Influencia del índice de masa corporal en las técnicas de reproducción asistida

En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 46 ORIGINALES In luencia del índice de masa co po al en las écnicas de ep oducción asis ida In luence o Body Mass Index on Assis ed Rep oduc i e Techniques M. Vie a-Molina1 Á. Bo allo-Riego2 M.D. Gue a-Ma ín2 1 Hospi al Uni e si a io Vi gen del Rocío. Se icio Andaluz de Salud. Se illa. España. 2 Depa amen o de En e me ía. Facul ad de En e me ía, Fisio e apia y Podología. Uni e sidad de Se illa. Se illa. España. abo [email protected] h ps://doi.o g/10.6018/eglobal.555361 Recibido: 26/01/2023 Acep ado: 17/04/2023 RESUMEN: Obje i o: Analiza la elación en e el índice de Masa Co po al en muje es y los esul ados ob enidos en las écnicas de ep oducción asis ida. Mé odo: Se lle ó a cabo un diseño no expe imen al, ans e sal, desc ip i o y co elacional, median e un análisis de da os secunda ios en a ias clínicas de ep oducción asis ida en España. Se analiza on 3.273 his o ias clínicas de muje es some idas a ecundación in i o en e 2015-2018. Se ecogie on da os de iliación e inicio del a amien o, da os an opomé icos, an eceden es pe sonales, en e medades ac uales, es e ilidad p ima ia, es e ilidad secunda ia, así como los pa áme os e e en es a los esul ados as a amien o de ep oducción asis ida. El análisis es adís ico se ealizó median e el so wa e SPSS-V19.0. Resul ados: 798 muje es (24,42%) enían un IMC ≥25. Las muje es con sob epeso consiguie on un meno núme o de o oci os ecupe ados y ecundados, así como meno núme o de emb iones ob enidos. Las muje es con peso no mal consiguie on un meno núme o de ó ulos madu os y las muje es con bajo peso p esen a on una meno asa de ecundación. Conclusiones: Se ha encon ado que los esul ados ob enidos en las écnicas de ep oducción asis ida ienen elación con el índice de Masa Co po al de las muje es. Palab as cla es: Índice Masa Co po al; Resul ado del T a amien o; Técnicas Rep oduc i as Asis idas. ABSTRACT: Objec i e. To analyze he ela ionship be ween he Body Mass Index in women and he esul s ob ained in assis ed ep oduc i e echniques. Me hods. A non-expe imen al, c oss-sec ional, desc ip i e and co ela ional design was ca ied ou h ough an analysis o seconda y da a in se e al assis ed ep oduc ion clinics om Spain. 3,273 medical eco ds o women unde going In Vi o Fe iliza ion be ween 2015 and 2018 we e analyzed. Da a on a ilia ion and ea men ini ia ion, an h opome ic da a, pe sonal his o y, cu en diseases, p ima y and seconda y in e ili y, as well as he e e ence pa ame e s o he esul s a e he En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 47 assis ed ep oduc ion ea men we e collec ed. The s a is ical analysis was pe o med using SPSS 19.0 so wa e. Resul s. A o al o 798 women (24.42%) had a BMI alues ≥ 25. The o e weigh women achie ed a lowe numbe o oocy es e ie ed and e ilized, as well as ewe emb yos ob ained. The women wi h no mal weigh achie ed a lowe numbe o ma u e oocy es and hose wi h low weigh had a lowe e iliza ion a e. Conclusions. I has been ound ha he esul s ob ained in assis ed ep oduc i e echniques a e ela ed o women's Body Mass Index. Keywo ds: Body Mass Index; T ea men Ou come; Rep oduc i e Techniques, Assis ed. INTRODUCCIÓN En la ac ualidad, exis e un al o núme o de pe sonas a ec adas po in e ilidad y/o incapacidad de inaliza una ges ación con el nacimien o de un niño sano. Según la O ganización Mundial de la Salud (OMS) se es ima que hay 187 millones de pa ejas a ec adas de in e ilidad en el mundo, de las cuales, un 10% padecen es e ilidad de o igen p ima io y un 90% de o igen secunda io. Hablamos de o igen p ima io cuando exis e la imposibilidad