La medicina personalizada frente al cáncer

1 UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA LA MEDICINA PERSONALIZADA FRENTE AL CÁNCER ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- TRABAJO FIN DE GRADO Ana Belén Rosa Ancio Grado en Farmacia 2 ………………………………………… TRABAJO FIN DE GRADO …………………………………………………. LA MEDICINA PERSONALIZADA FRENTE AL CÁNCER GRADO EN FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA Lugar de exposición: Aula 1.1 Alumna: Ana Belén Rosa Ancio Fecha de exposición: 4 de Julio 2022 Tutor: Sandro Argüelles Castilla Trabajo Fin de Grado bibliográfico Departamento de Fisiología 3 RESUMEN El cáncer es una de las enfermedades que más muertes provoca actualmente y se prevé que en los próximos años, si no se desarrollan tratamientos más efectivos, su mortalidad siga aumentando. Los principales tratamientos contra el cáncer incluyen la quimioterapia, cirugía, radioterapia e inmunoterapia los cuales no son completamente eficaces. Es por ello, que se buscan otras alternativas, siendo una de ellas la medicina personalizada que se basa en la predicción y la prevención de la enfermedad haciendo posible un diagnóstico precoz y por tanto un mejor tratamiento al ser individualizado. En este trabajo de fin de Grado se muestran los principales beneficios que aporta la medicina personalizada tales como mejores tratamientos a los pacientes o reducir los efectos adversos que puedan ocasionar otras terapias como la quimioterapia. Además, se muestra la contribución de la medicina personalizada frente al cáncer mediante el uso de las ciencias ómicas como son la genómica, la transcriptómica y la proteómica que recolectan la información individual de cada paciente a nivel de ADN, ARN y proteínas, lo que hace posible la identificación de biomarcadores que nos indican de la presencia y clasificación de los tumores para un mejor diagnóstico y tratamiento del cáncer reduciendo la mortalidad a nivel mundial. Todo esto dará beneficios a los sistemas de salud y a la sociedad reduciendo los gastos sanitarios, haciendo un diagnóstico más rápido y medicamentos más eficientes. Esto último es posible reduciendo el número de personas del ensayo clínico que es la etapa más cara y eligiendo mediante pruebas genéticas los pacientes que mejor se adapten a la terapia propuesta. PALABRAS CLAVE: Medicina personalizada, cáncer, biomarcadores, ciencias ómicas. 4 ÍNDICE Página 1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………. 5. 2. OBJETIVOS………………………………………………………………………………………… 11. 3. METODOLOGÍA………………………………………………………………………………… 11. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………………………………… 12. 4.1. Principales beneficios de medicina personalizada frente al cáncer……………………………………………………………………………………………..... 12. 4.2. Contribución de la medicina personalizada al tratamiento contra el cáncer………………………………………………………………………………… 18. 5. CONCLUSIONES………………………………………………………………………………… 25. 6. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………… 26. 5 1. INTRODUCCIÓN En la actualidad, a nivel mundial una de las enfermedades que mayor número de muertes causa es el cáncer. Según la Agencia Internacional para la Investigación en cáncer (International Agency for Research on Cancer), en 2020 se diagnosticaron 19,3 millones de nuevos casos. Este dato puede verse alterado debido a la pandemia de la COVID-19, la cual nos ha impedido diagnosticar algunos casos. Por tanto, podemos decir que el número de diagnósticos habría sido mayor. En el año 2040, según indican las estimaciones aumentará el número de casos en aproximadamente 30,2 millones (Figura 1) (Fundación SEOM, 2021). Figura 1. Número de casos de cáncer a nivel mundial de 2020 a 2040 en ambos sexos (Fundación SEOM, 2021). 6 En el año 2020 los tumores que más se dieron en el mundo fueron el de mama, pulmón, colon, recto, próstata y estómago (Fundación SEOM, 2021) Figura 2. Figura 2. Tumores más frecuentes en el mundo en 2020 (Fundación SEOM, 2021). Las figuras 3 y 4 muestran los canceres más comunes en España tanto en mujeres como en hombres. 7 Figura 3. Cánceres más frecuentes en mujeres en España entre 2003 y 2021 (Fundación SEOM, 2021). 