Prevención del cáncer mediante el control del factor de crecimiento insulínico tipo I.

0 PREVENCIÓN DEL CÁNCER MEDIANTE EL CONTROL DEL FACTOR DE CRECIMIENTO INSULÍNICO TIPO I. Autor: Ana Medina Guerrero Tutor: Miguel López Lázaro UNIVERSIDAD DE SEVILLA Facultad de Farmacia 1 FACULTAD DE FARMACIA Trabajo Fin de Grado Grado en farmacia Prevención del cáncer mediante el control del factor de crecimiento insulínico tipo I. Ana Medina Guerrero. Facultad de Farmacia, 7 de Julio de 2016. Departamento de Farmacología. Miguel López Lázaro. Revisión bibliográfica. 2 RESUMEN Para prevenir el cáncer de forma eficaz es importante conocer cómo se origina y cómo se desarrolla la enfermedad. Evidencias recientes indican que este proceso se origina en las células madre y que el principal motivo biológico del cáncer es la acumulación de divisiones celulares en estas células. Cuanto mayor es el número de divisiones que acumula una célula madre, mayor es el riesgo de que ésta se divida de forma descontrolada y origine un tumor. Los factores que promueven la división de estas células juegan por tanto un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad. Este es el caso del factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-1), principal mediador de los efectos de la hormona de crecimiento. Al estudiar su relación con el cáncer, descubrimos que bajar sus niveles puede ayudarnos a prevenir el riesgo de padecer esta enfermedad, por lo que hemos analizado tanto su eje de activación como sus efectos. Las diferentes alternativas estudiadas pueden dividirse en dos grupos; farmacológicas y no farmacológicas. En el primer grupo destacan una serie de fármacos que actúan en diferentes puntos de su eje de activación: octreótido y lanreótido a nivel del hipotálamo, pegvisomant y metformina a nivel hepático e inhibidores competitivos y no competitivos de IGF-1 junto con la rapamicina a nivel del receptor de IGF-1. Dentro de las estrategias no farmacológicas tenemos las modificaciones dietéticas, como la restricción selectiva de aminoácidos tanto esenciales como no esenciales. Desde el punto de vista de la prevención, destaca la restricción selectiva de aminoácidos como la estrategia más adecuada para actuar sobre los niveles de IGF-1, y, por consiguiente, disminuir el riesgo de padecer cáncer. Palabras clave: IGF-1, cáncer, célula madre, prevención. 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………….……...4-6. 1.1 Marco conceptual del cáncer……………………………………………………………………………….……………4. 1.2 Etiología…………………………………………………………………………………………………………….………………4. 1.3 Epidemiología……………………………………………………………………………………………….………………..4-6. 2. OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………………….………………….6-7. 3. METODOLOGÍA…………………………………………………………………………………………….………………....7-9. 3.1 Estrategia de búsqueda…………………………………………………………………..…………………………..…7-8. 3.2 Descripción general de los resultados de búsqueda……………………..………………………..…….……9. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN………………………………………………………………………………………...…10-32. 4.1 Origen del cáncer: la división de las células madre…………………………………..……….…….….10-13. 4.2 Tipos de división de las células madre…….…………………………………………..………………........13-15. 4.3 Factor de crecimiento insulínico tipo 1……………………………………………………………………….15-23. 4.3.1 Concepto……………………………………………………………………………………………………….………..15-16. 4.3.2 Eje de activación………………………………………………………………………………….………………....17-18. 4.3.3 Receptor de IGF-1…………………………………………………………………………………………………...18-20. 4.3.4 Relación entre IGF-1 y cáncer………………………………………………….…………………………….…21-23. 4.4 Posibles alternativas de intervención…………………………………………….……………..………….…24-33. 4.4.1 Fármacos que actúan en el eje de activación de IGF-1…………………………….….…….…....24-28. 4.4.2 Modificaciones de la dieta para reducir los niveles de IGF-1…………………….………….….29-33. 5. DISCUSIÓN GLOBAL…………………………………………………………………………………………………..….33-34. 6. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………….…………….......35. 7. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………………….…….……..….….35-39. 4 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Marco conceptual del cáncer. El cáncer es un proceso de diseminación y crecimiento incontrolado de células. A raíz de esta multiplicación, las células invaden partes adyacentes del cuerpo y tienden a propagarse a otros órganos. Este fenómeno es conocido como metástasis y es la causa fundamental de defunción en personas con cáncer. 1.2 Etiología. Esta enfermedad constituye la principal causa de muerte a escala mundial, lo que nos hace preguntarnos cuál es su desencadenante. El cáncer es un proceso multifásico que consiste en la progresión desde una lesión precancerosa a un tumor maligno, cuyo resultado es la transformación de las células normales a células tumorales. Estas alteraciones no son más que el resultado de la interacción entre los factores genéticos predisponentes del paciente y tres categorías de agentes externos, donde tenemos: - Agentes carcinógenos físicos, como las radiaciones ionizantes y ultravioletas; - Agentes carcinógenos químicos, como el tabaco, los asbestos, las aflatoxinas (o contaminantes de los alimentos) o el arsénico; - Agentes carcinógenos biológicos, donde encuadramos las infecciones causadas por virus, bacterias o parásitos. A ello debemos añadir el envejecimiento, que es otro factor fundamental en la incidencia del cáncer. La incidencia aumenta de forma clara con la edad y, como explicaremos más adelante, ésta conlleva la acumulación de factores de riesgo que predisponen a determinados tipos de cáncer, además de que los mecanismos de reparación tisular tienden a perder eficacia a medida que envejecemos (Organización Mundial de la Salud, 2016). 