Valor del estudio de la reserva de flujo fraccional para guiar la indicación de angioplastia percutánea en las lesiones coronarias intermedias previamente evaluadas mediante ecocardiografía intracoronaria

UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina Valor del estudio de la reserva de flujo fraccional para guiar la indicación de angioplastia percutánea en las lesiones coronarias intermedias previamente evaluadas mediante ecocardiografía intracoronaria Memoria presentada por Rosa María Cardenal Piris para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía Sevilla, Octubre 2015 Valor del estudio de la reserva de flujo fraccional para guiar la indicación de angioplastia percutánea en las lesiones coronarias intermedias previamente evaluadas mediante ecocardiografía intracoronaria Memoria presentada por Rosa María Cardenal Piris para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía Sevilla, Octubre 2015 Directores Enrique Calderón Sandubete Profesor Asociado de Medicina Departamento de Medicinia Universidad de Sevilla Rafael Melgares Moreno Doctor en Medicina y Cirugía Especialista en Cardiología Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada AGRADECIMIENTOS A mis directores, Enrique Calderón Sandubete y Rafael Melgares Moreno, por la dirección de este trabajo, por la confianza que desde el primer momento depositaron en mí y en el proyecto y por su paciencia infinita. A mis compa2eros cardiólogos intervencionistas, enfermeras, auxiliares y celadores, por su ánimo y colaboración. A mis padres y hermanos por su comprensión y apoyo durante la elaboración de este trabajo. Gracias a ellos he llegado hasta aquí. A mis amigos por estar siempre ahí. A mis padres 4 ÍNDICE GENERAL RESUMEN ÍNDICE DE ABREVIATURAS 1. INTRODUCCIÓN.......................................................................... 17 1.1 Importancia de la cardiopatía isquémica estable …....................... 17 1.2 Valoración anatómica de las lesiones coronarias …...................... 20 1.2.1 Análisis cuantitativo de la angiografía coronaria............... 20 1.2.2 Ecografía intracoronaria..................................................... 22 1.2.3 Tomografía de coherencia óptica ….................................. 24 5 1.3 Valoración funcional de las lesiones coronarias............................... 25 1.3.1 Estudio de perfusión miocárdica.......................................... 25 1.3.2 Reserva de flujo fraccional................................................... 26 1.4 Uso en Espa2a de las técnicas de diagnóstico intracoronario.......... 29 1.5 Tratamiento de la cardiopatía isquémica estable............................. 30 1.5.1 Tratamiento médico frente a revascularización................... 31 1.5.2 Revascularización percutánea frente a revascularización quirúrgica................................................................ 35 1.5.3 Tratamiento revascularizador guiado por valoración anatómica o funcional............................................................................ 42 2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO................................................ 55 3. HIPÓTESIS DEL ESTUDIO......................................................... 56 6 4. OBJETIVOS.................................................................................... 57 4.1 Objetivo principal.................................................................. 57 4.2 Objetivos secundarios............................................................ 57 5. MATERIAL Y MÉTODO.............................................................. 58 5.1 Dise2o del estudio.......................................................................... 58 5.2 Población de estudio....................................................................... 58 5.2.1 Criterios de inclusión.......................................................... 59 5.2.2 Criterios de exclusión......................................................... 59 5.3 Metodología................................................................................... 60 5.3.1 Procedimiento.................................................................... 62 a) Análisis angiográfico..................................................... 62 b) Estudio por ecografía intracoronaria............................. 62 c) Estudio de la reserva de flujo fraccional....................... 63 7 5.4 Definición de variables................................................................ .. 65 5.5 Estimación del tama2o muestral.................................................... 68 5.6 Análisis estadístico.......................................................................... 68 5.7 Aspectos éticos.................................................................................70 6. RESULTADOS................................................................................ 71 6.1 Características clínicas de los pacientes.......................................... 71 6.2 Descripción del cateterismo cardiaco y de la ecografia intracoronaria........................................................................................ 79 6.3 Datos del estudio por guía de presión intracoronaria...................... 81 8 6.4 Datos de la angioplastia coronaria................................................ 82 6.5 Seguimiento clínico al a2o. Incidencia de eventos....................... 84 6.5.1. Población global.............................................................. 84 6.5.2. Grupo asignado a ACTP en función del IVUS vs grupo con ACTP diferida por RFF mayor de 0,80......................... 87 7. DISCUSIÓN.................................................................................. 89 7.1 Características clínicas de los pacientes....................................... 90 7.2 Complicaciones del procedimiento.............................................. 93 7.3 Descripción del cateterismo cardiaco y de la ecografía intracoronaria..................................................................................... 94 7.4 Datos del estudio por guía de presión intracoronaria.................. 98 9 IECAS: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina IMC: Indice de masa corporal IRC: Insuficiencia renal crónica IVUS: Ecografía intracoronaria MLD: Diámetro luminal mínimo OCT: Tomografía de coherencia ótica QCA: Análisis cuantitativo de angiografía coronaria RFF: Reserva de flujo fraccional SCA: Síndrome coronario agudo SPECT: Estudio de perfusión miocárdica mediante tomografía computarizada por emisión de fotones TAC: Tomografía axial computerizada TCI: Tronco común izquierdo VPN: Valor predictivo negativo VPP: Valor predictivo positivo 16 1. INTRODUCCIÓN 1. 1 IMPORTANCIA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE Aunque la tasa de mortalidad por cardiopatía isquémica ha descendido en las últimas cuatro décadas en los países desarrollados, sigue siendo la causa de aproximadamente un tercio de todas las muertes de sujetos de más de 35 a2os1. Se estima que cada a2o la enfermedad cardiovascular causa, en total, unos cuatro millones de fallecimientos en Europa y 1,9 millones en la Unión Europea, la mayor parte por enfermedad coronaria (EC)2 ,lo que supone un 47% de todas las muertes en Europa y el 40% en la Unión Europea. Ello conlleva un coste total estimado de la enfermedad cardiovascular en Europa de 196.000 millones de euros anuales, aproximadamente el 54% de la inversión total en salud, y da lugar a un 24% de las pérdidas en productividad. No se tiene datos de la prevalencia real de la enfermedad cardiovascular en nuestro país. Solo un estudio de hace más de una década analizó directamente la tasa de prevalencia de angina en la población general, y la situó en el 7,3 en los varones y el 7,7% en las mujeres3. 