Impacto de la luz ultravioleta en el desarrollo del cáncer ocular

1 2 3 Resumen El cáncer es una enfermedad crónica no transmisible comúnmente asociada a diferentes órganos o estructuras anatómicas como pulmón, mama, colon y piel. No obstante, al hablar de cáncer de ojo se piensa en una enfermedad inexistente. Sin embargo, el cáncer de ojo existe y es una enfermedad que puede ser letal y afectar al organismo en su conjunto si no se toman las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas. De todos los procesos cancerígenos que afectan al globo ocular, este trabajo se ha desarrollado en base al melanoma uveal, melanoma conjuntival y la neoplasia escamosa superficial ocular (OSSN). Todas las personas están expuestas al cáncer de ojo, pues diariamente se recibe luz procedente del sol, luz que incide en la superficie terrestre y que supone el principal factor de riesgo para el desarrollo del cáncer ocular. En concreto, de toda la radiación que llega a la tierra, la más dañina para el sistema ocular es la luz ultravioleta (UV). Debido a esta situación, hay que concienciar a la población sobre el uso de medidas preventivas para frenar la incidencia de la luz UV sobre la superficie ocular. Entre estas medidas de prevención se encuentran las gafas de sol o lentes de contacto. Pese a que la luz UV es determinante en cáncer ocular, el componente genético también influye, pues hay genes que van a estar mutados en diferentes cánceres oculares y que marcarán la fisiopatología de la enfermedad, incluso hay cánceres de ojo que comparten los mismos genes alterados. Al igual que en otros procesos neoplásicos, la rapidez en el diagnóstico es clave para la supervivencia del paciente, pues evitará posibles metástasis que agravarían la enfermedad sustancialmente. El tratamiento de los cánceres oculares es amplio, habiendo terapias quirúrgicas y no quirúrgicas. De todas las opciones de tratamiento, la inmunoterapia es la que más esperanza alberga en un futuro, empleando anticuerpos monoclonales que puedan servir para frenar rutas celulares alteradas. Palabras clave: “cáncer”, “luz ultravioleta”, “melanoma uveal”, “melanoma conjuntival”, “neoplasia escamosa superficial ocular”. 4 ÍNDICE RESUMEN ..................................................................................................................................... 3 ÍNDICE DE ABREVIATURAS .................................................................................................... 5 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 7 1.1. Anatomía y fisiología del sistema ocular ......................................................................................... 7 1.2. Cáncer.............................................................................................................................................. 9 1.3. Radiación ultravioleta ..................................................................................................................... 9 1.4. Medidas preventivas frente luz ultravioleta ................................................................................. 12 1.4.1. Lentes blancas ......................................................................................................................................... 12 1.4.2. Gafas de sol ............................................................................................................................................. 12 1.4.3. Lentes de contacto ................................................................................................................................... 14 2. OBJETIVOS ......................................................................................................................... 15 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................ 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN............................................................................................ 15 4.1. Fisiopatología de los diferentes tipos de cánceres oculares afectados por la luz ultravioleta . 16 4.1.1. Melanoma uveal............................................................................................................................... 