8 Figura 4. Cánceres más frecuentes en hombres en España entre 2003 y 2021 (Fundación SEOM, 2021). Para combatir el cáncer, se recurren a distintos tratamientos. Se hace uso de cirugías, radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. La cirugía oncológica se trata de eliminar el tejido tumoral y sus bordes mediante una operación llevada a cabo normalmente por un cirujano oncólogo. Esta es la técnica más antigua para tratar el cáncer y aún se sigue usando y sigue siendo práctico (American society of clinical oncology [ASCO], 9 2021). La radioterapia antitumoral consiste en suministrar en un volumen corporal radiación ionizante para destruir o acabar con las células tumorales sin perjudicar demasiado las que están bien (Rizo y col., 2016). La quimioterapia es el tratamiento del cáncer mediante la administración de sustancias químicas con el objetivo de frenar el cáncer bien por el destrozo de células cancerosas o bien por impedir su multiplicación (Sociedad Española de Oncología Médica [SEOM], 2019). La más reciente terapia contra el cáncer es la inmunoterapia, la cual es un tipo de terapia en la que actúa el sistema inmune contra enfermedades e infecciones cuyo objetivo es que el sistema inmunitario del paciente pueda actuar sobre las células cancerígenas, las destruya y frene el crecimiento del cáncer (Instituto Nacional de Cáncer [NIH], 2019). La tabla 1 muestra los tipos de inmunoterapia más comunes usadas en la actualidad. Tabla 1. Principales tipos de inmunoterapia usadas en la actualidad (Instituto Nacional de Cáncer [NIH], 2019; American cancer society, 2019). TIPO DE INMUNOTERAPIA EJEMPLO MECANISMO EFECTOS SECUNDARIOS Inhibidores de punto de control inmunitario Avelumab Durvalumab Bloquean proteínas del punto de control y células T listas para destruir cáncer Sarpullido Diarrea Cansancio Terapia de transferencia de células T Terapia de Linfocitos infiltrantes tumorales (LIT) Terapia de células T con receptor de Modificación de células T en el laboratorio e infusión al paciente Síndrome de fuga capilar Síndrome de liberación de citocinas: Fiebre Nauseas Dolor de cabeza 16 Tabla 2. La probabilidad de sufrir cáncer de mamá, ovario o mama contralateral aumenta cuando el paciente es portador tanto de BRCA1 como BRCA2 (Mandel, 2019). *Riesgos acumulados a los 80 años; ** Riesgo acumulado 20 años posteriores al primer diagnóstico. El riesgo de cáncer de mama para pacientes con mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 aumenta cuando estos tienen familiares de primer y segundo grado de consanguinidad que han sufrido dicha enfermedad (Mandel, 2019). La prueba BRCA está recomendada por el médico a cualquier persona que tenga antecedentes familiares, de esta forma la cubriría la Seguridad Social. Sin embargo, si se hace por voluntad propia sin que un profesional se lo recomiende, dicha persona debe costearse los gastos. La prueba es simple, consiste en un análisis de sangre por lo que los riesgos son escasos; mareos, sangrado o formación de hematomas (Mayo Foundation for Medical Education and Research [MFMER], 2022). La medicina personalizada también ayuda a que el paciente tenga menos reacciones adversas, menos sintomatología que le perjudiquen a la hora de realizar sus actividades normales ya que no se le administra terapia citotóxica que le pueda deteriorar física y mentalmente (Wilsdon y col, 2018). 17 b. Desarrollar medicamentos nuevos de manera más eficiente. Los medicamentos actuales que hay contra el cáncer son poco eficientes o muy tóxicos. Mediante la medicina personalizada se pueden hacer medicamentos menos perjudiciales y de manera más económica. La etapa más costosa a la hora de la elaboración de un medicamento es el ensayo clínico. Para reducir el costo, hacemos uso de la medicina personalizada. Esto se basa en separar a los pacientes en grupos pequeños y elegir mediante pruebas genéticas la población que mejor se vaya a adaptar a la terapia propuesta. Así, al reducir el número de personas en el ensayo resulta más barato y al elegir a la población con más probabilidad de responder bien al tratamiento se ahorra tiempo que tendría que invertirse en volver a repetirlo y se reducen posibles efectos tóxicos (Krzyszczyl y col, 2018). El empleo de pruebas genéticas hace posible saber cuál es el paciente que va a responder