Homocisteína como factor de riesgo cardiovascular. Tratamiento farmacológico

HOMOCISTEÍNA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD DE SEVILLA MARTA AMUEDO LAÍNEZ TRABAJO FIN DE GRADO 1 TRABAJO FIN DE GRADO Revisión bibliográfica Homocisteína como factor de riesgo cardiovascular. Tratamiento farmacológico Autora: Marta Amuedo Laínez Tutora: María Dolores Herrera González Departamento de Farmacología y Farmacoterapia Grado en Farmacia. Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla Sevilla, 12 septiembre 2019 MARTA AMUEDO LAÍNEZ 2 RESUMEN La homocisteína es un aminoácido no esencial que se forma en el organismo a partir del aminoácido metionina, obtenido mediante la dieta. Desde hace relativamente poco tiempo, la homocisteína se empezó a considerar como un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Numerosas investigaciones posteriores sobre el tema han dado a conocer que, además, es un agente importante en otras muchas patologías como, Parkinson, Alzheimer, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, osteoartritis, fracturas óseas y cáncer. En el sistema cardiovascular, un nivel elevado de homocisteína plasmática total da lugar a disfunción del endotelio vascular lo que puede degenerar en aterosclerosis, una enfermedad crónica que supone la principal causa de enfermedades cardiovasculares. Los mecanismos por los que la homocisteína ocasiona daños en el endotelio se basan en la disminución de óxido nítrico, estrés del retículo endoplasmático, estrés oxidativo, alteración de la vía de sulfuro de hidrógeno, formación de homocisteína-tiolactona, hipometilación celular y fomento de un estado proinflamatorio en los vasos. Por lo tanto, el control de los niveles plasmáticos de homocisteína supone una intervención muy importante para prevenir enfermedades cardiovasculares. Principalmente, el tratamiento de hiperhomocisteinemia se basa en la administración de suplementos de ácido fólico y vitamina B12, una alternativa segura y asequible. Otros fármacos con un alto potencial en la disminución de los niveles de homocisteína en el plasma son atorvastatina y enalapril, ampliamente conocidos. Por último, diversas sustancias naturales como genisteína, salidrosida, ácido-α-lipoico y hesperidina se ha visto que pueden mejorar el estado alterado del endotelio vascular en casos de hiperhomocisteinemia al actuar sobre el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplasmático. PALABRAS CLAVE Homocisteína (homocysteine), hiperhomocisteinemia (hyperhomocysteinemia), enfermedad cardiovascular (cardiovascular disease), factor de riesgo (risk factor), tratamiento (treatment). 3 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 4 1.1. Metabolismo de la homocisteína. Hiperhomocisteinemia ................................................ 5 1.2. Causas de hiperhomocisteinemia .................................................................................... 6 1.2.1. Anomalías en las enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocisteína.. ................................................................................................................... 6 1.2.2. Deficiencia de cofactores enzimáticos ................................................................ 7 1.2.3. Consumo excesivo de metionina ........................................................................ 8 1.2.4. Patologías .......................................................................................................... 8 1.3. Consecuencias de la hiperhomocisteinemia .............................................................. 10 1.4. Hiperhomocisteinemia en diversas situaciones fisiológicas ...................................... 13 2. OBJETIVOS ...................................................................................................... 16 3. METODOLOGÍA .............................................................................................. 16 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................ 17 4.1. Mecanismos responsables de la disfunción del endotelio vascular en hiperhomocisteinemia ......................................................................................................... 19 4.1.1. Estrés oxidativo ............................................................................................... 19 4.1.2. Estrés del retículo endoplasmático .................................................................... 21 4.1.3. Disminución del óxido nítrico .......................................................................... 22 4.1.4. Promoción del estado inflamatorio ................................................................... 24 4.1.5. Hipometilación celular ..................................................................................... 25 4.1.6. Desregulación de la vía de H2S......................................................................... 26 4.1.7. Formación de homocisteína-tiolactona ............................................................. 27 4.2. Tratamiento farmacológico de la disfunción endotelial producida por hiperhomocisteinemia ......................................................................................................... 28 5. CONCLUSIONES ............................................................................................. 34 6. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 34 4 1. INTRODUCCIÓN En España y el resto de los países con un nivel socioeconómico similar, la principal causa de defunción son las enfermedades no transmisibles. Dentro de estas, destacan las enfermedades cardiovasculares, que suponen la primera causa de muerte en el conjunto de la población española. Entre los años 1991 y 2015 se ha producido un descenso del riesgo de mortalidad por enfermedad isquémica del corazón, probablemente debido a la concienciación creciente de la población sobre los factores de riesgo y a la mejora en la farmacoterapia (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, 2017). A principio de los años 90, la homocisteína ya fue dando indicios de ser un factor de riesgo cardiovascular (Ganguly & Alam, 2015). Muchos pacientes que sufren enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica no presentan los factores de riesgo considerados clásicos, como son la diabetes, la hipertensión y el tabaco, entre otros. Por ello, ha sido necesario investigar la presencia de otros factores de riesgo distintos, como es el nivel de homocisteína en sangre (Pintó, 2000). La homocisteína es un aminoácido no esencial que contiene azufre. Fue aislado por primera vez por Vincent du Vigneaud en 1933, de una piedra de la vejiga urinaria (Fu et al., 2018). Se puede encontrar de cuatro formas distintas en el plasma (Figura 1): un 70-80% de la homocisteína total de la sangre permanece unida a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, el 1% está en forma de tiol libre y el 20-30% forma dímeros de homocisteína (homocistina) o bien se combina con otros tioles como es la cisteína, dando lugar a la forma disulfuro mixta (homocisteína-cisteína) (Santiso et al., 2016). La suma de todas ellas es lo que se denomina, homocisteína plasmática total (Kang & Rosenson, 2018). Figura 1. Estructuras químicas de homocisteína libre, dímero de homocisteína y la forma disulfuro mixta (Singh & Tyagi, 2017). 