16 4.1.2. Melanoma conjuntival ..................................................................................................................... 18 4.1.3. Neoplasia escamosa superficial ocular (OSSN)................................................................................ 22 4.2. Manifestación, diagnóstico y tratamiento de los diferentes tipos de cánceres oculares .......... 25 4.2.1. Melanoma uveal............................................................................................................................... 25 4.2.2. Melanoma conjuntival ..................................................................................................................... 26 4.2.3. Neoplasia Escamosa Superficial Ocular (OSSN) ............................................................................. 27 4.3. Comparación entre melanoma uveal, melanoma conjuntival y OSSN. .................................. 30 5. CONCLUSIONES ................................................................................................................ 35 6. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. 36 5 Índice de abreviaturas ADN: ácido desoxirribonucleico ARN: ácido ribonucleico AV: agudeza visual BRAF: Gen humano codificador de la proteína BRAF BRAF V600E: Gen humano codificador de la proteína BRAF mutado en el residuo 600, al producirse un cambio del aminoácido valina por ácido glutámico EGFR: receptor de factor de crecimiento epidérmico ERK: quinasas activadas por mitógenos reguladora de la señal extracelular GNAQ: proteína G subunidad alfa-q GNA11: proteína G subunidad alfa-11 GTP: guanosín trifosfato INF alfa-2b: interferón alfa-2b MAPK: quinasas activadas por mitógenos MEK: MAPK que fosforila ERK MMC: Mitomicina C NF1: gen de la neurofibromatosis tipo 1 NGS: secuenciación de nueva generación NRAS: proto-oncogen codificador de proteína NRAS OSSN: Neoplasia Escamosa Superficial Ocular PAM: Melanosis Primaria Adquirida PD-1: proteína ligando 1 de muerte programada PI3K/AKT/mTOR: fosfatidilinositol-3 quinasa/ diana en mamífero de la rapamicina RAS: familia proteínas GTPasa que intervienen en la transmisión de señalas extracelulares 6 TC: tomografía computarizada TERT: gen codificador de la proteína transcriptasa reversa del complejo de la telomerasa UMB: Biomicroscopía Ultrasónica UV: Radiación Ultravioleta anti-VEGF: inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana VPH: Virus Papiloma Humano 5-FU: 5-Fluorouracilo 7 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Anatomía y fisiología del sistema ocular El ojo es el órgano encargado de la visión. Está formado por tres capas, la esclerótica, coroides y retina. La esclerótica es la capa más externa y está formada por tejido conjuntivo fibroso. Incluye en su parte anterior la córnea y en la porción posterior la salida del nervio óptico. La coroides es la capa media y vascularizada del ojo. Esta capa incluye en su parte anterior el iris y el cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar está formado por los procesos y músculo ciliar. Los procesos ciliares son los encargados de producir el humor acuoso, mientras que el músculo ciliar se encarga de controlar la acomodación, es decir, de enfocar los rayos de luz sobre la retina. Tal y como se observa en la figura 1, las vías de drenaje del humor acuoso incluyen la malla trabecular, el canal de Schlemm y el músculo ciliar (Van Zyl et al., 2022). Figura 1. Segmento anterior del ojo en vista transversal. El segmento anterior del ojo es responsable de funciones esenciales tales como el paso de luz hacia el fondo de ojo y el enfoque de la luz adecuadamente en retina. La retina es la capa interna, y en ella se encuentran las células responsables de la visión, como son los conos y los bastones. En la retina hay dos zonas especializadas, la mácula y la fóvea. La mácula 8 se diferencia como una zona amarillenta avascular que delimita una pequeña depresión llamada fóvea, encargada de la visión fina, es decir, del detalle. Los conos y bastones actúan como fotorreceptores, captan los rayos de luz y transforman la señal lumínica en señal eléctrica. Esta información se transmite por el nervio óptico, que surge de fibras neuronales de la retina. La información visual llegará a la corteza cerebral, en concreto