1.1.3 Epidemiología. Según un estudio llevado a cabo por GLOBOCAN, proyecto dirigido por la IARC (International Agency for Research on Cancer) cuyo objetivo es proporcionar las estimaciones actuales de incidencia y mortalidad de los principales tipos de cáncer, en el año 2012 la incidencia en España fue de 215.534 casos, con dos terceras partes en pacientes mayores de 65 años. Teniendo en cuenta las previsiones demográficas proporcionadas por las Naciones Unidas, se calcula que en 2020 se diagnosticarán 246.713 casos nuevos de cáncer, 97.715 en mujeres (39.6%) y 148.998 en hombres (60.4%) (Sociedad española de Oncología Médica, 2016). 5 Año Número estimado de casos Hombre Mujer Ambos sexos 2012 Todas las edades 128.550 86.984 215.534 < 65 años 46.202 36.225 85.427 >= 65 años 82.348 47.759 130.107 2020 Todas las edades 148.9998 97.715 246.713 < 65 años 54.031 43.251 97.282 >= 65 años 94.967 54.464 149.431 La incidencia del cáncer en el año 2012, diferenciando entre los distintos tipos de tumores, se muestra a continuación en la figura 2. Los casos más frecuentemente diagnosticados en España durante este año fueron el cáncer de colon, seguido del cáncer de próstata, pulmón, mama y vejiga. El porcentaje denominado como “otros” hace referencia a aquellos tumores que no se encuadran en ninguna de las otras categorías. Con respecto a la mortalidad, la figura 3 nos muestra los tumores responsables del mayor número de fallecimientos en el año 2012, destacando por su letalidad el cáncer de pulmón y colon, seguidos a una gran distancia por el de mama, páncreas y próstata (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). 14,98% 12,92% 12,39% 11,7% 6,4% 3,62% 3% 2,95% 2,84% 29,2% Intestino grueso Próstata Pulmón Mama Vejiga Estómago Riñón Páncreas Linfoma no hodgkin Otros Figura 1: Incidencia del cáncer en el año 2012 e incidencia estimada para 2020 (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). Figura 2: Porcentaje de incidencia de los diferentes tipos de tumores en el año 2012 (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). 6 Todos estos datos muestran la relevancia del cáncer actualmente, de manera que la necesidad de actuar ante esta enfermedad es un objetivo prioritario. Como parte del intento de frenar su creciente incidencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) está tratando de llevar a cabo una serie de medidas preventivas cuyo objetivo es reducir el consumo del tabaco y mejorar el régimen alimentario, la nutrición y la actividad física. Bajo mi punto de vista, el primer paso para luchar contra el cáncer debe centrarse en establecer cuál es el origen de la enfermedad, cómo se produce el inicio del proceso canceroso, y, una vez establecido, analizar las posibles vías de actuación. Es por ello que este trabajo se centra en estudiar cuál es el origen del cáncer y, una vez definido, analiza el papel del factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-1). Así, conociendo la función que desempeña dicho factor, podemos establecer posibles estrategias de prevención, donde barajaremos tanto las ya desarrolladas actualmente, como otras posibles nuevas alternativas. 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo principal. El objetivo principal de esta revisión es describir el origen del cáncer y analizar la influencia del factor de crecimiento insulínico tipo 1 en éste, estableciendo posibles estrategias de prevención que actúen a nivel del mismo. 14,98% 5,33% 20,55% 5,91% 4,87% 5,24% 2,23% 5,57% 2,27% 33,71% Intestino grueso Próstata Pulmón Mama Vejiga Estómago Riñón Páncreas Linfoma no hodgkin Otros Figura 3: Porcentaje de mortalidad por tipo de tumor en España en el año 2012 (Sociedad Española de Oncología Médica, 2016). 7 2.2 Objetivos específicos. - Entender el proceso del desarrollo del cáncer mediante la teoría de la división de las células madre. - Analizar el papel del factor de crecimiento insulínico tipo I en el proceso de división de las células madre y estudiar tanto su eje de activación como sus principales efectos. - Establecer posibles actuaciones tanto a nivel del eje de activación como en los efectos mediados por este factor, estudiando cual sería la mejor estrategia para prevenir el cáncer. 3. METODOLOGÍA 3.1 Estrategia de búsqueda. Este trabajo se puede encuadrar en una revisión bibliográfica narrativa que sintetiza la información de los estudios originales acerca del tema. Para llevar a cabo la búsqueda se ha recurrido principalmente a bases de datos electrónicas internacionales, además de una búsqueda inversa a través de la bibliografía de otros artículos. Se ha tratado de elaborar una estrategia de búsqueda amplia, consultando páginas web especializadas en cáncer y sitios web oficiales con el fin de obtener información y datos estadísticos sobre la incidencia y mortalidad de esta enfermedad. La búsqueda bibliográfica tuvo lugar desde el 15 de febrero de 2016 hasta el 4 de abril de 2016. Pubmed ha sido la principal base de datos consultada para esta revisión, donde se estableció un filtro que sólo incluyese los artículos publicados en los últimos 10 años. El objetivo de esto no era otro que acotar y seleccionar aquellas publicaciones más actuales. La búsqueda en Pubmed se ha llevado a cabo de la siguiente manera: - Cancer origin AND stem cell division El día 2 de marzo de 2016 obtuvimos 501 resultados con esta búsqueda, de los que seleccionamos 33 en función del resumen y del título. - Stem cells division AND IGF-1 El día 5 de marzo de 2016 obtuvimos 116 resultados, de los que seleccionamos 17 según su título y resumen. 