Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales

USO DE NANOESTRUCTURAS EN ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES PABLO GARCÍA LEÓN Uni e sidad de Se illa Facul ad de Fa macia Uni e sidad de Se illa Facul ad de Fa macia T abajo de in de g ado G ado en Fa macia Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales Depa amen o de Química O gánica y Fa macéu ica Tu o as: D a. Ana Alcudia C uz D a. Belén Begines Ruiz Au o : Pablo Ga cía León Re isión bibliog á ica Se illa, eb e o 2024 LISTADO DE ABREVIATURAS 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico, mesalazina AgNP: Nanopa ículas de pla a ARNip: ARN in e e en e pequeño AuNP: nanopa ículas de o o CU: Coli is ulce osa DSS: Sul a o de dex ano sódico EC: En e medad de C ohn EGCG: Epigaloca equina 3-gala o EII: En e medad in lama o ia in es inal EPR:Pe meabilidad y e ención aumen adas GSH: Glu a ión HA: Ácido hialu ónico KPV: T ipép ido lisina-p olina- alina LND: Nanogo as de lípidos LPS: Lipopolisacá ido miARN: mic oARN MPO: Mielope oxidasa MSC: Células mad e mesenquimales MTC: T ime ilqui osano NLC: Po ado es lipídicos nanoes uc u ados NPL: Nanopa ículas lipídicas NPs: Nanopa ículas OVA: O oalbúmina OXA: Oxazolona PAA: Poli (ácido ac ílico) PEG: Polie ilenglicol PepT1: T anspo ado pep ídico 1 PLA: Polilac ida PLGA: Ácido poli (lác ico-co-glicólico) PVP: Poli inilpi olidona RNPO: Nanopa ícula con adicales ni óxido an ioxidan es ROS: Especies eac i as de oxígeno SLN: Nanopa ículas lipídicas sólidas ssPalm: Ma e ial simila a lípidos escindible po puen es disul u o y ac i ado po pH TA: Ácido ánico TNBS: Ácido 2,4,6- ini obencenosul ónico Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 1 RESUMEN La en e medad in lama o ia in es inal EII es una de las en e medades que a ec a al sis ema gas oin es inal. Especialmen e, es a p esen a un impac o nega i o, an o en el es ado de salud del pacien e a ec ado, como en su calidad de ida, hecho ma cado, además, po su ca ác e c ónico e incu able has a hoy día. El a amien o ac ual pa a la misma, ex enso y con múl iples opciones, no pe mi e un abo daje o almen e sa is ac o io. Muchos de los á macos empleados p esen an al a de biodisponibilidad o/y selec i idad hacia los ejidos del colon a ec ados, po lo que no esul an se lo su icien emen e e icaces. Es o a acompañado de e ec os ad e sos que pe judican aún más a los pacien es. Po ello, se necesi a de nue as opciones que pe mi an op imiza el a amien o ac ual de es a en e medad o p opone o os caminos al e na i os a segui pa a abo da la. El uso de nanoes uc u as, g acias a las ca ac e ís icas p opias de su amaño y las modi icaciones que pueden lle a se sob e las mismas, puede ep esen a una opción de in e és no able. Es os pe mi i ían asegu a , en mayo medida, la e ec i idad y selec i idad de á macos que incluyan en sus es uc u as. Empleando di e sos ipos de ma e iales pueden diseña se sis emas de libe ación de á macos que asegu en su co ec a acción, ap o echando las condiciones y las ca ac e ís icas del colon in lamado. A su ez, ambién encon amos nanoes uc u as de i adas de uen es na u ales cuyo empleo e apéu ico puede o ece bene icios a la ho a de a a la en e medad. Muchas de es as opciones que o ecen las nanoes uc u as han sido es udiadas ampliamen e, an o en modelos in i o, como in i o, donde han demos ado su e iciencia en e a la en e medad. Palab as cla e: en e medad in lama o ia in es inal, colon, nanoes uc u as, sis emas de libe ación, in i o, in i o. Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 2 INDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 4 1.1. En e medades gas oin es inales ..................................................................................... 4 1.1.1. Desc ipción gene al de la en e medad in lama o ia in es inal..................................... 4 1.1.2. Sín omas in es inales y ex ain es inales de la EII ....................................................... 5 1.1.3. E iopa ogenia de la EII ................................................................................................ 5 1.1.4. Fac o es p o ec o es y de iesgo pa a la EII ................................................................. 6 1.1.5. T a amien o de la EII .................................................................................................. 7 1.2. Nanoes uc u as .............................................................................................................. 8 1.2.1. De inición y concep os básicos ................................................................................... 8 1.2.2. Nano a macología ...................................................................................................... 8 1.2.3. P opiedades ............................................................................................................... 9 2. OBJETIVOS .......................................................................................................................... 10 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................... 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................. 12 4.1. Incon enien es del a amien o ac ual de la EII y el po encial uso de nanopa ículas ..... 12 4.2. P incipales ipos de nanopa ículas con po encial pa a el a amien o de la EII .............. 12 4.2.1. Nanopa ículas o gánicas ......................................................................................... 