17 Si bien la tasa de mortalidad por enfermedad coronaria ha ido disminuyendo en las últimas cuatro décadas en nuestro entorno, sigue causando la mayoría de las muertes en ciertos grupos etarios. En todo caso, se ha observado un descenso progresivo de la mortalidad en el que han influido tanto los tratamientos del síndrome coronario agudo (SCA) en fase aguda como las medidas de prevención4. Se sabe que la tasa de eventos en pacientes con angina estable es, en general, bajo con una mortalidad anual de 1,2 al 2,4% y una incidencia anual de muerte cardiaca del 0,6 al 1,4% y de infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal del 0,6% según el estudio RITA-25 y del 2,7% según el estudio COURAGE6, aunque se ha de reconocer a los pacientes que presentan criterios anatómico, funcionales o demográficos de alto riesgo en los que la tasa de eventos no es tan baja. Así en el registro REACH7 que incluyó pacientes de alto riesgo, la mayoría con enfermedad vascular periférica o IAM previo y casi el 50% con diabetes mellitus (DM), se observó que en los pacientes con estas características clínicas la mortalidad anual era del 3,8% mientras que en aquellos pacientes sin lesiones coronarias obstructivas fue solo del 0,63%. 18 La extensión de la enfermedad coronaria también se asocia con un peor pronóstico si son manejados médicamente frente a la revascularización como demostró el meta-análisis de Yusuf8. En este metaanálisis se incluyeron aquellos estudios con pacientes con angina estable cuyo tratamiento fue aleatorizado a cirugía de revascularizción coronaria o a tratamiento médico concluyendo que en pacientes de alto riesgo por la gravedad de la angina, historia de hipertensión, IAM o depresión del segmento ST en reposo obtenían la mayor reducción en mortalidad con la revascularización, mientras que aquellos considerados de bajo riesgo se podían manejar con tratamiento médico ya que el riesgo de mortalidad en este grupo es bajo y no mejora con la revascularización. Desde los inicio del estudio de las arterias coronarias mediante cateterismo cardiaco se han ido mejorando las técnicas de valoración de las estenosis coronarias; en un primer momento sólo se realizaba mediante estimación visual pero posteriormente han aparecido nuevas técnicas para la valoración anatómica de las mismas (cuantificación anatómica digital, ecografía intracoronaria y la tomografía de coherencia óptica) para, en los 19 últimos a2os cobrar mayor interés el estudio funcional de estas lesiones coronarias que, al igual que las anteriores, han ido evolucionando desde el estudio de perfusión miocárdica mediante cardiología nuclear hasta la guía de presión. 1.2 VALORACIÓN ANATÓMICA DE LAS LESIONES CORONARIAS 1.2.1. Análisis cuantitativo de la angiografía coronaria (QCA) Debido a las limitaciones inherentes a la estimación visual de las estenosis coronarias se ha desarrollado la tecnología de la angiografía cuantitativa asistida por ordenador. Los programas de cuantificación coronaria realizan una medida geométrica aplicando algoritmos de detección de bordes sobre imágenes de angiografía, que son independientes del observador. Los sistemas que se desarrollaron en primer lugar son los basados en la digitalización de las imágenes de películas de 35 mm obtenidas durante el cateterismo. 20 La estenosis angiográfica vendría dada como la razón entre el diámetro luminal mínimo en el lugar de la estenosis angiográfica y la del segmento de referencia (segmento normal) dándonos lo que se conoce como porcentaje de estenosis del diámetro. La principal limitación del QCA es el poder identificar el segmento sano del enfermo cuando existe enfermedad coronaria difusa y su principal ventaja es la posibilidad de cuantificar las lesiones angiográficas de forma retrospectiva. Sin embargo, la excentricidad de la placa puede producir diferentes grados de estenosis angiográfica al observarla desde diferentes proyecciones9. Por este motivo y otras desventajas como es la localización ostial, presencia de calcificación, bifurcaciones, etc. la QCA tiene una precisión diagnóstica limitada10 Un ejemplo de como se valora la estenosis de una arteria coronaria por QCA viene dado en la figura siguiente. En el rectángulo rojo podemos ver los datos más importantes que nos da este análisis: Porcentaje de estenosis del diámetro y área, diámetro y área de referencia y el diámetro y área en el punto de la lesión. 21 1.2.2. ECOGRAFÍA INTRACORONARIA (IVUS) E l IVUS es una técnica invasiva que proporciona imágenes tomográficas perpendiculares a la longitud del vaso. Su resolución lateral es de 250 mm con frecuencias de 20 a 40 MHZs11. Estudia la placa desde un punto de vista anatómico y proporciona una vista tomográfica en dos dimensiones de la luz coronaria y de la 22 morfología de la pared arterial siendo posible el estudio de la composición y distribución de la placa así como de los diámetros de la luz y del vaso con una tasa de complicaciones muy baja12-13 , teniendo por ello ventajas sobre la angiografía, sobre todo si existe una anatomía difícil del vaso; la medida más precisa es el área luminal mínima (ALM) por encima del diámetro luminal. Su principal limitación es que hay que conseguir una posición coaxial del catéter del IVUS pero es muy útil para estudiar los resultados de la angioplastia coronaria14. En la siguiente imagen se observa como obtener el parámetro más importante del IVUS para identificar una lesión como severa, el área luminal mínima, en la figura a la derecha representada en naranja con un valor de 4,45 mm2 , a la izquierda la misma imagen sin mediciones). 23 1.2.3. TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA (OCT) La OCT es una técnica de imagen introducida en los últimos a2os en el campo del diagnóstico intracoronario. A diferencia del IVUS, la OCT emite luz en vez de ultrasonidos. Su principal ventaja frente al IVUS es su alta resolución y una definición sin precedentes de las arterias coronarias pero tiene como limitación su escasa penetración (1-3 mm) que permite estudiar la caracterización de la placa y su composición distinguiendo entre placa fibrosa, lipídica o fibrocalcificada pero no permite estudiar el remodelado positivo del vaso15-16. 24 1.3 VALORACIÓN FUNCIONAL DE LAS LESIONES CORONARIAS 1.3.1 ESTUDIO DE PERFUSIÓN MIOCÁRDICA (SPECT MIOCÁRDICO) La cardiología nuclear tiene un protagonismo fundamental dentro de las técnicas para la detección de enfermedad coronaria. El estudio de perfusión miocárdica mediante tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT), también llamado prueba de esfuerzoreposo, se utiliza para evaluar la irrigación sanguínea del corazón. Se obtienen dos conjuntos de imágenes que muestran el flujo sanguíneo: el primero después de un periodo de descanso y el segundo tras un periodo de esfuerzo, que consiste en caminar en una cinta sinfín o sobrecarga farmacológica. Se inyecta una sustancia radiotrazadora en el sistema venoso. Una molécula radiotrazadora es un compuesto formado por un isótopo radioactivo y un fármaco. En la molécula radiotrazadora usada para una perfusión miocárdica SPECT, el fármaco mantiene dicha sustancia en el 25 grupo sometido a ACTP se produjo casi el doble de muertes o IAM no fatal (6,3% vs 3,3% a los 2,7 a2os, p=0,02), aunque como contrapartida una cuarta parte de los pacientes asignados a tratamiento médico necesitaron un procedimiento de