Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales

USO DE NANOESTRUCTURAS EN ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES PABLO GARCÍA LEÓN Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo de fin de grado Grado en Farmacia Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica Tutoras: Dra. Ana Alcudia Cruz Dra. Belén Begines Ruiz Autor: Pablo García León Revisión bibliográfica Sevilla, febrero 2024 LISTADO DE ABREVIATURAS 5-ASA: ácido 5-aminosalicílico, mesalazina AgNP: Nanopartículas de plata ARNip: ARN interferente pequeño AuNP: nanopartículas de oro CU: Colitis ulcerosa DSS: Sulfato de dextrano sódico EC: Enfermedad de Crohn EGCG: Epigalocatequina 3-galato EII: Enfermedad inflamatoria intestinal EPR:Permeabilidad y retención aumentadas GSH: Glutatión HA: Ácido hialurónico KPV: Tripéptido lisina-prolina-valina LND: Nanogotas de lípidos LPS: Lipopolisacárido miARN: microARN MPO: Mieloperoxidasa MSC: Células madre mesenquimales MTC: Trimetilquitosano NLC: Portadores lipídicos nanoestructurados NPL: Nanopartículas lipídicas NPs: Nanopartículas OVA: Ovoalbúmina OXA: Oxazolona PAA: Poli (ácido acrílico) PEG: Polietilenglicol PepT1: Transportador peptídico 1 PLA: Polilactida PLGA: Ácido poli (láctico-co-glicólico) PVP: Polivinilpirrolidona RNPO: Nanopartícula con radicales nitróxido antioxidantes ROS: Especies reactivas de oxígeno SLN: Nanopartículas lipídicas sólidas ssPalm: Material similar a lípidos escindible por puentes disulfuro y activado por pH TA: Ácido tánico TNBS: Ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 1 RESUMEN La enfermedad inflamatoria intestinal EII es una de las enfermedades que afecta al sistema gastrointestinal. Especialmente, esta presenta un impacto negativo, tanto en el estado de salud del paciente afectado, como en su calidad de vida, hecho marcado, además, por su carácter crónico e incurable hasta hoy día. El tratamiento actual para la misma, extenso y con múltiples opciones, no permite un abordaje totalmente satisfactorio. Muchos de los fármacos empleados presentan falta de biodisponibilidad o/y selectividad hacia los tejidos del colon afectados, por lo que no resultan ser lo suficientemente eficaces. Esto va acompañado de efectos adversos que perjudican aún más a los pacientes. Por ello, se necesita de nuevas opciones que permitan optimizar el tratamiento actual de esta enfermedad o proponer otros caminos alternativos a seguir para abordarla. El uso de nanoestructuras, gracias a las características propias de su tamaño y las modificaciones que pueden llevarse sobre las mismas, puede representar una opción de interés notable. Estos permitirían asegurar, en mayor medida, la efectividad y selectividad de fármacos que incluyan en sus estructuras. Empleando diversos tipos de materiales pueden diseñarse sistemas de liberación de fármacos que aseguren su correcta acción, aprovechando las condiciones y las características del colon inflamado. A su vez, también encontramos nanoestructuras derivadas de fuentes naturales cuyo empleo terapéutico puede ofrecer beneficios a la hora de tratar la enfermedad. Muchas de estas opciones que ofrecen las nanoestructuras han sido estudiadas ampliamente, tanto en modelos in vivo, como in vitro, donde han demostrado su eficiencia frente a la enfermedad. Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, colon, nanoestructuras, sistemas de liberación, in vivo, in vitro. Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 2 INDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 4 1.1. Enfermedades gastrointestinales ..................................................................................... 4 1.1.1. Descripción general de la enfermedad inflamatoria intestinal..................................... 4 1.1.2. Síntomas intestinales y extraintestinales de la EII ....................................................... 5 1.1.3. Etiopatogenia de la EII ................................................................................................ 5 1.1.4. Factores protectores y de riesgo para la EII ................................................................. 6 1.1.5. Tratamiento de la EII .................................................................................................. 7 1.2. Nanoestructuras .............................................................................................................. 8 1.2.1. Definición y conceptos básicos ................................................................................... 8 1.2.2. Nanofarmacología ...................................................................................................... 8 1.2.3. Propiedades ............................................................................................................... 9 2. OBJETIVOS .......................................................................................................................... 10 3. METODOLOGÍA ................................................................................................................... 11 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ................................................................................................. 12 4.1. Inconvenientes del tratamiento actual de la EII y el potencial uso de nanopartículas ..... 12 4.2. Principales tipos de nanopartículas con potencial para el tratamiento de la EII .............. 12 4.2.1. Nanopartículas orgánicas ......................................................................................... 12 4.2.1.1. Poliméricas ......................................................................................................... 