Alternativas terapéuticas en el paciente trasplantado con enfermedad de injerto contra el huésped refractario a corticoides

Facultad de Farmacia Universidad de Sevilla ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL PACIENTE TRASPLANTADO CON ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA EL HUÉSPED REFRACTARIO A CORTICOIDES Leonor Rodríguez Ochoa UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL PACIENTE TRASPLANTADO CON ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA EL HUÉSPED REFRACTARIO A CORTICOIDES TRABAJO FIN DE GRADO REVISIÓN SISTEMÁTICA TUTORA: LAILA ABDEL-KADER MARTÍN DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA LEONOR RODRÍGUEZ OCHOA SEVILLA, 5 DE JULIO DE 2022 ABREVIATURAS ACC: anticuerpo conjugado - AEMPS: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios - ALT: alanina-aminotransferasa - APC: células presentadoras de antígenos - AST: aspartatoaminotransferasa - Cmax: concentración máxima - Cmin: concentración mínima - CMV: citomegalovirus - CyA: Ciclosporina A - DAMP: patrones moleculares asociados al daño - DFS: disease-free survival (supervivencia libre de enfermedad) - EBV: virus de Epstein-Barr - EICH: enfermedad de injerto contra el huésped - FDA: Food and Drug Administration - IFN: interferón - IL-1: interleucina-1 - IL-2: interleucina-2 - IL-2R: receptor de interleucina-2 - IL-6: interleucina-6 - LA: leucemia aguda - LLA: leucemia linfoblástica aguda - LLC: leucemia linfocítica crónica - LMA: leucemia mieloide aguda - LNH: linfoma no Hodkin - MadCAM-1: molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 - MM: mieloma múltiple - MMAE: monometil auristina E - MMF: micofenolato mofetil - MTX: metrotexato - NCCN: National Comprehensive Cancer Network - NIH: National Institutes of Health - ORR: overall response rate (tasa de respuesta global) - OS: overall survival (supervivencia global) - PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos - RC: respuesta completa - RP: respuesta parcial - SMD: síndrome mielodisplásico - TNF: factor de necrosis tumoral - TNFR: receptor del factor de necrosis tumoral ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS - Figura 1: Fisiopatología de la enfermedad de injerto contra el huésped. - Figura 2: Diagrama de flujo seguido para la realización de la búsqueda bibliográfica. - Figura 3: Concentración sérica frente al tiempo de vedolizumab a dosis de 300 mg y 600 mg. - Tabla 1: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotina. - Tabla 2: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de brentuximab vedotina. - Tabla 3: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de etanercept. - Tabla 4: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de etanercept. - Tabla 5: Resultados obtenidos de seguridad en los estudios de etanercept. - Tabla 6: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de tocilizumab. - Tabla 7: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de tocilizumab. - Tabla 8: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de basiliximab. - Tabla 9: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de basiliximab. - Tabla 10: Resultados obtenidos de seguridad en los estudios de basiliximab. - Tabla 11: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de alemtuzumab. - Tabla 12: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de alemtuzumab. - Tabla 13: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de vedolizumab. - Tabla 14: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de vedolizumab. - Tabla 15: Resultados obtenidos de seguridad en los estudios de vedolizumab. 1 ABSTRACT Graft-versus-host disease (GVHD) is the second most frequent cause of death after disease progression in bone marrow transplant patients. If the donor is a recipient’s relative, the probability of developing GVHD is 35% to 45%, while if the donor is not a relative, the probability increases to 60%-80%. The first line for the treatment of acute GVHD are steroids. However, between 35% and 50% develop steroid-refractory GVHD. The aim of this review is the evaluation of the efficacy and safety of therapeutic alternatives in patients who have developed steroid-refractory GVHD. A systematic review is carried out through an exhaustive search of the literature, following the PICO methodology. A total of 206 results are obtained. Finally, 12 fulfill the inclusion criteria. The overall response rate (ORR) (on day 28) was 38,2% and 12 months overall survival (OS) was 38% with brentuximab vedotin. From the studies with etanercept the ORR obtained was 53% and 87,5% and the OS was 61,2%. The studies with tocilizumab presented an ORR of 67% and 44% and the OS was 50% in both studies. The therapy with basiliximab obtained an ORR of 78,7% and an OS of 61,7%. The treatment with alemtuzumab the ORR observed was 55% and 70%, the OS was 0% and 50%. The studies with vedolizumab the ORR were 64%, 35%, 35,3% and 79% and the OS were 47%, 30%, 29,4% and 27,5%. All the studies presented the following complications but in different proportions: hematological, bacterial, viral and fungal infections and CMV reactivations. More scientific evidence is needed to prove the efficacy and safety of the drugs studied. KEY WORDS: Acute GVHD, steroid-refractory, bone marrow transplantation, efficacy and safety. 