revacularización por empeoramiento de los síntomas durante el seguimiento. Uno de los estudios más actuales y de mayor trascendencia que compara ambas estrategias es el estudio COURAGE6 que incluyó a más de 2.200 pacientes con angina estable y enfermedad coronaria significativa que fueron asignados aleatoriamente a ACTP más tratamiento médico óptimo o a tratamiento médico óptimo solo. Tras 4,6 a2os de seguimiento el resultado final (muerte total o IAM no fatal) se dio en el 19% de los pacientes tratados mediante ACTP frente al 18,5% en el grupo de tratamiento médico (p=0,62). No se obtuvieron tampoco diferencias entre ambos grupos en el evento compuesto de muerte, IAM o accidente cerebrovascular (20% vs 19,5%, p=0,62), hospitalización por síndrome coronario agudo (12,4% vs 11,8%, p= 0,56) o IAM (13,2% vs 12,3%, p=0,33). En ambos grupos se obtuvo una reducción en la frecuencia de los episodios de angina, aunque la supervivencia libre de angina fue algo 32 mayor y estadísticamente significativa en el grupo tratado mediante ACTP durante la mayor parte del seguimiento (74% vs 62%, p<0,001 a los tres a2os). El estudio MASS-II25 aleatorizó a 611 pacientes con angina estable, enfermedad coronaria multivaso y función ventricular conservada a tratamiento médico, cirugía de revascularización coronaria o angioplastia coronaria (ACTP); el objetivo primario fue la mortalidad, IAM o angina refractaria que precisa revascularización. A los diez a2os la tasa de supervivencia fue de 74,9% con cirugía, 75,1% con ACTP y 69% con tratamiento médico (p= 0,089), la tasa de nuevas revascularizaciones de 7,4% con cirugía, 41,9% con ACTP y 39,4% con tratamiento médico (p<0,001). Comparando el tratamiento médico frente a cirugía se obtuvo más eventos en el primero y, así como al comparar la ACTP frente a la cirugía donde también hubo más eventos en el grupo asignado a ACTP. La tasa de pacientes libres de angina a los diez a2os fue del 64% con cirugía, 59% con ACTP y 43% con tratamiento médico (p<0,001). Por lo tanto, los autores concluyen que si bien la supervivencia en los tres grupos fue 33 similar, los pacientes asignados a tratamiento médico presentaban más episodios anginosos que los del grupo de intervención; la ACTP conllevaba más revacularizaciones por angina e incidencia de IAM frente a cirugía y ésta disminuía la incidencia de IAM, nueva revascularización y muerte cardiaca frente a tratamiento médico. En definitiva, parece claro que el tratamiento revascularizador es mejor en pacientes con angina estable para disminuir las revascularizaciones urgentes y mejorar síntomas pero no hay datos que demuestren una clara disminución de la mortalidad frente al tratamiento médico5,6,25. Esto también ha sido demostrado en los dos últimos metaanálisis realizados26,27 comparando la ACTP frente a tratamiento médico. Con los avances realizados en los últimos a2os en el tratamiento médico podemos decir que ésta sería una buena estrategia inicial en pacientes con cardiopatía isquémica estable y, en caso de persistencia de síntomas o alto riesgo de isquemia decidir la revascularización percutánea o quirúrgica teniendo siempre en cuenta que éstas mejoran los síntomas 34 pero no hay diferencias en mortalidad y sin olvidar nunca que el tratamiento médico es complementario y no competitivo con las estrategias de revascularización, ya sean éstas vía percutánea o quirúrgica24. 1.5.2 REVASCULARIZACIÓN PERCUTÁNEA FRENTE A REVASCULARIZACIÓN QUIRÚRGICA Los estudios ya clásicos comparando la ACTP simple con balón frente a la cirugía25,28,29 han demostrado que, en términos de mortalidad, no hay diferencias entre ambas pero la cirugía disminuye claramente la necesidad de nuevas revascularizaciones. Un metanálisis de seis grandes estudios aleatorizados comparando ACTP frente a cirugía en pacientes con angina estable demostró que no había diferencias significativas en la supervivencia entre ambas estrategias; hay, no obstante, una diferencia significativa en la necesidad de reintervenciones posteriores. La prevalencia de angina al a2o fue considerablemente superior en el grupo de ACTP pero a los tres a2os esta diferencia deja de ser significativa29. 35 El estudio BARI28 se publicó después de este meta-análisis y es el mayor estudio comparando la ACTP con cirugía aunque solamente el 40% de los pacientes tenían angina estable. Este estudio también demostró que no había diferencias significativas en la supervivencia o el riesgo de infarto entre ambas estrategias, sin embargo la ACTP se asoció nuevamente con una tasa más alta de nuevas revascularizaciones (8% en el grupo de cirugía frente al 54% en el de ACTP a los 5 a2os). Posteriormente, en la década de los 80 surgen los stents con el fin de disminuir la necesidad de cirugía urgente y la tasa de nuevas revascularizaciones. Desde su primera aplicación en humanos por Sigward y col 29, su utilización se reservó inicialmente para el tratamiento de las complicaciones de la ACTP como la oclusión coronaria aguda o la amenaza de oclusión 30 . En 1994, dos estudios aleatorizados, Benestent 31 y Stress 32, demostraron la eficacia del stent intracoronario frente a la ACTP en la reducción de la incidencia de reestenosis a largo plazo. Posteriormente varios estudios han confirmado que el uso de estos stents disminuye la incidencia de reestenosis y mejoran la evolución clínica a corto y medio plazo en relación a la angioplastia con balón33-35. 36 El mecanismo por el cual el stent reduce la reestenosis ha podido ser conocido a través de estudios con ecografía intravascular36. El stent anula o disminuye el retroceso elástico inmediato y evita el remodelado parietal desfavorable37. Aunque parece incrementar ligeramente la respuesta hiperplásica, la ganancia inicial que se obtiene al disminuir el retroceso elástico y el efecto beneficioso que se produce sobre la evolución de la luz al favorecer un remodelado positivo, compensa la disminución del diámetro luminal que se produciría en el seguimiento por el incremento de la hiperplasia. No obstante, a pesar de esto, la tasa de reestenosis, si bien se redujo con la aparición de los stents, seguía siendo alta, de forma que las series con mayor número de casos incluidos y con un seguimiento angiográfico sistemático, la incidencia global de la reestenosis intrastent se cifra alrededor de un 28%, oscilando según las series entre un 9,9 y un 32,8%38-42. En el contexto de enfermedad multivaso, los resultados a un a2o del estudio ARTS-143 muestran similar mortalidad e incidencia de infarto entre los pacientes sometidos a revascularización quirúrgica y los sometidos a 37 angioplastia con stent y una disminución en la tasa de revascularización tardía en los pacientes tratados con stent en comparación a otros estudios clínicos con angioplastia con balón. A largo plazo los eventos relacionados con el stent son excepcionales44 y no se ha detectado deterioro del diámetro luminal a partir del a2o del implante. Los datos de los estudios ARTS 143 y ERACI II45 muestran a los dostres a2os de seguimiento, una supervivencia sin muerte, infarto ni accidente cerebrovascular igual en ambas estrategias, pero con una mayor necesidad de nueva revascularización en el grupo de tratamiento percutáneo. Por tanto y a la luz de los estudios presentados podemos decir que el resultado clínico a largo plazo de los stents se limitó a una reducción en la necesidad de nuevos procedimientos de revascularización del vaso tratado o de la isquemia recurrente sin que ninguno haya demostrado una disminución de mortalidad o de infarto agudo de miocardio. Esto se confirmó en