5 1.1. Metabolismo de la homocisteína. Hiperhomocisteinemia La homocisteína se produce en todos los tejidos del organismo humano a través de la transmetilación del aminoácido esencial metionina, que implica tres etapas bien diferenciadas (Fue et al., 2018). En primer lugar, la metionina proveniente de la dieta, mediante la enzima ATP L-metionina S-adenosiltransferasa, se condensa con ATP para dar lugar a la S-adenosil-metionina (SAM), una molécula donadora de grupos metilo (Esse et al., 2019). En la segunda etapa, esta molécula dona un grupo metilo a distintos aceptores gracias a diferentes enzimas metiltransferasas, formándose S-adenosil-homocisteína (SAH). Por último, SAH se metaboliza rápidamente por la enzima S-adenosil-homocisteína hidrolasa a L-homocisteína y adenosina (Fu et al., 2018). Las moléculas aceptoras de grupos metilos pueden ser, ADN, ARN, proteínas y neurotransmisores (Kim et al., 2018). Una vez biosintetizada la homocisteína, pueden llevarse a cabo dos rutas metabólicas distintas: remetilación y transulfuración (Figura 2). La remetilación consiste en el reciclaje de la homocisteína a metionina a través de la enzima metionina sintasa (MS), acoplándose al ciclo del folato. En este proceso, la homocisteína acepta un grupo metilo dando lugar a metionina. Para que este proceso se dé, es necesario el folato (vitamina B9), que forma 5,10- metilentetrahidrofolato y que mediante la enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) produce 5-metilentetrahidrofolato, también conocido como folato activo. El folato activo es el sustrato de la enzima metionina sintasa (MS) que actúa como donador del grupo metilo, y además, es fundamental la presencia de cobalamina (vitamina B12), que participa como cofactor enzimático. Puede darse otra vía de remetilación distinta, que utiliza una enzima llamada betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT), en este caso, la molécula donadora del grupo metilo es la betaína y el zinc actúa como cofactor (Kim et al., 2018). Otra vía de metabolización de la homocisteína es la transulfuración. En la transulfuración, la homocisteína se transforma de forma irreversible en cisteína, siendo posible gracias a la intervención de dos enzimas, la cistationina-β-sintasa (CBS) y la cistationina-γ-liasa (CTL). Ambas enzimas requieren de fosfato de piridoxal como cofactor (vitamina B6) (Kim et al., 2018). CBS hace posible la unión de homocisteína con serina para formar cistationina que a su vez es hidrolizada por CTL a cisteína. La cisteína formada puede ser utilizada en la síntesis de proteínas, o bien intervenir en la producción de glutatión (GSH), un beneficioso antioxidante que es fundamental para la detoxificación de muchos xenobióticos (Gaiday et al., 2018). Cuando los niveles de metionina son elevados se produce una gran cantidad de SAM, que actúa como inhibidor de la enzima MTHFR y activa a la CBS, por lo que un aumento de metionina favorece la degradación de homocisteína por la vía de la transulfuración. Si la cantidad de metionina es baja, se favorece la remetilación, para poder así, restaurar el nivel (Moretti & Caruso, 2019). 6 Figura 2. Esquema de la formación y metabolismo de la homocisteína (Maron & Loscalzo, 2009). La hiperhomocisteinemia se define como, la situación en la que la concentración de homocisteína plasmática total supera los 15 μmol/L. Pueden diferenciarse 3 tipos de hiperhomocisteinemia: hiperhomocisteinemia moderada (niveles de homocisteína en sangre de 15-30 μmol/L), hiperhomocisteinemia severa (niveles de homocisteína en sangre de 30-100 μmol/L) e hiperhomocisteinemia fatal (niveles de homocisteína en sangre >100 μmol/L) (Moretti & Caruso, 2019). Conocer los factores que desencadenan la hiperhomocisteinemia puede ayudar a prevenir o revertir esta situación, pudiéndose evitar diversas condiciones patológicas. 1.2. Causas de hiperhomocisteinemia Las causas de hiperhomocisteinemia se pueden clasificar en cinco grupos: anomalías en las enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocisteína, deficiencia de cofactores enzimáticos, consumo excesivo de metionina, la presencia de determinadas patologías y la administración de fármacos concretos (Kim et al., 2018). 1.2.1. Anomalías en las enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocisteína ▪ Cistationina-β-sintasa (CBS) De forma considerable, CBS es una de las encargadas del control del nivel de homocisteína en el organismo. Su deficiencia se debe a la mutación en el gen que la codifica, que se manifiesta como 7 una enfermedad metabólica de carácter autosómico recesivo llamada homocistinuria, en la que se alcanza una concentración de homocisteína en plasma de hasta 200 μM, a diferencia de 5-15 μM que es el nivel considerado normal en adultos sanos. Los pacientes que sufren esta enfermedad presentan síntomas como trombosis, osteoporosis y dificultad en el desarrollo cognitivo mental (Zhu et al., 2018). Curiosamente, la sospecha de que la homocisteína podría estar implicada en trastornos cardiovasculares, comenzó cuando se vió que la mayoría de personas homocistinúricas, presentaban aterosclerosis de inicio temprano (Kang & Rosenson, 2018). Una de las mutaciones más comunes de la CBS es la mutación I278T, que afecta al plegamiento y estabilidad de la enzima (Zhu et al., 2018). Otras mutaciones que disminuyen su actividad son la mutación T133C y la T191M (Gaiday et al., 2018). ▪ 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) Polimorfismos en el gen de esta enzima pueden dar lugar a numerosos estados patológicos, como pueden ser, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes, cáncer y enfermedad renal (Capelli et al., 2019). La mutación más importante de esta enzima es la C677T, que inhibe la conversión de homocisteína en metionina (Gaiday et al., 2018). Se origina una sustitución de una citosina por una timina en el nucleótido 677 que tiene como consecuencia el cambio de una alanina por valina en la cadena de aminoácidos, esto hace que la estabilidad térmica de la enzima disminuya y como consecuencia, disminuya su actividad. Se presenta aproximadamente en el 10 % de los caucásicos y sobre todo cuando está presente en los dos alelos (Saito & Marumo, 2018). El polimorfismo C677T tiene mayor riesgo de producir hiperhomocisteinemia cuando los niveles de ácido fólico y de vitamina B12 son bajos, en concreto, aumenta en 2,5 y 2,6 veces respectivamente (Kim et al., 2018). 