Nuevas moléculas pequeñas para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: acalabutrinib

RESUMEN La leucemia linfocítica crónica es el tipo de leucemia más prevalente en España, con un 32% de incidencia de aparición. Además de presentar una alta incidencia, tiene un pronóstico desfavorable y una esperanza de vida media baja. Con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes leucémicos se desarrollaron los inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton. La tirosin quinasa de Bruton es una enzima que interviene en la cascada de señalización del receptor antigénico de las células B. La hiperactivación de este receptor está relacionada con la proliferación y el aumento del tiempo de vida de los linfocitos cancerígenos, por lo que resulta fundamental disminuir la actividad del receptor para disminuir la proliferación de estos linfocitos. El iBTK que se ha usado hasta el momento es el Ibrutinib (PCI-32765), un inhibidor de primera generación poco selectivo y con actividad sobre dianas off-target. Para mejorar el perfil de seguridad y eficacia se han creado los inhibidores de segunda generación. El objetivo de esta revisión es mostrar las mejoras que presentan estos inhibidores, en concreto el Acalabrutinib (ACP-196) dado que es el único aprobado por la FDA actualmente. Se pretende mostrar una evaluación del perfil toxicológico de ACP-196 y los cambios que produce en la vida de los pacientes leucémicos, como el aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) o la supervivencia global (SG). Aunque no se ha conseguido la aprobación de ningún otro fármaco, se están realizando ensayos para corroborar que sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas son idóneas para tratar la LLC, sobre todos en pacientes con LLC recidivante/refractaria. Palabras clave: leucemia linfocítica crónica, tirosin quinasa de Bruton, iBTK, Ibrutinib, Acalabrutinib. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………1-14 1.1 ¿Qué es la leucemia linfocítica crónica? Una enfermedad prevalente……………………………………….….1-3 1.2 Cascada de señalización de las células B. Receptor BCR……………………………………………………….….4-5 1.3 Tirosin quinasa de Bruton. Una diana de esperanza……………………………………………………….…..6-8 1.4 Desarrollo de los inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton……………………………………………….….8-12 1.5 Acalabrutinib……………………………………………………..…13-14 2. OBJETIVOS………………………………………………………………….…15 3. METODOLOGÍA………………………………………………………….….15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………….16-23 5. CONCLUSIÓN………………………………………………………………...24 6. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………….….25-28 1 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 1. INTRODUCCIÓN 1.1 ¿Qué es la leucemia linfocítica crónica? Una enfermedad prevalente. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia maligna de las células B CD5 + que se caracteriza por la acumulación de linfocitos neoplásicos pequeños de apariencia madura en la sangre, la médula ósea y los tejidos linfoides secundarios, lo que provoca linfocitosis, infiltración de células leucémicas en la médula ósea, linfadenopatía y esplenomegalia (Kipps et al., 2017). Se trata del tipo de leucemia más frecuente en los países occidentales, con una incidencia estimada en 4-5 casos por 100.000 habitantes y año, y una prevalencia especialmente significativa en aquellas zonas donde la población está más envejecida (Lucrecia Yáñez, 2019). Existen determinados factores de riesgo que predisponen la aparición de la enfermedad. Entre dichos factores se encuentra la edad, ya que el riesgo aumenta en personas mayores de 50 años; tener antecedentes familiares con enfermedades de la sangre, de la médula ósea o cualquier tipo de leucemia; el grupo racial, dado que es más prevalente en personas de raza blanca; y la exposición a ciertos agentes químicos, como el agente naranja (NIH: Instituto Nacional del Cáncer, 2020) Al poseer una etiología desconocida, es difícil predecir su aparición. Sin embargo, el estudio del genoma de pacientes con LLC constata que coexisten diferentes alteraciones genéticas relacionadas con la enfermedad. Con respecto al inmunofenotipo, las células leucémicas expresan antígenos de linfocitos B, pero en menor proporción que las células normales. Esta disminución se observa sobre todo en las inmunoglobulinas de superficie CD20 y CD79b. En estudios citogénicos realizados mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) se han puesto de manifiesto alteraciones cromosómicas: deleción del brazo largo del cromosoma 