8 - IGF-1 AND cancer AND stem cells El día 7 de marzo de 2016 obtuvimos 128 resultados, de los que seleccionamos 21. - Octreotide AND lanreotide AND IGF-1 AND cancer El día 23 de marzo de 2016 obtuvimos 28 resultados, de los que seleccionamos 3. - Pegvisomant AND IGF-1 AND cancer El día 23 de marzo de 2016 obtuvimos 49 resultados, de los que seleccionamos 2. - Metformin AND IGF-1 AND cancer El día 25 de marzo de 2016 obtuvimos 73 resultados, de los que seleccionamos 13. - Methionine AND restriction AND cancer El día 30 de marzo de 2016 obtuvimos 66 resultados, de los que seleccionamos 18. Una vez llevada a cabo esta búsqueda, se establecieron una serie de criterios con el objetivo de seleccionar los artículos que se emplearían para la revisión bibliográfica y eliminar los que no eran de interés. Como criterios de inclusión, consideramos: 1. El idioma debería ser inglés o español. 2. Publicaciones del año 2006 en adelante. 3. Los artículos debían estar relacionados con el cáncer (no importa qué tipo de cáncer). 4. Los artículos debían contener datos que se asociasen a IGF-1. 5. Aquellos artículos que presentasen resultados analíticos debían especificar cómo se medían. Como criterios de exclusión, destacan: 1. Los estudios escritos en una lengua que no fuese inglés o español. 2. Fecha de publicación anterior a 2006. 3. Resultados asociados a otro factor diferente a IGF-1. 4. Estudios que analizasen este factor en función a una enfermedad que no fuese el cáncer. 5. Aquellos que no especificasen cómo medían los resultados analíticos. 15 componentes celulares esenciales para ellas y su división, ya sean locales o sistémicos (Yamashita y cols., 2010) El nicho se compone de la matriz extracelular, de células del estroma y de células propias de la respuesta inmune (Naranjo y cols., 2009). Las interacciones de las células con el nicho dan lugar a un soporte estructural, regulan las interacciones adhesivas y producen señales solubles que pueden controlar la función de las células madre (Wagers, 2012). Estas células también interaccionan con la matriz extracelular del nicho, que es una estructura compuesta por elementos no celulares, como agua, proteínas y polisacáridos (Naranjo y cols, 2009). Esta matriz está siendo remodelada constantemente, siendo su función principal la de dirigir la organización morfológica y fisiológica de las células a través de factores de crecimiento y mediante la interacción de los receptores de la superficie de las células (Frantz y cols., 2010). Como conclusión, podemos establecer cuáles son los factores que regulan la división de las células madre: la localización anatómica del nicho y las señales que llegan a éste (Scadden, 2006). Dentro de las señales, podemos hacer dos grupos; según su origen, donde tenemos las locales o las sistémicas y según su naturaleza, donde tenemos las señales físicas (elasticidad, topografía, etc.) y las señales químicas (neurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento, etc.). Dentro de este último grupo es donde podemos encontrar el factor de crecimiento insulínico tipo I, principal mediador de los efectos de la hormona del crecimiento y factor protagonista de esta revisión. 4.3 El factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-1). 4.3.1 Concepto El factor de crecimiento insulínico tipo I o Somatomedina C es una hormona polipeptídica que se compone de setenta restos de aminoácidos y que es secretada en múltiples tejidos por efecto de la hormona de crecimiento (GH). Esta hormona es producida por las células somatotrofas de la hipófisis anterior, y conduce a la liberación de IGF-1 a nivel hepático. Aunque el 90% de IGF-1 se libera en el hígado, esta hormona también ejerce efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos en múltiples tejidos. Como decíamos, en los hepatocitos existen receptores para GH, que al ser estimulados por la hormona, aumentan la transcripción del gen de IGF-1. El IGF-1 inhibe la secreción de GH tanto directa como indirectamente, bien sea actuando sobre la glándula pituitaria o bien estimulando la secreción hipotalámica de somatostatina, que a su vez inhibe la liberación de GH (Conchillo, 2007). 16 Las principales acciones de este factor son: - Acciones insulínicas, pues favorece la captación y el uso de la glucosa, los aminoácidos y los lípidos e inhibe el catabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, aunque con una potencia menor que la insulina. - Estimula el crecimiento celular, favorece la diferenciación celular y aumenta el catabolismo de los osteocitos. Este factor circula en la sangre unido a sus proteínas transportadoras (IGFBP) e interactúa con receptores específicos en los órganos diana tales como músculo, hueso, intestino y testículos entre otros muchos (Anisimov y Bartke, 2013). Hay al menos siete proteínas transportadoras de este factor, cuyo papel puede resumirse en los siguientes puntos: - Actúan como transportadores proteicos en el plasma y controlan el flujo de IGF-1 desde el espacio vascular a los tejidos. - Prolongan la semivida