1.2.2. Deficiencia de cofactores enzimáticos Una deficiencia de los cofactores principales de la vía de la remetilación, es decir, el folato y la vitamina B12, tiene un gran impacto en el aumento del nivel de homocisteína. Se ha visto, que la hiperhomocisteinemia se da cuando la concentración de folato se mantiene por debajo de 9 nmol/L (Kang & Rosenson, 2018). La falta de folato puede ser consecuencia de síndrome de malabsorción, alcoholismo y enfermedades del hígado (Gaiday et al., 2018). Además, la ingesta adecuada de folato reduce el riesgo de defectos en el tubo neural y ofrece protección frente a varios tipos de cáncer (Esse et al., 2018). La fuente principal de vitamina B12 es la carne y los productos lácteos, por lo que las personas vegetarianas y veganas son más propensos a un déficit de esta vitamina y como consecuencia, a presentar niveles elevados de homocisteína plasmática. (Gaiday et al., 2018). Respecto a la vía de la transulfuración, un déficit de vitamina B6 también da lugar a acumulación de homocisteína en 8 el organismo, ya que la enzima CBS no se activa. En la población de edad avanzada es muy común el déficit de vitamina B12 y B6, por ese motivo la hiperhomocisteinemia aumenta con el envejecimiento (Kim et al., 2018). 1.2.3. Consumo excesivo de metionina La metionina es un aminoácido que forma parte de la proteína alimentaria, esta se descompone en el intestino delgado generando metionina libre que se absorbe y posteriormente se usa para la síntesis de proteínas (Chaturvedi et al., 2018). Una dieta rica en metionina favorece la producción de SAM, como ya se dijo, este es un inhibidor alostérico de la enzima MTHFR. El aumento de SAM por alta concentración de metionina puede limitar la vía de la remetilación, haciendo que aumente la concentración de homocisteína excretada al exterior de la célula. Por otro lado, al aumentar el consumo de metionina, aumenta la cantidad de grupos metilo lábiles y la homocisteína se produce a una velocidad tal, que la vía de la remetilación no es capaz de disminuir los niveles de homocisteína (Esse et al., 2018). 1.2.4. Patologías ▪ Insuficiencia renal Pacientes con insuficiencia renal tienen niveles elevados de homocisteína en sangre, aún no se sabe con certeza cuál es el mecanismo por lo que esto ocurre pero se sospecha que se debe al aclaramiento defectuoso y /o a una disminución del metabolismo extrarrenal (Gaiday et al., 2018). La tasa de filtración glomerular normal es de 100 ml/min, mientras que 60 ml/min se considera una pérdida leve de la función renal. La hiperhomocisteinemia se produce a una tasa de filtración glomerular de 60 ml/min. En la insuficiencia renal crónica existe una posibilidad de 85-100% de sufrir hiperhomocisteinemia. Se cree que, en este estado, se inhiben enzimas del metabolismo de la homocisteína, ya que enzimas de las vías de la transulfuración y remetilación están presentes en el riñón. Sin embargo, en otros estudios no se piensa que la insuficiencia renal afecte a los niveles de homocisteína ya que la excreción de esta por vía urinaria es mínima (Kim et al., 2018). ▪ Hipotiroidismo Tiroiditis de Hashimoto es la principal causa de hipotiroidismo en pacientes adultos y la enfermedad autoinmune más común. En pacientes con hipotiroidismo y con presencia de anticuerpos antitiroideos se ha observado fenómenos de disfunción endotelial y un aumento del riesgo cardiovascular. No hay muchos estudios que investiguen la relación entre hipotiroidismo e hiperhomocisteinemia, pero se ha pensado que el hipotiroidismo puede aumentar significativamente la homocisteína plasmática, y las principales causas son la disminución de la tasa de filtración glomerular y excreción urinaria. En este estado también se ven disminuidos los cofactores y enzimas claves en el metabolismo de la homocisteína lo que puede llevar a su 15 Otro estudio realizado en población pediátrica determinó que un nivel alto de homocisteína se relaciona con elevada presión arterial sistólica y aumento de peso. El aumento de la homocisteína en niños aumenta el peso corporal y la explicación a este hecho puede ser, que se produce una disfunción del tejido adiposo al activar a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), una proteína que inhibe la lipolisis en adipocitos favoreciéndose el acúmulo de grasa. También se sabe que la homocisteína disminuye la apolipoproteína A1, el principal constituyente de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Por lo tanto, una disminución de HDL se ha visto en niños y adolescentes con un elevado nivel de homocisteína lo que puede dar lugar a aterosclerosis prematura. La aterosclerosis empieza mucho antes de ser detectado clínicamente y la homocisteína puede tener un papel muy importante en este proceso prematuro. Se requieren más estudios en adolescentes y población pediátrica, ya que la prevención de futuras enfermedades cardiovasculares y de la aterosclerosis debe comenzar en estas etapas de la vida. (Leite et al., 2018). ▪ Ejercicio físico El efecto del ejercicio físico en los niveles de homocisteína no es muy conocido. Los resultados de las investigaciones que tratan del tema son contradictorios, probablemente, la diversidad en las condiciones de estudio y la aplicación de distintos protocolos es lo que hace que no se tengan conclusiones claras sobre el tema (Maroto et al., 2013). Se realizó un metaanálisis donde se vió que, en un gran número de estudios, después de la realización de ejercicio físico, el nivel de homocisteína aumentaba, sobre todo en ejercicios a largo