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 3 1.1. Trasplante de médula ósea ................................................................................ 3 1.2. Enfermedad de injerto contra el huésped ......................................................... 4 1.2.1. Fisiopatología .............................................................................................. 4 1.3. Terapias aprobadas actualmente ...................................................................... 6 1.4. EICH refractario a corticoides ............................................................................ 7 1.5. Alternativas terapéuticas en estudio ................................................................. 7 2. OBJETIVOS ................................................................................................................. 9 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................. 9 3.1. Fuentes de datos y búsquedas .......................................................................... 9 3.2. Selección y extracción de datos ....................................................................... 10 3.3. Criterios de inclusión ....................................................................................... 10 3.4. Criterios de exclusión ....................................................................................... 10 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................... 12 4.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica ......................................................... 12 4.2. Brentuximab vedotina ..................................................................................... 12 4.3. Etanercept ........................................................................................................ 14 4.4. Tocilizumab ...................................................................................................... 18 4.5. Basiliximab ....................................................................................................... 20 4.6. Alemtuzumab ................................................................................................... 22 4.7. Vedolizumab .................................................................................................... 25 5. CONCLUSIÓN ........................................................................................................... 32 6. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 33 3 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Trasplante de médula ósea La médula ósea se localiza dentro de las cavidades de los huesos axiales y largos. Es un tejido graso y suave que contiene células madre, las cuales se desarrollan en eritrocitos, leucocitos y plaquetas (Travlos, 2006). Estas células madre además pueden dar lugar a células hijas con las mismas propiedades que estas, dando lugar a la autorrenovación de células madre. Las células que causan tumores son células madre dañadas que mantienen la capacidad para autorrenovarse (Copelan, 2006). Las personas con enfermedades como leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), síndrome mielodisplásico (SMD), Linfoma no Hodkin (LNH) y otras enfermedades inmunitarias son muchas veces tratados con un trasplante de médula ósea (Copelan, 2006). Esta práctica consiste en la sustitución de las células madre que están dañadas del paciente por otras células que estén sanas (Sengeløv y Petersen, 2021). El trasplante puede ser: - Autólogo: las células madre son del propio receptor. Estas se extraen y se crioconservan para después infundirlas de nuevo una vez el paciente haya recibido quimioterapia o radioterapia. - Alogénico: las células madre son de otra persona que puede ser o no un miembro de la familia. Las células, por lo tanto, no son genéticamente idénticas (Bazinet y Popradi, 2019). Para exponerse a un trasplante de médula primero es necesario recibir quimioterapia y/o radioterapia, para matar las células cancerosas. Estas terapias además van a suprimir el sistema inmune del paciente, reduciendo las células hematopoyéticas, además de las inmunitarias, para que no reaccione a las células del donante al reconocerlas como extrañas. Los trasplantes alogénicos tienen esta complicación, en la que se va a desencadenar una respuesta inmunológica, provocando una inflamación de los tejidos, lo que se conoce como enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (Bazinet y Popradi, 2019; Copelan, 2006). 