de IGF-1 y regulan su aclaramiento metabólico. - Proporcionan un medio de localización específico celular o tisular. - Modulan directamente la interacción de IGF-1 con su receptor y, por lo tanto, indirectamente, controlan las acciones biológicas de IGF-1. Dentro de estas proteínas destaca IGFBP-3, que la encargada de ligar más del 90% de este factor, elevando su semivida hasta 15-20 horas. Esta proteína forma un complejo estable ternario en asociación con una subunidad de ácido lábil y con IGF-1. Tras esto actúa una proteasa que produce la ruptura del complejo y libera IGF-1, que deja la circulación al estar libre y entra en los tejidos diana con la ayuda de otras IGFBP, como es el caso de IGFBP-5 (Conchillo, 2007). Con respecto a la relación entre IGF-1 y las células madre, sabemos que éste estimula su proceso de división. Al nicho llegan señales tanto locales como sistémicas y de naturaleza tanto física como química, dentro de las cuáles se encuentra este factor de crecimiento insulínico. Además, la matriz extracelular actúa como un reservorio de IGF-1 y se ha demostrado que puede incorporar de forma intacta proteínas transportadoras de este factor, como IGFBP-5, de manera que estimula sus efectos y favorece el crecimiento celular a raíz de la respuesta a estos factores (Jones, 2011). Como resultado, este factor estimula la división de las células madre favoreciendo que se produzca la acumulación de daño en el ADN de estas células. Este hecho conduce a la proliferación de células cancerosas y a la posible conversión de estas células madre en células madre cancerosas. 17 4.3.2 Eje de activación. HIPOTÁLAMO Somatostatina (GIH) Somatoliberina (GRH) Adenohipófisis GH-Receptor Glucosa Insulina Hígado CÁNCER Glucosa y Aminoácidos IGF-1 receptor IGF-1 CRECIMIENTO Señales sistémicas GH Dieta Células madre mesenquimales Macrófagos TNF-α, lipopolisacá ridos, hipoxia. IGF-1 IGFBPs Tejidos Proliferación celular Figura 7: Eje de activación de IGF-1. 18 Si observamos el esquema, el IGF-1 no sólo es liberado por la activación de la adenohipófisis y la subsiguiente estimulación de la hormona del crecimiento en el hígado. El metabolismo del IGF-1 está muy ligado a la insulina, de manera que ésta estimula la producción del factor a consecuencia de la glucosa que ingerimos en la dieta. Los efectos de la insulina sobre el metabolismo son de corta acción mientras que la activación del eje de IGF-1 da lugar a efectos a largo plazo (LeRoith, 2012). Los niveles circulantes de insulina aumentan la biodisponibilidad del IGF-1 por dos mecanismos; promoviendo la síntesis hepática de éste a través de la hormona del crecimiento y reduciendo la secreción hepática de dos proteínas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2), lo que da lugar a niveles plasmáticos de IGF-1 más altos. Además, hay células que coexpresan tanto el receptor de insulina como el de IGF-1; se conocen como receptores híbridos y pueden expresarse en las líneas neoplásicas, aunque de estos hablaremos en el siguiente apartado. Además de la insulina, también hay otras vías por las cuáles se produce este factor: las células madre mesenquimales y los macrófagos. Las células mesenquimales son un tipo de célula madre pluripotente que se localiza en la matriz de los huesos. Se ha demostrado que tanto éstas como los macrófagos se estimulan por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), lipopolisacáridos o hipoxia, lo que conduce a la liberación de IGF-1. Esto se podría encuadrar dentro de la función paracrina del mismo, pues estos factores son característicos de los procesos de inflamación. Como resultado, en respuesta a varios daños las células mesenquimales y los macrófagos aumentan la liberación del IGF-1, por lo que actuar en este nivel puede ser de gran utilidad a la hora de reducir los niveles de este factor. 4.3.3 Receptor de IGF-1 Los efectos de este factor insulínico tipo 1 están mediados por la unión a un receptor de tipo tirosin quinasa, el receptor del factor insulínico tipo 1 (IGF-1R). Este receptor es de tipo transmembrana y es activado tanto por IGF-1 como por el factor de crecimiento insulínico tipo II (IGF-2), muy importante para el crecimiento fetal y producido también por determinados tumores (Smith, 2010). Este receptor se encuentra dentro de la familia tirosin quinasa y su estructura consta de una proteína heterotetramérica; dos subunidades extracelulares tipo alfa unidas por puentes disulfuro a dos subunidades beta transmembrana. La subunidad alfa es un dominio rico en cisteína que se encarga de producir la autofosforilación de los residuos de tirosina que hay en las subunidades beta, cuando se produce la unión con el ligando. Tras esto, la subunidad beta da lugar a un aumento de la actividad quinasa debido a que son estas subunidades las que poseen el dominio quinasa (LeRoith, 2012). 