plazo y de intensidad baja-moderada, frente a ejercicios a corto plazo y de alta intensidad. El ejercicio agudo se relaciona con un aumento de los niveles de homocisteína transitorio y que puede bajar a su nivel base en menos de 24 horas independientemente de la intensidad del ejercicio. Sin embargo, el aumento de los niveles de homocisteína no es tan elevado como los que se observan en patologías como la demencia, insuficiencia renal crónica y enfermedades cardiovasculares. Es un fenómeno inusual y que no puede considerarse como un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Los mecanismos por los que se produce este aumento no se conocen del todo, pero se sospecha que puede ser por el incremento del catabolismo de proteínas, liberándose metionina que se metaboliza a homocisteína ya que aumenta la demanda de compuestos metilados como ADN, epinefrina y acetilcolina. En estos casos el aumento de homocisteína no tiene por qué estar relacionado con hiperhomocisteinemia ni con enfermedades cardiovasculares, incluso un entrenamiento de resistencia a largo plazo se ha visto que disminuye los niveles de homocisteína en plasma (Deminice et al., 2016). 16 2. OBJETIVOS El OBJETIVO PRINCIPAL de esta revisión es dar a conocer a la homocisteína como un factor de riesgo cardiovascular relativamente nuevo y corroborarlo estableciendo los mecanismos por los que supone un peligro para el sistema cardiovascular, además de establecer la farmacoterapia disponible actualmente para situaciones en las que el nivel de homocisteína plasmático es elevado. Debido a que la actuación sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares considerados como clásicos parece no ser suficiente para prevenir estas patologías, el conocimiento de la participación de otros nuevos y su prevención puede ser de gran ayuda en la disminución de la elevada mortalidad asociada a ellas. Como OBJETIVOS SECUNDARIOS, se busca: - Establecer las causas de un nivel elevado de homocisteína plasmática total en el paciente para así lograr prevenir situaciones perjudiciales para la salud. - Identificar otras patologías relacionadas con hiperhomocisteinemia, diferentes a las enfermedades cardiovasculares. - Describir el nivel de este aminoácido en el organismo en distintas situaciones fisiológicas 3. METODOLOGÍA Principalmente, la información fue obtenida de fuentes asentadas en bases de datos como son Pubmed y Medline. En menor medida, se consultó Google Scholar y páginas web oficiales de interés relacionadas con el tema, como la de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y la del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. A partir de ellas se seleccionaron artículos de investigación y revisiones bibliográficas. En primer lugar, fueron seleccionadas las fuentes más recientes, concretamente publicaciones de los últimos 4 años, aunque conforme fue avanzando la investigación se recopilaron artículos más antiguos a los que hacía referencia que resultaron interesantes. Preferiblemente, se optó por estudios realizados en población humana, aunque no se excluyeron los desarrollados en población animal. Se utilizaron palabras clave como: homocisteína e hiperhomocisteinemia, cruzadas con enfermedad cardiovascular, factor de riesgo y tratamiento, tanto en idioma español como inglés (homocysteine, hyperhomocysteinemia, cardiovascular disease, risk factor, treatment). 17 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN HIPERHOMOCISTEINEMIA, ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y ENDOTELIO VASCULAR Como se vió anteriormente, una de las consecuencias más importantes y estudiadas de la hiperhomocisteinemia son las enfermedades cardiovasculares. En la mayoría de los artículos revisados existe un fuerte vínculo entre ellas, sin existir información concluyente. Los mecanismos por los que un alto valor de homocisteína está implicado en el riesgo cardiovascular no están del todo claro. Parece ser, que el principal efecto de la hiperhomocisteinemia responsable de las enfermedades cardiovasculares es la disfunción del endotelio vascular. A través de distintos mecanismos, la homocisteína produce una alteración de la íntima de los vasos sanguíneos que conforme va avanzando da lugar a aterosclerosis. En la aterosclerosis, las paredes de las arterias se endurecen por la formación de placas en la pared de los vasos y esta es la principal causa de enfermedad cardiovascular (Esse et al., 2019). El endotelio vascular es una capa de células de los vasos sanguíneos que produce sustancias vasoactivas para mantener el tono vascular y regular el flujo de sangre en los tejidos (Moretti & Caruso, 2019). Un lateral del endotelio está implicado en la regulación de la permeabilidad vascular a nutrientes, hormonas, otras macromoléculas y leucocitos, aparte de inhibir la adhesión plaquetaria y la vía del factor tisular. El otro lateral participa en la disminución del tono vascular, la actividad inflamatoria de la pared del vaso y la prevención de la adhesión de leucocitos (Jamwal & Sharma, 2018). Las células endoteliales son más vulnerables a los niveles elevados de homocisteína ya que no expresan CBS ni BHMT (Capelli et al., 2019). Están bajo un equilibrio de factores procoagulantes y anticoagulantes, la homocisteína altera este equilibrio favoreciendo el estado procoagulante. Asimismo, disminuye la síntesis de glutatión, aumenta la proliferación de las células del músculo liso vascular y la cantidad de ácido úrico (Kim et al., 2018). De forma resumida, los mecanismos que relacionan el aumento de homocisteína con la disfunción endotelial y las enfermedades cardiovasculares quedan recogidos en la Figura 4. En primer lugar, la capacidad de dilatación de los vasos se ve alterada debido a una disminución de la producción de óxido nítrico (NO) y al aumento de moléculas vasoconstrictoras como la endotelina 1 (ET-1) y tromboxano. Por otra parte, se da una situación de estrés oxidativo por la alteración del sistema antioxidante, el desacople de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y/o el aumento de la cantidad de sulfuro de hidrógeno (H2S). El incremento de especies reactivas de oxígeno (ROS) favorece la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) favoreciendo el proceso de aterosclerosis. Además, la homocisteína juega un papel importante en la inflamación del endotelio ya que favorece la liberación de citoquinas proinflamatorias y 18 moléculas de