el análisis de más de 9.000 revascularizaciones percutáneas realizadas en Canadá entre 1994 y 1997 demostrando una disminución 38 significativa de la tasas de episodios cardiacos adversos durante el primer a2o pero que fue exclusivamente debida a la reducción en la incidencia de nuevos procedimientos de revascularización en el vaso tratado46. Otro hito importante en la cardiología intervencionista fue la aparición de los stents farmacoactivos (DES); como ya hemos visto con los stents convencionales la tasa de reestenosis continuaba siendo alta y se debía fundamentalmente a la hiperplasia intimal que se produce tras el implante del stent; con el fin de disminuir dicha hiperplasia surge la idea de a2adir un fármaco antiproliferativo a la superficie del stent y de este modo, disminuir la capacidad inflamatoria de la íntima del vaso y, por consiguiente, la hiperplasia intimal lo que conlleva a la disminución de la reestenosis y la necesidad de nuevas revascularizaciones47. Los primeros stents farmacoactivos que aparecieron usaban como fármacos antiproliferativos la rapamicina o el paclitaxel; varios metaanálisis48-49 comparando esta primera generación de DES con los stents convencionales publicaron una tasa de mortalidad global, mortalidad cardíaca o IAM no fatal similares pero con una disminución del riesgo relativo del 50-70% en la necesidad de nuevas revascularizaciones. 39 Actualmente estos stents de primera generación han desaparecido dando paso a una nueva generación de DES con otros fármacos (everolimus, zotarolimus, biolimus....) y diferentes plataformas. Gracias a estos nuevos stents se ha conseguido disminuir las nuevas revascularizaciones en un 10-20%50-52. Existen varios estudios53,54 comparando los stents farmacoactivos con la cirugía coronaria; el más importante de ellos por su trascendencia clínica fue el estudio Syntax cuyos resultados a los cinco a2os han sido recientemente publicados55. En este estudio se aleatorizaron 1.800 pacientes con enfermedad de tronco común izquierdo o enfermedad multivaso a tratamiento quirúrgico revascularizador o a ACTP con el stent farmacoactivo de paclitaxel; la tasa de eventos menores fue menor con la cirugía (27%) que con la ACTP (37%, p <0,001) pero no existieron diferencias en la mortalidad total. La tasa de IAM o nuevas revacularizaciones fue mayor en el grupo asignado a ACTP que en aquellos asignados a cirugía (9,7% vs 3 , 8 % y 2 6 % vs 14%, respectivamente). La diferencia entre ambos grupos aumentaba al 40 incrementar la complejidad anatómica de las lesiones pero ni siquiera en grupo de mayor complejidad se demostró diferencias significativas en mortalidad. Otro estudio con stent farmacoactivo más actual presenta datos similares56. En él se aleatorizaron más de 18.000 pacientes con enfermedad multivaso a cirugía de revascularización coronaria o ACTP con stent farmacoactivo liberador de everolimus. Comparando ambos grupos la cirugía y la ACTP mostraron una tasa similar de muerte (3,1% vs 2,9%, p=0,50) pero la ACTP mostraba mayor riesgo de IAM (1,9% vs 1,1%, p<0,001) y nuevas revascularizaciones (7,2% vs 3,1%, p <0,001). En definitiva podemos decir a la luz de estos datos que la angioplastia coronaria ya sea con balón, stents convencionales o farmacoactivos no han conseguido superar a la cirugía en cuanto a la tasa de nuevas revascularizaciones e incluso en unos de los últimos metaanálisis57 publicados, la cirugía con injertos arteriales conlleva una reducción de mortalidad e IAM frente a la revascularización percutánea. 41 En 2012 se han publicados los datos del FAME 280 . En este estudio se da un paso más allá en el tratamiento de los pacientes con angina estable y lesiones coronarias severas desde el punto de vista funcional. En este trabajo a los pacientes con enfermedad coronaria estable se les estudiaron todas aquellas lesiones que se consideraron susceptibles de ACTP mediante RFF. Aquellos pacientes con al menos una estenosis funcionalmente significativa (RFF≤0,80) fueron aleatorizados a angioplastia guiada por RFF más tratamiento médico óptimo (grupo 1) o solo tratamiento médico óptimo (grupo 2). Aquellos pacientes con RFF mayor de 0,80 se incluyeron en un registro y recibieron igualmente el tratamiento médico óptimo. A todos los pacientes sometidos a ACTP se les implantó un stent farmacoactivo. El objetivo primario se define como la suma de muerte, IAM o revascularización urgente. El reclutamiento de pacientes se interrumpió de forma temprana tras incluir 1.220 pacientes (888 aleatorizados y 332 incluidos en el registro) debido a diferencias significativas en las tasas de eventos primarios: 4,3% en el grupo 1 y 48 12,7% en el 2 (HR con ACTP, 0,32; 95% intervalo de confianza [CI], 0,19- 0,53; p<0,001). Estas diferencias se produjeron por disminución importante en el número de revascularizaciones urgentes en el grupo 1 frente al grupo 2 (1,6% vs. 11,1%; hazard ratio, 0,13; 95% CI, 0,06-0,30; p<0,001); en concreto en el grupo asignado a ACTP, se realizaron menos revascularizaciones urgentes debido a IAM o evidencia de isquemia en el electrocardiograma (HR, 0,13; 95% CI, 0,04-0,43; p<0,001). En los pacientes incluidos en el registro las tasa de eventos primarios fue del 3%. Actualmente está en marcha el estudio FAME 381 cuyo objetivo primario es demostrar que la angioplastia guiada por la RFF con stents farmacoactivos liberadores de zotarolimus no es inferior a la cirugía de revascularización coronaria en pacientes con enfermedad coronaria multivaso estable en términos de muerte, IAM, ictus o tasas de revascularización. 49 Se conoce que diferir la ACTP de lesiones coronarias intermedias basadas en el IVUS (área luminal mínima (ALM) ≥ 4 mm2 o diámetro luminal mínimo ≥ 2 mm) es seguro con una tasa baja de eventos (2% de muerte o IAM con una media de seguimiento de 13 meses)82,83. En el estudio de Abizaid83 se incluyeron 300 pacientes con lesiones intermedias en los que la ACTP era diferida según los hallazgos del IVUS; aquellas lesiones con ALM≥ 4 mm2 presentaban una tasa de eventos cardiacos mayores baja (4,4% con un seguimiento algo superior al a2o). Lo que aún no está completamente claro es qué hacer con las lesiones con área < 4 mm2. La principal limitación del ALM mediada por IVUS en predecir significación hemodinámica en lesiones coronarias es que los efectos funcionales de la lesión depende de varios factores además del grado de estenosis, como son la localización de la lesión, longitud, excentricidad, ángulo... Por otro lado conocemos que existe una correlación moderada entre las dimensiones anatómicas por IVUS y la isquemia estudiada mediante RFF; dicha correlación es mejor en lesiones no significativas84 que en lesiones más severas. 