al lóbulo occipital, correspondiente al Área 17 de Brodmann (Pérez López, 2022). Observando la figura 2, dentro del ojo se pueden distinguir dos segmentos, el segmento anterior y segmento posterior. El segmento anterior se subdivide a su vez en dos cámaras, la cámara anterior y la cámara posterior. La cámara anterior se sitúa entre la córnea y el iris, mientras que la cámara posterior lo hace entre el iris y la cara anterior del cristalino. El segmento posterior comprende el espacio entre la cara posterior del cristalino y la retina. El segmento anterior está cubierto de humor acuoso en su totalidad, mientras que el segmento posterior lo hace de humor vítreo. Estos humores son medios refringentes, como la córnea y el cristalino, transparentes y encargados de focalizar los rayos en la retina (Pérez López, 2022). Figura 2. Anatomía del ojo humano. Visión general del globo ocular con sus principales estructuras. Al hablar de anatomía y fisiología del ojo, hay que hablar de sus estructuras anatómicas anejas, pues éstas también forman parte del ojo y son clave para su correcto funcionamiento. Dentro de los anexos se encuentran la conjuntiva, músculos extraoculares, párpados y aparato lagrimal, (Pérez López, 9 2022). Se puede hablar incluso de las cejas y pestañas como partes anejas al ojo, pues intervienen en funciones de protección (Rivera López et al., 2021). 1.2. Cáncer El cáncer es una de las enfermedades crónicas no transmisibles con mayor impacto a nivel mundial. En 2020 se diagnosticaron 18,1 millones de nuevos casos de cáncer en el mundo según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM, 2022). Atendiendo a estas cifras, el cáncer se cataloga como un problema de Salud Pública. Esta patología afecta a todo el organismo, de tal manera que el ojo también puede verse afectado por un proceso cancerígeno. Al hablar de ojo, hablamos de que cualquier estructura ocular puede verse afectada por el cáncer, desde la retina hasta el párpado (Liu et al., 2023). Los cánceres oculares no acaparan las primeras posiciones en cuanto a incidencia, prevalencia y mortalidad por enfermedad cancerígena a nivel mundial (Argudo Ortega, Loja Buestán, 2023, p.17). Esto no quiere decir que el cáncer de ojo sea menos importante porque tenga menor prevalencia, pues hay que considerar importantes todos los cánceres y aún más existiendo factores de riesgo comunes para todas estas enfermedades. Entre estos factores encontramos hábitos y estilos de vida no saludables, como vida sedentaria, consumo de alcohol y una dieta rica en grasas saturadas. Estos serían los conocidos como factores personales. Sin embargo, hay más factores como los físicos, químicos y biológicos. Entre los físicos encontramos la radiación y temperatura. Un factor de riesgo químico sería el caso de los agentes irritantes presentes en el humo del tabaco. Por último, los factores biológicos pueden incluir la edad, infección vírica/bacteriana, genética o ambiente social y familiar. Siendo el ojo la parte que nos atañe en este trabajo, uno de los principales factores de riesgo es la propia luz. Luz que diariamente incide en nuestras estructuras oculares y que poco a poco puede ir dejando huella (Argudo Ortega, Loja Buestán, 2023, p.17-20). 1.3. Radiación ultravioleta Tal y como se ha citado anteriormente, la luz es uno de los principales factores de riesgo de tipo físico para tener en cuenta en el origen del cáncer ocular. Al hablar de luz hablamos de radiación que procede del sol. El sol es la fuente que emite radiaciones que alcanzan la superficie terrestre, y esta luz o radiación son ondas electromagnéticas de diferentes longitudes de onda. Esto es lo que se conoce 16 El melanoma uveal incluye por orden de predominancia; el melanoma coroideo (90% de los casos), melanoma de cuerpo ciliar y melanoma de iris (10% de los casos). Por otra parte, al hablar de melanoma no uveal, hablamos de melanoma conjuntival. Aunque parezcan patologías similares, cuentan con un perfil genético y citogenético diferente (Van Poppelen et al., 2020). El otro cáncer que se va a tener en cuenta en este trabajo es la neoplasia escamosa superficial ocular, patología que afecta principalmente a la conjuntiva, conociéndose como “neoplasia intraepitelial conjuntival” y a la córnea, llamada “neoplasia intraepitelial corneal”. 