adhesión y, por si fuera poco, ROS y H2S inducen la expresión de genes proinflamatorios a través de la activación de la vía NF-kB. Por último, la alteración de reacciones de metilación y el proceso de N-homocisteinilación dan lugar a un deterioro de la expresión, estabilidad y/o actividad de las proteínas (Esse et al., 2019). Asimismo, niveles elevados de homocisteína disminuyen la síntesis de glutatión por inhibición de la enzima glutamato-cisteína ligasa, una enzima clave en su síntesis. Esto desciende el nivel de glutatión, lo que inhibe la detoxificación de ROS. Además, el glutatión mejora la producción de NO, por lo que el déficit de glutatión lleva a un estado de hipercoagulabilidad en la superficie vascular. En hiperhomocisteinemia se ha visto una proliferación de la íntima vascular de células del músculo liso y formación irregular del colágeno de la matriz extracelular. También se ha visto una relación entre hiperuricemia e hiperhomocisteinemia. Un nivel elevado de ácido úrico da lugar a disfunción endotelial y a un aumento de ROS, teniendo como consecuencia la disminución de la biodisponibilidad de NO endotelial (Kim et al., 2018). Cuando el endotelio vascular está alterado a causa de la homocisteína, tiene lugar el proceso de aterosclerosis, una enfermedad progresiva crónica en la que se produce esclerosis vascular y estrechamiento de la luz de los vasos. Se caracteriza por la acumulación de lípidos, plaquetas y migración y proliferación de células del músculo liso de la túnica media a la íntima (Chen et al., 2018). Es característico una respuesta inflamatoria que es lo que se denomina, activación endotelial, se produce un aumento de moléculas de adhesión y quimioquinas que reclutan monocitos circulantes y que debido al estado de inflamación se diferencian en macrófagos. Estos macrófagos engullen lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas convirtiéndose en las denominadas células espumosas. Las LDL oxidadas facilitan su absorción por las células espumosas a través de los receptores denominados Scavengers. Además, en el tejido vecino actúan citoquinas y factores de crecimiento que son liberados por el propio endotelio, esto da lugar a la formación de una placa fibro-muscular que puede avanzar para formar una tapa fibrosa que recubre un núcleo necrótico rico en lípidos. Frente al estado proinflamatorio y a la apoptosis del endotelio puede darse la rotura de la placa con liberación al vaso del contenido altamente trombogénico del núcleo necrótico. Finalmente, puede producirse la oclusión vascular aterotrombótica por la formación de trombos (Esse et al., 2019). En definitiva, el efecto de la homocisteína en el proceso de generación de enfermedades cardiovasculares comienza con el daño al endotelio. Los mecanismos por lo que la hiperhomocisteinemia ocasiona la disfunción del endotelio se verán a continuación de forma detallada. 19 Figura 4. Mecanismos desencadenantes de disfunción endotelial en hiperhomocisteinemia (Esse et al., 2019). 4.1. Mecanismos responsables de la disfunción del endotelio vascular en hiperhomocisteinemia 4.1.1. Estrés oxidativo El estrés oxidativo es un desequilibrio entre el sistema enzimático antioxidante y la producción de ROS (Chen et al., 2018). En condiciones fisiológicas, el equilibrio se mantiene gracias a enzimas que favorecen la producción de ROS y a enzimas antioxidantes. Las enzimas antioxidantes son, superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (Gpx-1), catalasa, hemo oxigenasa y tiorredoxina peroxidasa (Yuyun et al. 2018). Las ROS más importantes son, peróxido de hidrógeno (H2O2), radical hidroxilo (OH-, OH.) y anión superóxido (O2-.). Estos se producen gracias a la intervención de la enzima xantina oxidasa, NADPH oxidasa, la cadena respiratoria mitocondrial y el desacoplamiento de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), una isoforma de la enzima que se encarga de producir NO (Chen et al., 2018). La producción de ROS lleva a un estado de inflamación vascular, vasoconstricción y oxidación de LDL teniendo como consecuencia la formación de células espumosas y por tanto produciendo aterosclerosis (Yuyun et al., 2018). 20 La homocisteína favorece la producción de ROS debido a su autooxidación (Figura 5). En condiciones oxidantes, es decir, cuando la homocisteína se encuentra en el plasma, se autooxida para formar homocistina o la forma disulfuro mixta. Por otro lado, en condiciones ácidas puede ciclarse para formar homocisteína-tiolactona, a la que posteriormente se le dedica un apartado en esta revisión. Radicales hidroxilos (OH-) y aniones superóxido (O2-.) son subproductos de estas reacciones. O2-. puede convertirse en H2O2 en presencia de la enzima SOD. En casos en los que el valor de homocisteína plasmática sea elevado, esta actúa inhibiendo la expresión de Gpx-1, una enzima antioxidante que reduce el H2O2 a agua (Maron & Loscalzo, 2009). Figura 5. Autooxidación de homocisteína, producción de ROS y su efecto en la disminución de NO (Maron & Loscalzo, 2009). Asimismo, se ha demostrado que hiperhomocisteinemia en ratones aumenta la expresión de la enzima NADPH oxidasa, y como consecuencia, tiene el aumento de la formación de O2-.. NADPH oxidasa está codificada por genes de la familia NOX. En casos en los que el nivel de homocisteína es elevado en ratas, la expresión de la enzima NOX2 se ha visto modificada en células endoteliales (Esse et al., 2019). Aparte de que la homocisteína dé lugar a ROS por su propia oxidación y por la inducción de la enzima NADPH oxidasa, también se ha visto que puede contribuir a la disminución de NO mediante el desacoplamiento de eNOS (Esse et al., 2019). Las ROS formadas por la homocisteína disminuyen los niveles de NO disponibles, ya sea reduciendo la disponibilidad de cofactores 21 claves de eNOS, como la tetrahidrobiopterina (BH4) o induciendo la conversión de NO a peroxinitrito (ONOO-), un radical altamente reactivo (Maron & Loscalzo, 2009). En condiciones de estrés oxidativo, otra isoforma de la óxido nítrico sintasa, la inducible (iNOS), se expresa en las células endoteliales compitiendo con la BH4 y disminuyendo su utilización, lo que hace que se restringa la producción de NO y por lo tanto, se vea afectada la relajación del endotelio dependiente de esta molécula (Chen et al., 2018). O2-. y H2O2 tienen efecto activador de la vía NF-kB, así, el potencial inflamatorio sobre el endotelio vascular de la