de consegui un emba azo sin a amien o y, de o igen secunda io cuando as log a una ges ación sin a amien o apa ece la incapacidad de concebi un nue o emba azo sin a amien o en un anscu so de iempo, supe io a los doce meses en caso de muje es has a 35 años y de seis meses en muje es igual o mayo a esa misma edad (1,2). En es e sen ido, las Técnicas de Rep oducción Asis ida (TRA) son un conjun o de p ocedimien os que han sido denominadas de o ma di e en e según el momen o y el luga y cuyo obje i o es ayuda a las pe sonas con di icul ades en la ep oducción na u al a p oc ea (3). Ac ualmen e, en e un 0,2% y un 4,3% de los nacimien os que se p oducen a ni el mundial ocu en a a és de las TRA (2-4). El es udio de la pa eja in é il debe á lle a se a cabo, si as un pe iodo en e seis y doce meses man eniendo elaciones sexuales no p o egidas no se consigue el emba azo. Sin emba go, el es udio puede se iniciado con an e io idad en muje es con ciclos mens uales i egula es o ac o es de iesgo conocidos pa a la in e ilidad, como la endome iosis, an eceden es de en e medad in lama o ia pél ica, o mal o maciones del ac o ep oduc i o (5). En la ac ualidad, muchas de las pa ejas in é iles no eciben a amien o, es imándose que solo un 56% de las pa ejas que su en in e ilidad buscan ayuda, y solo un 22% de es as pa ejas eciben asis encia médica debido a ac o es como dé ici de conocimien o sob e la in e ilidad, acceso limi ado, cos e del a amien o o ba e as an o sociales como pe sonales (4). Uno de los ac o es que se ha is o asociado con el inc emen o de los as o nos ep oduc i os es el aumen o del Índice de Masa Co po al (IMC) po encima de 25Kg/m2 (6). El mecanismo po el cual se p oduce es a asociación es complejo: po un lado, la adiposidad aumen a la unción de a oma ización pe i é ica de los and ógenos a es ógenos, con una disminución simul ánea en la sín esis hepá ica de la globulina anspo ado a de es e oides sexuales que aumen an, a su ez, los ni eles de es ógenos y es os e ona lib e; y, po o o lado, los alo es al os en el IMC se ha asociado con un aumen o de los ni eles de insulina que es imula la p oducción de and ógenos en el es oma o á ico siendo es o un indica i o de una pob e unción ep oduc i a(7). Además de conside a es a asociación, se deben conside a o os signos indica i os de una pob e unción ep oduc i a, como as o nos en la o ulación, En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 48 disminución asa de concepción, aumen o de la asa de abo o u o os as o nos en el emba azo y en el pa o (6). En muje es con IMC ele ado (≥ 30kg/m2) puede e se a ec ada la unción endome ial causando una al e ación de la ecep i idad del ú e o. Algunos au o es han e e ido espec o a es e ipo de écnicas una educción de las asas de implan ación y emba azo (8). En elación con los ac o es emb iona ios, se ha demos ado que el o oci o y emb ión se en a ec ados nega i amen e po el sob epeso u obesidad ma e na. En es os casos, el o oci o es de meno amaño espec o a muje es de peso no mal (9). Dis in os es udios han e e ido la in luencia del IMC ele ado (≥ 30Kg/m2) sob e la e ec i idad de las TRA, desc ibiendo que educe la capacidad de espues a o á ica, pues se ala gan los pe iodos de es imulación o á ica y aumen a la dosis de gonado opinas necesa ias pa a induci la o ulación. Además, la can idad de o oci os ob enidos a la ho a de aplica las TRA es in e io y de meno calidad compa a i amen e a muje es con un IMC con alo es de peso no mal (10). Po odo lo desc i o con an e io idad, el obje i o del p esen e es udio ha sido analiza la elación en e el IMC en muje es y los esul ados ob enidos en las TRA. MATERIAL Y MÉTODOS Diseño y ecogida de da os El es udio se lle ó a cabo siguiendo un diseño no expe imen al, ans e sal, desc ip i o y co elacional median e un análisis de da os secunda ios de 5.651 his o ias clínicas de a ias clínicas de ep oducción asis ida en España. Los c i e ios de inclusión ue on: 1. Da os ecogidos de las his o ias clínicas de muje es que acudie on a consul a pa a some e se a una TRA de ecundación in i o (FIV), en e el 01 de ene o de 2015 y el 11 de eb e o de 2019. 