12 4.2.1.2. Nanopartículas de naturaleza lipídica .................................................................. 14 4.2.1.3. Nanoestructuras obtenidas de fuentes naturales ................................................ 15 4.2.2. Nanopartículas inorgánicas....................................................................................... 16 4.2.2.1. Nanopartículas de sílice mesoporosa .................................................................. 16 4.2.2.2. Nanopartículas metálicas .................................................................................... 16 Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 3 4.3. Nanotecnología aplicada a formulaciones convencionales para el tratamiento de la EII . 16 4.3.1. Estrategias de orientación pasiva .............................................................................. 17 4.3.1.1. Tamaño............................................................................................................... 17 4.3.1.2. Carga superficial ................................................................................................. 18 4.3.2. Estrategias de orientación activa .............................................................................. 19 4.3.2.1. Receptor de folato .............................................................................................. 19 4.3.2.2. Glucoproteína CD44 ............................................................................................ 20 4.3.2.3. PepT1 ................................................................................................................. 20 4.3.2.4. Proteína CD98 ..................................................................................................... 20 4.3.2.5. Receptor de manosa ........................................................................................... 21 4.3.3. Estrategias de liberación dependiente de estímulos ................................................. 21 4.3.3.1. pH ....................................................................................................................... 21 4.3.3.2. Especies reactivas de oxígeno ............................................................................. 22 4.3.3.3. GSH ..................................................................................................................... 24 4.3.3.4. Enzimas............................................................................................................... 24 4.3.3.5. Liberación en respuesta a varios estímulos.......................................................... 24 4.4. Nanoestructuras obtenidas de fuentes naturales aplicadas el tratamiento de la EII........ 25 4.4.1. Exosomas ................................................................................................................. 25 4.4.2. Nanovesículas de origen vegetal ............................................................................... 27 4.5. Nanopartículas metálicas aplicadas al tratamiento de la EII ........................................... 28 4.5.1. Oro ........................................................................................................................... 28 4.5.2. Plata ......................................................................................................................... 29 4.6. Consideraciones para el uso de NP en la EII humana ...................................................... 30 5. CONCLUSIONES .................................................................................................................. 31 6. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................... 32 Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Enfermedades gastrointestinales Actualmente, desde el punto de vista clínico se tratan una gran variedad de enfermedades que afectan al sistema gastrointestinal humano. Unas afectan al estómago, como son las gastritis, gastropatías, úlcera péptica, infección por Helicobacter pylori o tumores gástricos. Otras atañen al intestino delgado, colon y recto, entre las que podemos destacar la enfermedad celíaca, síndromes de malabsorción, gastroenteritis infecciosas, isquemia intestinal, tumores, enfermedad diverticular, megacolon o los pólipos y los síndromes polipósicos (A. Albillos et al., 2016). Entre todas las enfermedades gastrointestinales, merecen especial atención las enfermedades inflamatorias o inmunomediadas. Hoy en día, dado el considerable aumento de su prevalencia en todo el mundo, una de las más importantes es la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), motivada, principalmente, por la industrialización que se ha producido en el último siglo (Guan, 2019). Además, en cuanto a las enfermedades de tipo inflamatorio se refiere, es la segunda más común (Corridoni et al., 2014). 1.1.1. Descripción general de la enfermedad inflamatoria intestinal La EII comprende un conjunto de afecciones que, principalmente, afectan al tracto gastrointestinal, aunque no se limitan solo al mismo. Se trata de una enfermedad crónica y de carácter idiopático, que supone un considerable agravio psicológico y repercute de forma negativa en la vida del paciente, además de aumentar la susceptibilidad al desarrollo de un posible cáncer colorrectal. La EII se puede dar a cualquier edad, aunque se ha descrito una mayor incidencia entre los 10 y 40 años y, en cuanto al género, exceptuando diferencias marginales, afecta de un modo similar, tanto a hombres, como a mujeres (Figueroa, 2019; Liu et al., 2021). Engloba dos procesos patológicos distintos, la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), dos tipos de colitis o inflamación de la pared interna del colon (tabla 1) (figura 1) (Atienza Sánchez, 2012; Zhang y Li, 2014). Zona afectada Afectación a nivel histológico Lesiones Patrón de las lesiones Colitis ulcerosa Colon Capa submucosa Criptitis y abcesos intestinales Continuo Enfermedad de Crohn El tracto digestivo en su totalidad Todas las capas Ulceras fisurantes y granulomas Discontinuo Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 5 Tabla 1. Diferencias entre la EC y la CU (Guan, 2019; Medina, 2013). Figura 1. Lesiones típicas de la pared del colon en las diferentes formas de la EII (B. Grossman y R. Kelsen, 2009). 