homocisteína se ha relacionado con este hecho. Además, H2O2 puede descomponerse y dar OH-. El ión hidroxilo es el más reactivo de las ROS celulares y se ha visto que produce la oxidación y daño de proteínas, lípidos, carbohidratos y ADN. Debido a su alta reactividad produce la oxidación de LDL, un proceso fundamental para el desarrollo de aterosclerosis (Esse et al., 2019). Un estudio reciente ha demostrado que pacientes con hipertensión y con homocisteína plasmática total elevada presentan una baja disponibilidad de las enzimas antioxidantes SOD plasmática y catalasa en comparación con pacientes que no tienen la homocisteína elevada. Los sistemas enzimáticos antioxidantes no son los únicos que tiene la célula para protegerse de la generación de ROS, existen sistemas antioxidantes no enzimáticos como el glutatión, la vitamina B12 y la vitamina E. En casos de niveles elevados de homocisteína plasmática se han visto disminuido estos agentes antioxidantes, sobre todo el glutatión (Esse et al., 2019). En conclusión, el estrés oxidativo originado por hiperhomocisteinemia es una de las causas principales de disfunción endotelial y debe tenerse muy en cuenta en los procesos ateroscleróticos. 4.1.2. Estrés del retículo endoplasmático Numerosos estudios han demostrado que una de las causas de alteración del endotelio puede ser una disfunción del retículo endoplasmático. En las células eucariotas, el retículo endoplásmico (RE) es un orgánulo crítico que lleva a cabo funciones como la localización, maduración, plegamiento y transporte de prácticamente todas las proteínas secretoras y de membrana (Hu et al., 2016). Las proteínas correctamente plegadas se exportan al aparato de Golgi, pero las mal plegadas son retenidas para su replegamiento o degradación. Cuando numerosas proteínas mal plegadas y agregadas se acumulan en el retículo endoplasmático, se produce lo que se conoce como estrés del retículo endoplasmático. Se sabe que el estrés del RE está involucrado en la patogénesis de enfermedades de vascularización. El efecto de la homocisteína en el retículo endoplasmático es la acumulación de proteínas mal plegadas, es decir, da lugar a estrés del retículo endoplasmático. Esto se sabe porque, en su presencia, aumenta mucho la expresión de genes de agentes que se liberan en respuesta al estrés como es, la proteína regulada por glucosa 78 (GRP78), el factor de transcripción activador 6 (ATF6), proteína quinasa del retículo 22 endoplasmático similar a ARN quinasa (PERK) y otros más como ATF4, IR1α y XBP1 (Figura 6) (Fu et al., 2018). Los efectos de hiperhomocisteinemia en relación con el retículo endoplasmático se pueden resumir en tres bloques. En situación de estrés oxidativo por hiperhomocisteinemia, se ve aumentada la enzima epóxido hidrolasa soluble (sEH), esta hidroliza los ácidos epoxieicosatrienoicos y disminuye la vasorrelajación y los efectos protectores en la célula endotelial. Por otro lado, como ya se ha comentado, en el estrés del RE aumenta GRP78 y PERK lo que hace que se incremente la producción de citocinas inflamatorias como la proteína C reactiva (PCR) y CCL2 y favorece la inflamación del endotelio vascular. Por último, actúa sobre la mitocondria favoreciendo el acoplamiento RE-mitocondria activando a linfocitos T (Fu et al., 2018). Figura 6. Consecuencias del estrés del RE inducido por hiperhomocisteinemia (Fu et al., 2018). Se sabe que la aterosclerosis causada por hiperhomocisteinemia está estrechamente relacionada con el estrés de este orgánulo. Bajo una condición de estrés del RE, aumenta también la producción de ROS, generándose así estrés oxidativo y contribuyendo a la fisiopatología de la aterosclerosis (Hu et al., 2016). 4.1.3. Disminución del óxido nítrico El NO es un factor vasodilatador derivado del endotelio producido en el sistema vascular de células endoteliales. Tiene unas funciones muy importantes en el organismo, como son, disminuir los niveles de lípidos, regular el tono vascular, inhibir la expresión de moléculas de adhesión, 23 inhibir la agregación plaquetaria y la proliferación vascular de células del músculo liso (VSMC). La enzima óxido nítrico sintasa (NOS) cataliza la formación de NO. Existen 3 isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS): óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (Chen et al., 2018). Estas tres isoformas llevan a cabo la oxidación del aminoácido L-arginina con la reducción del oxígeno para formar NO y L-citrulina. Un cofactor muy importante en este paso es la tetrahidrobiopterina (BH4), junto con NADPH, FAD y FMN (Yuyun et al, 2018). La síntesis de NO puede activarse por la acetilcolina o la bradiquinina, el Ca2+ o por la alteración del flujo sanguíneo (Chen et al., 2018). Una vez producido el NO, este se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC) y estimula la producción de GMPc intracelular produciéndose la relajación del músculo liso (Figura 7) (Jamwal & Sharma, 2018). Figura 7. Síntesis de NO (Jamwal & Sharma, 2018). La falta de NO en las arterias coronarias y periféricas es responsable de eventos cardiovasculares. Un nivel elevado de homocisteína causa la disfunción de la vía del NO. Por un lado, la autooxidación de la homocisteína produce anión superóxido (O2-.) que reacciona con el NO para dar anión peroxinitrito (ONOO-). Por otro, la homocisteína reacciona directamente con el NO produciendo un compuesto llamado S-nitroso-homocisteína que disminuye la biodisponibilidad del NO. Y por último, también disminuye la tetrahidrobiopterona (BH4) debido a la generación de ROS, haciendo que la enzima eNOS se desacople y la producción de NO se vea disminuida (Chen et al., 2018). El desacoplamiento de eNOS ocurre por la disminución de BH4, este cofactor se encarga de transferir electrones desde el grupo hemo de la enzima eNOS hasta la L-arginina. Cuando BH4 está disminuido, la transferencia de electrones se da al oxígeno en lugar de a la L- arginina y es lo que se conoce como el desacoplamiento de eNOS. Cuando esto ocurre, en vez de producirse NO se produce el radical libre ión superóxido (O2-.). La homocisteína disminuye BH4 24 y también su síntesis a través de la inhibición de la enzima guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GTPCH 1). (Yuyun et al., 2018). Otra vía por la que la homocisteína reduce la producción de NO es la activación de las enzimas llamadas, proteína arginina metiltransferasas (Esse et al., 2019). Estas enzimas dan