50 Parece claro que el estudio de la RFF y la IVUS se complementan porque cada una estudia la lesión desde un punto de vista diferente, la primera desde un punto de vista funcional y la segunda desde un punto de vista anatómico. Existen pocos datos acerca del papel del IVUS en el estudio funcional de las lesiones intermedias. Primero Ge en 199585 y después Kern86 en 1997 demostraron que la reserva de flujo coronario (CFR) se correlacionaba con la gravedad de la estenosis residual tras el implante del stent. Posteriormente en 1999 Abizaid87 evaluó 86 pacientes consecutivos antes y/o después de la ACTP encontrando una relación lineal entre el CFR y el ALM medida por IVUS (ALM ≥ 4 mm2 tenía una fiabilidad diagnóstica del 89% en predecir CFR ≥ 2 sobre todo antes de la ACTP) . Con el objetivo de aclarar la relación entre IVUS y RFF, Briguori88 publica un estudio en 1998; en él 53 lesiones intermedias (estenosis del 40 al 70% por QCA, media del 52%) se estudiaron por IVUS y mediante guía de presión (RFF). Se encontró que el área estenótica por IVUS >70% 51 (sensibilidad 100%, especificidad 68%), Diámetro luminal mínimo (MLD) ≤ 1,8 mm (sensibilidad 100%, especificidad 66%), ALM≤ 4 mm2 (sensibilidad 92%, especificidad 56%) y lesiones mayores de 10 mm (sensibilidad 41%, especificidad 80%) identificaban de forma fiable a las lesiones con RFF < 0,75. La combinación del área estenótica y MLD juntas hacen más sensible (100%) y específica (76%) al estudio por IVUS. Hay que hacer notar que con una especificidad del 76%, bastantes pacientes (24%) se someten a ACTP sin necesitarlo. Claramente un ALM < 3 mm2 tenía mayor especificidad pero este valor solo es aplicable a los segmentos proximales y medio de las arterias epicárdicas. A pesar de estos datos Magni23 publica en el 2009 un artículo comparando el IVUS con la guía de presión en su práctica clínica habitual. En él expresa que ante lesiones intermedias con datos discrepantes entre el IVUS y el estudio de la RFF deben prevalecer los hallazgos del IVUS. No obstante sólo un estudio prospectivo podría aclarar si esta tendencia es más una reacción al estímulo visual o bien es una reacción correcta apoyada en hallazgos objetivos. 52 Recientemente se ha publicado el estudio de Soo-Jin Kang89 en el que se estudian 236 lesiones coronarias intermedias primero por RFF y después por IVUS. El principal hallazgo del estudio es que el ALM, carga de placa y longitud de la lesión son los principales parámetros del IVUS para predecir una RFF positivo; el mejor punto de corte para predecir una RFF < 0,80 fue el ALM <2,4 mm2 con una alta sensibilidad y VPN pero con especificidad y VPP pobre; en lesiones con ALM <2,4 mm2 no existen parámetros del IVUS que mejoren la predicción dela RFF<0,80. De tal manera que el ALM ≥ 2,4 mm2 excluye la posibilidad de una RFF < 0,80 con un alto VPN ( 96%). Por otro lado un ALM <2,4 mm2 es menos especifico en predecir un valor de la RFF anormal, lo que sugiere que usando este criterio un 40% de las lesiones se someterían a una ACTP innecesaria puesto que no tienen repercusión funcional. En definitiva podemos decir que existe acuerdo generalizado en diferir la ACTP en la lesiones coronarias con ALM ≥ 4 mm2 sin existir consenso en qué hacer con aquellas con ALM< 4 mm2. Se han propuesto diferentes puntos de corte del ALM por IVUS para predecir isquemia 53 mediante la realización de la guía de presión. Uno de los últimos estudios es el de Gonzalo y colaboradores90 en el que compara la OCT con el IVUS y la RFF concluyendo que el mejor punto de corte por IVUS es de 2,36 mm2 y por OCT de 1,95 mm2. 54 2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Actualmente no existen estudios aleatorizados que demuestren cual de los dos, el IVUS o el estudio de la RFF, es superior en el manejo de estos pacientes; en la mayoría de los centros prevalecen los datos del IVUS frente a la RFF cuando nos enfrentamos a lesiones intermedias por angiografía. Se necesitaría un estudio aleatorizado, controlado y prospectivo para demostrar si esta tendencia es la correcta o no. El propósito de este trabajo de tesis es demostrar en términos de eficacia y eficiencia que el tratamiento percutáneo de las lesiones intermedias por angiografía y severas por IVUS guiado por RFF no es inferior al guiado únicamente por IVUS. 55 3. HIPÓTESIS DEL ESTUDIO El tratamiento percutáneo de lesiones coronarias intermedias evaluadas por angiografía (lesiones con estenosis entre el 50-70% por QCA) cuya severidad ha sido confirmada por IVUS guiado por RFF es al menos igual de seguro y eficaz que el guiado únicamente por IVUS cuando se utilizan stents farmacoactivos. 56 4. OBJETIVOS 4.1 PRINCIPAL Establecer la eficacia a medio plazo en términos clínicos del tratamiento guiado con RFF en comparación con la realización de ACTP directa para aquellas lesiones coronarias intermedias por angiografía en las que se determina la gravedad por IVUS 4.2 SECUNDARIO Establecer la eficacia en términos de tiempo de procedimiento, cantidad de contraste usado y coste económico del tratamiento guiado por una RFF en comparación con la realización de ACTP directa para aquellas lesiones coronarias intermedias por angiografía en las que se determina la gravedad por IVUS. 57 presiones obtenidas en el catéter guía y en la guía de presión (las ondas de presión deben ser idénticas). Se introduce la guía de presión en la arteria coronaria y se avanza hasta que el sensor se coloca distal a la lesión que se pretende estudiar. Se obtienen mediciones inicialmente y tras alcanzar hiperemia máxima con el estímulo farmacológico administrado de forma intravenosa, asegurando la correcta posición del catéter guía en el ostium coronario así como la retirada del catéter guía para evitar amortiguación de la presión y por tanto la infraestimación del gradiente de presión y sobreestimación de la RFF. Se calcula la RFF mediante la razón de la presión media de la arteria coronaria (presión distal a la lesión) y la presión media en aorta, en situación de máxima hiperemia, calculada latido a latido. Tras las mediciones se comprueba el correcto funcionamiento del dispositivo sin pérdida de la calibración al retirar la guía de presión a nivel proximal del ostium coronario. En todos los casos se ha llevado a cabo una evaluación final del pacientes a los 12 meses del procedimiento inicial. 64 5.4 DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES Para la valoración de la eficacia se considerará la variable resultado combinada de eventos cardiacos adversos mayores (ECAM) definida como la ocurrencia de: -Muerte cardiaca, que se considera cuando en el certificado médico de fallecimiento aparece como causa fundamental del mismo algún factor cardiaco entre los que se incluyen la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca o la arritmia, también se considera cardiaca la muerte en ausencia de causa fundamental reconocible (muerte inexplicada) ó - IAM no fatal, considerando como tal la ocurrencia simultánea de al menos dos de las siguientes circunstancias: 1) dolor torácico sugestivo de origen isquémico, 2) cambios dinámicos en el ECG o 3) elevación de marcadores de da2o miocárdico (CK y/o troponina T). 65 ó -IAM periprocedimiento definido como el aumento de tres veces el valor normal de los marcadores cardiacos en relación con la ACTP. ó -Nuevo procedimiento de revascularización ya sea quirúrgico o percutáneo ó -Presencia de angina considerada como variable cualitativa dicotómica de acuerdo con el cuestionario de Rose (anexo 1) Para el análisis del resto de variables analizadas se utilizarán las siguientes definiciones y/o puntos de corte. - Edad: consignada en a2os a partir del cálculo entre la diferencia de la fecha de nacimiento y la de la inclusión en el estudio. - Género: hombre o mujer 66 - Tabaco: se consideró fumador a todo aquel paciente que reconocía consumo tabáquico hasta un a2o antes de incluirse en el estudio. - Diabetes: diagnóstico previo de diabetes o tratamiento con antidiabéticos orales o insulina o glucemia basal > 125 mg/dl en dos determinaciones repetidas antes de la inclusión en el estudio. - Dislipemia: diagnóstico previo de dislipemia o tratamiento con hipolipemiantes antes de la inclusión en el estudio. - Hipertensión arterial: diagnóstico previo de hipertensión arterial ó encontrarse en tratamiento con antihipertensivos antes de la inclusión en el estudio. - Obesidad: IMC por encima de 27 kg/m2. 