12 4.2.1.1. Polimé icas ......................................................................................................... 12 4.2.1.2. Nanopa ículas de na u aleza lipídica .................................................................. 14 4.2.1.3. Nanoes uc u as ob enidas de uen es na u ales ................................................ 15 4.2.2. Nanopa ículas ino gánicas....................................................................................... 16 4.2.2.1. Nanopa ículas de sílice mesopo osa .................................................................. 16 4.2.2.2. Nanopa ículas me álicas .................................................................................... 16 Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 3 4.3. Nano ecnología aplicada a o mulaciones con encionales pa a el a amien o de la EII . 16 4.3.1. Es a egias de o ien ación pasi a .............................................................................. 17 4.3.1.1. Tamaño............................................................................................................... 17 4.3.1.2. Ca ga supe icial ................................................................................................. 18 4.3.2. Es a egias de o ien ación ac i a .............................................................................. 19 4.3.2.1. Recep o de ola o .............................................................................................. 19 4.3.2.2. Glucop o eína CD44 ............................................................................................ 20 4.3.2.3. PepT1 ................................................................................................................. 20 4.3.2.4. P o eína CD98 ..................................................................................................... 20 4.3.2.5. Recep o de manosa ........................................................................................... 21 4.3.3. Es a egias de libe ación dependien e de es ímulos ................................................. 21 4.3.3.1. pH ....................................................................................................................... 21 4.3.3.2. Especies eac i as de oxígeno ............................................................................. 22 4.3.3.3. GSH ..................................................................................................................... 24 4.3.3.4. Enzimas............................................................................................................... 24 4.3.3.5. Libe ación en espues a a a ios es ímulos.......................................................... 24 4.4. Nanoes uc u as ob enidas de uen es na u ales aplicadas el a amien o de la EII........ 25 4.4.1. Exosomas ................................................................................................................. 25 4.4.2. Nano esículas de o igen ege al ............................................................................... 27 4.5. Nanopa ículas me álicas aplicadas al a amien o de la EII ........................................... 28 4.5.1. O o ........................................................................................................................... 28 4.5.2. Pla a ......................................................................................................................... 29 4.6. Conside aciones pa a el uso de NP en la EII humana ...................................................... 30 5. CONCLUSIONES .................................................................................................................. 31 6. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................... 32 Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1. En e medades gas oin es inales Ac ualmen e, desde el pun o de is a clínico se a an una g an a iedad de en e medades que a ec an al sis ema gas oin es inal humano. Unas a ec an al es ómago, como son las gas i is, gas opa ías, úlce a pép ica, in ección po Helicobac e pylo i o umo es gás icos. O as a añen al in es ino delgado, colon y ec o, en e las que podemos des aca la en e medad celíaca, sínd omes de malabso ción, gas oen e i is in ecciosas, isquemia in es inal, umo es, en e medad di e icula , megacolon o los pólipos y los sínd omes polipósicos (A. Albillos e al., 2016). En e odas las en e medades gas oin es inales, me ecen especial a ención las en e medades in lama o ias o inmunomediadas. Hoy en día, dado el conside able aumen o de su p e alencia en odo el mundo, una de las más impo an es es la en e medad in lama o ia in es inal (EII), mo i ada, p incipalmen e, po la indus ialización que se ha p oducido en el úl imo siglo (Guan, 2019). Además, en cuan o a las en e medades de ipo in lama o io se e ie e, es la segunda más común (Co idoni e al., 2014). 