4.1. Fisiopatología de los diferentes tipos de cánceres oculares afectados por la luz ultravioleta 4.1.1. Melanoma uveal El melanoma uveal es un cáncer que afecta a los melanocitos de la coroides (figura 6), de iris y de cuerpo ciliar. La porción más afectada es la coroides y cuerpo ciliar, pues el melanoma de iris acapara solo entre el 4-10% de todos los melanomas uveales. Además, el perfil genético involucrado en el melanoma de iris no está perfectamente delimitado, a diferencia de lo que sucede en el melanoma coroidal y de cuerpo ciliar, donde los cambios genéticos están adecuadamente caracterizados (van Poppelen et al., 2018). 17 Figura 6. Sección de un ojo con melanoma uveal en la coroides. El cuadrado resaltado en color rojo muestra la zona de la lesión. En este caso la zona afectada es la capa media del globo ocular. Adaptado de van Poppelen et al., (2020). Atendiendo a la figura 7, se puede observar que la severidad y mortalidad del melanoma de iris es menor que el melanoma de coroides y de cuerpo ciliar. El melanoma uveal es un tumor catalogado como enfermedad rara (Bermudez-Castellanos et al., 2023). Los melanocitos son células situadas en la capa pigmentada de la coroides y se encargan de producir melanina, que es un pigmento de carácter biopolímero con importante influencia en enfermedades neurológicas, trastornos de la piel y melanomas cutáneos. 18 Figura 7. Porcentaje de supervivencia en 5 años al Melanoma Uveal, diferenciando entre melanoma coroideo, melanoma de cuerpo ciliar y melanoma de iris. El estudio seguido por Rao et al., (2017) para determinar la supervivencia de melanoma coroideo y de cuerpo ciliar fue de tipo retrospectivo donde analizaron a 2.611 personas estadounidenses. Para el caso del melanoma de iris, la población seleccionada fue de 432 pacientes estadounidenses (Shields et al., 2018). Esta patología tiene un componente genético importante, en concreto se relaciona con la activación del gen GNAQ o GNA11, que codifica proteínas señal relacionadas con el receptor acoplado a proteína G, en especial con el receptor tirosina quinasa. Esta mutación activa vías de señalización intracelular tales como la vía MAPK y la vía canónica PI3K/AKT/mTOR. La vía canónica funciona como importante regulador de la proliferación celular, supervivencia e invasión celular. De modo que la alteración de esta vía está relacionada con procesos cancerígenos. Además, está implicada en enfermedades cardiovasculares, enfermedades inmunológicas, diabetes y sobrecrecimiento de tejidos localizados (Aldecoa et al., 2021). 4.1.2. Melanoma conjuntival El melanoma conjuntival se desencadena a raíz de los melanocitos en el epitelio de la membrana conjuntival. Este melanoma constituye alrededor del 2% de todos los melanomas oculares y su incidencia se encuentra de 1 a 2 por 1.000.000 de personas en occidente. Dada la rareza de dicha 19 enfermedad hay que tener en cuenta que estas cifras se basan en escasos registros notificados, pues el melanoma conjuntival se suele infravalorar en los estados iniciales. El diagnóstico y tratamiento rápido es clave para evitar extensión y agravamiento de la enfermedad (van Poppelen et al., 2020; Pacheco et al., 2019). Puede desencadenarse en la mayoría de los casos a partir de melanosis primaria adquirida (PAM), situación apreciable en la figura 8. Este proceso se trata de un tumor benigno, donde aparece sobrecrecimiento melanocítico en el epitelio de la conjuntiva. Como su nombre indica, es adquirido en personas de mediana o avanzada edad. La malignización se sospecha en el momento en que la lesión deja de ser plana (van Poppelen et al., 2020). Figura 8. Melanosis primaria adquirida (A). Melanoma Conjuntival maligno y en estado avanzado presente en el mismo paciente (B). Adaptado de van Poppelen et al., (2020). En relación con la figura 9, el melanoma conjuntival puede surgir también a partir de novo o nevos, otra situación de tumor benigno. Es congénito y a medida que pasan los años el color marrón se oscurece. Es cierto que el riesgo de transformación maligna en melanoma ocurre en menos del 1% de los nevos (Hernández Martínez, 2022). 