al tratamiento y a quienes no les va a favorecer en nada. Además, nos ayuda a buscar el tratamiento que mejor se ajuste al paciente en el menor tiempo posible. Esto resulta beneficioso tanto para los pacientes respondedores como para los que no, ya que se les busca lo antes posible una alternativa (Wilsdon y col, 2018). La población se preocupa de si un fármaco es seguro o por el contrario presenta una gran lista de efectos adversos. Esto es el resultado de que cada vez buscan más por su cuenta información por internet, lo cual puede resultar alarmante si no se sabe seleccionar bien la información (Scheen, 2015). Los medicamentos para poder ser comercializados o bien incluir una nueva indicación, requieren de un perfil beneficioriesgo positivo respaldado por los resultados en el estudio clínico (Jarow, 2018). Las pruebas de diagnóstico complementario, las cuales miden biomarcadores, serán las que den información de si un medicamento es seguro y eficaz y los pacientes que pueden beneficiarse de dicho medicamento (Morand du Puch, 2021). Ahora, gracias a los avances y por tanto al nuevo tratamiento, el paciente ha ganado en calidad de vida. Antes, con las antiguas terapias, los pacientes estaban en el hospital alrededor de una semana. Ahora con las nuevas terapias de 3-4 días, con lo que se reduce el número de camas ocupadas y la necesitad de cuidados sanitarios 18 (Wilsdon y col, 2018). En la tabla 3 se muestran las principales ventajas y desventajas que conlleva la aplicación de la medicina personalizada. Tabla 3. Principales ventajas y desventajas del uso de la medicina personalizada (Pierna y col, 2018; HealthViewX, 2022; Niruja HealthTech, 2018-2021). VENTAJAS DESVENTAJAS Reducción de reacciones adversas a medicamentos Reducido número de laboratorios que realicen el estudio de forma rápida Disminución del tiempo para validar el medicamento Los estudios farmacogenómicos requieren de mucho tiempo, son lentos Hace más rápido y más fácil el trabajo sanitario Falta de profesionales que interpreten los resultados Menor número de camas ocupadas y por menos tiempo Obligación de distinguir nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta Mejor diagnóstico y tratamiento Algoritmos que contengan variabilidad biológica y factores no genéticos Mejora física y mental Caro Calidad de vida Problemas legales Atención sanitaria eficiente La pertinencia de la información Preventiva Necesarios gran cantidad de datos del paciente Uso de información genética y molecular del paciente por parte del médico Conocer antecedentes familiares 4.2. Contribución de la medicina personalizada al tratamiento contra el cáncer. La medicina personalizada se basa en la genética, estilo de vida y el entorno de cada paciente y es por ello por lo que necesitamos la información individual de cada uno para su desarrollo; por ejemplo, cambios en ADN, ARN y proteínas que se obtendrá de la aplicación de las ciencias ómicas y que finalmente y tras encontrar los 19 biomarcadores facilitarán el diagnóstico y tratamiento del cáncer (Proxzar, 2019). En la figura 6 se muestra el rol de los biomarcadores en la medicina personalizada. Figura 6. La importancia de la identificación de biomarcadores en fluidos biológicos a través de análisis moleculares y por consiguiente la posibilidad de aplicación de la medicina personalizada (Proxzar, 2019). Los biomarcadores son moléculas biológicas presentes en sangre y otros fluidos (orina, saliva...) o también en tejidos, indicativos de la presencia de cáncer (Rangel, 2018). Estos cambian su expresión en función de la evolución del cáncer, pero gracias a los avances en las ciencias ómicas se localizan biomarcadores que permiten detectar el tipo de cáncer específico y hacer posible la personalización de la terapia. Sin embargo, es difícil relacionar un único biomarcador con un único tipo de cáncer. El objetivo de los biomarcadores es detectar la enfermedad en sus inicios para así aumentar la probabilidad de supervivencia. Sin embargo, algunos de estos se expresan cuando el cáncer está avanzado. En la figura 7 se puede apreciar la evolución de biomarcadores desde su forma más general, en sangre, hasta su forma más específica, basados en proteómica (Rangel, 2018). 