Influencia de las hormonas sexuales en enfermedades cardiovasculares

INFLUENCIA DE LAS HORMONAS SEXUALES EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Rocío Navarro Soriano 1 Influencia de las hormonas sexuales en enfermedades cardiovasculares TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA Departamento de Fisiología Autora: Rocío Navarro Soriano Tutora: María Livia Carrascal Moreno TFG de carácter bibliográfico Sevilla, junio 2023 FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA 2 RESUMEN Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en mujeres. A pesar de ello, se consigue un mejor manejo de las ECV en hombres debido a que no se tienen en cuenta las diferencias sexuales en su desarrollo. Esto se ve reflejado en las guías médicas en las que la sintomatología se encuentra descrita para el varón. Este trabajo revisa la influencia de las hormonas sexuales en la patología cardíaca. Para ello, se hace una introducción acerca de la fisiopatología de las ECV más prevalentes y posteriormente se analiza el papel de los estrógenos y la testosterona sobre estas. Los estrógenos parecen jugar un papel defensivo frente a las ECV al regular la expresión de genes involucrados en: i) la función vascular, promoviendo la vasodilatación; ii) la inflamación y estrés oxidativo, disminuyéndolos; iii) la síntesis y degradación de matriz extracelular disminuyendo la fibrosis. Además, producen cambios no genómicos como la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona. Sin embargo, al llegar la menopausia, este efecto protector desaparece. La testosterona se asocia inversamente con la obesidad, y mejora la sensibilidad a la insulina. A nivel vascular, estimula la síntesis de HDL, reduce la progresión de la placa de ateroma y tiene efectos vasodilatadores. Sin embargo, puede tener efectos protrombóticos y en el miocardio, puede tener un impacto negativo, provocando un remodelado cardíaco excéntrico y disminuyendo la función sistólica. Así, aunque los efectos de la testosterona sobre las ECV o sus factores de riesgo son principalmente protectores también existen algunos aspectos perjudiciales. Por todo esto, se sugiere que las hormonas sexuales desempeñan principalmente un papel protector en las ECV, lo que hace que la terapia hormonal o el desarrollo de fármacos dirigidos a los receptores de estas hormonas sean prometedores como tratamientos de primera línea o complementarios para estas patologías. Palabras clave: estrógenos, testosterona, enfermedades cardiovasculares, envejecimiento, terapia hormonal. 3 INDICE 1. INTRODUCCION............................................................................................................ 4 2. OBJETIVOS ................................................................................................................... 7 2.1. Objetivo general .................................................................................................... 7 2.2. Objetivos específicos ............................................................................................. 7 3. METODOLOGIA ............................................................................................................ 7 4. RESULTADOS Y DISCUSION ........................................................................................... 8 4.1. Fisiopatología general de las enfermedades cardiovasculares................................... 8 4.1.1. Hipertensión arterial ...................................................................................... 8 4.1.2. Cardiopatía isquémica .................................................................................. 11 4.1.3. Ictus ............................................................................................................ 15 4.1.4. Insuficiencia cardíaca.................................................................................... 16 4.2. Papel de las hormonas sexuales en las patologías cardíacas ................................... 19 4.2.1. Estrógenos en el sistema cardiovascular ........................................................ 20 4.2.2. Testosterona en las patologías cardíacas ....................................................... 26 4.3. Efectos de las hormonas sexuales en el ciclo vital .................................................. 29 4.4. Terapia hormonal ................................................................................................ 31 5. CONCLUSION ............................................................................................................. 32 6. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................ 33 4 1. INTRODUCCION En la actualidad, a diferencia de en siglos anteriores, las enfermedades no transmisibles han ganado peso frente a las transmisibles, apartándolas a un segundo escalón en términos de mortalidad. Según estudios de incidencia y prevalencia de la Organización Mundial de la Salud, las ECV se encuentran como primera causa de deceso mundial, seguidas de las enfermedades respiratorias y de defunciones neonatales por asfixia, traumatismos u otras complicaciones del parto (Organización Mundial de la Salud, 2020). Si se piensa en una persona con problemas de corazón, generalmente la idea sea un hombre de mediana edad con hábitos pobres y sedentarios. No obstante, según se evidencia en la tabla 1, al examinar detalladamente el grupo de pacientes afectados por ECV, se destaca que éstas constituyen la principal causa de mortalidad en mujeres, específicamente las enfermedades coronarias, seguidas en segundo lugar por los accidentes cerebrovasculares o ictus a nivel mundial (Woodward, 2019). Posición Mundial E.E. U.U. Países de altos ingresos India Países de bajos ingresos 1 Enfermedad coronaria arterial Enfermedad coronaria arterial Enfermedad coronaria arterial Enfermedad coronaria arterial Infecciones respiratorias 2 Ictus Alzheimer Alzheimer EPOC Trastornos neonatales 3 Alzheimer Ictus Ictus Diarrea Diarrea 4 EPOC EPOC Cáncer de pulmón Ictus Malaria 5 Infecciones