67 5.5 ESTIMACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA El cálculo del tama2o muestral se ha realizado para un estudio de no inferioridad con una potencia del 80% asumiendo un margen de no inferioridad del 10% y un nivel de significación del 5%. Con estas premisas se ha estimado un tama2o muestral de 28 pacientes en cada grupo. Asumiendo una tasa de pérdidas del 5% sería necesario incluir un mínimo de 60 pacientes. 5.6 ANALISIS ESTADÍSTICO Para el análisis estadístico se usó el paquete estadístico SPSS para Windows. Todos los pacientes incluidos fueron analizados para el desenlace principal y secundario de acuerdo al principio de intención de tratar. Las variables categóricas se expresan como número de casos (n) y porcentajes sobre el total de casos y las cuantitativas como medias y desviación típica. 68 La normalidad de la distribución de las variables continuas se estimó mediante el análisis de Kolmogorov- Smirnov. La comparación de las variables categóricas se realizó mediante la prueba χ2 o la prueba exacta de Fisher cuando las condiciones lo requieran. Las probabilidades de todos los análisis univariados se realizaron utilizando dos colas, considerándose como estadísticamente significativo un valor de p inferior a 0,05. Para la comparación de variables continuas se empleó la prueba t de Student para medidas independientes o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney, en el caso de no poder aceptarse el criterio de normalidad en la distribución de las variables. Un valor de p < 0,05 se considerará diferencia estadísticamente significativa. 69 5.7 ASPECTOS ÉTICOS - Se aseguró la confidencialidad de los datos recabados de los paciente que solo eran conocidos por los facultativos que los atendían. - El estudio se llevó a cabo siguiendo las recomendaciones de buena práctica clínica (declaración de Helsinki) - El estudio contó con la aprobación del Comité de Ética de la Investigación de Huelva. 70 6. RESULTADOS 6.1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES Desde Marzo del 2011 hasta Septiembre del 2013 se estudiaron 87 pacientes cuyas lesiones angiográficas tenían un porcentaje de estenosis del diámetro del 50-70%. A todos ellos se les realizó ecografía intracoronaria de forma que 15 pacientes fueron excluidos del estudio al tener un ALM mayor de 4 mm2, por lo que obtuvimos una muestra total de 72 pacientes (58,3% de varones) con edad media de 64,6 ±11,8 a2os. De estos 72 pacientes, 38 fueron aleatorizados a ACTP según criterios del IVUS y 34 a ACTP en función de la RFF. Este flujo de pacientes queda reflejado en el siguiente algoritmo. 71 87 pacientes con lesiones intermedias por QCA 15 pacientes con 72 pacientes con ALM> 4 ALM ≤ 4 mm2 Excluídos del estudio 38 pacientes 34 pacientes asignados a IVUS asignados a guía de presión ACTP 10 pacientes con 24 pacientes con RFF≤0,80 RFF>0,80 ACTP Tratamiento médico 72 Las características clínicas y factores de riesgo de los 72 pacientes se recogen en la tabla 1. Más de la mitad de los pacientes eran hipertensos e hiperlípemicos, un tercio eran diabéticos y otro tercio tenían angioplastia previa y un peque2o porcentaje tenía arteriopatía periférica o insuficiencia renal. Existió un predominio de varones. Tabla 1 n=72 Sexo (varones) 42 p (58,3%) Edad (a2os) 64,6±11,88 Peso (kg) 79,4±10,5 Talla (m) 1,67±0,83 IMC 28,7±4,2 Diabetes (n,%) 24 p (33%) HTA (n,%) 40 p (55,6%) Hiperlipemia (n,%) 38 p (52,8%) Tabaquismo (n,%) 22 p (30,6%) Historia familiar de CI (n,%) 4 p (5,6%) ACTP previa (n,%) 22 p (30,6%) IAM previo (n,%) 12 p (16,7%) Arteriopatía periferica (n,%) 4 p (5,6%) IRC (n,%) 2 p (2,8%) 73 por criterios anatómicos (QCA e IVUS). En el grupo asignado a valoración funcional mediante guía de presión, se observó una mayor longitud de la lesión frente a aquellos en los que las angioplastia coronaria se guió sólo por IVUS ( 17,4±3 mm vs 19,7±3.7 mm, p= 0,02). Tabla 5 Guiado por IVUS (38 p) Guiado por RFF (34 p) p FEVI 59,3±6,7% 57±7,3% 0,26 Enfermedad Multivaso (n%) 18 p (47,4%) 18 p (52,9%) 0,63 Arteria tratada: - DA - Cx - CD - Diagonal 24 p (63,2%) 6 p (15,8%) 6 p (15,8%) 2 p (5,3%) 18 p (52,9%) 6 p (17,6%) 8 p (23,5%) 2 p (5,9%) 0,38 0,83 0,4 0,9 Segmento tratado - Proximal - Medio - Distal 24 p (63,2%) 14 p (36,8%) 0 18 p (52,9%) 14 p (41,2%) 2 p (59%) 0,38 0,7 0,49 % estenosis por QCA 57,8±4,6 58,5±4,6 0,9 Area de estenosis por IVUS 2,8±0,4 2,9±0,6 0,15 Longitud lesión por IVUS 17.4±3 19.7±3.7 0,02 80 6.3 DATOS DEL ESTUDIO POR GUÍA DE PRESIÓN INTRACORONARIA Del total de la población estudiada, 34 pacientes fueron aleatorizados a angioplastia coronaria guiada por guía de presión; de ellos sólo a diez pacientes se les realizó angioplastia coronaria basándonos en el valor de la guía de presión intracoronaria. Los datos generales de la guía de presión intracoronaria de estos 34 pacientes se recogen en la tabla 6. Como podemos observar las lesiones en la que se no se realizó angioplastia coronaria (lesiones definidas en la tabla como no isquémicas) la RFF estaba muy por encima del punto de corte establecido de 0,80 para considerar como negativa la guía de presión; de igual forma las lesiones en las que se realizó angioplastia (lesiones isquémicas en la tabla) el valor de la RFF también estaba por debajo del punto de corte de 0,75 para considerar como claramente positiva la valoración funcional mediante guía de presión. Las únicas complicaciones registradas durante los procedimientos fueron frecuentes episodios de bloqueo aurículo-ventricular transitorio, 81 que cedieron espontáneamente sin necesidad de ninguna medida farmacológica. Tabla 6 RFF basal 0,92±0,045 RFF en hiperemia - Lesiones no isquémicas (24 p) - Lesiones isquémicas (10 p) 0,85±0,065 0,88±0,04 0,74±0,04 A todos los pacientes asignados a IVUS se les realizó una angioplastia coronaria de acuerdo al protocolo del estudio. En el grupo asignado a guía de presión sólo se les realizó angioplastia coronaria a aquellos pacientes en los que la RFF fue menor o igual a 0,8 lo que supuso menos de un tercio de los pacientes asignados a este grupo. 82 Los datos comparando ambos grupos se presentan en la tabla 7; en ella podemos observar que se alcanzó en todos los pacientes el éxito angiográfico independientemente del grupo asignado; es decir, en todos ellos se pudo completar la angioplastia coronaria con stents farmacoactivos de todas las lesiones estudiadas sin complicaciones y con una estenosis residual menor del 5%. En cuanto al diámetro y longitud media del stent no hubo diferencias significativas entre ambos grupos, si bien se aprecia una tendencia a una mayor longitud de stent y del segmento angioplastiado en el grupo asignado a RFF. Por otro lado tampoco se obtuvieron diferencias en el contraste usado y tiempo de escopia entre ambos grupos. En cambio se observó una diferencia significativa en el número de stents necesarios para completar la angioplastia coronaria, de modo que en el grupo asignado a guía de presión se necesitaron menos stents que en el grupo asignado a IVUS, lo que conlleva una reducción del coste económico con esta estrategia de tratamiento que no alcanza significación estadística. 