20 Figura 9. Apreciación de un nevo sobre la conjuntiva. Visible dentro del cuadro de color rojo y con su apariencia marronácea característica. Adaptado de Hernández Martínez A. Nevus Oculares. (2022). [en línea]. [Consultado en Marzo 2024]. Disponible en: https://dradrianhernandez.es/nevusoculares/ El melanoma conjuntival también cuenta con una importante influencia genética, pero se tratan de genes no involucrados en el melanoma uveal. Uno de esos genes es el gen BRAF (cromosoma 7), la mutación de este gen está presente en el 25-35% de los melanomas conjuntivales. En concreto, la mutación es conocida como BRAF V600E. Este gen BRAF codifica la también llamada proteína BRAF, que interviene en la transducción de señales a través de la vía de señalización RAS y que media procesos de reproducción o crecimiento celular. En la señal en cascada desencadenada por BRAF intervienen además una serie de proteínas kinasas como MEK y ERK (van Poppelen et al., 2020). En la mutación BRAF V600E se ha producido la sustitución del aminoácido valina en el residuo 600 por un ácido glutámico y curiosamente esta mutación está también presente en el melanoma cutáneo. De manera que hay similitudes genéticas importantes entre estos dos tipos de melanomas, lo cual puede resultar muy interesante a la hora de la búsqueda de un posible tratamiento (van Poppelen et al., 2020). Cuando llega el factor de crecimiento epidérmico a su correspondiente receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se desencadena una cascada de señales como respuesta. Esta situación se observa en la figura 10. En esta serie de retroalimentación positva participan proteínas específicas tales como RAS, BRAF, MEK y ERK. La activación de cada una de esas proteínas irá activando al resto. Solo el correcto funcionamiento de todas y cada una de estas proteínas llevará al 21 crecimiento normal de la célula. Por el contrario, si algunas de estas proteínas son modificadas como resultado de una mutación, como el caso de la proteína BRAF, toda la vía se verá afectada. En consecuencia, la actividad celular no será normal, habiendo un sobrecrecimiento de células que puede desembocar en cáncer. Instituto Nacional del Cáncer. Gobierno de Estados Unidos. Trío de fármacos dirigidos para cáncer colorrectal con mutaciones en el Gen BRAF. (2020). [en línea]. [Consultado en Abril 2024]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatosblog/2020/cancer-colorrectal-braf-triple-terapia-dirigida Figura 10. Comparación en la vía de comunicación celular en células normales y en células cancerosas con una mutación en el gen BRAF. El gen BRAF no solo aparece mutado en el melanoma conjuntival, sino que es característico de diferentes cánceres como cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer colorrectal. Adaptado de Instituto Nacional del Cáncer. Gobierno de Estados Unidos. Trío de fármacos dirigidos para cáncer colorrectal con mutaciones en el Gen BRAF. (2020). [en línea]. [Consultado en Abril 2024]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2020/cancer-colorrectal-braf-tripleterapia-dirigida 22 También hay otros genes implicados como el TERT (que puede estar relacionado con la metástasis), NRAS, y NF1, donde mutaciones pueden resultar patógenas. Anteriormente, vimos que en el melanoma uveal los genes más importantes en la fisiopatología eran el GNAQ y el GNA11 (presentes en el cromosoma 19). Ahora, para el melanoma conjuntival también pueden intervenir, pero con mutaciones en puntos diferentes. Otros cromosomas implicados son 6, 9, 11, y 17, siendo el cromosoma 6 cuya amplificación está involucrada en más de la mitad de los melanomas conjuntivales (van Poppelen et al., 2020). 4.1.3. Neoplasia escamosa superficial ocular (OSSN) Se trata del cáncer de superficie ocular no pigmentado más común, con una incidencia entre 0,01 y 3,4 por 100.000 personas/año (Hӧllhumer et al., 2020). Sin embargo, este valor es de 0,03 y 1,9 por 100.000 personas/año en Estados Unidos-Australia y entre 1,6 y 3,4 por 100.000 personas/año en África subsahariana, siendo en África la zona con la incidencia más elevada (Muñoz-Solórzano et al., 2017). La OSSN además de presentar diferentes formas de aparición (figura 11), tiene diversas teorías o corrientes a cerca de su fisiopatología. A pesar de esta situación, hay una idea clara que sobresale por unanimidad sobre el resto, y es que artículos de revisión como los de Muñoz-Solórzano et al., (2017) y Sato et al., (2023) apuntan directamente a la luz UV como su principal responsable. Luz UV que induce a mutaciones en la secuencia de nucleótidos del ADN y que tiene un daño indirecto a través del estrés oxidativo que provoca al liberar radicales libres. Estos radicales libres pueden romper la doble cadena de ADN (Muñoz-Solórzano et al., 2017). 