respiratorias Cáncer de pulmón EPOC Infecciones respiratorias Enfermedad coronaria arterial 6 Diarrea Cáncer de mama Infecciones respiratorias Trastornos neonatales Ictus 7 Trastornos neonatales Infecciones respiratorias Cáncer de mama Tuberculosis VIH/SIDA 8 Diabetes Enfermedad renal crónica Cáncer colorrectal Asma Tuberculosis 9 Cáncer de mama Cáncer colorrectal Enfermedad renal crónica Diabetes Defectos congénitos 10 Cáncer de pulmón Diabetes Diabetes Caídas EPOC Tabla 1. Las 10 causas de muerte más comunes en mujeres. Se observa la enfermedad coronaria como causa de mortalidad número 1 globalmente, en EE. UU., en países desarrollados e India. Además, el ictus ocupa el segundo lugar mundialmente y el tercero en EE. UU. y en países de altos ingresos. Modificada de Woodward, 2019. El manejo de estas enfermedades en mujeres se ve influenciado por la carga cultural, tanto a nivel personal como profesional. Es importante considerar que históricamente, las mujeres han estado subrepresentadas en estudios clínicos, lo que ha llevado a una gestión deficiente de estas 5 enfermedades en este grupo de personas. Como resultado, las mujeres tienden a ser diagnosticadas y tratadas de manera insuficiente, lo que causa un subdiagnóstico y un tratamiento inadecuado. Así, el abordaje de ciertos cuadros clínicos no es igual de efectivo para ambos sexos. Esto se debe en parte a que las guías de cuidado asistencial y farmacoterapéuticas están descritas para pacientes masculinos y se aplican de igual forma en hombres y mujeres sin tener en cuenta las diferencias sexuales. Por lo general, estas guías no contemplan que los síntomas son distintos en ambos sexos. Así, por ejemplo, un infarto de miocardio (IM) se describe como dolor en el brazo izquierdo y pecho, pero en mujeres se presenta como dolor en la zona abdominal, mandíbula o espalda acompañado de náuseas y ansiedad. Al no identificarse correctamente el cuadro clínico (suele diagnosticarse como un ataque de ansiedad) no se aplican las técnicas diagnósticas correctas. Así, algunos facultativos no consideran útil la angiografía para el diagnóstico del IM en mujeres, siendo la técnica de elección en la mayoría de los casos (Woodward, 2019). Por otro lado, generalmente tampoco se tiene en cuenta el sexo para el tratamiento, siendo los fármacos de elección los testados principalmente en hombres. Así, en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, los fármacos de elección suelen ser los betabloqueantes y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (IECA). Estos fármacos, aunque mejoran la enfermedad en las pacientes, no presentan efectos tan beneficiosos como en los hombres. Sin embargo, estos efectos beneficiosos aumentan cuando las mujeres son prescritas con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II). Por lo tanto, son necesarios más estudios para aplicar la farmacología de la forma más eficaz y segura posible en cada paciente (Ramirez & Sullivan, 2018). Por otro lado, las ECV y su supervivencia se ven muy influenciadas, no solo por la actuación en el plano sanitario, sino por la actuación en el cuidado personal que es clave para modificar ciertos factores de riesgo. Los factores de riesgo clásicos son el tabaquismo, sedentarismo, hiperlipemia, obesidad, fibrilación auricular, hipertensión o diabetes (Teo & Rafiq, 2021). Sin embargo, como se muestra en la figura 1, tampoco afectan de la misma forma a ambos sexos, teniendo más impacto la concentración de colesterol total en varones; y la diabetes, hipertensión y tabaquismo en mujeres (Sociedad Española de Cardiología, 2022). A parte, a estos factores de riesgo hay que sumar algunos que solo afectan a las mujeres como son: menopausia temprana, histerectomía, preeclampsia, historial de aborto o diabetes gestacional. Por este motivo, la primera línea terapéutica consiste en la modificación de estos factores de riesgo aplicando hábitos de vida más saludables, con una reducción del consumo de grasas y una dieta rica y variada, combinado con ejercicio físico y mejor respuesta frente a los estímulos de estrés cotidiano. No obstante, la actuación en este plano tampoco brinda los mismos resultados entre 6 ambos géneros. Las mujeres presentan mayor dificultad para alcanzar los valores analíticos de referencia, por ejemplo, en un hemograma, debido a que estos parámetros están ajustados y definidos para el sexo masculino, sin tener en cuenta las diferencias metabólicas propias del sexo (Woodward, 2019). Figura 1. Factores de riesgo de las enfermedades coronarias en hombres y mujeres. Relación de la exposición a colesterol, presión sanguínea, tabaquismo, diabetes, fibrilación auricular y otros factores de riesgo y el riesgo relativo en mujeres y hombres en enfermedades coronarias. Tomada de Woodward, 2019. Las diferencias fisiopatológicas entre los sexos tienen su origen en los cromosomas sexuales, que no solo afectan al desarrollo de los caracteres sexuales y las gónadas, sino también a la expresión de genes no relacionados con el sexo y a la producción de hormonas sexuales como los estrógenos y andrógenos. Estas hormonas están presentes en hombres y mujeres, pero en distinta concentración. Además, los receptores para estas moléculas se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo, lo que significa que su influencia se extiende por todo el organismo. También es importante tener en cuenta que, a lo largo de la vida, la síntesis de estas hormonas se modifica. En las mujeres, aumenta durante la pubertad y el embarazo, y disminuye durante la menopausia (Shufelt et al., 2018). Por todo ello, esta revisión se centrará en el estudio de la fisiopatología de las ECV de mayor incidencia, como la enfermedad coronaria, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca, el ictus y la hipertensión arterial; y se hará hincapié en los impactos potenciales que las hormonas sexuales pueden ejercer en el desarrollo de estas patologías, y si de ellas dependen las notables diferencias presentes entre los géneros. 