10 las siguientes palabras claves en diferentes combinaciones “aGVHD”, “steroid refractory”, “etanercept”, brentuximab vedotin”, “alemtuzumab”, basiliximab”, “tociluzumab” y “vedolizumab”. Se utilizaron los operadores booleanos AND y OR para obtener resultados eficaces. 3.2. Selección y extracción de datos Para la selección de datos se siguieron los criterios PICO, definidos como: 1) Pacientes: aquellos pacientes sometidos a un trasplante hematopoyético que desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped y que tras iniciar la terapia con corticoides dejaron de responder a ella 2) Intervención/comparadores: tratamiento de segunda línea o sucesivas, incluyendo etanercept, brentuximab vedotina, alemtuzumab, basiliximab, tociluzumab y vedolizumab 3) Outcomes: los resultados a tener en cuenta fueron la eficacia y seguridad de los tratamientos. Se consideraron las variables de eficacia overall response rate (ORR), overall survival (OS), respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP). Para la mayoría de estudios la RC se definió como la resolución completa de todos los signos y síntomas de EICH agudo en todos los órganos y la RP se definió como una mejora de una etapa en uno o más órganos afectados por la EICH sin progresión en otros órganos. Para los estudios de Chen et al. (2017) y Martínez et al. (2009) la RP se definió como una mejora duradera de EICH en todos los órganos diana iniciales sin resolución completa y sin empeoramiento en ningún otro órgano diana. 3.3. Criterios de inclusión - Estudios con fecha desde el año 2009 hasta el año 2022. - Estudios en pacientes con EICH refractario a corticoides con terapias de segunda línea o sucesivas, detalladas anteriormente. - Estudios en pacientes tanto adultos como pediátricos. 3.4. Criterios de exclusión - Idioma distinto a español o inglés. - Estudios de años anteriores a 2009. 11 - Estudios de población únicamente pediátrica. - Artículos que no estén a texto completo. - Estudios en animales. - Estudios en pacientes con EICH pero que no son refractarios a corticoides. - Estudios con cualquier otra terapia. Figura 2: Diagrama de flujo seguido para la realización de la búsqueda bibliográfica. 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Resultados de la búsqueda bibliográfica Se encontraron un total de 206 artículos a priori relevantes, de los cuales 65 fueron eliminados por duplicados y 2 por el idioma. De los 139 artículos restantes fueron excluidos 90 tras leer el título y el abstract según los criterios de exclusión citados anteriormente. A continuación, se procedió a la lectura a texto completo de 49 artículos. Tras esto, fueron eliminados 37 artículos, 23 de ellos por ser estudios anteriores a 2009, 9 por no estar a texto completo y 5 porque la población de estudio era únicamente pediátrica. Finalmente, 12 artículos fueron incluidos para nuestra revisión. 4.2. Brentuximab vedotina Después de aplicar nuestro criterio de búsqueda solo se encontró un ensayo clínico en el que se analizó la eficacia y seguridad de brentuximab vedotina. A continuación, se muestran las características de este. Tabla 1: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de brentuximab vedotina. Autor y año Situación geográfica Tipo de estudio Edad Mediana (rango) Tratamiento Chen et al., 2017 Massachusetts Ensayo multicéntrico de fase I 56 (22-73) Brentuximab vedotina Este ensayo clínico de fase I se llevó a cabo en cuatro centros distintos gracias a la coordinación y seguimiento por parte del Grupo de Coordinación Multicéntrica del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts. Fueron elegidos 34 pacientes trasplantados de médula ósea que desarrollaron EICH aguda refractaria a corticoides cutáneo, intestinal o hepático. Estos habían estado 13 recibiendo como profilaxis de la EICH tacrolimus o ciclosporina A (CyA) con metrotexato (MTX) o micofenolato mofetil (MMF). Los diagnósticos más frecuentes para ser sometidos a trasplante fueron: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), síndrome mielodisplásico (SMD) y linfoma no Hodgkin (LNH). Tabla 2: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de brentuximab vedotina. La ORR (en el día 28) fue de 38,2%, siendo