1.1.2. Síntomas intestinales y extraintestinales de la EII La EII presenta diversos síntomas clínicos tales como pérdida de peso, dolor abdominal, diarrea o hematoquecia. A su vez, se da un aumento de neutrófilos, enzimas proteolíticas, macrófagos productores de citoquinas y radicales libres, responsables de la inflamación y aparición de úlceras en la mucosa gastrointestinal (Guan, 2019). Si la inflamación progresa pueden aparecer, entre otros síntomas graves, fístulas, abscesos abdominales y obstrucción intestinal (Cohen y Rubin, 2021). La enfermedad no se remite, únicamente, al tracto digestivo y también se considera un trastorno sistémico, pudiendo mostrar multitud de síntomas extraintestinales que pueden afectar, en gran medida, a la calidad de vida del paciente y que evidencian la complejidad de esta enfermedad (Chams et al., 2019). Las llamadas manifestaciones extraintestinales suelen afectar a la piel, las mucosas y los sistemas cardiovascular, hepatopancreatobiliar, pulmonar o musculoesquelético. Unas tienen una relación estrecha con el grado de progresión de la enfermedad y otras siguen un curso distinto (Vavricka et al., 2015). 1.1.3. Etiopatogenia de la EII La EII se trata de una enfermedad idiopática en la que participan factores inmunológicos, ambientales y genéticos. Aun no habiendo una causa concreta, se acepta que su origen puede residir en una alteración de la respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal hacia agentes medioambientales en individuos con cierta predisposición genética (Corridoni et al., 2014).  Los factores genéticos que confieren esta predisposición a padecer la enfermedad guardan relación con la inmunidad innata, la fagocitosis y la autofagia (Corridoni et al., Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 6 2014). Entre los genes implicados destacan NOD2, IL23R y ATG16L1 (Gajendran et al., 2018).  La exposición a ciertos antígenos o alteraciones en la flora intestinal, son los que ven comprometida la homeostasis inmune propia de la mucosa (Shim, 2013), lo que resulta en respuestas exageradas de tipo Th1 y Th2, en la EC y la CU, respectivamente (Altwegg y Vincent, 2014).  La microbiota intestinal juega un papel de suma importancia, de hecho, en los pacientes de EII hay una notable disbiosis, producto de la alteración en la composición de la misma. Como resultado se da una disminución de las poblaciones de bacterias con actividad antiinflamatoria y un aumento en aquellas con actividad proinflamatoria respecto a los individuos sanos (Ramos y Papadakis, 2019). 1.1.4. Factores protectores y de riesgo para la EII Si bien para la EII no existe una causa única y concreta, años de estudio sobre la enfermedad han permitido dilucidar algunos factores ambientales y dietéticos que apuntan a presentar una fuerte implicación en la aparición o en el desarrollo de la enfermedad, como son los siguientes expuestos a continuación (Tabla 2). Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Tabaco Factor de riesgo Factor protector Antiinflamatorios no esteroideos Factor de riesgo Anticonceptivos orales Factor de riesgo Ácidos grasos poliinsaturados omega 3 Factor protector Fibra Factor protector Vitamina D Factor protector Estrés psicológico Factor de riesgo Tabla 2. Factores protectores o de riesgo para las distintas formas de EII (Abegunde et al., 2016; Ye et al., 2015). Factores Enfermedades Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 13 Las NPs poliméricas biodegradables comprenden nanocápsulas, formadas por una superficie de polímero que rodea un interior hueco, y nanoesferas que se componen de una matriz sólida. A su vez, existe otra clasificación según la cual hay tres tipos: 1) el polimerosoma que es una vesícula de origen sintético cuyo exterior está recubierto por copolímeros de naturaleza anfipática, 2) las micelas poliméricas, nanoesferas con un exterior hidrófobo y una cubierta hidrófila y 3) los dendrímeros, polímeros constituidos por gran cantidad de ramificaciones (Li et al., 2023). También es importante destacar los nanogeles, formados por redes poliméricas que, gracias a los enlaces entrecruzados de las mismas y la presencia de grupos hidrófilos como –OH, –CONH–, –CONH2 – y –SO3H, son capaces de captar grandes cantidades de agua u otros fluidos sin que su estructura se vea afectada (Zhang et al., 2016a). Algunos de los polímeros más empleados son el quitosano, de origen natural, o el ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA), de origen sintético (Li et al., 2023). El quitosano es uno de los polímeros más habituales en la naturaleza, es un derivado de la quitina, la cual, es abundante en el exoesqueleto de los crustáceos. Está compuesto por dos monómeros que se repiten, uno acetilado, N-acetil-D- glucosamina, y otro desacetilado, D-glucosamina, unidos a través de enlaces (1-4)-β-glucosídicos (figura 2). Se trata de un polímero biocompatible, biodegradable y con ciertas propiedades