1.1.1. Desc ipción gene al de la en e medad in lama o ia in es inal La EII comp ende un conjun o de a ecciones que, p incipalmen e, a ec an al ac o gas oin es inal, aunque no se limi an solo al mismo. Se a a de una en e medad c ónica y de ca ác e idiopá ico, que supone un conside able ag a io psicológico y epe cu e de o ma nega i a en la ida del pacien e, además de aumen a la suscep ibilidad al desa ollo de un posible cánce colo ec al. La EII se puede da a cualquie edad, aunque se ha desc i o una mayo incidencia en e los 10 y 40 años y, en cuan o al géne o, excep uando di e encias ma ginales, a ec a de un modo simila , an o a homb es, como a muje es (Figue oa, 2019; Liu e al., 2021). Engloba dos p ocesos pa ológicos dis in os, la en e medad de C ohn (EC) y la coli is ulce osa (CU), dos ipos de coli is o in lamación de la pa ed in e na del colon ( abla 1) ( igu a 1) (A ienza Sánchez, 2012; Zhang y Li, 2014). Zona a ec ada A ec ación a ni el his ológico Lesiones Pa ón de las lesiones Coli is ulce osa Colon Capa submucosa C ip i is y abcesos in es inales Con inuo En e medad de C ohn El ac o diges i o en su o alidad Todas las capas Ulce as isu an es y g anulomas Discon inuo Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 5 Tabla 1. Di e encias en e la EC y la CU (Guan, 2019; Medina, 2013). Figu a 1. Lesiones ípicas de la pa ed del colon en las di e en es o mas de la EII (B. G ossman y R. Kelsen, 2009). 1.1.2. Sín omas in es inales y ex ain es inales de la EII La EII p esen a di e sos sín omas clínicos ales como pé dida de peso, dolo abdominal, dia ea o hema oquecia. A su ez, se da un aumen o de neu ó ilos, enzimas p o eolí icas, mac ó agos p oduc o es de ci oquinas y adicales lib es, esponsables de la in lamación y apa ición de úlce as en la mucosa gas oin es inal (Guan, 2019). Si la in lamación p og esa pueden apa ece , en e o os sín omas g a es, ís ulas, abscesos abdominales y obs ucción in es inal (Cohen y Rubin, 2021). La en e medad no se emi e, únicamen e, al ac o diges i o y ambién se conside a un as o no sis émico, pudiendo mos a mul i ud de sín omas ex ain es inales que pueden a ec a , en g an medida, a la calidad de ida del pacien e y que e idencian la complejidad de es a en e medad (Chams e al., 2019). Las llamadas mani es aciones ex ain es inales suelen a ec a a la piel, las mucosas y los sis emas ca dio ascula , hepa opanc ea obilia , pulmona o musculoesquelé ico. Unas ienen una elación es echa con el g ado de p og esión de la en e medad y o as siguen un cu so dis in o (Va icka e al., 2015). 1.1.3. E iopa ogenia de la EII La EII se a a de una en e medad idiopá ica en la que pa icipan ac o es inmunológicos, ambien ales y gené icos. Aun no habiendo una causa conc e a, se acep a que su o igen puede esidi en una al e ación de la espues a inmuni a ia de la mucosa in es inal hacia agen es medioambien ales en indi iduos con cie a p edisposición gené ica (Co idoni e al., 2014).  Los ac o es gené icos que con ie en es a p edisposición a padece la en e medad gua dan elación con la inmunidad inna a, la agoci osis y la au o agia (Co idoni e al., Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 6 2014). En e los genes implicados des acan NOD2, IL23R y ATG16L1 (Gajend an e al., 2018).  La exposición a cie os an ígenos o al e aciones en la lo a in es inal, son los que en comp ome ida la homeos asis inmune p opia de la mucosa (Shim, 2013), lo que esul a en espues as exage adas de ipo Th1 y Th2, en la EC y la CU, espec i amen e (Al wegg y Vincen , 2014).  La mic obio a in es inal juega un papel de suma impo ancia, de hecho, en los pacien es de EII hay una no able disbiosis, p oduc o de la al e ación en la composición de la misma. Como esul ado se da una disminución de las poblaciones de bac e ias con ac i idad an iin lama o ia y un aumen o en aquellas con ac i idad p oin lama o ia espec o a los indi iduos sanos (Ramos y Papadakis, 2019). 1.1.4. Fac o es p o ec o es y de iesgo pa a la EII Si bien pa a la EII no exis e una causa única y conc e a, años de es udio sob e la en e medad han pe mi ido dilucida algunos ac o es ambien ales y die é icos que apun an a p esen a una ue e implicación en la apa ición o en el desa ollo de la en e medad, como son los siguien es expues os a con inuación (Tabla 2). En e medad de C ohn Coli is ulce osa Tabaco Fac o de iesgo Fac o p o ec o An iin lama o ios no es e oideos Fac o de iesgo An iconcep i os o ales Fac o de iesgo Ácidos g asos poliinsa u ados omega 3 Fac o p o ec o Fib a Fac o p o ec o Vi amina D Fac o p o ec o Es és psicológico Fac o de iesgo Tabla 2. Fac o es p o ec o es o de iesgo pa a las dis in as o mas de EII (Abegunde e al., 2016; Ye e al., 2015). Fac o es En e medades Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 13 Las NPs polimé icas biodeg adables comp enden nanocápsulas, o madas po una supe icie de políme o que odea un in e io hueco, y nanoes e as que se componen de una ma iz sólida. A su ez, exis e o a clasi icación según la cual hay es ipos: 1) el polime osoma que es una esícula de o igen sin é ico cuyo ex e io es á ecubie o po copolíme os de na u aleza an ipá ica, 2) las micelas polimé icas, nanoes e as con un ex e io hid ó obo y una cubie a hid ó ila y 3) los dend íme os, políme os cons i uidos po g an can idad de ami icaciones (Li e al., 2023). También es impo an e des aca los nanogeles, o mados po edes polimé icas que, g acias a los enlaces en ec uzados de las mismas y la p esencia de g upos hid ó ilos como –OH, –CONH–, –CONH2 – y –SO3H, son capaces de cap a g andes can idades de agua u o os luidos sin que su es uc u a se ea a ec ada (Zhang e al., 2016a). Algunos de los políme os más empleados son el qui osano, de o igen na u al, o el ácido poli (lác ico-co-glicólico) (PLGA), de o igen sin é ico (Li e al., 2023). El qui osano es uno de los políme os más habi uales en la na u aleza, es un de i ado de la qui ina, la cual, es abundan e en el exoesquele o de los c us áceos. Es á compues o po dos monóme os que se epi en, uno ace ilado, N-ace il-D- glucosamina, y o o desace