19 Siguiendo la activación del receptor, se activan dos cascadas de señalización: fosfatidilinositol - 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa mitógeno-activada (MAPK). La vía de señalización de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) comienza con la activación del receptor, lo que da lugar a una fosforilación y cambio conformacional en PI3K. Esto activa la ruta de Akt, que es el homólogo humano del oncogen viral v-Akt, e interactúa con los fosfoinositoles dando lugar a su reclutamiento hacia la membrana plasmática. Este proceso conduce a la activación de diferentes vías de señalización como el complejo mTOR. La proteína mTOR pertenece a la familia serina/treonina quinasa y, cuando es activada por Akt, se puede considerar como un regulador del crecimiento celular (LeRoith, 2012). El complejo mTOR interviene en la traducción proteica en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento, encargándose de fosforilar componentes de la maquinaria de la síntesis de proteínas. Cuando se genera estrés celular, aumentan los niveles de adenosín monofosfato (AMP) y bajan los de adenosín trifosfato (ATP), formándose un complejo que fosforila a MAPK IGF-1R PI3K Akt mTOR Crecimiento celular Síntesis de proteínas Metabolismo de la glucosa Ras Raf MAPK Regulación de apoptosis Activación factores transcripción Progresión del ciclo celular Figura 8: Activación del receptor de IGF-1 20 (proteína quinasa activada por AMP o mitógeno activada) y generando un sensor de estrés celular. Este complejo origina un bloqueo de mTOR, frenando así el crecimiento celular mediado por este factor y favoreciendo la conservación de la energía (Pinzón, 2009). Como podemos observar, mTOR juega un papel fundamental con respecto a la síntesis proteica actuando como sensor de la ingesta nutricional. También se asocia con los procesos de supervivencia celular, proliferación, hipertrofia y migración celular inducidos por IGF-1, por lo que se perfila como el principal mediador de los efectos de esta hormona. Con respecto a la vía Ras/Raf/MAPK, Ras es una proteína G monomérica con un complejo guanosín trifosfato activo (GTP) que se fija a Raf, una serina quinasa que provoca la hidrólisis de GTP y se libera, quedando activa y encargándose a su vez de fosforilar y activar a MAP quinasa. La activación de MAPK determina la inducción de respuestas celulares muy importantes, tales como la activación de los factores de transcripción, la regulación de apoptosis y la progresión del ciclo celular. Además, la activación de MAPK por IGF-1 se asocia con los efectos mitogénicos de IGF-1, migración y supervivencia tisular, destacando su papel como mediador de la apoptosis (Florez, 2013). Se ha descubierto que este receptor se expresa en líneas neoplásicas y en cánceres propios de los seres humanos, de manera que hay muchas líneas celulares cancerosas que se estimulan por el IGF-1 (Pollak, 2008). Dentro de las células tumorales también se ha observado la presencia de receptores híbridos, como mencionábamos anteriormente. Estos receptores detectan tanto insulina como IGF-1 y presentan dos isoformas: la isoforma B, que se encarga de mediar los efectos metabólicos inmediatos de la insulina en los tejidos normales, y la isoforma A, que se expresa en las células cancerosas y estimula la mitogénesis mediada por la insulina. En los tumores, insulina e IGF-1 se unen a sus receptores produciendo una señalización que estimula la proliferación celular e inhibe la apoptosis. Este hecho es muy importante en el crecimiento y desarrollo del cáncer pues la insulina promueve los efectos mitogénicos y disminuye las IGFBPs, lo que aumenta la bioactividad del IGF-1 que es un agente mitógeno aún más fuerte que la insulina (Girnita, 2014). Con todo esto, es evidente que existe una relación entre el factor de crecimiento insulínico tipo I y el cáncer, por lo que a continuación nos encargaremos de explicarla con más detalle. 21 4.3.4 Relación entre IGF-1 y el cáncer. Tras haber establecido su relación con las células madre en cuanto a su división, es inevitable llegar a la conclusión de que este factor también está relacionado con la proliferación de células madre cancerosas y, por consiguiente, con el desarrollo del cáncer. Para apoyar esta teoría, vamos a centrarnos en una serie de casos; uno de ellos es el síndrome de Laron. Este síndrome es una resistencia o insensibilidad a la hormona del crecimiento, producida por mutaciones homocigóticas en los receptores de la hormona o en las moléculas de señalización producidas intracelularmente por GH. En esta enfermedad, la ausencia de receptores para la hormona del crecimiento da lugar a la falta de producción de IGF-1 (Guevara- Aguirre J, 2011). En un estudio de 90 pacientes ecuatorianos llevado a cabo desde 1990, las muertes por alcohol o accidentes estaban aumentadas en comparación con las muertes por cáncer, las cuales eran mucho menores. De hecho, sólo un caso de cáncer se puso de manifiesto en este estudio. Además, se observó una reducción en la señalización inducida de estrés, con valores decrecientes de mTOR (Junnila y cols., 2013). Por el contrario, la acromegalia es un exceso de hormona del crecimiento causada sobre todo por un aumento de su secreción debido, principalmente, a un adenoma en la pituitaria. Si este desorden empieza en la infancia, los pacientes desarrollan gigantismo mientras que en edades adultas este desorden afecta a las extremidades y al corazón. Estos individuos suelen ser resistentes a la insulina y muchos desarrollan diabetes mellitus y problemas cardíacos. Con respecto al cáncer, se ha demostrado que presentan una mayor predisposición a desarrollar cáncer de colon (Junnila y cols., 2013). Un estudio ha comprobado que el mayor riesgo de desarrollar un adenoma colorrectal en pacientes con acromegalia se debe a que presentan un mayor nivel de IGF-1, además de que la concentración de insulina y la hiperinsulinemia en estos pacientes ha sido asociada positivamente con el riesgo de adenoma colorrectal (LeRoith, 