13 (del(13q)), trisomía en el cromosoma 12, deleción del brazo largo del cromosoma 11 (del(11q)) y la deleción del brazo corto del cromosoma 17 (del(17p)). A pesar de estos cambios, es raro observar genes alterados, por ello es muy importante destacar la disrupción del gen TP53, ya que sirve de gran valor pronóstico para el curso de la enfermedad. Los pacientes con del(11q) y/o del(17p), presentan peor pronóstico. Además, los pacientes que presentan del(17p) y/o mutación de TP53 tienen un pronóstico inferior, con una 8 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib receptores de quimiocinas e integrinas, receptores de factores de necrosis tumoral, receptores tipo Toll o receptores Fc y por ello en la actualidad es tan aclamada en el campo de la química farmacéutica. 1.4 Desarrollo de los inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton. El siguiente paso en la síntesis química, una vez que ya hemos elegido nuestra diana, es diseñar un fármaco que se adapte a ella y comprobar en los consiguientes ensayos clínicos su efectividad y eficacia. En la búsqueda de estos inhibidores se han establecido dos grupos: - Inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton reversibles: se unen de manera específica al dominio SH3 cuando la quinasa se encuentra inactivada. - Inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton irreversible: son capaces de formar un enlace covalente con un residuo de Cys481 que se encuentra en el sitio de unión de ATP a la proteína. Dado que el Acalabrutinib pertenece al segundo grupo, vamos a ver cómo se desarrollaron los inhibidores irreversibles. Como ya sabemos, en los inhibidores irreversibles, la unión fármaco-diana se produce en el sitio de unión de ATP. Este sitio de unión tiene la peculiaridad de ser un sitio en el que difícilmente encajan las moléculas, pero se ha demostrado que con el ensamblaje de moléculas electrofílicas se consigue una gran selectividad. Otro hecho demostrado en esta búsqueda es que la propiedad de irreversibilidad confiere un significativo efecto terapéutico en la supresión tumoral in vivo, ventaja sobre los inhibidores reversibles (Fry et al., 1998). Gracias a la cristalografía de rayos X se conoce la estructura de la tirosin quinasa de Bruton, por lo que el siguiente paso fue diseñar una molécula primer. Esta molécula precursora, una vez comprobada su potencia en un estudio de enzimología basado en la transferencia de energía de resonancia de Förster (FRET), se usó para hacer ensayos y continuar con la síntesis química. A partir de esta molécula se comprobó que la actividad frente a otras quinasas de la familia Tec fuera nula o casi inexistente y se superpuso la molécula en el sitio de unión de ATP para determinar el tipo de unión que se establecía. Se observó todos los aminoácidos que aparecía en este sitio de unión y se 9 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib afirmó que el sitio correcto de unión era en un residuo de Cys481, sitio que además es nucleofílico. Fue entonces cuando se empezó a sintetizar inhibidores irreversibles con diferentes grupos como sustituyentes, partiendo de un núcleo central imidazopirimidínico unido a difenil-éter. Esquema 1. Ruta propuesta para la síntesis de iBTK. En la primera reacción A (Esquema 1), sometimos nuestro precursor a una reacción de Mitsunobu y posteriormente añadimos N-Boc-3-hidroxipiperidina como protector. En el paso B, eliminamos el grupo protector con ácido y tratamos la molécula resultante con cloruros de ácido y TEA, consiguiendo un prototipo de fármaco electrofílico. Siguiendo la misma ruta de síntesis, se fueron probando moléculas con diferentes sustituyentes electrofílicos y se midió sus concentraciones medias inhibitorias (IC50) observando la actividad restante de BTK después de un tiempo de unión a las moléculas prototipo. En todos los casos se observó que la potencia de la molécula era mayor cuanto más electrofílico fuera el sustituyente principal, es decir, presentaban IC50 subnanomolares. Además, se comprobó la irreversibilidad dado que no se consiguió recuperar la actividad de BTK tras múltiples lavados con medio libre del 10 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib inhibidor. Para ratificar este hecho, se observó un pico principal correspondiente a un complejo covalente 1:1 formado por el inhibidor y BTK en una espectrometría de masa. (Pan et al., 2007). Si nos fijamos detenidamente en la molécula 3 del (Esquema 1) podemos corroborar que se trata del Ibrutinib, el primer inhibidor de BTK aprobado