ilado, D-glucosamina, unidos a a és de enlaces (1-4)-β-glucosídicos ( igu a 2). Se a a de un políme o biocompa ible, biodeg adable y con cie as p opiedades an ioxidan es, an i umo ales y an ibac e ianas. A pesa de ello, p esen a escasa solubilidad a pH neu o y básico. El qui osano p esen a en su supe icie g upos uncionales, como amino e hid oxilo, con suscep ibilidad pa a se modi icados químicamen e, lo cual, puede p opo ciona le cie as p opiedades, en e ellas, mejo a su solubilidad. Una modi icación común del mismo es, po ejemplo, el ime ilqui osano (MTC) esul ado de la me ilación de sus g upos amino (Huang e al., 2023; Li e al., 2023). Figu a 2. Es uc u a química del qui osano (Huang e al., 2023). En cuan o al PLGA ( igu a 3), una de las p incipales en ajas que lo ca ac e izan es su capacidad de hid oliza se en el o ganismo en ácido glicólico y ácido lác ico, que se án me abolizados a a és del ciclo de K ebs. Jun o a su peso molecula , la p opo ción de es os monóme os de e mina su asa de deg adación. Sin emba go, puede se esponsable de eacciones in lama o ias y de limi a , en cie a medida, el suminis o nu icional a causa de sus p opiedades hid o óbicas. Según algunas in es igaciones, es o pod ía soluciona se cub iendo dicho políme o Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 14 de una capa hid ó ila, po ejemplo, empleando polie ilenglicol (PEG) (Huang e al., 2023; Li e al., 2023). Figu a 3. Es uc u a química del PLGA, donde “x” ep esen a el núme o de unidades de ácido lác ico e “y” el núme o de unidades de ácido glicólico (Makadia y Siegel, 2011). 4.2.1.2. Nanopa ículas de na u aleza lipídica Las nanoma e iales lipídicos suelen es a o madas po di e sos componen es, ales como iglicé idos, os olípidos, coles e ol y o os ipos de lípidos, pe o la mayo ía de ellos de o igen na u al, lo cual, ep esen an una apues a in e esan e po su biocompa ibilidad (Huang e al., 2023), pues debido a su semejan e na u aleza pueden compa i las u as me abólicas que siguen los lípidos de la die a y, as la deg adación enzimá ica, ans o ma se en componen es p esen es en el o ganismo (Ede e al., 2021). Exis en dos concep os a di e encia , las nanopa ículas lipídicas (NPL) p opiamen e dichas y los liposomas, ambos de escala nanomé ica ( igu a 4). Los liposomas es án con o mados po una o más bicapas de os olípidos, es ando las cabezas pola es o ien adas, an o hacia la supe icie, como hacia el in e io , y las colas apola es en en adas en e sí (Nsai a e al., 2022), o mando una esícula cuyo in e io es acuoso. A la ho a de anspo a alguna sus ancia de in e és, bien puede in eg a se den o de la bicapa, si es lipó ila, o bien en el espacio acuoso, si es hid ó ila. Sin emba go, p esen an cie as di icul ades pa a su p epa ación come cial, la asa de encapsulación es baja pa a cie os p incipios hid ó ilos y es os ambién pueden libe a al á maco de mane a no in encionada (Biopha ma PEG, 2020). Las NPL, en cambio p esen an una monocapa, en la cual las cabezas pola es se si úan en la supe icie y las colas apola es hacia el in e io (Aldosa i e al., 2021). Se ob ienen de lípidos de un ele ado pun o de usión, lo que pe mi e que el núcleo lipídico p edomine un es ado sólido, acili ando la libe ación con olada del p incipio ac i o que anspo a. Es a mo ología sólida, sumada a una mayo es abilidad ciné ica, suponen en ajas en e a los liposomas (Ede e al., 2021). Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 15 Figu a 4. Compa ación en e liposomas y NPL (Biopha ma PEG, 2020). Den o de las NPL, podemos di e encia dos sub ipos, las nanopa ículas lipídicas sólidas (SLN) y los po ado es lipídicos nanoes uc u ados (NLC) (Ede e al., 2021). La ma iz de SLN, o mada en su o alidad po lípidos sólidos, iende a alcanza una disposición más o denada, lo que di icul a el almacenamien o del compues o y acili a su expulsión, en cambio, la ma iz de NLC, que combina lípidos an o solidos como líquidos, p esen a un mayo g ado de deso den, lo cual, pe mi e una mayo ca ga del compues o, impidiendo su p on a eliminación ( igu a 5) (Pa deike e al., 2009). Figu a 5. Es uc u a c is alina casi pe ec a (SLN) izquie da, es uc u a c is alina deso denada (NLC) de echa (Pa deike e al., 2009). 4.2.1.3. Nanoes uc u as ob enidas de uen es na u ales Las nanopa ículas de i adas de uen es na u ales no se en an limi adas po cie os aspec os, po los cuales las nanopa ículas ob enidas po sín esis sí lo es án, como un mayo es udio de sus posibles implicaciones oxicológicas o la limi ada escala de p oducción. Es as se pueden ob ene de animales o plan as (Zhang e al., 2016b). Los exosomas son esículas de escala nanomé ica p oducidas po células de mamí e os y libe adas al espacio ex acelula . Pueden anspo a en su in e io lípidos, p o eínas y ácidos nucleicos, y desa ollan di e sas unciones como aquellas elacionadas con la comunicación in e celula y la espues a inmune. También se han iden i icado es uc u as simila es a exosomas en plan as comes ibles. Es as nano esículas de o igen ege al han demos ado se capaces de es ablece in e acciones con Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 16 células animales como mac ó agos o células mad e y desa olla de e minados e ec os biológicos (Mu e al., 2014; Yang e al., 2020b). 