7 2. OBJETIVOS 2.1. Objetivo general El objetivo principal de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica lo más actualizada posible sobre el papel de las hormonas sexuales en las enfermedades cardiovasculares. 2.2. Objetivos específicos Los objetivos específicos seguidos fueron los siguientes: - Repasar y profundizar en el mecanismo fisiopatológico de la cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, ictus e hipertensión. - Revisar el impacto de los principales esteroides sexuales en estas enfermedades. - Conocer los cambios asociados a la edad en estas hormonas y su impacto sobre la prevalencia de estas enfermedades. - Recopilar información acerca de la aplicación de la terapia hormonal y sus posibles beneficios. 3. METODOLOGIA El desarrollo de esta revisión bibliográfica se ha realizado a través de una búsqueda de información en la base de datos médica Pubmed, de la que se ha obtenido la mayor parte de información, en Google Scholar y de la consulta de libros online mediante las herramientas proporcionadas por la biblioteca de la Universidad de Sevilla. Además, se ha revisado páginas web de asociaciones relacionadas con la Salud como la Organización Mundial de la Salud, la “European Society of Cardiology” y la Sociedad Española de Cardiología. A partir de la literatura seleccionada, se realiza una lectura comprensiva y se analizan los datos de interés. Los criterios de inclusión de los estudios elegidos fueron: estudios que hablasen de las patologías de interés y de las diferencias entre hombres y mujeres en el desarrollo de las mismas, investigaciones sobre el papel de los estrógenos y la testosterona en las ECV, y estudios que analizasen la eficacia de la terapia hormonal. Los criterios de exclusión fueron: estudios publicados antes del 2000, a excepción, de un par que se han utilizado para hablar de conceptos y definiciones ampliamente aceptados por la comunidad científica; y estudios que no contasen con la suficiente evidencia científica. Para realizar la búsqueda de información se han utilizado y combinado mediante el operador booleano “and” las siguientes palabras claves: “heart disease”, “women”, “sex differences”, 8 “estrogen”, “arterial hypertension”, “ischemic heart”, “heart failure”, “cardiovascular risk factors”, “pathophysiology”, “testosterone”, “hormone therapy”. 4. RESULTADOS Y DISCUSION 4.1. Fisiopatología general de las enfermedades cardiovasculares Antes de profundizar en el efecto de las hormonas sexuales en las patologías cardiovasculares y las diferencias sexuales desarrolladas debido a su acción, se explica la fisiopatología básica de las ECV más prevalentes. 4.1.1. Hipertensión arterial La hipertensión arterial (HTA) se define como un incremento crónico de la presión arterial (≥140 mm Hg sistólica o ≥90mm Hg diastólica). Se caracteriza por ser una patología inicial que puede promover complicaciones como insuficiencia cardíaca, ictus, enfermedades vasculares o enfermedad renal crónica. Además, es una de las ECV más relacionadas con la mortalidad mundial, el estatus socioeconómico y el estilo de vida individual. Epidemiológicamente, presenta mayor prevalencia en hombres que en mujeres hasta los 60 años. En este punto, esta tendencia se revierte, existiendo más pacientes hipertensas que pacientes hipertensos, por lo que, la edad es un factor de riesgo muy importante (Aryan et al., 2020). Las fuentes de HTA pueden ser primarias o secundarias. El desarrollo primario está relacionado con factores genéticos, existiendo mayor predisposición en aquellos individuos con antecedentes familiares o en los individuos de raza negra. Los hábitos de vida industrializados como el sedentarismo y una elevada ingesta calórica y de grasas, son una causa esencial de HTA debido a la producción de una hiper actividad del sistema nervioso autónomo simpático (SNAS). Hay que añadir a estas fuentes primarias el consumo de sal porque cada individuo presenta una sensibilidad particular que se relaciona con anomalías en el transporte de sodio, sobre todo, en su excreción a nivel renal que estimula la disfunción endotelial y la actividad simpática. Por otra parte, la HTA secundaria se relaciona con enfermedades endocrinas (hipotiroidismo), afecciones renales (glomerulonefritis), embarazo o ciertas sustancias como el regaliz que aumenta la reabsorción de sodio, o el uso de algunos fármacos: AINE o anticonceptivos orales (Domarus et al., 2020). Antes de desarrollar el mecanismo fisiológico se debe comentar que la presión arterial es el producto de la resistencia vascular (RV) y el gasto cardíaco (GC). El GC es el volumen de sangre que expulsa cada ventrículo por minuto, así se divide en dos elementos principales el volumen 15 4.1.3. Ictus El ictus o accidente cerebrovascular consiste en la reducción del flujo sanguíneo al cerebro que produce la muerte neuronal. Es una patología de gran importancia, ya que, es la segunda causa de muerte mundial por detrás de la enfermedad coronaria arterial. Además, cabe destacar que es la tercera causa de muerte femenina en comparación con la quinta masculina, por lo que, no es de extrañar que el 57.1% de las muertes por ictus fueran femeninas. En lo referente a su prevalencia, en hombres se presenta antes que en mujeres probablemente debido a la aparición de otras comorbilidades en edades más tempranas (Rexrode et al., 2022). Existen dos tipos de ictus: isquémico y hemorrágico. El ictus isquémico consiste en la interrupción del flujo sanguíneo cerebral y es el más común. Además, sigue un mecanismo fisiopatológico muy parecido al de la cardiopatía isquémica (ROS, inflamación, acumulación calcio intracelular...), es por ello, que la activación de los genes que aumentan la transcripción de sustancias proinflamatorias como el TNFα o la proteína quinasa también favorecerán el desarrollo de la patología. El segundo tipo de ictus se debe a una ruptura de una arteria cerebral, produciendo la acumulación de sangre y el aumento de la presión arterial cerebral que genera daño tisular y menor flujo sanguíneo. El mecanismo de la