2012). Con esta información, no sólo podemos concluir que el eje de IGF-1 está envuelto en el desarrollo del cáncer, sino que este factor es una conexión entre la obesidad y la hiperinsulinemia propia del estilo de vida de Occidente y el elevado número de casos de cáncer de los países industrializados (Melnik BC y cols., 2011). Con estos dos ejemplos llegamos a la siguiente conclusión: niveles más bajos de IGF-1 dan lugar a un menor riesgo de cáncer. Siguiendo esta línea, vamos a citar otro ejemplo donde se pone en evidencia la relación entre IGF-1 y el cáncer; la diferencia entre hombres y mujeres con respecto al riesgo relativo de padecer esta enfermedad y los niveles de este factor en ambos sexos: 22 Localización Hombres (todas las razas) Mujeres (todas las razas) Colon y recto 4.69 4.35 Estómago 1.07 0.66 Leucemia 1.75 1.22 Riñón 2.03 1.20 Con estas dos comparativas podemos concluir que los hombres no sólo tienen unos niveles más altos de IGF-1 que las mujeres, sino que además tienen una incidencia más alta de esta enfermedad. No obstante, debemos aclarar que lo que importa no es el nivel plasmático de IGF-1 en un momento dado, sino el número de divisiones que este factor ha conseguido inducir a lo largo de la vida, que es mayor a medida que aumenta la edad y en el sexo masculino. El IGF-1 actúa incrementando el número de divisiones de las células madre, por lo que facilita la transformación de estas células madre a células madre cancerosas. Una vez desarrolladas estas células madre cancerosas, el IGF-1 estimularía la división de éstas y, por consiguiente, favorecería el crecimiento de tumores. Para afianzar esta idea, vamos a recurrir a un término conocido como microambiente tumoral (tumor microenvironment, TME). Como mencionábamos antes, las células madre tienen un microambiente conocido como nicho que se encarga de regular su proceso de división celular y de aportar los componentes celulares esenciales para ellas. En el caso del microambiente tumoral, se trata del nicho de las células madre cancerosas. Éste se compone de elementos 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 20 30 40 50 60 70 80 females males Hombres Mujeres Figura 9: Riesgo relativo de ser diagnosticado con diferentes tipos de cáncer según el sexo (National Cancer Institute, 2016). Figura 10: Niveles de IGF-1(molar ratio) en ambos sexos según la edad. 23 acelulares, como factores de crecimiento, quimiocinas, proteínas de la matriz y factores de coagulación, y componentes celulares, donde tenemos fibroblastos, células inmunes y células endoteliales. Uno de los descubrimientos más interesantes pone de manifiesto que, en este microambiente tumoral, se han encontrado una amplia gama de factores de crecimiento, entre los que se encuentra y destaca IGF-1, que promueve la supervivencia de las células madre cancerosas, su proliferación y su auto-renovación (Mertins, 2014). Con esto, tenemos otra evidencia más que nos muestra cómo la presencia de IGF-1 favorece el desarrollo tumoral, de manera que podemos afirmar de forma contundente que a menor nivel de IGF-1 en el organismo, menor es el riesgo de padecer cáncer. No obstante, IGF-1 es necesario para el crecimiento y desarrollo tisular, por lo que podríamos llegar a cuestionarnos si es adecuado reducir sus niveles. Para aclarar esta duda, podemos recurrir a dos ejemplos como son el colesterol y la tensión arterial. Ambos parámetros son necesarios para nosotros, pues el primero forma parte de la membrana celular, es el componente básico de las sales biliares y precursor de hormonas sexuales y corticoesteroideas, mientras que la tensión arterial es necesaria para aportar oxígeno y nutrientes a los órganos vitales. Sin embargo, estos parámetros no deben ser elevados pues, a cierto nivel, pueden llegar a ser perjudiciales para la salud. En el caso de IGF-1 es lo mismo, ya que necesitamos este factor para promover el crecimiento tisular, pero si llegamos a un nivel elevado se puede favorecer no sólo la proliferación celular, sino un desarrollo tumoral cuyo origen se encontraría en un exceso de este factor. Como nuestro objetivo es disminuir los niveles de IGF-1, a continuación vamos a estudiar en profundidad las posibles intervenciones en su eje de activación y en sus efectos, además de las alternativas ya existentes. 24 4.4 Posibles alternativas de intervención. Señales sistémicas HIPOTÁLAMO Octreótido Lanreótido Somatoliberina Adenohipófisis Metformina Pegvisomant Hígado CÁNCER Proliferación celular PI3K/Akt/ Ras /Raf/MAPK IGF-1 IGFBPs IGF-1 CRECIMIENTO Inhibidores alostéricos de IGF-1 e inhibidores competitivos de IGF-1. Rapamicina Somatostatina GH (-) Insulina GH receptor IGF-1 Receptor Glucosa y aminoácidos mTOR Dieta Figura 11: Posibles intervenciones en el eje de señalización y receptor de IGF-1. Tejidos Células madre mesenquimales y macrófagos. 