4.2.2. Nanopa ículas ino gánicas 4.2.2.1. Nanopa ículas de sílice mesopo osa Los ma e iales de sílice suponen una opción a ac i a debido a su biocompa ibilidad y a su capacidad de libe a á macos de mane a con olada. Más conc e amen e, las sílices mesopo osas, en e las que des acan MCM-41 y SBA-15, son sis emas de es uc u a po osa con la capacidad de ehiculiza g andes can idades de moléculas con inalidad e apéu ica en sus canales. A escala nanomé ica, las nanoes e as de sílice mesopo osa o ecen múl iples en ajas, en e ellas, una es uc u a po osa que impide la uga de los compues os ca gados y la g an can idad de po os que o ece, sumada a una al a supe icie, si enemos en cuen a la ex e na y la in e na. Además, en compa ación con o as NPs, como las polimé icas, se a a de una es uc u a que o ece más esis encia a la deg adación, pH, calo o es és mecánico (Slowing e al., 2008). 4.2.2.2. Nanopa ículas me álicas Di e sos es udios pos ulan la u ilización de NPs de me ales como el o o y la pla a, ya con uso en medicina, pa a la aplicación al a amien o de la EII, con esul ados p ome edo es e incluso mejo ando la segu idad de los mismos (Asgha zadeh e al., 2021; Zhu e al., 2018). 4.3. Nano ecnología aplicada a las o mulaciones con encionales pa a el a amien o de la EII Se han op ado po di e sas es a egias pa a log a la adminis ación de los á macos al colon, en e es as o mulaciones con encionales se encuen an p o á macos, o mulaciones ec ales, o mulaciones sensibles al pH o aquellas dependien es de la deg adación enzimá ica o libe ación con olada. Sin emba go, ca ecen de la su icien e especi icidad, además de ene que adecua se a las pa icula idades de la EII, como son algunos padecimien os del pacien e como dia ea o un ambien e colónico que dis a del ca ac e ís ico de un colon sano. Po ello, la implemen ación del uso de NPs p esen a una opción a ac i a ya que, g acias a sus p opiedades, p incipalmen e su amaño, ienden a acumula se en las egiones in lamadas del in es ino, lo cual aumen a su ocalización (Beloqui e al., 2013; Hua e al., 2015). Además, la supe icie de las NPs puede se modi icada químicamen e pa a adap a se a las condiciones isiopa ológicas del colon en e mo (Yang e al., 2020b). Es posible diseña un mecanismo que pe mi a al á maco su co ec a libe ación sob e el á ea in lamada eniendo en cuen a las condiciones isiopa ológicas del in es ino p opias de es a en e medad, la na u aleza del nanopo ado elegido y sus Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 17 co espondien es modi icaciones uncionales. Es o pe mi e incluso la adminis ación de cie os á macos, como es el caso de los biológicos, que adminis ados ía o al, no malmen e no esis en las condiciones del ac o gas oin es inal (Wang e al., 2021). Una de las modi icaciones más empleadas en el diseño de las NPs di igidas al colon es el ecub imien o con polie ilenglicol (PEG). Es o le con ie e una supe icie hid ó ila, lo que pe mi e una anslocación acele ada más ápida hacia el epi elio in es inal in lamado. En un es udio, se ha e aluado el po encial de di eccionamien o ex i o de las nanopa ículas con PEG hacia la mucosa in es inal humana in lamada. Y se pudo comp oba que la anslocación y deposición de aquellas pa ículas con PEG ue supe io a aquellas con qui osano y PLGA pe o sin PEG (Lau enschläge e al., 2013). Las es a egias de adminis ación pueden clasi ica se en o ien ación pasi a, que depende del amaño o la ca ga supe icial de las NPs empleadas, y o ien ación ac i a, la cual consis e en u iliza ligandos y ecep o es pa a aumen a la selec i idad. O a opción es el empleo de ma e iales que, además de se i de p o ección pa a la molécula ca gada, puedan ap o echa se de las condiciones p esen es en el colon in lamado pa a su co ec a libe ación en el ejido diana ( igu a 6) (Wang e al., 2021). Figu a 6. Es a egias de libe ación de á macos en el colon in lamado (Wang e al., 2021). 4.3.1. Es a egias de o ien ación pasi a 4.3.1.1. Tamaño Como consecuencia de la EII suelen p esen a se una se ie de al e aciones en la pa ed in es inal, en e ellas, una dis unción de la ba e a po la des ucción de las células epi eliales, un inc emen o de la pe meabilidad in es inal y una in il ación de células de ca ác e in lama o io hacia la mucosa. Es o esul a en un e ec o de pe meabilidad y e ención aumen ada (EPR), Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 18 g acias al cual los nanopo ado es cuyo amaño comp ende de 10 a 200 nm en acili ada su pene ación y acumulación en la mucosa, e o zando su e ención en la diana e apéu ica (Wang e al., 2021). Con el obje i o de es udia es a implicación del amaño de las NPs en la EII, Wa anabe e al. (2016) u iliza on un ma e ial simila a lípidos escindible po puen es disul u o y ac i ado po pH (ssPalm), el cual es capaz de o ma nanogo as de lípidos (LND) ca en es de ase acuosa in e na. Se ob u ie on NPs de igual composición, pe o de di e en es amaños, LND pequeña (54 nm), LND media (113 nm) y LND g ande (183 nm), odos ellos ecubie as de PEG con el obje i o de p olonga su ida ú il. U ilizando a ones, se obse ó que la acumulación en el in es ino de suje os sanos e a educida y sin elación con el amaño de las NPs, en cambio, en aquellos con coli is inducida po sul a o de dex ano sódico (DSS) la acumulación aumen aba en el in es ino con la in lamación de es e. Más conc e amen e, se de e minó una mayo acumulación de la LND media. Pa a la LND pequeña se a gumen ó que su meno p esencia en la zona in lamada podía debe se a un posible d enaje po los asos lin á icos. La acumulación de las di e en es NPs ue de inida a pa i del acla amien o apa en e del colon (CLcolon,app), lo cual esul a de di idi la can idad acumulada en el colon a las 24 h as la adminis ación en e el á ea bajo la cu a, la cual se ob iene a pa i de los pe iles de concen ación en sang e ( igu a 7). Figu a 7. Ilus ación esquemá ica del es udio ealizado po Wa anabe e al., 2016. El e ec o EPR ambién se da en o as si uaciones, como en la p esencia de umo es, donde es e e ec o es mucho mayo , po ello, se p ecisa de más es a egias, además del con ol del amaño de las NPs, pa a asegu a la selec i idad sob e el colon in lamado (Yang e al., 2020b). 