hemorragia puede deberse a: HTA (al dañar las arterias y hacerlas más propensas a su ruptura y sangrado), aneurisma y malformaciones arteriovenosas (debilitan las paredes); o al uso de anticoagulantes como la Warfarina (Kuriakose & Xiao, 2020). Entre los factores de riego de esta patología se encuentran los típicos: diabetes, edad, obesidad o tabaquismo. Aunque, a parte, existe un factor muy específico del sexo femenino que es el uso de píldoras orales anticonceptivas que incrementan la aparición de la enfermedad, sobre todo, entre mujeres de edades tempranas. Una comorbilidad característica en mujeres es la presencia de migrañas o estrés, que no suelen considerarse como factores de riesgo para el diagnóstico y prevención de la enfermedad (Rexrode et al., 2022). Una diferencia entre géneros es el tipo de presentación de la enfermedad debido a que las mujeres suelen experimentar un ictus isquémico tipo cardioembólico y los hombres hemorrágico. El ictus cardioembólico consiste en el desplazamiento de un coágulo de sangre del corazón al cerebro, reduciendo la luz de un vaso cerebral y originando el derrame. Este accidente cerebrovascular predomina en mujeres debido al aumento de la presencia de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o el uso de métodos anticonceptivos que aumentan el riesgo de tromboembolismos. El ictus hemorrágico suele ser consecuencia de la HTA o del consumo de alcohol por estas razones se cree que los hombres suelen presentarlo con 16 más frecuencia (Mitta et al., 2021). A parte, los síntomas se presentan de forma diferente en mujeres, al igual que en el IM. El ictus femenino cursa con debilidad, fatiga, dolor de mandíbula, pecho o cabeza… además, de los síntomas clásicos como la dificultad para realizar movimientos, hablar, visión borrosa o disfunción cognitiva, en los que no hay diferencias en su presentación (Rexrode et al., 2022). 4.1.4. Insuficiencia cardíaca La insuficiencia cardíaca (IC) es un cuadro clínico que se origina por alteraciones estructurales y/o funcionales del corazón siendo el resultado final de la gran mayoría de ECV. La base de la patología es la dificultad del mantenimiento normal del GC que produce la activación de mecanismos compensatorios que al principio son beneficiosos, pero con el tiempo favorecen el progreso de la enfermedad provocando hipertrofia y dilatación cardíaca (Figura 4) (Domarus et al., 2020). Figura 4. Explicación de los mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardíaca. La activación de los mecanismos adaptativos como respuesta a un daño inicial provocan una remodelación cardíaca que junto con otros elementos empeoran la funcionalidad del corazón y desarrollan la enfermedad. Tomada de Uribe Olivares & Raul A, 2018. La IC se presenta de diferentes formas según la parte del ciclo cardíaco y la fracción de eyección (FE) afectada. La FE es la medida del volumen de sangre expulsado en cada latido y su valor normal es > 50%. Así se distingue entre: - IC con fracción de eyección reducida o sistólica (FE< 50%). El miocardio no puede contraerse adecuadamente porque presenta su grosor disminuido y las cavidades ventriculares se encuentran dilatadas. Esta contractibilidad disminuida puede deberse a un daño directo en el músculo como sucede post infarto o ser secundaria a una sobrecarga cardíaca como ocurre en una lesión valvular o HTA. - IC con fracción de eyección preservada o diastólica (FE> 50%). El miocardio mantiene su contractibilidad, pero se encuentra hipertrofiado lo que evita que las cavidades puedan llenarse de sangre fácilmente. Las causas más frecuentes son la HTA y las miocardiopatías, aunque, puede aparecer de forma secundaria a alteraciones valvulares, arritmias e incluso malformaciones congénitas (N. Nair, 2020). 17 Comúnmente la IC se genera por una disminución del GC, aunque, también puede derivar de su aumento debido al incremento de la tasa metabólica tisular como la producida en el hipertiroidismo. El descenso del GC se debe o a un menor volumen sistólico o a una menor frecuencia cardíaca. En el caso del volumen sistólico, este depende tanto de una menor contractibilidad como del descenso del llenado ventricular que puede proceder de una obstrucción del flujo sanguíneo, taquicardia o menor distensibilidad. Por otro lado, la contractibilidad se ve afectada por: arritmias, daño en el miocardio, y por sobrecarga ventricular de presión o de volumen (Figura 5) (Loscalzo et al., 2022). Para resolver este problema se activan una serie de mecanismos de compensación que permiten mantener el GC, al menos en reposo (Figura 5). Cuando el organismo detecta una caída de presión arterial como consecuencia del bajo GC se inician una serie de mecanismos que, entre otras cosas, tienen como objetivo redistribuir el flujo sanguíneo a áreas vitales. Estos mecanismos son de origen neuro-hormonal, y al principio son beneficiosos para mantener el GC, pero luego contribuye a la hipertrofia del corazón y al agravamiento de la IC (Uribe Olivares y Raul A, 2018). Este mecanismo neurológico se inicia con la activación de los baroreceptores que estimulan al SNAS. Esta activación produce vasoconstricción a la mayoría de los órganos y redistribución sanguínea que provoca palidez y piel fría en el paciente, además, de un incremento de la frecuencia y contractibilidad cardíaca y, por tanto, de la presión arterial. El aumento de la actividad simpática también estimula la lipolisis que genera una mayor concentración de ácidos grasos libres en plasma, lo que incrementa el requerimiento energético del organismo, y produce una menor eficiencia del oxígeno aportado al corazón. Por otra parte, se promueve la actividad del SRAA, al disminuir el flujo renal. Al estimularse el SRAA, se incrementa la vasoconstricción y la concentración de aldosterona que favorece la retención de sales y agua, aumentando la volemia corporal que finaliza con la producción de congestión venosa y edemas, síntoma muy característico de esta patología. Con el paso del tiempo estos mecanismos de compensación empeoran la función ventricular resultando en una reducción del volumen minuto cardíaco y en un empeoramiento progresivo de la enfermedad (Domarus et al., 2020). 