83 Tabla 7 Guiado por IVUS (38 p) Guiado por RFF (34 p) p Diámetro stent (mm) 3,3±0,3 3,3±0,25 0,48 Longitud stent (mm) 18,2±5,6 24,4±0,87 0,48 Nº de stents 1,05±0,22 0,35±0,59 <0,001 Exito 100% 100% - Contraste (ml) 295,6±180,26 239,61±120,5 0,13 Tiempo de escopia (min) 16,3±10,6 14,2±10,61 0,29 Coste de material (euros) 5900±102 5864±416 0,63 6.5 SEGUIMIENTO CLÍNICO AL AÑO. INCIDENCIA DE EVENTOS 6.5.1. POBLACIÓN GLOBAL El desenlace principal (suma de muerte, IAM no fatal o nueva revascularización) al a2o se produjo en cinco pacientes en el grupo de 84 IVUS y en tres en el grupo de guía de presión (95% IC 52,5-84,9%; p=0,55) como podemos observar en la tabla 8; no hubo ningún fallecimiento durante el seguimiento en ninguno de los dos grupos. El IAM no fatal se produjo en seis pacientes en el grupo asignado a IVUS y dos en el de guía de presión; en los primeros todos eran periprocedimiento mientras que en el segundo grupo uno sucedió periprocedimiento y el otro a los seis meses de la aleatorización. La angina estuvo presente en algún momento del estudio en cinco pacientes en el grupo de tratamiento guiado por IVUS y cuatro en el otro grupo. La necesidad de nueva revascularización se produjo en un paciente en ambos grupos. En ambos casos la revacularización se realizó en arterias diferentes a la incluida en el estudio, así el paciente asignado a guía de presión presentaba reestenosis angiográfica a los dos meses de la aleatorización en una arteria claramente severa por QCA en el momento de la inclusión y por tanto excluida del estudio, y el otro paciente asignado a IVUS presentó al a2o una lesión “de novo” en otra arteria diferente a la 85 estudiada. No se produjeron nuevas revascularizaciones en las lesiones en las que diferimos la angioplastia coronaria al tener una RFF por encima de 0,80. Tabla 8 Guiado por IVUS (38p) Guiado por RFF (34p) p Muerte, IAM o nueva revascularización 5 (13,2%) 3 (8,8%) 0,71 Muerte 0 0 - IAM (n,%) 6 (15,7%) 2 (5,8%) 0,26 Nueva revascularización (n,%) 1 (2,6%) 1 (2,9%) 0,93 Angina (n,%) 5 (13,1%) 4 (11,7%) 0,85 Total de eventos (n,%) 9 (23,6%) 6 (17,6%) 0,52 86 6.5.2. GRUPO ASIGNADO A ACTP EN FUNCIÓN DEL IVUS VS GRUPO CON ACTP DIFERIDA POR UNA RFF MAYOR DE 0,80 Comparando los pacientes con angioplastia directa según los criterios del IVUS frente a aquellos en los que se no se realizó angioplastia coronaria a pesar de tener una lesión severa por IVUS pero con una RFF negativa obtenemos los datos reflejados en la tabla 9 donde se puede observar que no existen diferencias significativas después de un a2o de seguimiento. En cuanto al coste económico del procedimiento se constató una diferencia claramente significativa a favor del grupo 1, es decir, se abaratan los costes al diferir las ACTP en lesiones con una RFF inferior a 0,80 frente a la ACTP directa en lesiones con criterios de severidad por IVUS (ALM menor o igual a 4 mm2). 87 Tabla 9 Grupo 1 (24 p) Grupo IVUS (38 p) p Muerte, IAM o nueva revascularización 2 (8,3%) 5 (13,2%) 0,69 Muerte 0 0 - IAM nº (%) 1(4,2%) 6 (15,8%) 0,23 Nueva revascularización nº (%) 1 (4,2%) 1 (2,6%) 0,9 Angina nº (%) 4 (16,6%) 5 (13,2%) 0,72 Total de eventos nº (%) 5 (20,8%) 9 (23,7%) 0,79 Coste económico (euros) 5599±164 5900±102 <0,001 88 7. DISCUSIÓN En este trabajo se estudia la evolución durante un a2o de pacientes con angina estable y lesiones moderadas o dudosas por angiografía cuya severidad viene dada por el ALM del IVUS y en el que el tratamiento se decide por el valor de la RFF obtenido del estudio funcional mediante guía de presión intracoronaria o por el valor del ALM obtenido del estudio anatómico mediante ecografía intracoronaria. No hubo diferencias significativas en el seguimiento en términos de mortalidad, IAM no fatal o nueva revascularización entre la estrategia de guiar la angioplastia coronaria con stents farmacoactivos mediante guía de presión frente a angioplastia directa basado en los datos del IVUS. Siguiendo esta estrategia no se aumenta el tiempo de escopia ni el contraste utilizado pero sí se disminuye de forma significativa el número de stents necesarios, sin que esto resulte en un peor control de los síntomas de los pacientes. La utilización generalizada de esta estrategia conllevaría a una mejor gestión de los recursos disponibles y por lo tanto, un ahorro significativo en el coste del procedimiento total. 89 lesiones proximales con un dimetro de referencia del segmento de ms de tres mm99. En los ltimos aos se han sugerido puntos de corte con reas menores debido a que un valor del ALM menor de 4 mm2 puede sobrevalorar la verdadera significaci#n funcional de las lesiones y por tanto aumentar la tasa de revascularizaciones coronarias innecesarias23,103. Takagi102 demostró que una ALM menor de 3 mm2 se correlacionaba con una mayor tasa de eventos y estableció este valor como punto de corte para determinar una estenosis como crítica; este estudio tuvo como limitación que solo la mitad de las lesiones estudiadas eran intermedias. Recientemente se han propuesto valores de ALM de 2,1 a 2,75 mm2 como puntos más realistas para la predicción de una RFF anormal89,90,99. En nuestro trabajo se decidió aplicar como punto de corte un ALM ≤ 4 mm2 al estar demostrado que diferir las lesiones con ALM por encima de 4 mm2 es seguro con más eventos en aquellos pacientes con ALM por debajo de este valor104; en el estudio PROSPECT se incluyeron 697 pacientes con SCA sometidos a angiografía y valoración con IVUS e histología virtual de las tres arterias coronarias tras ACTP del vaso culpable y posterior 96 seguimiento a tres a2os; se observó que eran factores independientes de eventos mayores relacionado con el vaso no culpable el presentar placa de fibrotaeroma con capa fibrosa fina, un ALM ≤ 4 mm2, y una carga de placa ≥ 70%. Si las tres estaban presentes , la probabilidad de presentar un eventos a los tres a2os era del 17,2%104. No obstante nuestro ALM medio en ambos grupos es de alrededor de 3 mm2, más cercano a los valores que predicen una RFF anormal. La longitud de la lesión fue claramente mayor en el grupo asignado a RFF ( 19,7±3,7 vs 17,4±3 en el grupo de IVUS, p=0.02) que pude deberse a que a una mayor longitud de la lesión mayor probabilidad de tener una RFF positiva a igual porcentaje de estenosis del diámetro por QCA o ALM por IVUS, como ya se ha visto en el estudio realizado por el Dr. López- Palop cuya conclusión es que en las lesiones coronarias largas, el área luminal mínima medida por ecografía intracoronaria no tiene buena correlación con su repercusión funcional; en estos casos, la estimación de la repercusión funcional debe tener en cuenta la longitud de la lesión o realizarse por medición directa de la reserva fraccional de flujo105. 97 7.4 DATOS DEL ESTUDIO POR GUÍA DE PRESIÓN INTRACORONARIA En nuestro estudio el valor de corte de la RFF como indicativo de isquemia inducible es de 0,80 al igual que hacen los estudios FAME77 y FAME 280. En los inicios de la guía de presión, el valor de la RFF se validó en pacientes con enfermedad monovaso y lesiones intermedias comparándolo con tres métodos no invasivos diferentes20. El valor de RFF que primero se validó como punto de corte fue de 0,75 pero al aumentar la experiencia en la técnica este valor se extendió a 0,80 mejorando con ello la sensibilidad sin comprometer la especificidad de la misma. Por esta razón los estudios FAME77 y FAME 280 usaron 0,80 como punto de corte demostrando su validez clínica. Este es el valor que se recomienda actualmente para el estudio invasivo de la isquemia miocárdica106,107. 