4.3.1.2. Ca ga supe icial Los nanopo ado es con ca ga posi i a se conocen como mucoadhesi os, es deci , p esen an una ue e in e acción con la supe icie de la mucosa in es inal, donde p edomina una ca ga nega i a, ya que los ca bohid a os que la componen han sido sus i uidos po esiduos de ácido siálico y sul a o. Puede supone una es a egia que dé una g an en aja, ya que en el caso de la Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 19 EC se ap ecia un aumen o en la p oducción de moco (Hua e al., 2015). En un es udio ealizado po Niebel e al. (2012) se a a on po ía ec al modelos mu inos con coli is inducida po ácido 2,4,6- ini obencenosul ónico (TNBS) y oxazolona (OXA) con NPs de polime ac ila o ca iónico ca gadas con clod ona o, el cual, ac úa inac i ando los mac ó agos, ya que la ac i ación incon olada de los mismos juega un papel impo an e en la en e medad. En ambos casos se log ó educi el ni el de in lamación. En cambio los nanopo ado es con ca ga nega i a, los llamados bioadhesi os, p esen an una mayo a inidad po el ejido in lamado debido a la p esencia en el mismo de p o eínas con ca ga posi i a, como es el caso de la ans e ina o la p o eína ca iónica de eosinó ilos (Hua e al., 2015). En es udios in i o, según Beloqui e al. (2013), unos po ado es lipídicos nanoes uc u ados (NLC) aniónicos con budesonida y adminis ados po ía o al, pe mi ie on educi más no ablemen e la in lamación en un modelo mu ino de CU inducida po DSS en compa ación con o os modelos a ados con NLC sin ca ga o únicamen e con una suspensión de budesonida, educiendo la in il ación de neu ó ilos y los ni eles de ci oquinas p oin lama o ias IL-1β y TNF-α. Es impo an e des aca que pueden da se in e acciones elec os á icas y, po an o, unión con o as pa ículas a lo la go del ac o gas oin es inal, como pueden se mucinas solubles o ácidos bilia es. En es e caso, pod ían necesi a se es a egias adicionales si se quie e asegu a la especi icidad po el ejido in lamado (Hua e al., 2015). 4.3.2. Es a egias de o ien ación ac i a La es a egia de o ien ación ac i a se basa en modi ica la supe icie de los nanopo ado es con ligandos pa a acili a así in e acciones en e es os y los ecep o es que podemos encon a en los ocos de la in lamación, como son los que p esen an las células epi eliales del colon y los mac ó agos ac i ados, en e ellos, se encuen an el ecep o de ola o, CD44, CD98, el anspo ado pep ídico 1 (PepT1) y el ecep o de manosa (Yang e al., 2020b). 4.3.2.1. Recep o de ola o Se han desa ollado NPs con ola o, en e ellas una con PLGA, polilac ida (PLA) y PEG, que ue ca gada con 6-shogaol, un compues o ex aído del jenjib e, Zingibe o icinale Roscoe, con buenas p opiedades an ioxidan es, an iin lama o ias y an ica cinogénicas (Figu a 8). En es udios in i o pe mi ió comp oba una mayo abso ción de aquellos nanopo ado es que es aban uncionalizados, espec o a los que no, po pa e de células epi eliales y mac ó agos ac i ados, debido a la endoci osis mediada po los ecep o es de ola o (Yang e al., 2020b; Zhang e al., 2018). Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 20 Figu a 8. Rep esen ación esquemá ica de las NP diseñadas po Zhang e al., (2018). 4.3.2.2. Glucop o eína CD44 La glucop o eína ansmemb ana CD44 es habi ual en las células epi eliales del colon y en los mac ó agos ac i ados en la CU. Tan o el ácido hialu ónico (HA) como el sul a o de cond oi ina pueden uni se a ella. Unas NPs de sul a o de cond oi ina ca gadas con cu cumina, una molécula con no ables e ec os an in lama o ios y cica izan es, pe mi ie on mejo a la selec i idad hacia los mac ó agos y pe mi ió ali ia los sín omas de la CU en modelos animales (Yang e al., 2020b). El HA, po o o lado, se ha empleado pa a log a una adminis ación más di igida del ipép ido lisina-p olina- alina (KPV) que p esen a ac i idad an iin lama o ia, ca gando es e en nanopa ículas de qui osano y algina o y con el p opio HA, siendo e icaz a la ho a de educi los ni eles de ci oquinas p oin lama o ias de modelos mu inos con CU inducida po DSS (Xiao e al., 2017). 4.3.2.3. PepT1 KPV, además de su acción an iin lama o ia, se une a PepT1 (Yang e al., 2020b). PepT1 no se exp esa en las células epi eliales del colon sanas, pe o sí se da una sob exp esión en células in lama o ias, an o epi eliales como mac ó agos. Aplicando lo an e io a la p ác ica se diseña on unas NPs con dicho KPV, PLGA, mon mo illoni a y qui osano ca gadas con el á maco ciclospo ina A, inmunosup eso u ilizado en la e apia de la EII. El PLGA, mon mo illoni a y qui osano asegu a on la co ec a libe ación del á maco. Se ob u ie on esul ados sa is ac o ios al a a modelos mu inos con CU inducida po DSS. Incluso sin la ciclospo ina A, ambién p esen ó e ec os e apéu icos (Wu e al., 2019). 4.3.2.4. P o eína CD98 CD98 es un anspo ado de aminoácidos p esen e en la supe icie de las células y cuya exp esión iene elación con la EII. Puede u iliza se ARN in e e en e pequeño (ARNip) que pe mi e sup imi la exp esión de las p o eínas implicadas en la exp esión de CD98. Exis e un incon enien e, que el ARNip lib e iene una pob e pene ación en las memb anas celula es. Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 21 Podemos emplea nanopo ado es pa a soluciona es e p oblema y, así, mejo a su ac i idad e apéu ica, como en el caso de su empleo en NPs de hid ogel (ácido polilác ico) ca gadas con ARNip de CD98 y polie ilamina, que mos a on se capaces de educi los sín omas en un modelo de a ón con coli is inducida po DSS (La oui e al., 2014). 4.3.2.5. Recep o de manosa O o ecep o habi ual en las células epi eliales colónicas y en los mac ó agos es el ecep o de manosa. Los mac ó agos componen es de la espues a inmune inna a, la cual, juega un papel impo an e en la EII, pueden adqui i di e en es eno ipos, po ejemplo, los mac ó agos del eno ipo M1 son esponsables de la p oducción de ci oquinas p oin lama o ias. Uno de los genes de mic oARN (miARN), el miR-146b, es capaz de inac i a los mac ó agos M1. Sin emba go, la adminis ación o al de miARN no es del odo ac ible. Empleando la nano ecnología se ca gó miR-146b en nanopo ado es de MTC con manosa, lo que pe mi ió una adminis ación y anspo e co ec o del agen e e apéu ico, que, pos e io men e, pudo se abso bido po los mac ó agos a a és de endoci osis mediada po el ecep o de manosa. Con ellos se pudo consegui un cie o g ado de egene ación de la mucosa y ali ia la CU aguda en un modelo la misma inducida po DSS (Deng e al., 2019; Yang e al., 2020b). 4.3.3. Es a egias de libe ación dependien e de es ímulos 4.3.3.1. pH Los nanopo ado es ecubie os de políme os sensibles al pH p opo cionan una p o ección en e al ambien e ácido es omacal y del in es ino delgado p oximal , lo que pe mi e que la libe ación de su con enido en luga de in e és (Ede e al., 2021). La exposición de los compues os e apéu icos sin p o ección a ambien es ácidos puede esul a en su consiguien e hid ólisis, oxidación u desamidación y, po an o, en la pé dida de su ac i idad (Wang e al., 2021). En pacien es sanos, el pH del in es ino delgado p oximal aba ca alo es de 5,5 a 7,0, aumen a a en e 6,5 y 7,5 en el íleon dis al, disminuye en el ciego a en e 5,5 y 7,5 y, inalmen e, aumen a en el colon izquie do y el ec o a alo es de en e 6,1 y 7,5. En pacien es con EII, es os alo es son suscep ibles de e se al e ados debido a di e en es ac o es. Hay es udios que mues an que el pH del colon en pacien es de CU iende a se más ácido, sin emba go, los da os no son concluyen es en el caso de EC. Es o no impide que dichos alo es dis in i os de pH puedan se ap o echados pa a el diseño de sis emas que pe mi an la libe ación de á macos especí ica en el colon (Yang e al., 2020b). Eud agi ® S-100 (E onik Indus ies) es un copolíme o de ácido me ac ílico y co-me ac ila o de me ilo cuya disolución ocu e a pH 7, lo cual pe mi e la Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 22 adminis ación de á macos al colon (Li e al., 2023; Liu e al., 2021). Ha sido empleado en mul i ud de es udios, como en el diseño de NPs que jun o a PLGA pe mi ie on anspo a cu cumina y ácido glici ícico, lo cual mos ó e icacia e apéu ica en un modelo mu ino de CU inducida po DSS, disminuyendo los ni eles de TNF-α, IL-1β, IL-6 y óxido ní ico (Yang e al., 2020b). En o a in es igación se alo a on los e ec os del á maco budesonida lib e y ambién ca gado en nanopa ículas de PLGA y o as o madas po PLGA y Eud agi S-100, sob e di e sos modelos mu inos con coli is aguda y c ónica. Según su capacidad pa a educi la in lamación, las NPs de PLGA/Eud agi S-100 p esen aban una mayo e ec i idad en e a aquellas o madas únicamen e de PLGA y, a su ez, es as mayo que el á maco lib e. Aunque ambas o mulaciones a base de NPs se localiza on en g an can idad en el á ea in lamada, aquellas con el políme o sensible al pH lo hicie on en mayo g ado (Ali e al., 2014). O o ma e ial sensible al pH es el poli (ácido ac ílico) (PAA). Se implemen ó en el diseño de una NP de silice mesopo osa SBA-15 y donde se si uó PAA en los po os de es e ma e ial ( igu a 9), lo cual pe mi i ía la libe ación de su ca ga a un pH básico. Se pos uló como una p opues a p ome edo a pa a el a amien o de a ecciones del colon, ue empleado po Tian e al. (2017) pa a ca ga doxo ubucina (DOX), á maco empleado en el a amien o del cánce de colon, acili ando su libe ación y solubilidad en las condiciones p esen es en el colon. Figu a 9. Rep esen ación g á ica del sis ema de libe ación de á macos diseñado po Tian e al. (2017) A pesa de los ejemplos expues os an e io men e, el pH del colon a ía de un pacien e a o o, pues depende de muchos ac o es como el es ado pa ológico de cada indi iduo o su die a, po ello, aquellos sis emas de libe ación de á macos basados únicamen e en el pH no esul an se un mecanismo muy p eciso (Yang e al., 2020b). 