18 Figura 5. Mecanismo de compensación de la insuficiencia cardíaca. La disminución del gasto cardíaco como consecuencia de hipertensión, consumo de fármacos o arritmias desencadena una serie de mecanismos compensatorios, entre los que destaca la redistribución sanguínea, hipertrofia y dilatación cardíaca, activación del SRAA y la vasoconstricción que provocan los síntomas típicos de la enfermedad: edema, tos, fatiga, disnea, cardiomegalia… Tomada de Uribe Olivares y Raul A, 2018. Las causas desencadenantes de IC son otras afecciones cardíacas, así que, es importante identificar la cardiopatía base para mejorar su manejo y evitar que la insuficiencia sea su desenlace. Algunas de las causas más habituales son: las arritmias debido a la reducción del tiempo de llenado del ventrículo y a la hipo contractibilidad secundaria a taquicardia o fibrilación auricular que lleva a la descompensación; las infecciones en el tracto respiratorio que conlleven congestión pulmonar al determinar un aumento de la demanda metabólica, fiebre o taquicardia que mantienen una sobrecarga cardíaca; la HTA que es la causa más frecuente de hipertrofia ventricular, aunque, también puede producir disfunción ventricular grave causando IC; y la aterosclerosis que disminuye la llegada de sangre al ventrículo y reduce el GC (Domarus et al., 2020). A parte, como está muy relacionada con la inflamación los pacientes con IC registran 19 niveles elevados de moléculas proinflamatorias como la interleucina 6 o el TNFα que pueden usarse como biomarcadores para el diagnóstico (Njoroge & Teerlink, 2021). Además, un GC bajo, la estasis circulatoria o la inactividad física favorecen la trombosis venosa profunda, que pueden crear una embolia pulmonar aumentando la presión de las arterias pulmonares que dilata el corazón derecho y empeora la disfunción ventricular derecha que concluyendo en la disminución del GC (Domarus et al., 2020). Luego, el consumo de ciertos fármacos como los AINE pueden empeorar la función renal, aumentar la acumulación de líquidos y agravar la IC. El verapamilo con acción ionotrópica negativa puede llevar a IC debido a un desarrollo de disfunción ventricular grave (Chen et al., 1999). Es una patología que destaca por la reducción de la calidad de vida de los pacientes y el aumento de sus necesidades y cuidados en las tareas cotidianas, que afecta de igual manera a hombres y mujeres con un total de 6.5 millones de afectados en EE. UU. en el año 2017. Los varones la desarrollan de manera más prematura, pero a partir de los 65 la incidencia se llega a igualar. Sin embargo, existen diferencias en su presentación debido a que los hombres padecen más a menudo IC sistólica y las mujeres IC diastólica. Según los datos de la Asociación Americana del Corazón en 2017, el 59% de las hospitalizaciones por IC con eyección preservada la ocuparon mujeres, y el 70% por IC con eyección reducida la ocuparon hombres (Bozkurt & Khalaf, 2017). El tratamiento de esta enfermedad se basa en el uso de diuréticos, IECA, ARA II, betabloqueantes o digoxina cuyo objetivo es restarle trabajo al corazón. Teniendo en cuenta los dos tipos de IC, estos tratamientos se centran en la resolución de la IC sistólica debido a que se trata de un corazón que no puede bombear lo suficiente por una falta de contractibilidad, lo cual no ocurre en la IC diastólica. A pesar de ello, la misma farmacoterapia se aplica para la IC diastólica, aunque, la adaptación estructural patológica del corazón no sea igual porque no existen tratamientos específicos para este tipo de insuficiencia (Omote et al., 2022). 4.2. Papel de las hormonas sexuales en las patologías cardíacas El papel de las hormonas sexuales en las patologías cardíacas ha sido objeto de investigación en los últimos años. Los estudios han demostrado que las hormonas sexuales, incluyendo los estrógenos y la testosterona, pueden influir en la función cardíaca y en el riesgo de padecer enfermedades cardíacas. Por ejemplo, los estrógenos tienen efectos protectores sobre el corazón, disminuyendo el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres premenopáusicas. Sin embargo, después de la menopausia, la disminución de los niveles de estrógeno se ha asociado con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres. 20 4.2.1. Estrógenos en el sistema cardiovascular Los estrógenos son un conjunto de hormonas sexuales esteroideas, entre los que destacan, la estrona, el estradiol y el estriol. El estrógeno que circula en mayor cantidad en sangre y con más actividad es el 17 β-estradiol que se produce en mayor medida en células de la Theca en los ovarios, aunque, también se sintetiza en otras células debido a que es un producto del metabolismo de la testosterona catalizado por la enzima aromatasa presente en tejido adiposo, hueso, cerebro, corazón o tejidos vasculares (Regitz-Zagrosek & Kararigas, 2017). Como se muestra en la figura 6, es necesario que estas hormonas interaccionen con receptores celulares para producir su efecto en el organismo. Se conocen dos receptores de estrógenos: α (REα) y β (REβ) que se encuentran en el citoplasma y núcleo; y un receptor de estrógenos acoplado a proteínas G (GPR30) presente en la membrana citoplasmática (Aryan et al., 2020). Cuando el estradiol se une a los receptores nucleares promueve cambios genómicos que tienen consecuencias en el incremento de la transcripción de proteínas. En cambio, al unirse al receptor de membrana GPR30 se activa la vía no genómica que produce efectos rápidos como el aumento de la actividad de proteínas cinasas que favorecen la fosforilación molecular y activan cambios en el metabolismo, señalización celular o regulación proteica (Iorga et al., 2017). Figura 6. Interacción de estrógenos con sus receptores. La interacción de los estrógenos con sus receptores genera cambios genómicos, a través del núcleo, o no genómicos con