antioxidantes, antitumorales y antibacterianas. A pesar de ello, presenta escasa solubilidad a pH neutro y básico. El quitosano presenta en su superficie grupos funcionales, como amino e hidroxilo, con susceptibilidad para ser modificados químicamente, lo cual, puede proporcionarle ciertas propiedades, entre ellas, mejorar su solubilidad. Una modificación común del mismo es, por ejemplo, el trimetilquitosano (MTC) resultado de la metilación de sus grupos amino (Huang et al., 2023; Li et al., 2023). Figura 2. Estructura química del quitosano (Huang et al., 2023). En cuanto al PLGA (figura 3), una de las principales ventajas que lo caracterizan es su capacidad de hidrolizarse en el organismo en ácido glicólico y ácido láctico, que serán metabolizados a través del ciclo de Krebs. Junto a su peso molecular, la proporción de estos monómeros determina su tasa de degradación. Sin embargo, puede ser responsable de reacciones inflamatorias y de limitar, en cierta medida, el suministro nutricional a causa de sus propiedades hidrofóbicas. Según algunas investigaciones, esto podría solucionarse cubriendo dicho polímero Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 14 de una capa hidrófila, por ejemplo, empleando polietilenglicol (PEG) (Huang et al., 2023; Li et al., 2023). Figura 3. Estructura química del PLGA, donde “x” representa el número de unidades de ácido láctico e “y” el número de unidades de ácido glicólico (Makadia y Siegel, 2011). 4.2.1.2. Nanopartículas de naturaleza lipídica Las nanomateriales lipídicos suelen estar formadas por diversos componentes, tales como triglicéridos, fosfolípidos, colesterol y otros tipos de lípidos, pero la mayoría de ellos de origen natural, lo cual, representan una apuesta interesante por su biocompatibilidad (Huang et al., 2023), pues debido a su semejante naturaleza pueden compartir las rutas metabólicas que siguen los lípidos de la dieta y, tras la degradación enzimática, transformarse en componentes presentes en el organismo (Eder et al., 2021). Existen dos conceptos a diferenciar, las nanopartículas lipídicas (NPL) propiamente dichas y los liposomas, ambos de escala nanométrica (figura 4). Los liposomas están conformados por una o más bicapas de fosfolípidos, estando las cabezas polares orientadas, tanto hacia la superficie, como hacia el interior, y las colas apolares enfrentadas entre sí (Nsairat et al., 2022), formando una vesícula cuyo interior es acuoso. A la hora de transportar alguna sustancia de interés, bien puede integrarse dentro de la bicapa, si es lipófila, o bien en el espacio acuoso, si es hidrófila. Sin embargo, presentan ciertas dificultades para su preparación comercial, la tasa de encapsulación es baja para ciertos principios hidrófilos y estos también pueden liberar al fármaco de manera no intencionada (Biopharma PEG, 2020). Las NPL, en cambio presentan una monocapa, en la cual las cabezas polares se sitúan en la superficie y las colas apolares hacia el interior (Aldosari et al., 2021). Se obtienen de lípidos de un elevado punto de fusión, lo que permite que el núcleo lipídico predomine un estado sólido, facilitando la liberación controlada del principio activo que transporta. Esta morfología sólida, sumada a una mayor estabilidad cinética, suponen ventajas frente a los liposomas (Eder et al., 2021). Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 15 Figura 4. Comparación entre liposomas y NPL (Biopharma PEG, 2020). Dentro de las NPL, podemos diferenciar dos subtipos, las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y los portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) (Eder et al., 2021). La matriz de SLN, formada en su totalidad por lípidos sólidos, tiende a alcanzar una disposición más ordenada, lo que dificulta el almacenamiento del compuesto y facilita su expulsión, en cambio, la matriz de NLC, que combina lípidos tanto solidos como líquidos, presenta un mayor grado de desorden, lo cual, permite una mayor carga del compuesto, impidiendo su pronta eliminación (figura 5) (Pardeike et al., 2009). Figura 5. Estructura cristalina casi perfecta (SLN) izquierda, estructura cristalina desordenada (NLC) derecha (Pardeike et al., 2009). 4.2.1.3. Nanoestructuras obtenidas de fuentes naturales Las nanopartículas derivadas de fuentes naturales no se ven tan limitadas por ciertos aspectos, por los cuales las nanopartículas obtenidas por síntesis sí lo están, como un mayor estudio de sus posibles implicaciones toxicológicas o la limitada escala de producción. Estas se pueden obtener de animales o plantas (Zhang et al., 2016b). Los exosomas son vesículas de escala nanométrica producidas por células de mamíferos y liberadas al espacio extracelular. Pueden transportar en su interior lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, y desarrollan diversas funciones como aquellas relacionadas con la comunicación intercelular y la respuesta inmune. También se han identificado estructuras similares a exosomas en plantas comestibles. Estas nanovesículas de origen vegetal han demostrado ser capaces de establecer interacciones con Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 16 células animales como macrófagos o células madre y desarrollar determinados efectos biológicos (Mu et al., 2014; Yang et al., 2020b). 