23 Figura 11. Diferentes patrones morfológicos presentes en la Neoplasia Escamosa de la Superficie Ocular. Adaptado de Shields et al., (2017). Estudios como los de De Arrigunaga et al., (2024) basan esta patología en las células madre limbales. Al hablar de limbo hablamos de limbo esclerocorneal, zona de unión o transición entre la esclerótica y la córnea. Las células madre presentes en este limbo permiten regenerar el epitelio corneal. Cumplen un papel fundamental en mantener la homeostasis ocular, pues una lesión en el epitelio corneal que no pueda regenerarse puede conllevar pérdida de transparencia y en consecuencia de agudeza visual. Se cree que las células del limbo están implicadas porque un gran número de lesiones se generan en el limbo nasal. Otras corrientes como las que se muestran en el artículo de Hӧllhumer et al., (2020) apuntan a mutaciones genéticas adquiridas y mecanismo de vigilancia tumoral alterados como origen de la patogénesis de esta neoplasia. Estas mutaciones afectan al gen p53, un gen supresor de tumores. Las mutaciones son inducidas además de por la exposición prolongada a rayos ultravioleta tipo B y por infección del Virus del Papiloma Humano (VPH). Aquí es donde entra en juego uno de los factores más sorprendentes sobre el origen de la OSSN, se trata del VPH. Pese a tener la certeza que el VPH es cancerígeno en el cuello uterino y en las células escamosas del cuello, no se puede decir lo mismo en el caso de la OSSN, pues faltan datos determinantes. Sin embargo, hoy en día hay una marcada línea de pensamiento que dicta la posible vinculación del VPH como cofactor en el desarrollo de la OSSN en determinados pacientes susceptibles (Sayed-Ahmed et al., 2017). 24 La radiación UV no solo ataca directamente al ADN, sino que es capaz de reactivar el VPH, en concreto VPH tipo 16 y 18. La consecuencia negativa del VPH estaría marcada por las oncoproteínas virales E6 y E7, que marcan el camino carcinogénico. La proteína E7 permite continuar la infección celular mientras que la proteína E6 inhibe apoptosis de células dañadas. Además, la ya citada proteína codificada por el gen p53 formaría un complejo con el VPH, permaneciendo esta proteína inactiva (Muñoz-Solórzano et al., 2017). Hay otro virus que puede tener relación con la OSSN, se trata del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Artículos como los de Sayed-Ahmed et al., (2017) y Hӧllhumer et al., (2020) y revisiones como la de Muñoz-Solórzano et al., (2017) apuntan a este virus directamente. Su relación se basó en la existencia de OSSN en pacientes de más corta edad. Se conoce que la edad media de aparición de la OSSN es de 56 años, extendiéndose hasta la sexta y séptima década. El ingreso de pacientes bastante más jóvenes a causa de OSSN extrañó a los oncólogos, que detectaron una afección inmunosupresora subyacente, como es el caso de la infección por VIH, pudiendo acabar en Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Hubo un aumento de OSSN en personas jóvenes con la irrupción del VIH, lo que hizo poner de cara ambas patologías, definiendo incluso la OSSN como una patología definitoria de SIDA. Actualmente, se recomienda a pacientes menores de 50 año con OSSN hacer una prueba de por infección por VIH (Sayed-Ahmed et al., 2017; Hӧllhumer et al., 2020; Muñoz-Solórzano et al., 2017). Hay otras teorías como las propuestas en el artículo de revisión publicado por Muñoz-Solórzano et al., (2017) que apuntan hacia agentes irritantes como los responsables del origen fisiopatológico. Dentro de estos agentes se encuentran productos del petróleo y humo del tabaco. También sugiere que las lentes de contacto pueden intervenir en procesos de inflamación crónica y ser otro factor de riesgo asociado a esta