4.3.3.2. Especies eac i as de oxígeno Las especies eac i as de oxígeno o más conocidas po sus siglas en inglés, ROS, de “ eac i e oxygen species”, expe imen an un exceso en su p oducción en la mucosa in es inal en los pacien es de EII, lo que sumado a al e aciones en los ni eles de agen es an ioxidan es esul a Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 29 lipopolisacá ido (LPS), la cual es una oxina bac e iana u ilizada pa a inicia la cascada in lama o ia. Es as demos a on se capaces de educi los ni eles de la p o eína TLR4, que ac úa como ecep o de LPS inhibiendo los e ec os desencadenados po el mismo, como la exp esión de la oxido ní ico sin asa inducible y la p oducción de óxido ni ico. Es a educción del ecep o de LPS, así como la desin oxicación ca alí ica de especies eac i as, como pe oxini i o y H2O2 ambién po pa e de AuNP a su ez pe mi ió bloquea la ac i ación de NF-κB, ac o de ansc ipción implicado en la p oducción de ci oquinas p oin lama o ias. A pesa de los bene icios de su a amien o, hay e idencias que indican que las AuNPs pod ían induci disbiosis in es inal en los a ones, es deci , un impac o nega i o sob e la mic obio a in es inal, a ec ando a la elación Fi micu es/Bac e oide es, Lac obacillus y cie as bac e ias p oduc o as de ácidos g asos de cadena co a. Es a disbiosis puede debe se a la descomposición del H2O2 po pa e de AuNP, pues la p oducción del mismo po las bac e ias ayuda a la conse ación de la homeos asis de la mic obio a, aunque se equie e de más es udios pa a comp ende mejo es e mecanismo ( igu a 14) (Zhu e al., 2018). Figu a 14. Resul ados del es udio ealizado po Zhu e al. (2018) donde e idencia el e ec o de AuNp sob e la coli is y su posible impac o nega i o sob e la mic obio a in es inal. SCFA: sho chain a y acids, ácidos g asos de cadena co a; RNS: especies eac i as de ni ógeno. 4.5.2. Pla a La pla a p esen a p opiedades que le pe mi en in e eni a o ablemen e en los p ocesos elacionados con la cica ización de he idas, pues acili a los p ocesos de angiogénesis y epi alización, además de p esen a p opiedades inmunomodulado as y an imic obianas. Incluso p esen a una no able capacidad an iin lama o ia, especialmen e, en o ma de NP (K ajewska e al., 2020). Las NPs de Ag (AgNP) con sul asalazina demos a on una mayo e icacia que la sul asalazina lib e en modelos de a ones con coli is inducida po DSS, al disminui no ablemen e Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 30 la pé dida de peso, la ac i idad MPO, además de la elación en e el peso y la longi ud del colon, empleado como ma cado de la coli is. La ac i idad an iin lama o ia de es as NPs puede debe se a su acción inhibi o ia sob e la exp esión de in e e ón gamma (IFN-γ) y TNF-α en los ejidos a ec ados, la inhibición del edema submucoso y la in il ación de células in lama o ias (Asgha zadeh e al., 2021). Una limi ación de la pla a se ía su oxicidad. Se ha plan eado la posibilidad de que las AgNP puedan a ec a nega i amen e a la mic obio a in es inal, aunque los esul ados no son concluyen es (K ajewska e al., 2020). 4.6. Conside aciones pa a el uso de NP en la EII humana Teniendo en cuen a de la ob ención de los esul ados e e idos a los di e en es modelos de NP sob e la EII, los modelos mu inos empleados ep esen an una de las p incipales opciones, an o pa a comp ende la pa ología de la EII humana, como pa a es udia el po encial de nue as y posibles opciones e apéu icas. No malmen e, es a coli is es inducida químicamen e po TNBS, DSS u oxazolona. Al plan ea se la ep oducibilidad de los esul ados ob enidos en los es udios en dichos modelos animales en humanos hay que ene en cuen a una se ie de conside aciones. Como son la dispa idad de espues as inmunes, la al a de exac i ud al e leja los ac o es gené icos y ambien ales a los que se en expues os las poblaciones humanas, los casos donde se emplean modelos donde exis e la pé dida de unciones po pa e de de e minados genes o p o eínas algo poco equipa able a la en e medad en humanos y la posible a iabilidad a la espues a e apéu ica en humanos debido al polimo ismo gené ico (Ka sandegwaza e al., 2022). Respec o al pe il de segu idad de los di e en es ma e iales que o man es as nanoes uc u as, se p ecisan de más es udios oxicológicos an o in i o como in i o (Yang e al., 2020b). También hay que des aca la necesidad de más es udios a macociné icos de los ma e iales sin é icos empleados en el diseño de muchos sis emas de libe ación basados en NPs, pues es os ya son habi uales en lo e e ido a los á macos que anspo an (Yang y Me lin, 2019). Así como ecalca la al a de én asis en la EC, pues la mayo ía de los modelos de NPs p opues os se aplican a las ca ac e ís icas pa ológicas de la CU (Chen e al., 2021; Yang e al., 2020b). Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 31 5. CONCLUSIONES T as el es udio y ecopilación de in o mación a pa i de la bibliog a ía seleccionada en es e abajo se han ex aído las siguien es conclusiones: 1. El empleo de nanoes uc u as puede co egi y mejo a la acción de los á macos empleados en el a amien o de la EII, mejo ando su selec i idad, es abilidad y e icacia. 2. Según los es udios, di e sos ipos de nanoes uc u as de na u aleza lipídica, polimé ica, las sílices mesopo osas, me álicas o aquellas de o igen animal o ege al han demos ado po encial pa a a a la EII. 3. El amaño, ca ga supe icial, la modi icación con ligandos o nanoma e iales sensibles a cie as condiciones pe mi en mejo a el di eccionamien o de las nanoes uc u as y su ca ga al colon in lamado. 4. Se han demos ado, con esul ados p ome edo es, los bene icios del a amien o basado en nanopa ículas en es udios in i o e in i o. Uso de Nanoes uc u as en En e medades Gas oin es inales | Pablo Ga cía León 32 6. BIBLIOGRAFÍA A. Albillos, J. Alcedo González, C. Ál a ez Na ascués, R. And ade Bellido, A. A aujo Míguez, M.T. A oyo Villama ino, e al. P ác ica Clínica en Gas oen e ología y Hepa ología. 1a ed. Mad id: CTO; 2016. Abegunde AT, Muhammad BH, Bha i O, Ali T. En i onmen al isk ac o s o in lamma o y bowel diseases: E idence based li e a u e e iew. WJG. 2016; 22(27): 6296-317. 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