98 7.5 SEGUIMIENTO CLÍNICO AL AÑO. INCIDENCIA DE EVENTOS 7.5.1. POBLACIÓN GLOBAL Como hemos visto en el apartado de resultados no existían diferencias en el desenlace principal (combinación de muerte, IAM no fatal o nuevas revascularizaciones) ni en cada uno de sus componentes por separados. Tampoco se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la aparición de angina en el seguimiento. Obtuvimos una tasa total de eventos baja a expensas de eventos “menores” (angina e IAM no fatal) con muy baja incidencia de nueva revascularización y ningún fallecimiento. Todos nuestros pacientes tenían lesiones severas por IVUS (ALM≤ 4 mm2) lo cual nos diferencia de los estudios FAME77 y DEFER75 en los que la lesión solo era estudiada por angiografía coronaria, definiendo como severas aquellas con estenosis por encima del 50-70%. Sin embargo, en nuestro estudio, a pesar de presentar lesiones severas según criterios de la ecografía intracoronaria la tasa de 99 eventos en ambos grupos fue parecida a la de otros estudios de similares características6,77 en los que se realiza angioplastia coronaria (23,5 vs 17,6 % en el grupo guiado por IVUS vs RFF). En el estudio COURAGE6 la tasa de eventos fue del 19% en el grupo asignado a ACTP frente al 18,6% a tratamiento médico; en el FAME77 del 18,3% en los pacientes asignados a ACTP directa y 13,2% en los guiados por la RFF. Comparando estos datos con nuestro estudio podemos ver que en el estudio COURAGE la tasa de eventos en los pacientes asignados a ACTP (19%) fue algo inferior al brazo de nuestro estudio comparable a este grupo del COURAGE, es decir aquellos pacientes en los que la ACTP se realizó por criterios anatómicos del IVUS ( a diferencia del COURAGE que fue solo por angiografía coronaria) que fue de 23,5%. Una posible explicación a esta mayor tasa de eventos sería que nuestros pacientes tendrían enfermedad coronaria más severa, puesto que sus lesiones coronarias fueron clasificadas como severas por los datos del ALM del IVUS mientras que en el estudio COURAGE no se realizó ninguna prueba de imagen (IVUS, OCT) o de valoración funcional de las lesiones coronarias tratadas por lo 100 que se pude presuponer, que algunos de los pacientes revascularizados no tenían porqué ser tratados con angioplastia coronaria al no tener lesiones severas por criterios anatómicos o funcionales ya que es conocido desde hace tiempo que la angiografía coronaria no es fiable en la valoración de lesiones ni en predecir si causan o no isquemia108,109. Por otro lado ni el estudio FAME 280 ni el COURAGE6 demostraron en su seguimiento ( 7 meses en el primero y 55 meses en el segundo) disminución en mortalidad o IAM, solo demostraron una reducción marcada en la necesidad de nueva revascularización (40% en el COURAGE)110. 101 7.5.2. GRUPO ASIGNADO A ACTP EN FUNCIÓN DEL IVUS VS GRUPO CON ACTP DIFERIDA POR RFF MAYOR DE 0,80 De los 34 pacientes asignados a angioplastia coronaria tras la realización de la RFF hubo 24 pacientes con resultado negativo de ésta y, por tanto no revascularizados y que fueron sometidos a tratamiento médico óptimo como hemos visto anteriormente. En ellos el desenlace principal se produjo en el 8,3% de los casos y la tasa de eventos totales fue del 20,8% siendo la angina el evento más frecuente (16,6%). Si comparamos estos datos con otros estudios parecidos obtenemos unos resultados similares, en el FAME 280 en la rama de tratamiento médico óptimo el 12,7% de los pacientes presentó el evento principal y en el COURAGE6 en el 18,5%, ambos en pacientes asignados a tratamiento médico óptimo. Estos datos nos indicarían que a pesar de tener lesiones severas por criterios de IVUS si éstas no producen isquemia demostrada por una RFF ≤ 0,80, no deberían ser revascularizadas ya que los eventos al a2o son bajos e incluso inferiores a los grandes estudios con mayor número de pacientes incluidos. 102 En nuestro estudio no hay diferencias entre tratar a los pacientes por criterios anatómicos del IVUS o dejarlos con tratamiento médico siempre que la RFF sea mayor a 0,80 a pesar de tener un ALM por debajo de 4 mm2 con el consiguiente ahorro económico que esto supone. De hecho con la estrategia de guiar la ACTP por la RFF, 24 pacientes no han necesitado el implante de ningún stent y han tenido una tasa de eventos similar a aquellos sometidos ACTP con lesiones severas por IVUS (23,5% frente al 20,8% en paciente con RFF mayor a 0,80). Esto nos puede indicar que la medida rutinaria de RFF nos permitiría un mejor uso de los stents en pacientes que presenten angina estable. Es ya conocido que el factor pronóstico más importante en pacientes con enfermedad coronaria es la presencia y extensión de la isquemia inducible91. Se ha especulado que la ACTP de una lesión estenótica que induce isquemia (indicado por RFF ≤0,80) es beneficiosa porque el riesgo de estenosis/ trombosis se compensa por una reducción significativa del riesgo de eventos isquémicos con la ACTP. Por otro lado el tratamiento de lesiones que no producen isquemia (RFF >0,80) aumenta la probabilidad 103 de eventos adversos debido a que la posibilidad de trombosis/reestenosis asociado al implante del stent unido al riesgo inherente de muerte, IAM o nueva revacularización excede con creces el bajo riesgo asociado a las lesiones hemodinamicamente no significativas en las que no se realiza implante de stent63. Por ello, realizar la angioplastia coronaria en todas las estenosis identificadas solo por angiografia, independiente de si producen o no isquemia, disminuye el beneficio sintomático al exponer al paciente a un mayor tasa de eventos inherentes al stent, mientras que la medida sistemática de la RFF podría aumentar los beneficios de la ACTP al identificar aquellas lesiones en las cuales la revascularización aportaría el mayor beneficio. Lo mismo podría ocurrir en lesiones severas por criterios de imagen (ALM por IVUS ≤ 4 mm2) si bien no lo hemos podido demostrar, probablemente porque la población estudiada es peque2a. E s i m p o r t a n t e s e 2 a l a r q u e n o se produjeron nuevas revascularizaciones en las lesiones en los que se no se realizó la angioplastia coronaria al tener una RFF por encima de 0,80. Estudios previos sugieren que la revascularización incompleta conlleva un peor 104 pronóstico68,111. No obstante en estos estudios, la decisión de no realizar la ACTP sobre la lesión se hizo basándose en la angiografía o criterios anatómicos y no mediante guía de presión; la estrategia de guiar la angioplastia por la RFF conlleva una revascularización funcional completa pero con menos stents y sin peor pronóstico como se ha visto en nuestro estudio. 7.6 COSTE ECONÓMICO DEL PROCEDIMIENTO Cuando comparamos los pacientes asignados a angioplastia guiada por criterios anatómicos del IVUS (ALM ≤ 4 mm2) con los pacientes en los que se ha diferido la angioplastia por criterios funcionales de la guía de presión (RFF>0,80) observamos un disminución significativa del coste económico del procedimiento (5900±102 vs 5599±164 euros, p<0,001) a expensas de ahorrar en el número de stents; este ahorro económico no conlleva un peor pronóstico de los pacientes o empeoramiento de los síntomas. Por otro lado el hecho de realizar guía de presión no acarrea complicaciones mayores durante el cateterismo. 105 14. Kim JS, Hong MK, Ko YG et al. Impact of intravascular ultrasound guidance on long-term clinical outcomes in patients treated with drugeluting stent for bifurcation lesions: Data from a Korean multicenter bifurcation registry. Am Heart J 2011; 161: 180–87. 15. Bezerra HG, Costa MA, Guagliumi G et al. Intracoronary optical coherence tomography: a comprehensive review clinical and research applications. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 1035–46. 16. Yabushita H, Bouma BE, Houser SL et al. Characterization of human atherosclerosis by optical coherence tomography. Circulation 2002; 106: 1640–45. 17. Ritchie JL, Bateman TM, Bonow RO et al. Guidelines for clinical use of cardiac radionuclide imaging. 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