por la FDA. Este fármaco fue aprobado por la EMA para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica el 26 de abril de 2012, para el linfoma de las células del manto el 12 de marzo de 2013 y para la macroglobulinemia de Waldenström el 29 de abril de 2014. El titular de la autorización de comercialización fue la farmacéutica Janssen-Cilag International NV, bajo el nombre de Imbruvica® y la EMA lo ha catalogado como medicamento huérfano, es decir, se considera que ha sido desarrollado contra una enfermedad poco común, potencialmente mortal o debilitante crónicamente (European Medicines Agency, 2021). Ibrutinib (PCI-32765) es un inhibidor covalente de BTK, administrado por vía oral (Ganatra et al., 2018). Tiene elevada potencia y selectividad, con una rápida absorción y una semivida de eliminación de entre 4 y 13 horas. Cuando Ibrutinib se une a BTK, disminuye la supervivencia del linfocito B canceroso e impide la migración de estos hacia otros tejidos, evitando así la propagación del cáncer y la maduración de los linfocitos anómalos. A pesar de parecer un proceso relativamente sencillo y fácil, la búsqueda de un inhibidor de BTK requería de una molécula con gran potencia, dado que ésta debía competir por el sitio de unión con ATP, que en condiciones normales se encuentra en gran concentración. La estructura inicial era 1-ciclopentil-4-aminopirazopirimidina unida a un éter difenílico, encargado de dotar a la molécula de una alta actividad contra BTK. Después, el ciclopentilo fue reemplazado por 3-piperidilo, al cual se le añadió una cabeza de acrilamida para que actuara como aceptor de Michael para formar un enlace covalente con Cys-481 (Singh et al., 2010). No obstante, aunque la eficacia del Ibrutinib esté demostrada (Tabla 1) y haya sido un gran avance en determinadas enfermedades como la leucemia linfocítica crónica, tiene asociado una serie de efectos secundarios con alta frecuencia de aparición. Dichos efectos se deben principalmente a dos causas. Una de ellas es que 11 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib Ibrutinib no es tan altamente selectivo como se creía, y además de interaccionar con BTK, interacciona con otras quinasas e interfiere en vías de señalización importantes debido a su interacción con receptores como el receptor de factores de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de células T inducible por interleucina-2 (ITK), JAK 3 y HER 2, entre otros (Liang et al., 2018). La otra causa se debe a la aparición de mutaciones en Cys481 que han conllevado a la presencia de resistencia a Ibrutinib por determinados pacientes. En estos pacientes que desarrollaron resistencia, se realizó un análisis comparativo de la secuencia de ADN del genoma al inicio del estudio y durante la progresión de la enfermedad. De 5 pacientes analizados, 4 desarrollaron una mutación que consistía en la sustitución de serina por cisteína en la posición 481 y una mutación adicional en PLCγ2, objetivo de fosforilación de BTK en la señalización BCR (Hutchinson and Dyer, 2014). Tabla 1. Beneficios demostrados del fármaco Imbruvica®. Los datos para la confección de esta tabla han sido extraídos de la EMA (European Medicines Agency, 2021). Las reacciones adversas y el perfil de seguridad fueron comprobados en 1.200 pacientes tratados con Imbruvica® en tres estudios clínicos en fase II y seis estudios 12 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib aleatorizados en fase III, administrando 420mg del fármaco una vez al día. Todos los pacientes recibieron el medicamento hasta progresión o hasta que dejaron de tolerarlo. Las reacciones adversas de grado 1-2 más frecuentes (≥20%) fueron diarrea, exantema, hemorragias, neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas y trombocitopenia. Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes fueron neumonía y trombocitopenia. Otras RAM muy frecuentes (≥1/10) son hipertensión e infecciones, algunas mortales, sobre todo si cursan con neutropenia. Entre las RAM frecuentes (≥1/100 a <1/10) se encuentran los accidentes cerebrovasculares, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), síndrome de lisis tumoral, cáncer de piel distinto de melanoma y las arritmias cardíacas (AEMPS, 2014). De todos los efectos adversos, cabe destacar las arritmias cardíacas, y entre ellas, la fibrilación auricular (FA). El uso de Ibrutinib se asocia a FA con una incidencia del 6% tras 18 meses de tratamiento y de hasta 16% si el tratamiento es más prolongado (Burger et al., 2015). Con la controversia inspirada