: 03603016. doi:10.1016/S0360-3016(01)02585- 8. [27] Andrzej Niemierko y Michael Goitein. “Modeling of normal tissue response to radiation: The critical volume model”. En: International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 25 (1 1993). issn: 03603016. doi:10.1016/0360-3016(93)90156- P.