efectos rápidos. Tomada de Xiang et al., 2021. A continuación, se analiza el papel desempeñado por cada subtipo de receptor en las diferentes ECV y/o en los mecanismos subyacentes a ellas, y se presenta un resumen conciso en forma de tabla 2. Sin embargo, es importante comentar antes que los receptores de estrógenos se pueden encontrar en una gran variedad de células. Las células que presentan receptores de estrógeno y están más relacionadas con el sistema cardiovascular son: 21 • Fibroblastos cardíacos: Los fibroblastos cardíacos mantienen la estructura del miocardio porque sintetizan proteínas de la matriz extracelular, factores de crecimiento y citoquinas. La activación de los receptores de estrógenos en estas células produce un aumento de la síntesis de ADN que promueve la vía de las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) cuya función es la modulación del crecimiento del tejido (Iorga et al., 2017). La fibrosis es característica de la hipertrofia y favorece la hipoxia del tejido, aunque, la acumulación de colágeno no siempre es patológica, ya que, en condiciones normales se encarga de sostener al corazón ante una excesiva dilatación cuando ocurre una sobrecarga ventricular (Iorga et al., 2017). • Células del músculo liso vascular (CML): Las células del músculo liso vascular, que forman parte de las paredes de los vasos sanguíneos, también han demostrado expresar receptores de estrógeno. Estos receptores pueden estar involucrados en la regulación del tono vascular y la función cardiovascular (Xue et al., 2007). • Células endoteliales: Las células endoteliales, que recubren el interior de los vasos sanguíneos, también expresan receptores de estrógeno. La activación de estos receptores puede tener efectos beneficiosos, como mejorar la función endotelial y regular la producción de NO, un agente vasodilatador (Aryan et al., 2020). A la expresión de estos receptores en células específicas del sistema cardiovascular, hay que añadir las señalizaciones no genómicas que producen, ya que, reducen el calcio intracelular e indirectamente realizan cambios genómicos en la regulación de la endotelina-1, catecolaminas o el SRAA (Gerdts et al., 2022). Con respecto al papel de los receptores en las distintas patologías cardíacas y empezando por REα, numerosas evidencias demuestran una función beneficiosa de este receptor en las patologías de interés. Varios estudios han demostrado que el receptor REα desempeña un papel importante en los efectos protectores del estrógeno (E2) en la hipertensión inducida por la Angiotensina II en ratones hembra (Xue et al., 2007). En estos experimentos, se observó que los ratones hembra sin ovarios y sin el receptor REα presentaban un aumento de la hipertensión y actividad simpática causada por la Angiotensina II en comparación con los ratones intactos, lo cual sugiere que el E2 ejerce sus efectos protectores principalmente a través de la mediación del receptor REα. Por otro lado, en otro estudio se demostró que la activación de este receptor por el fármaco Cpd1471, previene la disfunción del endotelio en ratas hipertensas sin ovarios (Widder et al., 2003). Por otro lado, en relación con la CI la activación del receptor mediante su unión a estrógenos puede tener efectos protectores en la función vascular y en la prevención de la aterosclerosis que son factores de riesgo cardiovascular. Así, se ha demostrado que los 22 estrógenos a través de estos receptores disminuyen el LDL, ROS e inhiben la proliferación y diferenciación de células vasculares lisas lo que dificulta la formación de la placa aterostática (Zhu et al., 2018) (Billon-Galés et al., 2009). En relación con la IC, diversos estudios han demostrado un papel beneficioso de este receptor en la insuficiencia cardíaca sistólica. Así, se encontró que la activación de REα mejora la función cardíaca y reduce la hipertrofia miocárdica en ratones hembra en los que se indujo IC por constricción aórtica. Además, se observó que la administración de agonistas de REα reduce la fibrosis cardíaca y previene la disfunción sistólica (Westphal et al., 2012). En relación con la IC diastólica, aunque existen menos estudios también parece que este receptor ejerce un papel protector al menos en hembras mejorando la función diastólica e impidiendo la acumulación de fibras de colágeno (Cheng et al., 2020). Respecto al receptor REβ, se ha demostrado que en la HTA presenta efectos notorios al aumentar la biodisponibilidad de NO que se traduce en una menor presión arterial, ya que, disminuye la resistencia vascular. El estrógeno tiene la capacidad de reducir la vasoconstricción en ratones al aumentar la expresión de NO sintasa inducible a través de REβ. Así, los ratones que carecen de ERβ presentan una contracción vascular anormal, disfunción de los canales iónicos e HTA. Además, la administración de un agonista selectivo de REβ, llamado 8β-VE2, en ratas hipertensas previamente ovariectomizadas, reduce la resistencia vascular y la hipertensión, principalmente mediante una disminución de la presión arterial sistólica (Aryan et al., 2020). Por otro lado, REβ parece tener también un papel protector en la IC sistólica y diastólica. Su eliminación en ratones hembra aumenta la activación de vías inflamatorias, mientras que su presencia modula la respuesta proteómica del corazón y previene la progresión de la enfermedad. En ratones hembra, REβ atenúa la respuesta hipertrófica y retrasa la IC, mientras que en ratones macho contribuye a mantener la función cardíaca, ya que, restaura la angiogénesis, reduce la fibrosis y normaliza los parámetros hemodinámicos (Fliegner et al., 2010) (Iorga et al., 2018). Además, el papel que se ha mencionado antes de este receptor en relación con el aumento de la biodisponibilidad de NO también es un factor protector frente a esta enfermedad (Aryan et al., 2020). En cambio, en la CI los estudios muestran resultados contradictorios. Por un lado, en un estudio se ha demostrado que la expresión de este receptor en la capa íntima de las arterias coronarias se correlaciona positivamente con la presencia de calcificación coronaria y aterosclerosis en mujeres pre y postmenopáusicas indicando un papel nocivo de este receptor (Christian et al., 2006). Sin embargo en otro estudio realizado en pacientes que ya tenían desarrollada la aterosclerosis, la menor expresión del receptor resultó en un aumento de la metilación del ADN que finalizó con envejecimiento vascular, indicando un papel beneficioso de este receptor (Aryan et al., 2020). 