por los acontecimientos de FA, se llevó a cabo el estudio RESONATE, un estudio de fase 3 aleatorizado, multicéntrico y abierto que evaluó la eficacia y seguridad de Ibrutinib en comparación con Ofatumumab en pacientes con LLC refractaria o con recaídas. Tras 6 años de estudio, se demostró la sólida eficacia de PCI-32765. Los pacientes que recibieron Ibrutinib mostraron una supervivencia libre de progresión (SLP) de 44,1 meses frente a los 8,1 meses de los pacientes que recibieron Ofatumumab. Además, se observó FA con una prevalencia del 12% e hipertensión arterial con prevalencia del 21%, sobre todo en pacientes que presentaban factores de riesgo cardiovasculares (Munir et al., 2019). Este estudio puso en evidencia los beneficios del tratamiento con Ibrutinib. Sin embargo, se desconoce si el equilibrio beneficio-riesgo se mantiene favorable en pacientes mayores, con más enfermedades concomitantes o con otras manifestaciones de la LLC (Lampson et al., 2017). La resistencia emergente y los efectos secundarios fuera del objetivo del Ibrutinib han llevado al desarrollo activo de inhibidores de BTK de segunda generación, más específicos que los de primera generación, como ACP-196, ONO/GS-4059 y BGB3111 (Wu et al., 2016a). 13 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 1.5 Acalabrutinib Acalabrutinib (ACP-196) es un inhibidor irreversible de BTK de segunda generación, diseñado para mejorar el perfil de seguridad y actividad de los inhibidores de primera generación. Actualmente se encuentra comercializado bajo el nombre de Calquence® y la titularidad de este fármaco pertenece a la farmacéutica AstraZeneca AB, quien adquirió la autorización de comercialización en toda la unión europea en noviembre de 2020. Consiguió la aprobación para su uso contra la LLC en monoterapia o en combinación con Obinutuzumab en pacientes sin tratamiento previo o para su uso en monoterapia en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo. Se presenta en forma de cápsulas duras de 100mg con una posología de una cápsula cada 12 horas (EMA, 2020). Figura 4. Estructura de Acalabrutinib Su estudio y desarrollo se llevó a cabo con la finalidad de diseñar nuevos fármacos que mejoraran el perfil de seguridad asociado a Ibrutinib, sobre todo en lo referente a la toxicidad hematológica, las infecciones y la posibilidad de aparición de segundas neoplasias primarias, como un cáncer de piel distinto de melanoma (Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, 2021). 14 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib Las consecuencias desfavorables relacionadas al uso de Ibrutinib se deben sobre todo a los efectos off-target. Se ha demostrado que Ibrutinib se une de manera irreversible a otras quinasas: receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tirosin quinasa expresada en el carcinoma hepatocelular (TEC), quinasa de células T inducible por interleucina-2 (ITK) y quinasa del cromosoma X de células T (TXK). Se sospecha que estas características farmacodinámicas pueden ser las responsables de la aparición de eventos adversos. A diferencia de este, ACP-196 posee características farmacológicas mejoradas, incluidas una exposición plasmática favorable, una rápida absorción oral, una vida media corta y la ausencia de direccionamiento irreversible frente a las quinasas alternativas ya mencionadas (Byrd et al., 2016). Todo indica que las características mejoradas de ACP-196 son atribuibles a esta falta de direccionamiento contra quinasas y rutas enzimáticas que no son el objetivo del mecanismo de acción de estos fármacos. Con el fin de ratificar este hecho, existen numerosos estudios desde el descubrimiento del fármaco hasta la aprobación de comercialización en 2020. Gracias a ACE-CL-001, un ensayo clínico de fase 1/2 se comprobó la eficacia de Acalabrutinib y la disminución de su toxicidad en contraposición de Ibrutinib. Entre los ensayos clínicos de fase 3 tenemos que destacar el ensayo ACECL-007 (ELEVATE TN) y ACE-CL-309 (ASCEND). En el estudio ELEVATE-TN se comprobó la eficacia y seguridad de Acalabrutinib en monoterapia o combinado con Obinutuzumab frente a una combinación de Obinutuzumab con Clorambucilo (Sharman et al., 2021). Por su parte, en el ensayo clínico ASCEND se comparó la eficacia de Acalabrutinib en monoterapia frente a otros fármacos como Idealisib o Rituximab y permitió la aprobación del uso de ACP-196 en monoterapia (Delgado et al., 2021). Aunque su indicación principal sea como tratamiento de la LLC, se está comprobando su actividad frente a otras afecciones en más de 20 ensayos clínicos. Se quiere comprobar si este nuevo fármaco puede usarse para el tratamiento de otras neoplasias hematológicas y tumores sólidos, como un mieloma múltiple o cáncer de páncreas (Wu et al., 2016b). 