lugar a compuestos metilados análogos de L-arginina como son, L-N-monometilarginina (L-NMMA) y dimetilarginina asimétrica (ADMA) que actúan como inhibidores endógenos de la eNOS (Jamwal & Sharma, 2018). Un nivel elevado de ADMA en sangre se ha visto relacionado con la enfermedad vascular aterosclerótica además de otras patologías como, la hipertensión pulmonar, accidente cerebrovascular y enfermedad de células falciformes. Sin embargo, un nivel elevado de L-NMMA no se ha vinculado con riesgo de aterogenicidad, esto se explica porque su concentración en plasma es 10 veces menor que la de ADMA. Otro análogo de la arginina es la dimetilarginina simétrica (SDMA) que aunque no inhibe a la enzima eNOS se ha visto que compite con la arginina pudiendo disminuir la disponibilidad de arginina intracelular y la producción de NO (Esse et al., 2019). Aunque se ha visto que la homocisteína aumenta la actividad de las enzimas que dan lugar a ADMA, no es el único mecanismo por el que se produce este aumento. Y es que en un estudio donde se trató a células endoteliales con homocisteína se vió una disminución de la actividad de la enzima dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH). Esta enzima se encarga de la eliminación de ADMA del organismo, catalizando su hidrólisis y dando lugar a dimetilamina y citrulina. Se comprobó un descenso de la actividad de la enzima NOS con la consiguiente reducción del nivel de NO. Se atribuyó al descenso de la expresión de DDAH2, la principal isoforma de DDAH en las células endoteliales. Por lo tanto, la supresión de DDAH2 es responsable de la disfunción endotelial inducida por hiperhomocisteineima. El estrés oxidativo que causa la homocisteína es capaz de aumentar la degradación de DDAH2, por lo que sería otro modo de aumentar la concentración de ADMA (Esse et al., 2019). Respecto a la reducción de NO, la disminución de BH4 con el consecuente desacoplamiento de eNOS y el aumento de los niveles de ADMA en plasma debido a hiperhomocisteinemia, parecen ser los principales mecanismos responsables, aunque no son los únicos ya que la generación en grandes cantidades de ROS y por tanto, el estrés oxidativo, pueden verse implicados en la disminución de este agente vasodilatador. 4.1.4. Promoción del estado inflamatorio La aterosclerosis está fuertemente modulada por mediadores proinflamatorios como trombina, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y células de adhesión celular secretadas por células endoteliales lesionadas como son, la molécula de adhesión celular 1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) (Han et al., 2015). Estas moléculas inhiben la actividad de la 31 ▪ Otros fármacos ➢ Atorvastatina La atorvastatina es un inhibidor sintético de la HMG-CoA reductasa que pertenece al grupo de las estatinas. Las estatinas son un grupo de fármacos cuya función principal es disminuir los niveles de colesterol en el organismo, pero también se ha visto que tiene efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Además, promueven las síntesis de NO y previenen enfermedades cardiovasculares. Concretamente, la atorvastatina ha sido relacionada con la supresión de la neovascularización de la túnica adventicia, así como con el retraso en el desarrollo de la placa aterosclerótica mediante la regulación de quimiocinas, los receptores de proliferador de peroxisoma activado (PPAR) y el factor NF-kB (Peng et al., 2018). Los estudios de seguridad y eficacia de la atorvastatina han sido positivos, siendo considerada como una buena alternativa terapéutica. Parece que existe un efecto sinérgico entre atorvastatina y ácido fólico, la administración conjunta de estos compuestos reduce el nivel de homocisteína de forma más notoria que cuando se administran por separado. En un estudio realizado en China con pacientes que presentaban niveles elevados de homocisteína en sangre y además sufrían de insuficiencia cardiaca congestiva, se vió que la administración de atorvastatina junto con ácido fólico mejoró significativamente la función cardiaca inhibiendo la remodelación ventricular y, además, la concentración de homocisteína disminuyó. Pruebas que se realizaron en otro estudio con simvastatina, dieron como resultado que esta protege la función endotelial. Atorvastatina presenta actividad antioxidante y antiinflamatoria aparte de tener capacidad hipolipemiante. Mejora la función cardiovascular regulando el estrés oxidativo, el nivel de NO y de homocisteína (Peng et al., 2018). ➢ Enalapril Es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ampliamente utilizado para patologías como la hipertensión. Los estudios sobre el tratamiento con enalapril para disminuir un nivel elevado de homocisteína plasmática no son muy numerosos y sobre todo se han realizado en población animal. Aun así, se ha visto que puede tener un gran potencial en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares por hiperhomocisteinemia ya que se ha demostrado que disminuye el estrés del RE implicado en la disfunción del endotelio en ratas hipertensas por aumento de metionina en la dieta. Investigaciones anteriores han demostrado que la angiotensina II es capaz de inducir estrés del RE, por lo que un IECA puede ser buena opción en el tratamiento de la disfunción endotelial por hiperhomocisteinemia (Zhou et al., 2015). 32 ➢ Rosiglitazona La rosiglitazona es un agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARγ). Es un antidiabético oral que mejora el control glucémico disminuyendo la resistencia a la insulina. Una disfunción de este receptor se ha visto relacionada con disfunción endotelial. Estudios realizados en ratas han demostrado que la rosiglitazona ejerce efectos beneficiosos para prevenir los efectos perjudiciales de la hiperhomocisteinemia en la demencia vascular, hipertrofia cardiaca e hiperplasia de la íntima. En un ensayo en el que se incubó células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) con homocisteína-tiolactona, se probó el efecto que ejercía la rosiglitazona en la mejora de la disfunción del endotelio vascular. Al incubar sólo con homocisteína-tiolactona, aumentó la producción de ROS y ICAM-1. La preincubación con rosiglitazona inhibió la producción de ROS y la secreción de ICAM-1 de forma dependiente de la dosis. Básicamente, la rosiglitazona activa el PPARγ, suprimiendo la vía NF-kB y la NADPH oxidasa. Así, disminuye el estrés oxidativo y normaliza el estado redox en las células