el 14,7% RC y el 23,5% RP. Para el día 56, siete pacientes más consiguieron una RC con el tratamiento. Tres de ellos habían obtenido una RP el día 28. Sin embargo, cuatro de los pacientes que habían logrado una RC el día 56 sufrieron síntomas recurrentes de EICH aguda cuando se fue disminuyendo la inmunosupresión. De los pacientes que alguna vez respondieron al tratamiento, tres fallecieron por recaída de la enfermedad, otros tres por infección y uno por EICH. De los pacientes que no respondieron a la terapia solo seguía vivo uno de ellos. Así, a los 6 y 12 meses de seguimiento la OS fue del 41% y del 38%, respectivamente. Sobre la seguridad cabe destacar que el 6% de los pacientes padecieron neutropenia profunda que se complicó y los pacientes fallecieron. Algunas toxicidades que pueden ser atribuidas al tratamiento con brentuximab vedotina fueron anemia y trombocitopenia, pero no tuvieron importancia clínica significativa, pues estas, con las terapias de apoyo adecuadas, se resolvieron y no afectaron a las siguientes administraciones del fármaco. N pacientes RC RP OS 34 14,7% día 28 32,4% día 56 23,5% día 28 - 41% a los 6 meses 38% a los 12 meses 14 Parece que la terapia con brentuximab vedotina puede ser efectiva para pacientes con EICH aguda resistente a corticoides. Se puede advertir cierta actividad significativa en este estudio, no obstante, es necesario realizar más ensayos con un número de pacientes mayor. 4.3. Etanercept Encontramos un estudio con etanercept como terapia y un ensayo clínico con etanercept combinado con ruxolitinib. En las siguientes tablas se comparan las características. Tabla 3: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de etanercept. Para el estudio de Jong et al. se realizó un estudio retrospectivo de 15 pacientes trasplantados de médula ósea con EICH aguda refractaria a corticoides con afectación de la piel, del intestino o del hígado en el Erasmus MC Cancer Institut. Las patologías originales más frecuentes fueron LMA y LNH. Como profilaxis de la EICH se dio CyA y ácido micofenólico. Etanercept fue administrado como terapia de segunda línea. Para el estudio de Zhao et al. se realizó un ensayo de fase II bajo la supervisión de un Grupo Cooperativo de Trasplante de Sangre y Médula de Zhejiang. En este se incluyeron Autor y año Situación geográfica Tipo de estudio Edad Mediana (rango) Tratamiento De Jong et al., 2017 Países Bajos Estudio retrospectivo 54 (22-65) Etanercept Zhao et al., 2020 Zhejiang Ensayo de fase II, abierto de un solo brazo 29 (14-62) Ruxolitinib + Etanercept 15 pacientes mayores de 10 años trasplantados que recibieron etanercept combinado con ruxolitinib como terapia de segunda línea. El diagnóstico original más frecuente fue leucemia aguda (LA). Todos los pacientes recibieron como profilaxis de la EICH CyA y MTX con o sin MMF, pero acabaron desarrollando EICH aguda refractaria a corticoides con afectación cutánea, intestinal o hepática. Tabla 4: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de etanercept. En el estudio de etanercept solo, la ORR fue del 53%. Tres (20%) pacientes obtuvieron RC y cinco (33%) RP. Dos de los tres pacientes con RC mantuvieron esta respuesta, el paciente restante experimentó enfermedad linfoproliferativa postrasplante. De los pacientes con RP solo uno mantuvo la respuesta, pero finalmente hubo progresión de la enfermedad original. Los demás pacientes perdieron la respuesta y fallecieron por progresión de la EICH aguda. La mediana de OS fue de 99 días (rango 47-267) para respondedores y 17 días (rango 5-66) para no respondedores con un valor de p < 0,01. En el ensayo de ruxolitinib con etanercept, la ORR (en el día 7) fue del 71,9% con 21,9% RC y 50% RP. La ORR (en el día 14) fue del 81,2% con 53,1% RC y 28,1% RP. La ORR (en el día 28) fue del 87,5% con 73,4% RC y 14,1% RP. La OS a los 6 meses fue del 68,4% y a los 12 meses del 61,2%. A los 24 meses la OS seguía siendo del 61,2%. Las causas más frecuentes de fallecimiento fueron neumonía grave, bacteriemia y recaída de la enfermedad. Tratamiento N pacientes RC RP OS mediana (rango) OS Etanercept 15 20% 33% 66 días (5-267) - Ruxolitinib + Etanercept 64 73,4% 14,1% - 61,2% 16 Tabla 5: Resultados obtenidos de seguridad en los estudios de etanercept. En el estudio con solo etanercept, hubo complicaciones en 13 de los 15 pacientes (87%). En ocho pacientes (53%) se observó infección vírica. El 20% de los pacientes experimentó reactivación de citomegalovirus (CMV). Uno de los pacientes sufrió colitis por infección de CMV. El 13% de los pacientes sufrió reactivación del Virus de Epstein- Barr (EBV). En nueve pacientes (60%) se observó infección bacteriana por