2. Que en los egis os es u ie an ecogidos odos los da os de las a iables del es udio. Los c i e ios de exclusión ue on: Aquellos egis os de muje es que acudie on a consul a pa a some e se a cualquie a amien o ginecológico o TRA dis in a a FIV. Va iables de es udio Va iables dependien es Las a iables an opomé icas ue on el peso y la alla, a a és de la cual se calculó el IMC. Una ez ecogidos dichos da os, es os ue on ca alogados según la clasi icación de la OMS de IMC, la cual se mues a en la abla 1. Tabla 1. Clasi icación del IMC según la OMS Clasi icación IMC (Kg/m2) Peso bajo <18,5 Peso no mal 18,5-24,9 Sob epeso 25-29,9 En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 49 Obesidad ipo I 30-34,5 Obesidad ipo II 35-39,9 Obesidad ipo III ≥40 Fuen e: O ganización Mundial de la Salud, 2000 (11). Va iables independien es Como a iable sociodemog á ica se ecogió la edad de la muje some ida a FIV. Las a iables clínicas incluidas en el es udio ue on las siguien es: 1. An eceden es pe sonales y en e medades ac uales, las cuales ue on ca alogadas a endiendo al ipo de en e medad (ginecológica, endoc inológica, neoplasia, gené ica, he edi a ia, de asmisión sexual, men al u o as). 2. Da os sob e la es e ilidad p ima ia y secunda ia, las cuales se clasi ica on según el o igen de la es e ilidad (al e ación de la calidad seminal, causas gené icas, insu iciencia o á ica, anomalías pél icas, endome iosis, causas de amilia monopa en al u homopa en al, as o nos o ula o ios, asec omía y es e ilidad de o igen desconocido). 3. Sob e las p uebas complemen a ias y de labo a o io, se egis ó el ecuen o de olículos an ales median e ecog a ía ans aginal, da os del núme o de o oci os o ales ecupe ados, núme o de o oci os madu os, núme o de ó ulos ecundados, asa de ecundación y núme o o al de emb iones ob enidos. Análisis es adís ico El análisis de da os se lle ó a cabo median e el paque e es adís ico SPSS .19.0. Pa a el análisis desc ip i o, las a iables cuan i a i as se ca ac e iza on median e medidas de cen alización y dispe sión y las a iables cuali a i as se ca ac e iza on en ablas de dis ibución de ecuencias y po cen ajes. Pa a las a iables cuan i a i as se ealiza on las p uebas de no malidad con el es adís ico de Kolmogó o -Smi no . Pa a la p ueba de hipó esis se u ilizó la p ueba de K uskal-Wallis, es ableciendo como di e encias es adís icamen e signi ica i as aquellas con alo es de p < 0,05. Aspec os é icos El es udio se ealizó de acue do a la Decla ación de Helsinki y se ga an izó du an e oda la in es igación la con idencialidad y la p o ección de los da os. Se ob u o in o me é ico a o able del Po al de É ica de In es igación Biomédica de Andalucía (España), con código in e no: 1432-N-20. RESULTADOS T as aplica los c i e ios de inclusión y de exclusión, se analiza on un o al de 3.273 his o ias clínicas. La edad media de las muje es ue de 36,96 años (σ: 4,23). El IMC medio ue de 23,24 (σ: 4,07). Respec o al peso, 2.323 (71%) muje es es aban clasi icadas según la ca ego ización del IMC de la OMS, den o del peso no mal ( abla 2). En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 50 Tabla 2. Clasi icación mues a de acue do ca ego ización IMC según la OMS. Clasi icación F ecuencia (%) Peso bajo 152 (4,6%) Peso no