15 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 2. OBJETIVOS Los objetivos principales de esta revisión bibliográfica son: - Exponer el panorama actual de la leucemia linfocítica crónica y la necesidad de nuevas terapias más eficaces. - Explicar qué son los inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton. - Presentar el Acalabrutinib, un fármaco novedoso para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. 3. METODOLOGÍA Esta revisión bibliográfica está enfocada a exponer el panorama actual de los inhibidores de la tirosin quinasa de Bruton y su aplicación en la leucemia linfocítica crónica. Aunque el Acalabrutinib es el foco central de este trabajo, su reciente aparición y aprobación nos llevan a comparar este fármaco con otros pertenecientes a la misma familia. La idea base ha sido realizar un desglose simplificado del proceso de creación del fármaco para que todo el mundo comprenda el porqué de la elección de nuevos fármacos contra esta diana y lo que supone en el panorama de la leucemia linfocítica crónica. Para cumplir el objetivo hemos recopilado información de diferentes bases de datos, revistas científicas y páginas webs. Para ello hemos usado palabras clave como Acalabrutinib, Ibrutinib, leucemia linfocítica crónica, tirosin quinasa de Bruton o inhibidores irreversibles de BTK. Las bases de datos más usadas han sido Pubmed, Medline, Scopus, Science Direct o Health and Medical Collection. Otra gran parte de la información ha sido recopilada a través de editoriales científicas como BioMed Central o Elsevier o en páginas web de recopilación de información científica como European Chemical Society. El acceso a muchos de los documentos ha sido a través de Google Scholar o Fama, el catálogo de la biblioteca de la Universidad de Sevilla. La confección de tablas, imágenes y moléculas ha sido posible gracias al uso de aplicaciones como power point o ChemDraw. Hemos podido acceder al programa ChemDraw siguiendo las instrucciones del equipo informático de la Facultad de Farmacia, el cual nos ha facilitado el acceso. 16 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Los resultados del ensayo clínico ACE-CL-001 fueron realmente decisivos para la aprobación de Acalabrutinib por parte de la FDA. Se trata de un ensayo clínico de fase 1/2 que pretende evaluar la eficacia y el perfil de efectos adversos de este fármaco. Tras 42 meses de seguimiento, se estableció la pauta posológica de 100mg cada 12 horas, ya que se pudo observar que la unión del fármaco producía una ocupación completa de la diana (99%-100%) tras pasar 4 horas de la administración y que a las 12 horas, la ocupación seguía siendo del 97%. El estudio ACE-CL-001 se publicó en 2016. Se trataba de un estudio multicéntrico y multinacional donde los participantes podían tener las siguientes características: diagnóstico de LLC recidivante, diagnóstico de leucemia linfocítica pequeña, necesidad de tratamiento, haber recibido tratamiento anterior o no haber recibido ningún tratamiento previamente. El estudio se diseñó con un aumento de la dosis inicial para determinar la dosis máxima tolerada, la farmacodinamia y la farmacocinética. Los participantes se dividieron en tres cohortes según sus características (Isaac and Mato, 2020). En la (Tabla 2) podemos observar las características de cada cohorte y el número o porcentaje de participantes en cada una. Tabla 2. Cohortes del ensayo clínico ACE-CL-001. 17 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib Tabla 3. Porcentaje de pacientes con efectos adversos dentro de cada cohorte del ensayo ACE-CL-001. En la (Tabla 2) se comprueba como aumenta la respuesta al tratamiento de los pacientes al ser tratados con Acalabrutinib. A pesar de presentar factores de riesgo como la deleción del cromosoma 17 o IGHV no mutada, en cada cohorte un alto porcentaje de participantes muestra respuesta al tratamiento. De la misma forma, la aparición de eventos adversos (Tabla 3) de grado 3 o más se ha visto disminuida en el tratamiento con Acalabrutinib. La mayor incidencia de efectos adversos se concentra en diarreas y dolor de cabeza, eventos de grado 1/2 que no conllevan mayores complicaciones. Se observó hemorragias de grado 1 en las tres cohortes, aunque en pequeña proporción. Solo cuatro pacientes en la cohorte de