23 Tabla 2. Resumen del papel de los distintos receptores de estrógenos en algunas patologías cardíacas. HTA, hipertensión arterial; CI, cardiopatía isquémica; IC, insuficiencia cardíaca; CML, células musculares lisas; PA, presión arterial; LDL, lipoproteína de baja densidad. Creación propia. Por último, respecto al receptor GPR30 que se sabe que se encuentra en los cardiomiocitos, también parece que su activación reduce la presión arterial y protege el corazón de lesiones hipertensivas. Además, lo hace de forma similar al REβ, ya que, promueve la producción de NO y la vasodilatación. También disminuye la proliferación y en definitiva el crecimiento del músculo liso. En relación con el papel de este receptor en la IC sistólica, se ha visto que su activación mejora la función cardíaca, aumentando la contractilidad de los miocitos y reduciendo la fibrosis (Iorga et al., 2017). Respecto a la IC diastólica, varios estudios han demostrado que la activación de este receptor mejora la función diastólica mediante la modulación del SRAA y el aumento de la actividad de la Ca ATPasa que disminuye la fibrosis y favorece la relajación ventricular (Gerdts et al., 2022). Por último, parece que este receptor también es importante en la fisiopatología de la CI, sin embargo, nuevamente se presentan resultados contradictorios en relación con su papel protector o nocivo. Así, en un estudio se observó que su activación aumentó la acumulación de LDL, aterosclerosis e inflamación, mientras que en otro en el que se realizó la deleción del gen, REα REβ GPR30 HTA ↓ Disfunción endotelial ↓Resistencia Vascular (↓PA) Vasodilatación (↓PA) ↓ proliferación de CML IC ↓Disfunción sistólica Y diastólica ↓Fibrosis/acumulación de colágeno ↓ fibrosis/ hipertrofia ventricular ↑angiogénesis Mejora parámetros hemodinámicos ↑Contractilidad Modulación SRAA Mejora función diastólica Menor fibrosis CI ↓ LDL ↓proliferación y diferenciación CML ↑Capacidad antioxidante Contradictorio Aumento expresión: aterosclerosis y calcificación. Menor expresión: Envejecimiento vascular Contradictorio Receptor expresado: Aumento LDL, aterosclerosis e inflamación Deleción del gen: vasoconstricción y obesidad 24 se encontró un aumento de la vasoconstricción y obesidad visceral favoreciendo así las CI. De estos resultados se deduce que hace falta realizar más investigaciones para dilucidar si el papel que ejercen los estrógenos cuando actúan sobre este receptor es perjudicial para el desarrollo de la CI o protector (Aryan et al., 2020). Como se ha mencionado anteriormente, los estrógenos a través de sus receptores parece que pueden modular el estrés oxidativo del individuo. Así, además, se ha demostrado que tanto en animales de experimentación como en humanos existe una importante relación entre género y estrés oxidativo. Los hombres poseen una concentración más alta que las mujeres, incluso en individuos de la misma edad registran valores superiores en los marcadores bioquímicos correspondientes (Xiang et al., 2021). Esta protección femenina se debe en parte a un sistema antioxidante más potente que el masculino debido a la mayor concentración de estrógenos (Regitz-Zagrosek & Kararigas, 2017). Los estrógenos son sustancias antioxidantes por sí mismas al presentar un anillo fenol que es capaz de inactivar los radicales libres (Escalante-Gómez et al., 2009). Esto es debido a que aumentan su eliminación que es esencial para garantizar la funcionalidad y estructura del corazón, además, producen cambios genómicos en la expresión de la subunidades de la NADPH oxidasa lo que proporciona un mecanismo de defensa frente a la oxidación (Xiang et al., 2021). De acuerdo con lo mencionado en los párrafos anteriores, los estrógenos, también son capaces de modular el SRAA. Este sistema presenta un papel destacado en las ECV debido a que es el causante principal de la HTA. Los estrógenos promueven una menor respuesta del sistema debido a la disminución de la concentración de renina y ECA en plasma, aunque, aumentan el angiotensinógeno. Este último es equilibrado por la progesterona, potente antagonista de la aldosterona, que actúa como mineralocorticoide previniendo la retención de sodio, por tanto, la protección en mujeres pre menopaúsicas se debe en parte a la inhibición del SRAA. Pero, además, el SRAA también presenta una respuesta diferencial en hombres y mujeres ajena a los estrógenos. Así, se ha observado en ratas hipertensas macho que presentan una mayor expresión de ARNm para el receptor AT1 de la Angiotensina II, mientras que las ratas hembra presentan una mayor expresión del receptor AT2, por tanto, se puede deducir que una diferente expresión de las dianas del SRAA causará respuestas cardiovasculares distintas. Tanto es el peso que presenta este hecho que, usando estudios de trasplante renal entre sexos opuestos en ratones C57BL/6, se encontró que los incrementos en la presión arterial inducidos por la Angiotensina II en ratones macho se redujeron después de recibir un riñón de hembra, pero no de un riñón de macho. Por otro lado, las hembras que recibieron un riñón de macho mostraron un aumento mayor en la presión arterial. Esta respuesta evidencia la relación del sexo con el 31 de la calidad de vida de los pacientes. Por ello, la total comprensión de las interacciones hormonales y metabólicas se desmarca como elemento fundamental para prevenir ECV en ambos sexos. 