20 Figura 7. Evolución del estudio de Biomarcadores para la mejora de exactitud en la relación cáncer-biomarcador (Rangel, 2018). Cuando dos personas tienen el mismo tipo de cáncer, se les proporciona el mismo tratamiento. Esto es lo que se ha hecho siempre y lo que todavía se hace. Con la medicina personalizada, lo que se pretende es dar una terapia dirigida al paciente, pues gracias a esta, con la aplicación de las ciencias ómicas conocemos los distintos genes/proteínas/metabolitos que tienen diferentes personas. Esto explica que un mismo tratamiento contra el mismo tipo de cáncer, no funcione igual en una persona que en otra (American Society of Clinical Oncology [ASCO], 2020). Cada tumor tiene características moleculares diferentes, es decir, presenta un gen mutado o 21 biomarcador para el cual hay un medicamento dirigido que actúa específicamente. Por ejemplo, el gen BCR-ABL, es una mutación que aparece en las personas susceptibles a Leucemia Mieloide crónica frente al que actúa Imatinib, fármaco dirigido a dicho gen (Gambardella y col., 2020). Las ciencias ómicas son un tipo de herramienta que va a permitir el estudio de un gran número de moléculas que forman parte de un organismo vivo, tales como ADN, ARN y proteínas. El avance en las nuevas tecnologías ha permitido que a través de ellas se haga posible un diagnóstico precoz y por consiguiente prevenir el desarrollo de enfermedades como el cáncer. Además, estas ciencias ayudan a entender la causa del cáncer (Frigolet y Gutiérrez, 2017). De todas ellas se van a mencionar la genómica, transcriptómica y proteómica, las cuales van a aportar la información necesaria para llevar a cabo la medicina personalizada como se puede apreciar en la Figura 8. Figura 8. Ciencias ómicas que juegan un papel importante en la medicina personalizada (Rodríguez y col.,2021). Genómica. Se trata del estudio del ADN o genoma (Bernal, 2015). El genoma se divide en genes no codificantes y codificantes que son los que se traducirán a proteínas. Para ver las variantes genéticas, mutaciones o eliminaciones en el ADN se hace uso de la técnica de secuenciación de próxima generación (SNP), la cual va a ser muy importante cuando existe una enfermedad genética y en farmacogenómica, cuando se busca la respuesta de un paciente a un fármaco (Ciocan-Cartita y col., 2019). La técnica de 22 secuenciación se hace sobre todo mediante una muestra de tejido o biopsia, pero actualmente cada vez cobra más importancia el análisis de ADN libre de células derivadas de sangre y el análisis de células tumorales circulantes derivadas de sangre (CTC). El primero, muestra la heterogeneidad del tumor, no es invasiva y cada vez se usa más para elegir la terapia dirigida al paciente. El segundo, se relaciona con un mayor grado de mortalidad de los pacientes en algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, un estudio prospectivo, multicéntrico, doble ciego mostró que las personas que sufrían un cáncer de mama metastásico no tratado con gran cantidad de CTC tenían una supervivencia menor frente a personas con menos cantidad de estas células (Tsimberidou y col., 2021). Algunos biomarcadores genéticos y epigenéticos de uso clínico se muestran en la tabla 4. Tabla 4. Biomarcadores genéticos y epigenéticos de uso clínico (Pernía y col, 2014). NOMBRE TIPO TUMORAL BluePrint®, BRCA1/2, MammaPrint Cáncer Mama EGFR Cáncer Pulmón (CPNM) K-RAS Cáncer colorrectal Therascreen MGMT PyroKit® Glioblastoma OncoTypDX Cáncer Mama, ER+, HER2- y colon VeriStrat® Cáncer Pulmón BRCA: Breast Cancer, EGFR: Epidermal Crowth Factor Receptor, CPNM: Non-small cell lung carcinoma, K-RAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene, MGMT: Methylguanine- ADN methyltransferase, ER: Estrogen receptor, HER2: Human epidermal growth factor receptor 2. 