recaída presentaron hemorragias de grado 3, dos pacientes en la cohorte sin tratamiento previo y un paciente en los intolerantes a Ibrutinib. A pesar de haber obtenido buenos resultados en el ensayo ACE-CL-001, no fue hasta los ensayos clínicos de fase 3 cuando Acalabrutinib obtuvo la total aprobación. Tras el ensayo ACE-CL-007 o más conocido como ELEVATE-TN se permitió el uso del fármaco en monoterapia o combinado con Obinutuzumab. Este ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto comparó la eficacia de Acalabrutinib en monoterapia o combinado con obinutuzumab frente a una combinación de Obinutuzumab con Clorambucilo, un antineoplásico alquilante que interfiere en la replicación del ADN 24 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 5. CONCLUSIONES Aunque se han hecho grandes avances, la leucemia linfocítica crónica sigue siendo una enfermedad incurable, con un alto grado de prevalencia, un transcurso desfavorable y con gran número de recidivas. Gracias al empleo de inhibidores irreversibles se ha conseguido aumentar la esperanza de vida y la calidad de ésta en los pacientes con peor pronóstico, como aquellos que poseen deleción del cromosoma 17, IGHV no mutada o disrupción en el gen TP53. Aun así, se ha demostrado que Ibrutinib presenta frecuentes efectos adversos, por lo que era necesario desarrollar nuevos fármacos de las mismas características, pero con un perfil mejorado. Es por ello por lo que se desarrollaron los inhibidores BTK de segunda generación. Tras varios años de ensayos clínicos, Acalabrutinib es el fármaco actualmente empleado para el tratamiento de la LLC en pacientes con refractariedad o recaídas. Además de tener características mejoradas, un precio menor y haber mostrado más adherencia por parte de los pacientes, resulta ser una molécula prometedora para el tratamiento de otras enfermedades. Se está investigando su uso frente a otros cánceres y enfermedades hematológicas, así como en determinadas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Además, se está empezando a usar ACP-196 en terapias combinadas con otros fármacos. Existen ensayos en curso para la aprobación de estas terapias combinadas. Aunque se hayan dado pasos agigantados en una enfermedad tan atroz, aún queda mucho camino por recorrer. Mientras tanto solo queda pedir más inversión en I+D, más confianza en nuestros científicos y colaboración ciudadana en la donación de médula. 25 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 6. BIBLIOGRAFÍA 1. AEMPS. FICHA TECNICA CLORAMBUCILO ASPEN 2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA. AEMPS. 2020 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/85506/FT_85506.html 2. AEMPS. FICHA TECNICA BENDAMUSTINA DR. REDDYS 2,5 MG/ML POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG. 2016 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/80644/FT_80644.html 3. AEMPS. FICHA TECNICA IMBRUVICA 140 MG CAPSULAS DURAS. 2014 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/114945001/FT_114945001.html 4. American Cancer Society. ¿Cómo se estadifica la leucemia linfocítica crónica? Am Cancer Soc. 2018:1–20. 5. Arias MM. Hazard Ratio explicado 2015:185–8. 6. Burger JA. BTK Inhibitors: present and future. Cancer J. 2019;25:386–393. 7. Burger JA, Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Trends Immunol. 2013;34:592–601. 8. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373:2425–37. 9. Byrd JC, Harrington B, O’Brien S, Jones JA, Schuh A, Devereux S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374:323–32. 10. Delgado J, Josephson F, Camarero J, Garcia-Ochoa B, Lopez-Anglada L, PrietoFernandez C, et al. EMA Review of Acalabrutinib for the Treatment of Adult Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Oncologist. 2021;26:242–9. 11. Dobrovolsky D, Wang ES, Morrow S, Leahy C, Faust T, Nowak RP, et al. Bruton tyrosine kinase degradation as a therapeutic strategy for cancer. Blood 2019;133:952–61. 26 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 12. El-Sayed ZA, Abramova I, Aldave JC, Al-Herz W, Bezrodnik L, Boukari R, et al. Xlinked agammaglobulinemia (XLA):Phenotype, diagnosis, and therapeutic challenges around the world. World Allergy Organ J. 2019;12(3). 13. EMA. An overview of Rebif and why it is authorised in the EU. Rebif (Interferon Beta-1ª. 2020;31:3. 14. European Medicines Agency. Imbruvica. European Medicines Agency. 