31 Alimentos % Met en proteínas Mg Met/Kcal Origen vegetal Trigo 1.55 0.57 Harina de avena 1.87 0.77 Arroz integral 2.26 0.52 Maíz 2.11 0.64 Soja 1.28 1.36 Patata 1.61 0.42 Frijoles 1.51 0.90 Lentejas 0.85 0.66 Cacahuetes 1.23 0.49 Almendras 1.15 0.32 Origen animal Pechuga de pollo 2.77 4.94 Ternera 2.34 2.05 Atún 2.96 6.48 Leche desnatada 2.51 1.97 Huevos 3.11 2.54 Como podemos observar en la figura 11, las dietas vegetarianas son más bajas en metionina y, además, han probado ser más útiles en el control de cáncer (McCarty y cols., 2008). La importancia de este aminoácido con respecto al cáncer es tal que actualmente se ha desarrollado una enzima denominada metioninasa, la cual elimina los niveles circulantes de este aminoácido. La aplicación de la restricción de metionina junto con esta enzima es una de las terapias combinadas de las que hablaremos después, siendo uno de los principales focos de estudio en la actualidad (Allen y cols., 2008). Para recalcar la importancia de este aminoácido, podemos señalar que hay evidencias de que en Asia la incidencia de cáncer es menor que en los países de Occidente, siendo la dieta la principal causa atribuible a este hecho. En Asia es más común la dieta vegana y ésta se asocia con niveles más bajos de metionina y de IGF-1, si comparamos con las dietas en las que destaca el consumo de carnes y las lacto-ovo-vegetarianas. Cuando ingerimos proteínas ricas en aminoácidos esenciales como la metionina, se aprecia un aumento en los niveles séricos de Figura 12: Contenido de metionina en diferentes alimentos tanto de origen animal como de origen vegetal (McCarty y cols., 2008). 32 IGF-1, pues tanto este factor como sus proteínas transportadoras son sensibles al balance de energía y a los factores nutricionales mencionados antes. La restricción de proteínas ricas en aminoácidos esenciales reduce la producción de este factor, de manera que se ha comprobado que las personas pertenecientes al grupo de veganos tienen un 9% menos en la concentración de IGF-1 en comparación con las dietas ricas en carnes y los lacto-ovo-vegetarianos que citábamos antes (Allen y cols., 2008). Con respecto a las proteínas transportadoras, IGFBP-1 e IGFBP-2, se ha visto como en la dieta vegana eran un 40% más altas que en la dieta vegetariana y en la rica en carne. Si hay más proteínas transportadoras, se reduce el IGF-1 que se encontraría libre en el plasma y que podría estimular los receptores de las células cancerosas. Las dietas veganas son bajas en determinados aminoácidos esenciales por lo que se reduce los niveles de IGF-1 y se aumentan los niveles de las proteínas transportadoras. Esto se puede atribuir a un efecto indirecto sobre la hormona del crecimiento, de manera que se reducirían los niveles de GH y, por tanto, de IGF-1. No obstante, una dieta baja en metionina también tiene efectos perjudiciales para las células sanas, pues se trata de un aminoácido esencial que no puede ser sintetizado por las células del organismo. Por este mismo motivo, las acciones que son mediadas por este aminoácido tienen una mayor repercusión tanto para las células sanas como para las células cancerosas, por lo actuar en este nivel conlleva unos efectos más potentes con respecto a la alteración de las células cancerosas. Estas alternativas nos aportan un método más eficaz para eliminar células cancerosas pero menos selectivo, mientras que actuar a nivel de los aminoácidos no esenciales es un método bastante selectivo para la supervivencia de las células sanas del organismo, pero las acciones que derivan de ellos tienen una menor repercusión con respecto a los procesos celulares que afectan a las células. Estas estrategias pueden englobarse bajo un concepto conocido como nutrient sensing o sensibilidad a nutrientes, que se define como la habilidad de detectar y responder a las fluctuaciones producidas en los niveles de nutrientes de nuestro organismo. La escasez de nutrientes es un factor que afecta a muchos procesos celulares pues los niveles de aminoácidos, glúcidos y lípidos integran muchas vías de señalización hormonales, donde IGF-1 juega un papel fundamental y mTOR es un punto de unión donde convergen tanto las vías hormonales como nutricionales (Efeyan y cols., 2015). Las células madre cancerosas se exponen a unos niveles de nutrientes bastante escasos debidos a su pobre vasculatura y a su proliferación irregular, de manera que dan lugar a la activación de señales de crecimiento 33 alteradas. Esto hace que la intervención en este punto sea la más adecuada para la prevención del cáncer; al ser IGF-1 el principal mediador de los efectos de los nutrientes en el desarrollo tisular, una dieta baja en aminoácidos conllevaría una reducción de los niveles de este factor. Como resultado se produce una disminución en el proceso de división de las células madre, que es el origen del desarrollo del cáncer. 5. DISCUSIÓN GLOBAL El origen del cáncer se encuentra en el proceso de división de las células madre, de manera que cuanto mayor sea el número de divisiones que acumulan estas células, mayor es el riesgo de desarrollar esta enfermedad. El ADN es el único componente celular capaz de acumular daño durante toda su vida, originándose dicho daño durante el proceso de división de las células. Es durante la división cuando las células exponen su ADN a determinados agentes cancerígenos, de manera que se producirían alternaciones que afectan a su estructura. Las únicas células capaces de mantener y transmitir el ADN desde las células del cigoto hasta la formación de un posible cáncer son las células madre. El resto de células reciben el ADN de ellas, pero éste se pierde cuando se reemplazan por otras nuevas. En un momento dado, las alteraciones en el ADN de las células madre puede desembocar en la aparición de células cancerosas y, además, estas células madre pueden convertirse en células madre cancerosas, que ya son capaces de iniciar por sí mismos el crecimiento tumoral. El papel del factor de crecimiento insulínico tipo I en este