4.4. Terapia hormonal A raíz del descubrimiento de los efectos de las hormonas sexuales en el organismo se comienza a pensar que pueden utilizarse como tratamiento de ciertas patologías o sintomatologías, es por ello, que la terapia hormonal se ha estudiado con diferentes fines tanto como posible farmacoterapia para el abordaje de ECV, como tratamiento de los síntomas asociados al descenso de la concentración hormonal. Este último uso se conoce como terapia de reemplazo hormonal, y se utiliza en varones con hipogonadismo vinculado a la vejez y en mujeres menopáusicas. Una de las aplicaciones investigadas, es el uso de estradiol como tratamiento de ciertas ECV. Se ha aplicado a la capacidad de isquemia y reperfusión post IM en ratas en un ensayo ex vivo, registrándose un tamaño de infarto menor y una contractibilidad superior tanto en ratas hembra como en macho (Lagranha et al., 2010). También se estudia como posible tratamiento de la IC, observando que reduce el estrés oxidativo, y no solo eso, sino que mejora la función diastólica y la hipertrofia ventricular (Sabbatini & Kararigas, 2020). Por tanto, aunque, aún no se lleve a la práctica clínica, se observan resultados prometedores al reducir la fibrosis, el estrés oxidativo y mejorar la función mitocondrial y vasodilatadora; y en un futuro podría establecerse como farmacología para las afecciones cardiovasculares (Aryan et al., 2020). Además de estudiarse como posible tratamiento para las ECV, también hay que señalar su uso como terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas. Esta terapia lleva usándose muchos años, a pesar de que al principio se considerase nociva, debido a que aumentaba el riesgo cardiovascular y de cáncer de mama. No se extiende su uso hasta que no se encuentra la clave del éxito terapéutico, la edad de la paciente, y se define un periodo crítico para el uso de la terapia hormonal (Iorga et al., 2017). Hoy en día, existen más de 40 estudios realizados en cohortes que incluyen pacientes menopáusicas y control que demuestran que esta terapia reduce entre un 30 y 50% la posibilidad de padecer enfermedad arterial coronaria, reduciendo la mortalidad post menopaúsica. Esto es posible gracias al uso del estradiol durante los primeros diez años de la menopausia, en mujeres menores de 60 años, y explica los resultados controvertidos iniciales debido a que esas mujeres llevaban muchos años con el periodo menopáusico comenzado. Aun así, esta terapia no ofrece protección para todas las ECV, en el caso de ictus o tromboembolismo venoso, el riesgo se mantiene. Además, se relaciona el éxito 32 terapéutico con la presencia de comorbilidades: en mujeres sanas sí se obtiene beneficio, pero en mujeres que ya presentan placas ateroscleróticas puede asociarse con una mayor facilidad de ruptura de la placa (Bolaños Chaves & Ortega Muñoz, 2021). La testosterona también se aplica como terapia de reemplazo hormonal en varones con hipogonadismo que como se ha descrito antes, presentan su riesgo cardiovascular aumentado. Algunos resultados de la administración de testosterona en el anciano son la hipertrofia del músculo esquelético y el aumento de la actividad de las motoneuronas que producen una mayor inervación y vascularización en el tejido (Vela Navarrete et al., 2008). Además, genera efectos a nivel aterogénico al disminuir el TNFα y mejorar el perfil lipídico que es muy importante porque los pacientes con este déficit hormonal presentan los triglicéridos y LDL aumentados. Por lo tanto, la terapia de reemplazo hormonal revierte el proceso de pérdida muscular y el incremento del tejido adiposo en el anciano reduciendo la resistencia vascular, la poscarga y mejorando la función cardíaca (Federico Botero-Arango et al., 2014). En conclusión, el uso de las hormonas en el campo farmacológico ofrece resultados prometedores y exitosos por la mejora no solo del tono cardiovascular sino del estado fisiológico general del paciente, aunque, se requieren más estudios para asegurar su eficacia y seguridad. 5. CONCLUSION • Los estrógenos parecen ejercer un papel protector frente a las enfermedades cardiovasculares. • La testosterona, aunque tiene principalmente un papel protector sobre la patología cardiovascular también presenta algunos efectos perjudiciales, sobre todo a nivel del remodelado cardíaco tras un infarto y de la coagulación. • En general, tanto los estrógenos como la testosterona parecen tener un papel beneficioso sobre el sistema cardiovascular, sin embargo, algunos resultados inconsistentes hacen que sean necesarias más investigaciones para comprender mejor su implicación en este tipo de patologías. • La observación de que tanto los estrógenos como la testosterona parecen desempeñar un papel protector en las enfermedades cardiovasculares plantea la posibilidad de que las disparidades de prevalencia entre hombres y mujeres en diversas enfermedades no se deban únicamente a las hormonas sexuales, sino que otros factores deben estar implicados, como la mayor actividad parasimpática basal de las mujeres. 33 • La reducción hormonal asociada al envejecimiento incrementa la susceptibilidad a padecer enfermedades cardiovasculares. Esta susceptibilidad se magnifica si se presenta junto a otros factores asociados a la edad como es la obesidad o más concretamente la acumulación de grasa visceral. • Las terapias de reemplazo hormonal se han presentado como una alternativa prometedora durante muchos años frente a la reducción hormonal asociado al ciclo vital. No obstante, la eficacia y éxito de estos tratamientos depende tanto del periodo en el que se apliquen las hormonas como del estado general del paciente. • Las propiedades beneficiosas de las hormonas sexuales sobre el sistema cardiovascular abren una nueva opción terapéutica en el tratamiento de ECV. Así, tanto las terapias de reemplazo como el desarrollo de medicamentes específicos que actúen sobre los receptores hormonales son una vía prometedora tanto en la prevención como en el tratamiento de estas enfermedades. 6. BIBLIOGRAFIA 1. Aryan L, Younessi D, Zargari M, Banerjee S, Agopian J, Rahman S, Borna R, Ruffenach G, Umar S, Eghbali M. 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