2021. [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/imbruvica 15. Fry DW, Bridges AJ, Denny WA, Doherty A, Greis KD, Hicks JL, et al. Specific, irreversible inactivation of the epidermal growth factor receptor and erbB2, by a new class of tyrosine kinase inhibitor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(20):12022–12027. 16. Ganatra S, Sharma A, Shah S, Chaudhry GM, Martin DT, Neilan TG, et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4:1491– 1500. 17. Guo Y, Pan W, Liu S, Shen Z, Xu Y, Hu L. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis (Review). Exp Ther Med. 2020:1997–2007. 18. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol. 2019;94:1266–1287. 19. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol 2017;92(9):946–65. 20. Herman SEM, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood. 2011;117(23):6287–6296. 21. Hutchinson C V., Dyer MJS. Breaking good: The inexorable rise of BTK inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2014;166:12–22 22. Isaac K, Mato AR. Acalabrutinib and its therapeutic potential in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: A short review on emerging data. Cancer Manag Res. 2020;12:2079–2085. 27 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 23. Kipps TJ, Stevenson FK, Wu CJ, Croce CM, Packham G, Wierda WG, et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Prim. 2017;3:17008. 24. Lampson BL, Yu L, Glynn RJ, Barrientos JC, Jacobsen ED, Banerji V, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood. 2017;129:2581–2584. 25. Liang C, Tian D, Ren X, Ding S, Jia M, Xin M, et al. The development of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors from 2012 to 2017: A mini-review. Eur J Med Chem. 2018;151:315–326. 26. Lucrecia Yáñez IG y FB. La leucemia linfocítica crónica (LLC) se posiciona como uno de los cánceres de la sangre que más cambios terapéuticos está experimentando. Soc Española Hematol y Hemoter. 2019 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://www.sehh.es/salaprensa/notas-prensa/123506-la-leucemia-linfocitica-cronica-llc-se-posicionacomo-uno-de-los-canceres-de-la-sangre-que-mas-cambios-terapeuticos-estaexperimentando 27. Medina Á, Ramírez Á, Hernández JÁ, Loscertales J, De de Serna J, Andreu R, et al. Guia nacional de leucemia linfática crónica y linfoma linfocítico 2020:24. 28. Munir T, Brown JR, O’Brien S, Barrientos JC, Barr PM, Reddy NM, et al. Final analysis from RESONATE: Up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol. 2019;94:1353–1363. 29. Napetschnig J, Wu H. Molecular basis of NF-κB signaling. Annu Rev Biophys 2013;42:443–468. 30. Narita Y, Nagane M, Mishima K, Terui Y, Arakawa Y, Yonezawa H, et al. Phase I/II study of tirabrutinib, a second-generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2021;23:122–133. 31. NIH: Instituto Nacional del Cáncer. Leucemia linfocítica crónica. Leucemia Linfocítica Crónica. 2020 [en línea]. [Consultado en mayo de 2021]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/chroniclymphocyticleukemia.html 28 Nuevas moléculas pequeñas en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: Acalabrutinib 32. Pan Z, Scheerens H, Li SJ, Schultz BE, Sprengeler PA, Burrill LC, et al. Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase. ChemMedChem 2007;2:58–61. 33. Parikh SA. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2018. Blood Cancer J 2018;8(10). 34. Roche FI. Actualización en investigación clínica. Glosario de términos. Fund Inst Roche. 2019. 35. Rodriguez Preciado SY, Barros-Núñez P. The mutational status of immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia patients: Significance and prognosis. Gac Mex Oncol. 2016;15:86–92. 36. Sánchez M. Bioquímica y Patología Clínica Bioquímica. Bioquímica y Patol Clínica. 2016;80:34–44. 37. Sawalha Y, Bond DA, Alinari L. Evaluating the therapeutic potential of zanubrutinib in the treatment of relapsed/refractory mantle cell lymphoma: Evidence to date. Onco Targets Ther 2020;13:6573–6581. 38. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, Skarbnik A, Pagel JM, Ian W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATETN): a randomised, controlled, phase 3 trial 2021;395:1278–1291. 39. Singh J, Petter RC, Kluge AF. Targeted covalent drugs of the kinase family. Curr Opin Chem Biol 2010;14:475–480. 40. Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. Informe de Posición de la SEHH. 2021:1–26. 41. Wu J, Liu C, Tsui ST, Liu D. Second-generation inhibitors of Bruton tyrosine kinase. J Hematol Oncol. 2016a;9:42-46. 42. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): A selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol 2016b;9:1–4.