4.2.2. Nanopartículas inorgánicas 4.2.2.1. Nanopartículas de sílice mesoporosa Los materiales de sílice suponen una opción atractiva debido a su biocompatibilidad y a su capacidad de liberar fármacos de manera controlada. Más concretamente, las sílices mesoporosas, entre las que destacan MCM-41 y SBA-15, son sistemas de estructura porosa con la capacidad de vehiculizar grandes cantidades de moléculas con finalidad terapéutica en sus canales. A escala nanométrica, las nanoesferas de sílice mesoporosa ofrecen múltiples ventajas, entre ellas, una estructura porosa que impide la fuga de los compuestos cargados y la gran cantidad de poros que ofrece, sumada a una alta superficie, si tenemos en cuenta la externa y la interna. Además, en comparación con otras NPs, como las poliméricas, se trata de una estructura que ofrece más resistencia a la degradación, pH, calor o estrés mecánico (Slowing et al., 2008). 4.2.2.2. Nanopartículas metálicas Diversos estudios postulan la utilización de NPs de metales como el oro y la plata, ya con uso en medicina, para la aplicación al tratamiento de la EII, con resultados prometedores e incluso mejorando la seguridad de los mismos (Asgharzadeh et al., 2021; Zhu et al., 2018). 4.3. Nanotecnología aplicada a las formulaciones convencionales para el tratamiento de la EII Se han optado por diversas estrategias para lograr la administración de los fármacos al colon, entre estas formulaciones convencionales se encuentran profármacos, formulaciones rectales, formulaciones sensibles al pH o aquellas dependientes de la degradación enzimática o liberación controlada. Sin embargo, carecen de la suficiente especificidad, además de tener que adecuarse a las particularidades de la EII, como son algunos padecimientos del paciente como diarrea o un ambiente colónico que dista del característico de un colon sano. Por ello, la implementación del uso de NPs presenta una opción atractiva ya que, gracias a sus propiedades, principalmente su tamaño, tienden a acumularse en las regiones inflamadas del intestino, lo cual aumenta su focalización (Beloqui et al., 2013; Hua et al., 2015). Además, la superficie de las NPs puede ser modificada químicamente para adaptarse a las condiciones fisiopatológicas del colon enfermo (Yang et al., 2020b). Es posible diseñar un mecanismo que permita al fármaco su correcta liberación sobre el área inflamada teniendo en cuenta las condiciones fisiopatológicas del intestino propias de esta enfermedad, la naturaleza del nanoportador elegido y sus Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 17 correspondientes modificaciones funcionales. Esto permite incluso la administración de ciertos fármacos, como es el caso de los biológicos, que administrados vía oral, normalmente no resisten las condiciones del tracto gastrointestinal (Wang et al., 2021). Una de las modificaciones más empleadas en el diseño de las NPs dirigidas al colon es el recubrimiento con polietilenglicol (PEG). Esto le confiere una superficie hidrófila, lo que permite una translocación acelerada más rápida hacia el epitelio intestinal inflamado. En un estudio, se ha evaluado el potencial de direccionamiento ex vivo de las nanopartículas con PEG hacia la mucosa intestinal humana inflamada. Y se pudo comprobar que la translocación y deposición de aquellas partículas con PEG fue superior a aquellas con quitosano y PLGA pero sin PEG (Lautenschläger et al., 2013). Las estrategias de administración pueden clasificarse en orientación pasiva, que depende del tamaño o la carga superficial de las NPs empleadas, y orientación activa, la cual consiste en utilizar ligandos y receptores para aumentar la selectividad. Otra opción es el empleo de materiales que, además de servir de protección para la molécula cargada, puedan aprovecharse de las condiciones presentes en el colon inflamado para su correcta liberación en el tejido diana (figura 6) (Wang et al., 2021). Figura 6. Estrategias de liberación de fármacos en el colon inflamado (Wang et al., 2021). 4.3.1. Estrategias de orientación pasiva 4.3.1.1. Tamaño Como consecuencia de la EII suelen presentarse una serie de alteraciones en la pared intestinal, entre ellas, una disfunción de la barrera por la destrucción de las células epiteliales, un incremento de la permeabilidad intestinal y una infiltración de células de carácter inflamatorio hacia la mucosa. Esto resulta en un efecto de permeabilidad y retención aumentada (EPR), Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 18 gracias al cual los nanoportadores cuyo tamaño comprende de 10 a 200 nm ven facilitada su penetración y acumulación en la mucosa, reforzando su retención en la diana terapéutica (Wang et al., 2021). Con el objetivo de estudiar esta implicación del tamaño de las NPs en la EII, Watanabe et al. (2016) utilizaron un material similar a lípidos escindible por puentes disulfuro y activado por pH (ssPalm), el cual es capaz de formar nanogotas de lípidos (LND) carentes de fase acuosa interna. Se obtuvieron NPs de igual composición, pero de diferentes tamaños, LND pequeña (54 nm), LND media (113 nm) y LND grande (183 nm), todos ellos recubiertas de PEG con el objetivo de prolongar su vida útil. Utilizando ratones, se observó que la acumulación en el intestino de sujetos sanos era reducida y sin relación con el tamaño de las NPs, en cambio, en aquellos con colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) la acumulación aumentaba en el intestino con la inflamación de este. Más concretamente, se determinó una mayor acumulación de la LND media. Para la LND pequeña se argumentó que su menor presencia en la zona inflamada podía deberse a un posible drenaje por los vasos linfáticos. La acumulación de las diferentes NPs fue definida a partir del aclaramiento aparente del colon (CLcolon,app), lo cual resulta de dividir la cantidad acumulada en el colon a las 24 h tras la administración entre el área bajo la curva, la cual se obtiene a partir de los perfiles de concentración en sangre (figura 7). Figura 7. Ilustración esquemática del estudio realizado por Watanabe et al., 2016. El efecto EPR también se da en otras situaciones, como en la presencia de tumores, donde este efecto es mucho mayor, por ello, se precisa de más estrategias, además del control del tamaño de las NPs, para asegurar la selectividad sobre el colon inflamado (Yang et al., 2020b). 