mal 2.323 (71%) Sob epeso 568 (17,4%) Obesidad ipo I 167 (5,10%) Obesidad ipo II 43 (1,31%) Obesidad ipo III 20 (0,61%) Fuen e: Elabo ación p opia. En cuan o a las en e medades p e ias a la aplicación de las TRA, se obse ó que el 92% de las muje es no p esen aba an eceden es de in e és. No obs an e, sí ue on desc i os an eceden es de en e medad ginecológicas y endoc inológicas con un 3 y 2,20% espec i amen e. Respec o a las en e medades p esen es en el momen o de aplicación de las TRA, se obse ó que el 85% de las muje es no p esen aba ninguna en e medad de in e és. No obs an e, el 15% es an e sí las p esen a on: en el caso de muje es con IMC ≥30Kg/m2, la en e medad más e e ida ue la de o igen endoc inológico con un 8,7%. En el caso de muje es con IMC <18,5 ue de o igen ginecológico con un 11,8%, des acándose la endome iosis (46,5%), el sínd ome del o a io poliquís ico (SOP) (13,3%) y los miomas (5,7%). En cuan o al ipo de es e ilidad, 1.709 (52,20%) muje es enían es e ilidad de o igen p ima io, de es as el 13,63% e an o igen desconocido. Po o o lado, 1.564 (47,80%) e an de o igen secunda io, de es as el 18,92% e an po al e ación seminal ( abla 3). Tabla 3. Es e ilidad P ima ia y Secunda ia de las muje es que se some en a TRA. Clasi icación Es e ilidad P ima ia Es e ilidad secunda ia O igen desconocido 446 (13,63%) 160 (4,89%) Insu iciencia o á ica 424 (12,95%) 463 (14,15%) Al e ación seminal 408 (12,47%) 619 (18,92%) Familia mono/ homopa en al 118 (3,61%) 19 (0,58%) T as o nos o ula o ios 108 (3,30%) 108 (3,31%) Anomalías pél icas 77 (2,35%) 77 (2,35%) Endome iosis 73 (2,23%) 75 (2,29%) Gené ico 34 (1,03%) 39 (1,19%) Vasec omía 21 (0,63%) 4 (0,12%) To al 1709 (52,2%) 1564 (47,8%) Fuen e: Elabo ación p opia. En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 51 Con espec o al ecuen o olicula de las muje es some idas a TRA, siguiendo la clasi icación de la Sociedad Española de Fe ilidad (2007) (5), encon amos que 1.600,5 (48,90%) muje es enían una baja ese a o á ica ( abla 4). El ecuen o medio de olículos an ales ob enidos ue de 8,36 (σ: 7,98). Tabla 4. Recuen o olicula de las muje es que se some en a TRA. Clasi icación Nume o olículos 2 - 10mm F ecuencia (%) Rese a O á ica No mal 10-20 olículos 1.240,4 (37,90%) Baja Rese a O á ica <10 olículos 1.600,5 (48,90%) Al a ese a O á ica 20-22 olículos 432,0 (13,20%) Fuen e: Sociedad Española de Fe ilidad, 2007 (5). En elación con las p uebas complemen a ias y de labo a o io ( abla 5), se han ob enido los siguien es esul ados en las muje es con sob epeso: Núme o de ó ulos (8,77), núme o de ó ulos madu os (7,39), núme o de ó ulos ecundados (4,88), asa de ecundación (61,23) y núme o de emb iones (4,47). Tabla 5. P uebas complemen a ias y de labo a o io en elación con el IMC. IMC Media±SD Nº de ó ulos P Ó ulos madu os P Ó ulos ecundados P Tasa Fecundación P N.º de emb iones P <18,5 9,68±7,81 0,35 7,93±6,90 0,32 5,34±4,92 0,33 58,97±29,88 0,37 4,79±4,69 0,39 18,5- 24,9 9,01±7,21 7,12±5,72 5,13±4,79 61,72±31,63 4,71±4,64 25- 29,9 8,77±6,50 7,39±6,47 4,88±4,41 61,23±30,78 4,47±4,22 ≥30 9,57±7,55 7,83±6,22 5,35±4,32 63,98±28,38 4,89±4,11 <18,5: Peso bajo. 18,5-24,9: Peso no mal. 25-29,9: Sob epeso. ≥30: Obesidad (incluye ipos I, II y III) Fuen e: Elabo ación p opia. DISCUSIÓN Las muje es some idas a TRA enían una edad media de 36,96 años, lo cual es á en consonancia con o os es udios, que a i man además que a pa i de los 35 años hay una disminución de la ecundidad no mal (12). En elación con el IMC, la media se si uó en 23,24, cuyo alo se co esponde de acue do a la clasi icación p opues a po la OMS con el g upo de peso no mal. El 71% de la mues a enía un peso no mal, mien as que el 