E. coli, Enterococcus faecium, Bacteroides fragilis y Klebsiella pneumoniae entre otros. Tres pacientes (20%) sufrieron aspergilosis. En el ensayo de ruxolitinib combinado con etanercept, en la mitad de los pacientes (50%) se observó reactivación de CMV y en el 35,9% reactivación de EBV. En este caso las infecciones pulmonares fueron comunes (23,4%). El 10,9% de los pacientes sufrió infección bacteriana por la familia Enterobacteriaceae principalmente. Por otro lado, se observaron eventos adversos hematológicos. De estas toxicidades, las más frecuentes fueron anemia, trombocitopenia y leucopenia de cualquier grado en el 51,6%, 50% y 43,8% de los pacientes, respectivamente. Además, el 29,7% experimentó anemia severa y el 26,6% y el 39,1% leucopenia y trombocitopenia de grado 3/4, respectivamente. En la terapia con etanercept, la ORR fue muy prometedora, pues la mitad de los pacientes respondieron al tratamiento. Sin embargo, todos los pacientes acabaron falleciendo por infecciones o por progresión de la EICH. A pesar de las buenas tasas de respuesta, el porcentaje de infecciones es muy alto. Esto es debido a la inmunosupresión a la que es sometida el paciente. Por ello, hay que poner especial atención y cuidado e Tratamiento Infección bacteriana Reactivación CMV Reactivación EVB Aspergilosis Anemia Trombocitopenia Leucopenia Etanercept 60% 20% 13% 20% - - - Ruxolitinib + Etanercept 10,9% 50% 35,9% - 51,6% 50% 43,8% 17 intentar poner medidas profilácticas para estas infecciones. En ninguno de los 12 artículos en estudio, exceptuando a tres de ellos, se recoge si los pacientes recibieron o no profilaxis para los eventos adversos. Los artículos que sí lo hacen son los dos que utilizan la terapia con alemtuzumab (Martínez et al. y Schnitzler et al.) y el otro utiliza la terapia con vedolizumab (Fløisand et al., 2021). Las medidas profilácticas administradas son antibióticos, antifúngicos y la monitorización semanal de CMV mediante PCR. La terapia combinada de ruxolitinib con etanercept parece ser más efectiva, pues la tasa de respuesta es mayor que solo con etanercept. No obstante, no hay que dejar de lado las posibles complicaciones por infecciones. Además, hay que tener en cuenta que los efectos adversos más frecuentes en esta terapia combinada fueron hematológicos. Sin embargo, se observó que al reducir gradualmente el ruxolitinib, estas revirtieron. 18 4.4. Tocilizumab Se encontraron dos estudios en los que se analizaban la eficacia y seguridad de tocilizumab. A continuación, detallamos las características de estos. Tabla 6: Estudios revisados para la valoración de la eficacia y seguridad de tocilizumab. Autor y año Situación geográfica Tipo de estudio Edad Mediana (rango) Tratamiento Drobyski et al., 2011 EEUU Estudio de cohortes prospectivo 47,5 (40-67) Tocilizumab Roddy et al., 2016 Ohio Estudio retrospectivo 48 (25-61) Tocilizumab El estudio observacional de Drobyski et al. es un estudio de cohortes que se realiza de manera prospectiva. Los datos son publicados en la American Society for Blood and Marrow Transplantation. Fueron evaluados seis pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea debido a LMA, leucemia linfocítica crónica (LLC) o a mieloma múltiple (MM). Como profilaxis para la EICH aguda los fármacos utilizados fueron tacrolimus y MMF principalmente. Finalmente, los pacientes fueron diagnosticados con EICH aguda refractaria a corticoides intestinal, cutánea o hepática. Tocilizumab fue administrado como terapia de tercera línea o mayor. El estudio de Roddy et al. se realiza de forma retrospectiva en la Universidad Estatal de Ohio. La mayoría de los pacientes presentaban como enfermedad original SMD y LLA. Para prevenir la EICH los pacientes recibieron tacrolimus con MMF o MTX. Sin embargo, los pacientes acabaron desarrollando EICH aguda refractaria a corticoides con 19 afectación gastrointestinal, del hígado y de la piel. Se administró tocilizumab como agente de tercera línea. Tabla 7: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de tocilizumab. En el estudio de Drobyski et al. la ORR observada (en el día 56) fue del 67%, es decir, cuatro de los seis pacientes tratados respondieron al tratamiento con tocilizumab. De estos cuatro, dos (33,5%) tuvieron una RC y los otros dos (33,5%), una RP. De los seis pacientes, tres de ellos murieron, dos debido a la EICH aguda y el otro por infección. En el estudio de Roddy et al. la ORR fue del 44%. Dos pacientes obtuvieron RC y otros dos una RP. Solo tres de los nueve pacientes sobrevivieron, los seis pacientes restantes fallecieron debido a progresión de la EICH aguda. En el estudio de Drobyski et al. se evaluaron las toxicidades