4.3.1.2. Carga superficial Los nanoportadores con carga positiva se conocen como mucoadhesivos, es decir, presentan una fuerte interacción con la superficie de la mucosa intestinal, donde predomina una carga negativa, ya que los carbohidratos que la componen han sido sustituidos por residuos de ácido siálico y sulfato. Puede suponer una estrategia que dé una gran ventaja, ya que en el caso de la Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 19 EC se aprecia un aumento en la producción de moco (Hua et al., 2015). En un estudio realizado por Niebel et al. (2012) se trataron por vía rectal modelos murinos con colitis inducida por ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) y oxazolona (OXA) con NPs de polimetacrilato catiónico cargadas con clodronato, el cual, actúa inactivando los macrófagos, ya que la activación incontrolada de los mismos juega un papel importante en la enfermedad. En ambos casos se logró reducir el nivel de inflamación. En cambio los nanoportadores con carga negativa, los llamados bioadhesivos, presentan una mayor afinidad por el tejido inflamado debido a la presencia en el mismo de proteínas con carga positiva, como es el caso de la transferrina o la proteína catiónica de eosinófilos (Hua et al., 2015). En estudios in vivo, según Beloqui et al. (2013), unos portadores lipídicos nanoestructurados (NLC) aniónicos con budesonida y administrados por vía oral, permitieron reducir más notablemente la inflamación en un modelo murino de CU inducida por DSS en comparación con otros modelos tratados con NLC sin carga o únicamente con una suspensión de budesonida, reduciendo la infiltración de neutrófilos y los niveles de citoquinas proinflamatorias IL-1β y TNF-α. Es importante destacar que pueden darse interacciones electrostáticas y, por tanto, unión con otras partículas a lo largo del tracto gastrointestinal, como pueden ser mucinas solubles o ácidos biliares. En este caso, podrían necesitarse estrategias adicionales si se quiere asegurar la especificidad por el tejido inflamado (Hua et al., 2015). 4.3.2. Estrategias de orientación activa La estrategia de orientación activa se basa en modificar la superficie de los nanoportadores con ligandos para facilitar así interacciones entre estos y los receptores que podemos encontrar en los focos de la inflamación, como son los que presentan las células epiteliales del colon y los macrófagos activados, entre ellos, se encuentran el receptor de folato, CD44, CD98, el transportador peptídico 1 (PepT1) y el receptor de manosa (Yang et al., 2020b). 4.3.2.1. Receptor de folato Se han desarrollado NPs con folato, entre ellas una con PLGA, polilactida (PLA) y PEG, que fue cargada con 6-shogaol, un compuesto extraído del jenjibre, Zingiber officinale Roscoe, con buenas propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anticarcinogénicas (Figura 8). En estudios in vitro permitió comprobar una mayor absorción de aquellos nanoportadores que estaban funcionalizados, respecto a los que no, por parte de células epiteliales y macrófagos activados, debido a la endocitosis mediada por los receptores de folato (Yang et al., 2020b; Zhang et al., 2018). Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 20 Figura 8. Representación esquemática de las NP diseñadas por Zhang et al., (2018). 4.3.2.2. Glucoproteína CD44 La glucoproteína transmembrana CD44 es habitual en las células epiteliales del colon y en los macrófagos activados en la CU. Tanto el ácido hialurónico (HA) como el sulfato de condroitina pueden unirse a ella. Unas NPs de sulfato de condroitina cargadas con curcumina, una molécula con notables efectos antinflamatorios y cicatrizantes, permitieron mejorar la selectividad hacia los macrófagos y permitió aliviar los síntomas de la CU en modelos animales (Yang et al., 2020b). El HA, por otro lado, se ha empleado para lograr una administración más dirigida del tripéptido lisina-prolina-valina (KPV) que presenta actividad antiinflamatoria, cargando este en nanopartículas de quitosano y alginato y con el propio HA, siendo eficaz a la hora de reducir los niveles de citoquinas proinflamatorias de modelos murinos con CU inducida por DSS (Xiao et al., 2017). 4.3.2.3. PepT1 KPV, además de su acción antiinflamatoria, se une a PepT1 (Yang et al., 2020b). PepT1 no se expresa en las células epiteliales del colon sanas, pero sí se da una sobrexpresión en células inflamatorias, tanto epiteliales como macrófagos. Aplicando lo anterior a la práctica se diseñaron unas NPs con dicho KPV, PLGA, montmorillonita y quitosano cargadas con el fármaco ciclosporina A, inmunosupresor utilizado en la terapia de la EII. El PLGA, montmorillonita y quitosano aseguraron la correcta liberación del fármaco. Se obtuvieron resultados satisfactorios al tratar modelos murinos con CU inducida por DSS. Incluso sin la ciclosporina A, también presentó efectos terapéuticos (Wu et al., 2019). 4.3.2.4. Proteína CD98 CD98 es un transportador de aminoácidos presente en la superficie de las células y cuya expresión tiene relación con la EII. Puede utilizarse ARN interferente pequeño (ARNip) que permite suprimir la expresión de las proteínas implicadas en la expresión de CD98. Existe un inconveniente, que el ARNip libre tiene una pobre penetración en las membranas celulares. Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 21 Podemos emplear nanoportadores para solucionar este problema y, así, mejorar su actividad terapéutica, como en el caso de su empleo en NPs de hidrogel (ácido poliláctico) cargadas con ARNip de CD98 y polietilamina, que mostraron ser capaces de reducir los síntomas en un modelo de ratón con colitis inducida por DSS (Laroui et al., 2014). 4.3.2.5. Receptor de manosa Otro receptor habitual en las células epiteliales colónicas y en los macrófagos es el receptor de manosa. Los macrófagos componentes de la respuesta inmune innata, la cual, juega un papel importante en la EII, pueden adquirir diferentes fenotipos, por ejemplo, los macrófagos del fenotipo M1 son responsables de la producción de citoquinas proinflamatorias. Uno de los genes de microARN (miARN), el miR-146b, es capaz de inactivar los macrófagos M1. Sin embargo, la administración oral de miARN no es del todo factible. Empleando la nanotecnología se cargó miR-146b en nanoportadores de MTC con manosa, lo que permitió una administración y transporte correcto del agente terapéutico, que, posteriormente, pudo ser absorbido por los macrófagos a través de endocitosis mediada por el receptor de manosa. Con ellos se pudo conseguir un cierto grado de regeneración de la mucosa y aliviar la CU aguda en un modelo la misma inducida por DSS (Deng et al., 2019; Yang et al., 2020b). 4.3.3. Estrategias de liberación dependiente de estímulos 4.3.3.1. pH Los nanoportadores recubiertos de polímeros sensibles al pH proporcionan una protección frente al ambiente ácido estomacal y del intestino delgado proximal , lo que permite que la liberación de su contenido en lugar de interés (Eder et al., 2021). La exposición de los compuestos terapéuticos sin protección a ambientes ácidos puede resultar en su consiguiente hidrólisis, oxidación u desamidación y, por tanto, en la pérdida de su actividad (Wang et al., 2021). En pacientes sanos, el pH del intestino delgado proximal abarca valores de 5,5 a 7,0, aumenta a entre 6,5 y 7,5 en el íleon distal, disminuye en el ciego a entre 5,5 y 7,5 y, finalmente, aumenta en el colon izquierdo y el recto a valores de entre 6,1 y 7,5. En pacientes con EII, estos valores son susceptibles de verse alterados debido a diferentes factores. Hay estudios que muestran que el pH del colon en pacientes de CU tiende a ser más ácido, sin embargo, los datos no son concluyentes en el caso de EC. Esto no impide que dichos valores distintivos de pH puedan ser aprovechados para el diseño de sistemas que permitan la liberación de fármacos específica en el colon (Yang et al., 2020b). Eudragit® S-100 (Evonik Industries) es un copolímero de ácido metacrílico y co-metacrilato de metilo cuya disolución ocurre a pH 7, lo cual permite la Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 22 administración de fármacos al colon (Li et al., 2023; Liu et al., 2021). Ha sido empleado en multitud de estudios, como en el diseño de NPs que junto a PLGA permitieron transportar curcumina y ácido glicirrícico, lo cual mostró eficacia terapéutica en un modelo murino de CU inducida por DSS, disminuyendo los niveles de TNF-α, IL-1β, IL-6 y óxido nítrico (Yang et al., 2020b). En otra investigación se valoraron los efectos del fármaco budesonida libre y también cargado en nanopartículas de PLGA y otras formadas por PLGA y Eudragit S-100, sobre diversos modelos murinos con colitis aguda y crónica. Según su capacidad para reducir la inflamación, las NPs de PLGA/Eudragit S-100 presentaban una mayor efectividad frente a aquellas formadas únicamente de PLGA y, a su vez, estas mayor que el fármaco libre. Aunque ambas formulaciones a base de NPs se localizaron en gran cantidad en el área inflamada, aquellas con el polímero sensible al pH lo hicieron en mayor grado (Ali et al., 2014). Otro material sensible al pH es el poli (ácido acrílico) (PAA). Se implementó en el diseño de una NP de silice mesoporosa SBA-15 y donde se situó PAA en los poros de este material (figura 9), lo cual permitiría la liberación de su carga a un pH básico. Se postuló como una propuesta prometedora para el tratamiento de afecciones del colon, fue empleado por Tian et al. (2017) para cargar doxorrubucina (DOX), fármaco empleado en el tratamiento del cáncer de colon, facilitando su liberación y solubilidad en las condiciones presentes en el colon. Figura 9. Representación gráfica del sistema de liberación de fármacos diseñado por Tian et al. (2017) A pesar de los ejemplos expuestos anteriormente, el pH del colon varía de un paciente a otro, pues depende de muchos factores como el estado patológico de cada individuo o su dieta, por ello, aquellos sistemas de liberación de fármacos basados únicamente en el pH no resultan ser un mecanismo muy preciso (Yang et al., 2020b). 