23 Transcriptómica. La secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq), se trata del estudio del ARN completo o transcriptoma en una sola célula (Figura 9), el cual ayuda al personal médico a entender el desarrollo del cáncer mediante diferentes técnicas, siendo la más importante la microrray de ADN (Bernal, 2015). Esta técnica lo que hace es utilizar el ARN mensajero para transcribir genes (Ciocan-Cartita y col., 2019). Gracias a esta, se puede, por ejemplo, tener información acerca de las células madre cancerosas, la resistencia al tratamiento y la metástasis del cáncer. Se hicieron experimentos funcionales en cáncer de mama y sus metástasis cerebrales, cáncer renal y su metástasis al pulmón y cáncer de cabeza y cuello y su metástasis a los ganglios lingáticos, que determinaron que células con fenotipos híbridos y mesenquimales eran capaces de pasar a la circulación y dar lugar a tejido metastásico (Li, 2021). Además, se demostró que la transición epitelial-mesenquimal se relaciona con el progreso del cáncer, haciendo que se vuelvan malignos y más invasivos (Ribatti, 2020). Los datos que se recopilan del RNA-seq, se someten a análisis computacional de datos de secuenciación de ARN (Hong, 2020). Algunos biomarcadores identificados mediante transcriptómica se muestran en la tabla 5. 24 Figura 9. El microambiente tumoral está formado por diversos tipos de células que pueden separarse. Para el análisis de una única célula es preferible usar la transcriptómica determinando la heterogeneidad del tumor, su microambiente y su fenotipo para así poder implantar la inmunoterapia que mejor se ajuste al paciente (Gohil y col., 2021). Tabla 5. Biomarcadores identificados mediante transcriptómica para diagnostico o tratamiento del cáncer (Larson y col., 2021; Gohil y col., 2021; Hong, 2020) NOMBRE TIPO TUMORAL FABP7, CSN1S1 Mama BPIFA1, SFTA3 Pulmón CASP14, OPN1SW Mama, pulmón CDK4 Melanoma PSLNR Próstata CRCAL-1/2/3/4 Colorrectal MEF2C-AS, FENDRR Gástrico FABP7: Fatty acid-binding protein 7, CSN1S1: Alpha-s1-casein, BPIFA1: BPI foldcontaining group A member 1, SFTA3: Surfactant Associated 3, CASP14: Caspase 14, OPN1SW: opsin 1, short wave sensitive, CDK4: Cyclin-Dependent Kinase 4, PSLNR: Prostate Enriched LncRNA, CRCAL 1/2/3/4: Colorectal cancer, MEF2C-AS: Myocytespecific enhancer factor 2C, FENDRR: FOXF1 Adjacent Non-Coding Developmental Regulatory RNA. Proteómica. Es el estudio de la estructura y función de las proteínas (Bernal, 2015). La proteómica es compleja pues abarca la síntesis de proteínas, su degradación y sus posteriores modificaciones postraduccionales. Juega un papel muy importante en el cáncer puesto que ayuda a encontrar nuevos biomarcadores que facilitaran el diagnóstico y tratamiento de los distintos tipos de cáncer (Ciocan-Cartita y col., 2019). En general, los métodos que se usan en proteómica son más precisos que los que se 25 usan en transcriptómica ya que la vida media de la proteína es mayor que la del ARN y por ello la probabilidad de fluctuaciones es menor (Gohil y col., 2021). Algunos biomarcadores identificados mediante proteómica se muestran en la tabla 6. Tabla 6. Biomarcadores proteicos (Mayoclinic, 2021; Pan y col., 2015; Georgila, 2019; Biblioteca Nacional de medicina, [NIH] 2021; Sociedad radiológica de América del Norte, 2020). NOMBRE DE LA PROTEÍNA TIPO TUMORAL CA125 Cáncer de ovarios prealbúmina Cáncer esofágico Apolipoproteína A1 Ovario, hepatocelular, colon β 2-microglobulina Mieloma múltiple, linfoma o leucemia Transferrina Hepático PRDX1 Cáncer de pulmones de células no pequeñas (NSCLC) CA 125: cancer antigen 125, PRDX1: Peroxiredoxin 1, NSCLD: Non smal cell lung cancer. 5. CONCLUSIONES Según las estadísticas de la Fundación SEOM los casos de cáncer van a aumentar de 2020 a 2040 exponencialmente lo que nos lleva a pensar que hay algo que no estamos haciendo bien. Después de tantas investigaciones y avances que hay en el mundo del cáncer, lo normal sería que los casos se fueran reduciendo con los años. Por tanto, tenemos que cambiar la metodología y optar por otro tipo de tratamientos como puede ser la medicina personalizada. La medicina personalizada es un progreso en la vida de las personas enfermas, sus familiares y el equipo de atención médica que le asesora, cuida y hace en la medida de lo posible todo por su comodidad, por que perdure lo máximo posible y por su supervivencia. Como es una medicina que se centra en la prevención y predicción de la enfermedad se ahorra en tiempo y dinero pues se adelanta a lo que pueda suceder. 32 https://www.proxzar.ai/blog/using-ai-to-identify-biomarkers-that-facilitate- personalized-medicine/ Medicine.