endoteliales. Se podría decir, que es capaz de evitar la disfunción endotelial inducida por homocisteínatiolactona in vitro y en vivo (Yang et al., 2015). Sin embargo, a pesar de sus beneficios antioxidantes en la disfunción del endotelio, todas las presentaciones que contienen este principio activo fueron desautorizadas para su comercialización en Europa el 23 de septiembre del 2010 ya que la reevaluación de la relación beneficio-riesgo dedujo que los riesgos de tipo cardiovascular superaban los posibles beneficios (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2010). ▪ Sustancias de origen natural El ácido-α-lipoico (ALA) es un antioxidante natural que tiene un enlace disulfuro. Sus propiedades antioxidantes son debidas a que tiene la capacidad de eliminar especies reactivas de oxígeno, inhibir la formación de radicales libres y quelatos de iones metálicos, manteniendo así la homeostasis en las células. Además, potencia la síntesis de antioxidantes endógenos como son la vitamina C, la vitamina E y el glutatión (GSH). ALA se utiliza en la actualidad para el tratamiento de lesiones isquémicas, la aterosclerosis, enfermedad degenerativa del sistema nervioso y tumores, entre otras. Se ha visto que ALA, reduce el estrés del RE, el estrés oxidativo, la apoptosis de células endoteliales y genera antioxidantes como el glutatión (GSH) (Hu et al., 2016). Por otro lado, salidrosida es uno de los componentes biológicamente activos de la raíz de Rhodiola rosea, una hierba bien conocida en la medicina china tradicional, ampliamente utilizada para aliviar el mal de altura. Se ha visto que mejora la función endotelial y alivia la aterosclerosis 33 a través de la activación de la vía AMPK/Akt/eNOS relacionada con las mitocondrias. Además, inhibe la expresión de NOX y la producción de ROS, teniendo efectos beneficiosos sobre el estrés oxidativo, hipoxia y enfermedades cardiovasculares. Los mecanismos por lo que actúa aún no se conocen (Xing et al., 2018). Otro componente natural importante es la genisteína. Se trata de una isoflavona primaria que se encuentra en la soja. Se ha visto que tiene cierta actividad antioxidante y capacidad de activación de la transcripción de varios genes. Elimina eficazmente las ROS e inhibe la peroxidación lipídica. Se ha demostrado que genisteína inhibe la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis tanto in vivo como in vitro. Es capaz de prevenir la enfermedad coronaria por regular la supervivencia de células endoteliales de la arteria coronaria humana y, además, puede disminuir la inflamación vascular en células endoteliales. En las poblaciones asiáticas hay una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares en comparación con poblaciones occidentales y esto puede ser debido a que la concentración de genisteína plasmática en los individuos asiáticos es mayor ya que su consumo de soja es elevado. Asimismo, genisteína puede inhibir tumores por sus propiedades antioxidantes y su capacidad de antagonizar vías de señalización de andrógenos y estrógenos. De hecho, la tasa de cáncer de próstata y mama en los países asiáticos es mucho menor que en occidente. Genisteína tiene una excelente biodisponibilidad y seguridad por vía oral por lo que lo convierten en una magnífica alternativa de tratamiento para la disfunción endotelial en enfermedades cardiovasculares. En un estudio se incubaron células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) pretratadas con distintas concentraciones de genisteína durante un tiempo, posteriormente se le añadió una concentración de 5 mM de homocisteína. El grupo incubado sólo con homocisteína disminuyó la actividad celular, modificó la morfología y aumentó la producción de IL-6 y ICAM-1. Cuando se pretrataron con genisteína disminuyó la generación de IL-6, ICAM, aumentó la actividad celular y la morfología celular mejoró. En definitiva, genisteína protege a las células endoteliales al aumentar la expresión de genes antioxidantes, enzimas antioxidantes y niveles de glutatión (Han et al., 2015). Además de los ya mencionados, sustancias como hesperidina y propóleo turco se ha visto que pueden tener efectos beneficiosos en la disfunción endotelial. Hesperidina, un flavonoide cítrico, protege contra la hiperhomocisteinemia inducida por la dieta alta en metionina en ratas Wistar, mejorando el estrés oxidativo, la disfunción de células endoteliales y la neurotoxicidad. Por otro lado, el propóleo turco es un producto natural elaborado con miel de abejas que protege a las células endoteliales de la apoptosis inducida por hiperhomocisteinemia, además de disminuir las ROS y la peroxidación lipídica in vitro (Fu et al., 2018). 34 5. CONCLUSIONES - Existe una relación directa entre hiperhomocisteinemia y enfermedades cardiovasculares. Un valor elevado de homocisteína en el plasma desencadena una serie de procesos que dan lugar a una alteración del endotelio vascular, que posteriormente se convierte en una lesión aterotrombótica. - La inhibición de estos procesos perjudiciales para el endotelio mediante principios activos como vitaminas del grupo B, atorvastatina, enalapril, rosiglitazona y sustancias naturales parecen ser una opción de tratamiento con mucho potencial, aunque necesita de más evidencia en población humana. - La deficiencia de cofactores enzimáticos y polimorfismos genéticos parecen ser la principal causa de hiperhomocisteinemia. En menor medida, un consumo excesivo de metionina, algunos fármacos y patologías también pueden desencadenar esta situación. Un control adecuado del nivel de homocisteína plasmática a lo largo de nuestra vida sería ideal para prevenir numerosas enfermedades. - Debido a la variedad de patologías que se relacionan con hiperhomocisteinemia, no sólo en el ámbito cardiovascular sino en muchos otros, es importante seguir investigando el papel de la homocisteína en el organismo ya que, puede que en un futuro dé respuesta a numerosas afecciones que hoy en día no tienen una etiología descrita. 6. BIBLIOGRAFÍA Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota informativa de la AEMPS sobre rosiglitazona (Avandia®, Avaglim®, Avandamet®): suspensión de comercialización [en línea]. [Consultado en Julio 2019]. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/201 0/NI_2010-12_rosiglitazona.htm Baszczuk A, Thielemann A, Musialik K, Kopczynski J, Bielawska L, Dzumak A, et al. 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