24% pe enecían al g upo de sob epeso u obesidad. En es e sen ido, en el es udio de Cha a o e al. (13) con muje es que se some ie on a FIV, el 65% de es as enían peso no mal y el 35% sob epeso u obesidad. Teniendo en cuen a las en e medades p e ias y ac uales en las muje es de es e es udio, el 92% no enía ningún an eceden e p e io de in e és, y el 15% p esen aba algunas en e medades causan es de in e ilidad en el momen o de some e se a la En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 52 TRA, siendo las más p e alen es las de o igen ginecológico, p esen ando un 46,5% endome iosis, un 13,3% SOP y un 5,7% miomas. O os au o es plan ean que un 25- 50% de las muje es in é iles end án endome iosis y que el SOP ha sido el esponsable de más del 70% de los casos de dis unción o á ica, ep esen ando más del 27% de los casos de in e ilidad (14). En cuan o a las muje es que padecían endome iosis, el 2,8% ob u o un IMC ≥30 (obesidad). En es e sen ido, Liu & Zhang (15) desc ibie on una asociación in e sa en e la endome iosis y el IMC, de al modo que a mayo IMC meno iesgo de padece endome iosis, sin emba go, e ie en que las ca ego ías clínicas del IMC pueden no p opo ciona su icien e in o mación e iológica pa a e leja la na u aleza de la obesidad. Respec o a las muje es que enían SOP, el 19% ob u o un IMC ≥30. Cui e al. (16) e ie en que en e el 4-6% de las muje es su en SOP, y de es as la mi ad ienen un IMC ≥25 (sob epeso u obesidad). O os au o es han e e ido que el 34,63% de las muje es con SOP ienen un IMC supe io a 23Kg/m2(5). No obs an e, o os au o es plan ean que no exis e asociación en e el SOP y el IMC (17,18). En cuan o a las muje es que enían miomas, el 25% ob u o un IMC en e 25-29,9 (sob epeso) y ninguna enía un IMC ≥30, po lo que no se pudo analiza la elación en e la obesidad y la p esencia de miomas. En es e sen ido, di e sos au o es e ie en que no exis e elación en e la obesidad y la p esencia de miomas (19,20). Sin emba go, o os au o es han desc i o un mayo iesgo en el desa ollo de miomas en pe sonas adul as con obesidad (21,22). Haciendo e e encia al ipo de es e ilidad, se obse ó en es e es udio una mayo p e alencia de es e ilidad p ima ia con un 52,20% en e a la secunda ia con un 47,80%. Es os esul ados es án en consonancia con el es udio de Benksim e al. (23) donde la p opo ción de muje es a ec adas po es e ilidad p ima ia ambién ue mayo (67,37%) espec o a la secunda ia (32,63%). En el es udio, el 48,9% de las muje es p esen a on una baja ese a o á ica, siendo el ecuen o medio de olículos an ales de 8,36. En el es udio de Bonilla-Musoles e al.(24) donde se compa a el ecuen o de olículos an ales con allos en TRA p e ios, de e minan que el 49% de las muje es p esen aban una baja ese a o á ica, siendo el ecuen o medio de olículos an ales de 5,7. En el es udio se obse a que an o el núme o de o oci os o ales ecupe ados (8,77), el núme o de ó ulos ecundados (4,88) como el núme o de emb iones (4,47) ue meno en las muje es con sob epeso. No obs an e, el núme o de ó ulos madu os (7,12) ue meno en las muje es con IMC en e 18,5 y 24,9 (peso no mal) y la asa de ecundación (58,97) ue meno en las muje es con IMC <18,5 (bajo peso). Respec o al núme o de o oci os o ales ecupe ados, ue meno en las muje es con IMC 25-29,9Kg/m2. Lea y e al. (9) concluye on que los o oci os o ales ecupe ados e an más pequeños y de peo calidad as aplica las TRA en muje es con IMC supe io a 25Kg/m2, p esen ando una meno p obabilidad de comple a el desa ollo as la e ilización. En es e sen ido, Yang e al. (25), e ie en que las muje es con sob epeso u obesidad p esen an un meno eclu amien o de o oci os. En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 