neoplasia. Finalmente, Sato et al., (2023) también dirige su pensamiento hacia agentes químicos, en este caso hidrocarburos y arsénico, sustancias que se encuentran en el humo del tabaco. Lo que concuerda con la visión de Muñoz-Solórzano et al., (2017). El artículo de revisión de Sato et al., (2023) hace referencia a la tonalidad de piel clara y a la ingesta de una dieta rica en grasas saturadas como factores de riesgo en la OSSN. 25 4.2. Manifestación, diagnóstico y tratamiento de los diferentes tipos de cánceres oculares 4.2.1. Melanoma uveal Clásicamente aparece como un tumor pigmentando en forma abotonada y de cúpula (cupuliforme), se asocia además a un desprendimiento de retina de tipo exudativo. No todos los melanomas uveales tienen que ser pigmentados, pues pueden llegar a ser amelanótico. Entre sus síntomas y signos más característicos aparecen visión borrosa, fotopsia, reducción del campo visual, presencia de “moscas volantes”, leucocoria, enrojecimiento y dolor (Masoomian et al., 2023). Las personas que desarrollan el melanoma uveal antes de los 21 años tienen mejor pronóstico que aquellos que lo hacen a una edad más tardía (60 años). A excepción del melanoma de iris cuya presencia es más común en personas de menos de 20 años que en adultos. El resto de las formas de melanoma uveal están más presentes en adultos. Los pacientes masculinos tienen más riesgo de desarrollar enfermedad metastásica que las pacientes femeninas (van Poppelen et al., 2020). El pronóstico del melanoma uveal mejora con un correcto y temprano diagnóstico (Stael Apolo et al., 2022). Para su diagnóstico se encuentran técnicas basadas en la genética molecular, que buscan analizar la secuencia de nucleótidos con el objetivo de valorar posibles mutaciones. Para este proceso se pone en práctica el análisis de clonalidad de inmunoglobulinas basado en la secuenciación de próxima generación (NGS). Esta secuenciación paralela masiva permite obtener un elevado rendimiento en la secuenciación de ADN y encontrar una mayor frecuencia de alteraciones cromosómicas. La mayor ventaja de la NGS respecto a la secuenciación convencional es su alta sensibilidad (van den Brand et al., 2021). Sin embargo, la técnica de elección para su diagnóstico y seguimiento es la ecografía oftálmica, en concreto la biomicroscopía ultrasónica (UBM). Esto es así porque hay ocasiones en las que el tumor presenta una extensión extraocular, hecho que empeora el pronóstico. Para garantizar una intervención temprana es obligatorio utilizar esta técnica de diagnóstico basada en la ecografía (Stael Apolo et al., 2022). El tratamiento del melanoma uveal no metastásica consiste en cirugía o radioterapia, siendo posible una combinación de ambas. No hay evidencias de cual mejora la supervivencia a largo plazo, aunque para casos de melanoma uveal pequeños, la radioterapia puede aumentar la supervivencia general con respecto a la cirugía (van Poppelen et al., 2020). 32 Figura 14. Porcentaje de respuesta a tratamiento con Pembrolizumab. Estudio prospectivo observacional realizado por Rossi et al., (2019) durante 2 años. Fueron inscritos 17 pacientes con melanoma uveal. De todos ellos, 9 eran hombres y 8 mujeres, de entre 29 y 83 años, con una edad media de 64,7 años. Todos presentaban metástasis hepática y nunca habían sido tratados sistémicamente para su enfermedad metastásica. Se administraron 8 ciclos de 2 mg/kg de Pembrolizumab en intervalos de 3 semanas. Por el contrario, para el caso de la OSSN, los anticuerpos monoclonales utilizados son el Bevacizumab y Ranibizumab. Se tratan de fármacos anti-VEGF, es decir, inhiben la formación de vasos sanguíneos. El proceso por el que el organismo genera nuevos vasos sanguíneos se conoce como angiogénesis. Se sabe que el desarrollo del cáncer y la metástasis depende de la angiogénesis, por lo que, si se frena este proceso se puede frenar el cáncer. Debido a esta situación de utilizan agentes anti-VEGF para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como es el caso del cáncer colorrectal, pulmón, hígado y mama (Elebiyo et al., 2022). A diferencia del Pembrolizumab, los anticuerpos monoclonales anti-VEGF presentan una mayor tasa de éxito en su respuesta. El artículo de revisión de Serban et al., (2022) buscó