4.3.3.2. Especies reactivas de oxígeno Las especies reactivas de oxígeno o más conocidas por sus siglas en inglés, ROS, de “reactive oxygen species”, experimentan un exceso en su producción en la mucosa intestinal en los pacientes de EII, lo que sumado a alteraciones en los niveles de agentes antioxidantes resulta Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 29 lipopolisacárido (LPS), la cual es una toxina bacteriana utilizada para iniciar la cascada inflamatoria. Estas demostraron ser capaces de reducir los niveles de la proteína TLR4, que actúa como receptor de LPS inhibiendo los efectos desencadenados por el mismo, como la expresión de la oxido nítrico sintasa inducible y la producción de óxido nitrico. Esta reducción del receptor de LPS, así como la desintoxicación catalítica de especies reactivas, como peroxinitrito y H2O2 también por parte de AuNP a su vez permitió bloquear la activación de NF-κB, factor de transcripción implicado en la producción de citoquinas proinflamatorias. A pesar de los beneficios de su tratamiento, hay evidencias que indican que las AuNPs podrían inducir disbiosis intestinal en los ratones, es decir, un impacto negativo sobre la microbiota intestinal, afectando a la relación Firmicutes/Bacteroidetes, Lactobacillus y ciertas bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta. Esta disbiosis puede deberse a la descomposición del H2O2 por parte de AuNP, pues la producción del mismo por las bacterias ayuda a la conservación de la homeostasis de la microbiota, aunque se requiere de más estudios para comprender mejor este mecanismo (figura 14) (Zhu et al., 2018). Figura 14. Resultados del estudio realizado por Zhu et al. (2018) donde evidencia el efecto de AuNp sobre la colitis y su posible impacto negativo sobre la microbiota intestinal. SCFA: short chain fatty acids, ácidos grasos de cadena corta; RNS: especies reactivas de nitrógeno. 4.5.2. Plata La plata presenta propiedades que le permiten intervenir favorablemente en los procesos relacionados con la cicatrización de heridas, pues facilita los procesos de angiogénesis y epitalización, además de presentar propiedades inmunomoduladoras y antimicrobianas. Incluso presenta una notable capacidad antiinflamatoria, especialmente, en forma de NP (Krajewska et al., 2020). Las NPs de Ag (AgNP) con sulfasalazina demostraron una mayor eficacia que la sulfasalazina libre en modelos de ratones con colitis inducida por DSS, al disminuir notablemente Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 30 la pérdida de peso, la actividad MPO, además de la relación entre el peso y la longitud del colon, empleado como marcador de la colitis. La actividad antiinflamatoria de estas NPs puede deberse a su acción inhibitoria sobre la expresión de interferón gamma (IFN-γ) y TNF-α en los tejidos afectados, la inhibición del edema submucoso y la infiltración de células inflamatorias (Asgharzadeh et al., 2021). Una limitación de la plata sería su toxicidad. Se ha planteado la posibilidad de que las AgNP puedan afectar negativamente a la microbiota intestinal, aunque los resultados no son concluyentes (Krajewska et al., 2020). 4.6. Consideraciones para el uso de NP en la EII humana Teniendo en cuenta de la obtención de los resultados referidos a los diferentes modelos de NP sobre la EII, los modelos murinos empleados representan una de las principales opciones, tanto para comprender la patología de la EII humana, como para estudiar el potencial de nuevas y posibles opciones terapéuticas. Normalmente, esta colitis es inducida químicamente por TNBS, DSS u oxazolona. Al plantearse la reproducibilidad de los resultados obtenidos en los estudios en dichos modelos animales en humanos hay que tener en cuenta una serie de consideraciones. Como son la disparidad de respuestas inmunes, la falta de exactitud al reflejar los factores genéticos y ambientales a los que se ven expuestos las poblaciones humanas, los casos donde se emplean modelos donde existe la pérdida de funciones por parte de determinados genes o proteínas algo poco equiparable a la enfermedad en humanos y la posible variabilidad a la respuesta terapéutica en humanos debido al polimorfismo genético (Katsandegwaza et al., 2022). Respecto al perfil de seguridad de los diferentes materiales que forman estas nanoestructuras, se precisan de más estudios toxicológicos tanto in vivo como in vitro (Yang et al., 2020b). También hay que destacar la necesidad de más estudios farmacocinéticos de los materiales sintéticos empleados en el diseño de muchos sistemas de liberación basados en NPs, pues estos ya son habituales en lo referido a los fármacos que transportan (Yang y Merlin, 2019). Así como recalcar la falta de énfasis en la EC, pues la mayoría de los modelos de NPs propuestos se aplican a las características patológicas de la CU (Chen et al., 2021; Yang et al., 2020b). Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 31 5. CONCLUSIONES Tras el estudio y recopilación de información a partir de la bibliografía seleccionada en este trabajo se han extraído las siguientes conclusiones: 1. El empleo de nanoestructuras puede corregir y mejorar la acción de los fármacos empleados en el tratamiento de la EII, mejorando su selectividad, estabilidad y eficacia. 2. Según los estudios, diversos tipos de nanoestructuras de naturaleza lipídica, polimérica, las sílices mesoporosas, metálicas o aquellas de origen animal o vegetal han demostrado potencial para tratar la EII. 3. El tamaño, carga superficial, la modificación con ligandos o nanomateriales sensibles a ciertas condiciones permiten mejorar el direccionamiento de las nanoestructuras y su carga al colon inflamado. 4. Se han demostrado, con resultados prometedores, los beneficios del tratamiento basado en nanopartículas en estudios in vitro e in vivo. Uso de Nanoestructuras en Enfermedades Gastrointestinales | Pablo García León 32 6. BIBLIOGRAFÍA A. Albillos, J. Alcedo González, C. Álvarez Navascués, R. Andrade Bellido, A. Araujo Míguez, M.T. Arroyo Villamarino, et al. Práctica Clínica en Gastroenterología y Hepatología. 1a ed. Madrid: CTO; 2016. Abegunde AT, Muhammad BH, Bhatti O, Ali T. Environmental risk factors for inflammatory bowel diseases: Evidence based literature review. WJG. 2016; 22(27): 6296-317. Aldosari BN, Alfagih IM, Almurshedi AS. Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics. 2021; 13(2): 206. 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