53 En cuan o al núme o de ó ulos madu os, ue meno en las muje es con IMC 18,5- 24,9Kg/m2. O os au o es como Cha a o e al. (13) han mani es ado que la pé dida de peso a co o plazo de las muje es some idas a TRA se asoció con una mayo p opo ción de o oci os madu os ecupe ados, siendo es a asociación mayo en e las muje es que enían un IMC supe io a 25Kg/m2 al inicio del es udio. Respec o al núme o de ó ulos ecundados, ue meno en las muje es con IMC 25- 29,9Kg/m2. En es e sen ido, Beydoun e al. (26) examinó en su es udio los e ec os del IMC en los indicado es de éxi o de las TRA, no desc ibiéndose e ec os signi ica i os en e el IMC y el núme o o al de o oci os madu os e ilizados ob enidos. En los esul ados ob enidos se obse a que la asa de ecundación ue mayo en las muje es con IMC ≥30. En el es udio ealizado po O ie o e al. (27) pa a examina si el IMC in luye en los esul ados de la FIV, desc ibie on que las muje es con obesidad p esen a on una asa de e ilización signi ica i amen e más baja espec o a las muje es no obesas. Sin emba go, Sa ais e al. (28) que ealiza on un análisis del e ec o del IMC en los esul ados de la e ilización in i o no de ec a on di e encias es adís icamen e signi ica i as en la asa de ecundación en e los g upos de IMC. Respec o al núme o de emb iones, ue meno en las muje es con IMC 25-29,9Kg/m2. Au o es como Sa ais e al. (28) han analizado los e ec os del IMC en los esul ados de la e ilización in i o no de ec ándose di e encias es adís icamen e signi ica i as en cuan o al núme o de emb iones ans e idos en e los g upos de IMC. O ie o e al. (27) y Lo eland e al. (29) desc ibie on en sus es udios que se ob u o un núme o idén ico de emb iones ans e idos en el g upo de muje es con IMC ≥ 25 y el g upo con IMC <25. Limi aciones Encon amos una limi ación elacionada con el análisis de da os secunda ios, al es a ce ada la opción a ecopila o os da os que pudie an se de in e és pa a la in es igación como, po ejemplo, el pe íme o abdominal o el núme o de nacidos i os, es o úl imo debido a que la muje al queda se emba azada e a de i ada a o os cen os especí icos pa a su seguimien o. No obs an e, Muna es-Ga cía e al. (30) plan ean que cuando ya exis en los da os necesa ios pa a una in es igación, como es es e el caso, no es necesa io ol e a ob ene la misma in o mación. CONCLUSIONES La edad media de las muje es some idas a TRA ue de ap oximadamen e 37 años, es cua as pa es enían un peso no mal. Más del 90% no enían en e medades p e ias y el 15% enían alguna en e medad en el momen o de la TRA, mayo i a iamen e ginecológica (endome iosis). Algo más de la mi ad de las muje es p esen ó es e ilidad de o igen p ima io (mayo men e de o igen desconocido) y algo menos de la mi ad enían baja ese a o á ica. En cuan o a las p uebas complemen a ias y de labo a o io, po un lado, el núme o de o oci os o ales ecupe ados, el núme o de ó ulos ecundados, el núme o de emb iones ue meno en las muje es con sob epeso. Po o o lado, el núme o de En e me ía Global Nº 71 Julio 2023 Página 54 ó ulos madu os ue meno en las muje es con peso no mal y la asa de ecundación ue meno en las muje es con bajo peso. REFERENCIAS 1. Dama io M. Gene al Aspec s o e ili y and In e ili y. He o dshi e, Uni ed Kingdom: Edi o ial Human P ess; 2014. Doi: h ps://doi.o g/10.1016/j. bmo.2019.10.008. 2. Vie a-Molina M, & Gue a-Ma ín MD. Análisis de la e icacia de las écnicas de ep oducción asis ida: una e isión sis emá ica. An Sis Sani Na a 2018; 41 (1): 107- 116. Doi: h ps://dx.doi.o g/10.23938/assn.0254 3. Bon ill X, & U u ia G. Análisis y gene ación de e idencias en ep oducción medicamen e asis ida [Tesis Doc o al]. 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