pacientes a los que se le administró Bevacizumab con el objetivo de evaluar su respuesta. La figura 15 permite observar 11.7 % 35.3 % 53 % Porcentaje respuesta a Pembrolizumab Respuesta parcial Estabilizazión enfermedad Progresión enfermedad 33 cómo el Bevacizumab, que pertenece a la familia de los anti-VEGF monoclonales presentó resultados favorables. La regresión de lo neovasos ocurrió en el 100% de los pacientes estudiados. Figura 15. Efecto de anticuerpos monoclonales anti-VEGF sobre tamaño del tumor y agudeza visual en pacientes con cáncer ocular. El artículo de revisión de Serban et al., (2022) agrupó 18 pacientes descritos en 15 artículos diferentes. Los pacientes presentaban diversos tipos de cáncer ocular, tanto superficial como intraocular. La edad media de la población de estudio era de 54,1 años, con un rango de edad de entre 34 y 75 años. Se administró Bevacizumab intravenoso de 1 a 8 dosis mensualmente. Las dosis de anticuerpo seleccionadas fueron de 1,25 mg/0,05 mL, 2,5 mg/0,1 mL y 4 mg/1,6 mL. 94.5 % 5.5% Tamaño del tumor Reducción Aumento 61.2% 33.3% 5.5% Agudeza visual Aumenta Disminuye Se mantiene 34 Tabla 2. Comparación entre melanoma uveal, melanoma conjuntival y neoplasia escamosa superficial ocular. 35 5. CONCLUSIONES  La luz ultravioleta es un agente físico catalogado como factor de riesgo determinante para el desarrollo de melanoma uveal, melanoma conjuntival y OSSN. Debido a su exposición diaria, es necesario concienciar a la población para que adopte medidas preventivas con el objetivo de bloquear el paso de estos rayos UV en el sistema ocular.  Los mecanismos moleculares afectados en el caso del melanoma uveal incluyen mutaciones en las vías MAPK y PI3K/AKT/mTOR. Para el melanoma conjuntival las mutaciones presentes se dan en las vías BRAF, RAS, MEK y ERK. En último lugar, la OSSN no se caracteriza por tener alguna vía celular mutada, sino que hay diversas corrientes que apuntan su origen al VPH y VIH, así como a agentes irritantes entre los que se encuentra el humo del tabaco.  El tratamiento de elección para cánceres oculares de tipo melanoma uveal, melanoma conjuntival y OSSN es el tratamiento quirúrgico. Es imprescindible realizar una técnica quirúrgica pulcra con el objetivo de no extender la enfermedad hacia el resto del organismo. Para ello la práctica más extendida, segura y reconocida es la técnica de Mohs, la cual evita el contacto directo con la zona cancerígena.  La inmunoterapia o tratamiento con anticuerpos monoclonales supone la línea de futuro a seguir para encontrar la cura del melanoma uveal, melanoma conjuntival y OSSN. Se trata de un tratamiento a optimizar, pues actualmente presenta inconvenientes en cuanto a coste, eficacia y seguridad. Sin embargo, posibilita la opción de tratar diferentes cánceres con un mismo anticuerpo que se dirija a una vía celular común. Los anticuerpos monoclonales suponen el medio para llegar a la medicina personalizada o medicina centrada en el paciente para casos de cáncer ocular.  La implantación de algoritmos en hospitales facilitaría el manejo de pacientes con cánceres oculares. Su diagnóstico sería más rápido y el tratamiento sería más eficaz, mejorando la farmacoeconomía del hospital. Diagnosticar de la manera más rápida y efectiva posible el 36 melanoma uveal, melanoma conjuntival y la OSSN será clave para prolongar la supervivencia de los pacientes. 6. BIBLIOGRAFÍA Aldecoa F, Ávila J, Aldecoa F, Ávila J. La vía canónica PI3K/AKT/mTOR y sus alteraciones en cáncer. Horizonte Médico (Lima) [Internet]. (2021). [cited 2024 March]. Available from: https://www.horizontemedico.usmp.edu.pe/index.php/horizontemed/article/view/1547 Argudo Ortega AO., Loja Buestán AP. (2023). Intervenciones de enfermería en cáncer de ojo. [Trabajo de Titulación Previo a la Obtención del Título de Licenciatura en Enfermería]. Repositorio Institucional de la Universidad Católica de Cuenca. https://dspace.ucacue.edu.ec/items/d1eb5a8a2494-4a63-9e2c-9d3837a8060f Bermudez-Castellanos I, Saornil Álvarez MA, Almaraz Gómez A, Villoria-Diaz S, García Álvarez C. Impact of COVID-19 on a rare disease (uveal melanoma) in a national reference unit of intraocular tumors in Spain. 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