proceso consiste en estimular la división de las células madre, pues es el principal mediador de los efectos de la hormona de crecimiento. Es por ello que este factor favorece la acumulación de daño en el ADN, que puede desembocar en la aparición de células cancerosas y en la transformación de las células madre normales a células madre cancerosas. Además, una vez desarrolladas las células madre cancerosas, este factor estimula también su división favoreciendo el desarrollo tumoral. Por tanto, podemos llegar a la siguiente conclusión: a menor nivel de IGF-1, menor es el riesgo de padecer cáncer. Para reducir los niveles de IGF-1, hemos estudiado diferentes alternativas. Desde un punto de vista farmacológico, existen diversas opciones que interfieren en el eje de activación de este factor. Sin embargo, debemos hacer una apreciación: no buscamos tratar el cáncer, sino prevenirlo. Es por ello que el empleo de fármacos tiene un gran inconveniente, pues estos atacan tanto a células cancerosas como a células sanas de nuestro organismo debido a su falta de selectividad. En el caso de tratar a un paciente ya diagnosticado de cáncer, podemos asumir el riesgo que supone el uso de estos fármacos como tratamiento, pero nuestro objetivo es 34 prevenir el cáncer en personas sanas. Emplear un fármaco, cuyos efectos secundarios pueden ser perjudiciales, para prevenir el desarrollo de una posible enfermedad no se considera una buena estrategia. Por este motivo hemos analizado otra alternativa de actuación con respecto a IGF-1; restricción calórica y, más concretamente, dietas con una restricción selectiva de aminoácidos. Dentro de ellas, se han estudiado tanto dietas deficientes en aminoácidos esenciales como no esenciales. Con respecto a la restricción selectiva de aminoácidos no esenciales, la gran ventaja es que las células sanas pueden sintetizarlos mientras que las células cancerosas, al tener un ADN tan dañado, no disponen de la maquinaria celular necesaria. Esto crea un ambiente bastante selectivo donde el daño a las células sanas es mínimo. En la restricción selectiva de aminoácidos esenciales, como la metionina, los efectos son mucho más potentes que en la anterior, pues este aminoácido no se puede sintetizar y se encarga de mediar procesos de gran importancia como la síntesis de proteínas. Las células cancerosas son muy sensibles al déficit proteico en comparación a las células normales, debido a que presentan un ADN muy dañado y una vasculatura bastante pobre. Dietas bajas en metionina dan lugar a unos niveles muy bajos de IGF-1, de manera que la proteína mTOR que deriva de este factor actúa como sensor de la ingesta nutricional y se encargaría de reducir la síntesis proteica. Sin embrago, ésta tiene el inconveniente de la selectividad, pues el déficit de metionina también afecta a las células sanas. Como conclusión, la restricción dietética selectiva de aminoácidos se perfila como la mejor alternativa para prevenir el cáncer mediante el control del factor de crecimiento insulínico tipo I. No obstante, si nuestro objetivo consiste en bajar los niveles de IGF-1, otra alternativa podría ser una terapia combinada que nos permita bajar los niveles de este factor de forma más eficaz. Por ejemplo, podríamos bloquear farmacológicamente la producción de IGF-1 con metformina y combinarlo, además, con una dieta baja en metionina. Al unir el uso de este fármaco con una modificación dietética, podríamos emplear dosis menores de metformina de manera que los efectos secundarios que derivan de ésta serían menores. Otra posible alternativa sería estudiar la producción de IGF-1 por las células mesenquimales y macrófagos, pues puede ser interesante actuar en este nivel para reducir los niveles de este factor o emplear la enzima metioninasa, que elimina los niveles circulantes de este aminoácido. Aún así, no hay resultados concluyentes que muestren la eficacia de estas estrategias, por lo que resultaría interesante estudiarlas en un futuro. 35 6. CONCLUSIONES 1. Hemos revisado datos recientes que indican que el cáncer se origina en las células madre y que el principal motivo biológico de esta enfermedad es el número de divisiones que acumulan estas células durante su vida. 2. Debido a que IGF-1 juega un papel fundamental en la activación de la división de las células madre, hemos estudiado la relación de este factor con estas células y con el cáncer. IGF-1 aumenta la división tanto de las células madre normales como la de las células madre cancerosas, por lo que sus niveles se relacionan con la aparición y desarrollo de esta enfermedad. 3. Hemos estudiado posibles estrategias, tanto farmacológicas como no farmacológicas, para reducir los niveles de IGF-1 y para interferir en sus efectos. Dentro de las estrategias farmacológicas se incluyen compuestos que actúan a nivel del hipotálamo (octreótido y lanreótido) o nivel hepático (pegvisomant y metformina), inhibidores competitivos y no competitivos de IGF-1, y moduladores de la proteína mTOR (rapamicina). Con respecto a las modificaciones no farmacológicas, discutimos las estrategias dietéticas donde destacamos la restricción selectiva de aminoácidos. Finalmente analizamos qué estrategias de control de este factor de crecimiento pueden ser más útiles para evitar un número excesivo de divisiones de las células madre, con el objetivo de prevenir la enfermedad. 7. BIBLIOGRAFÍA 1. 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