causadas por tocilizumab y se observó que cinco pacientes desarrollaron infecciones. Se detectaron un total de 13 infecciones. Nueve de ellas (69%) fueron de origen bacteriano. Dos pacientes experimentaron infecciones fúngicas causadas por Fusarium sp. y Candida sp. Otros dos de los seis pacientes desarrollaron infecciones virales causadas por CMV y por el virus BK. Por otro lado, en dos pacientes se observó un aumento de las transaminasas séricas. En otro paciente, la terapia con tocilizumab tuvo que suspenderse tras una única infusión por agravamiento de hiperbilirrubinemia que ya existía anteriormente. No obstante, no está demostrado que este empeoramiento fuese debido al agente en estudio. Estudio N pacientes RC RP OS Drobyski et al. 6 33,5% 33,5% 50% Roddy et al. 9 22% 22% 33% 26 la EICH aguda pero no se detalla en el artículo. Los pacientes presentaron EICH con afectación en la piel, en el hígado o en el tracto digestivo. Como tratamientos anteriores a la terapia con vedolizumab se administró MMF, inhibidores de la calcineurina, fotoforesis extracorpórea o ruxolitinib. Finalmente, vedolizumab se administró como terapia de segunda línea o más. El estudio de Mehta et al. fue realizado de manera prospectiva y en un único centro por la Universidad de Texas. La mayoría de los pacientes presentaban como enfermedad original LMA o SMD. Como profilaxis de la EICH se administraron MMF, inhibidores de la calcineurina o MTX solos o en combinación. Vedolizumab fue la alternativa de tercera línea para pacientes que no respondieron a tratamientos con ruxolitinib, fotoforesis, sirolimus o células estromales mesenquimales. Estos pacientes presentaban EICH aguda refractaria a corticoides cutáneo y gastrointestinal. En el estudio de Fløisand et al. (2021) se desarrolló un ensayo clínico de fase 2A aleatorio, paralelo y abierto en 11 centros a nivel mundial. Incluyó 17 pacientes con EICH aguda intestinal que podían tener o no otras manifestaciones de la EICH. Estos pacientes habían sido diagnosticados previamente con LMA o SMD principalmente. Vedolizumab fue administrado como terapia de segunda línea en todos los pacientes, excluyendo a aquellos que habían recibido cualquier otra terapia que no fuesen corticoides. El estudio de Danylesko et al. fue llevado a cabo en tres centros que recogieron datos de manera retrospectiva. Los pacientes habían sido diagnosticados con LMA, linfoma y LLA principalmente como enfermedad original. Como profilaxis de la EICH se administraron CyA o tacrolimus y MTX o MMF, pero acabaron desarrollando EICH aguda refractaria a corticoides con afectación intestinal, cutánea y hepática. Vedolizumab se administró como terapia de segunda línea en el 45% de los pacientes y como terapia de tercera línea en el 55% de los pacientes. Otras alternativas de terapia antes de recibir vedolizumab fueron células madre mesenquimales, MMF, fotoforesis extracorpórea y ruxolitinib. 27 Tabla 14: Resultados obtenidos de eficacia en los estudios de vedolizumab. La ORR observada en el estudio de Fløisand et al. (2019) entre la sexta y décima semana fue del 64%. Siete de estos 25 pacientes obtuvieron una RC y nueve, una RP. La OS a los 6 meses fue del 54% y a los 12 meses del 47%. Tres pacientes fallecieron por causa de recaída de enfermedad original. Otras causas de muerte frecuente fueron infección y EICH aguda. En el estudio de Mehta et al. la ORR fue del 45%, 35% y 25% para los días 14, 28 y 56, respectivamente. El día 14 se obtuvieron cinco RC (25%) y cuatro RP (20%), de los pacientes que no respondieron para este día, uno obtuvo una RC y dos, una RP para el Estudio N pacientes RC RP OS Fløisand et al., 2019 25 28% 36% 54% a los 6 meses 47% a los 12 meses Mehta et al., 2021 20 20% día 28 15% día 28 30% a los 12 meses Fløisand et al., 2021 Total 300 mg 600 mg 17 8 9 5,9% día 28 - - 29,4% día 28 - - 29,4% a los 6 meses 50% a los 6 meses 11,1% a los 6 meses Danylesko et al., 2019 Total 2ª línea ≥ 3ª línea Valor de p 29 13 16 0,08 27,5% 53,8% 6,25% 0,005 51,5% 46,2% 56,25% - 27,5% a los 12 meses 46% a los 12 meses 12,5% a los 12 meses 0,047 28 día 28, sin tratamiento complementario. Luego, para el día 28 hubo un total de cuatro RC (20%) y tres RP (15%), de los pacientes que no respondieron para esta fecha, solo uno de ellos logró una RC en el día 56, donde se observaron cuatro RC (20%) y una RP (5%) sin tratamiento adicional. La OS a los 6 meses fue del 35% y del 30% a los 12 meses. Las causas de muerte más frecuentes fueron EICH aguda y recaída de la enfermedad original. En este mismo estudio, como indicamos anteriormente, hubo un total de 12 pacientes de los 20 que recibieron ruxolitinib como terapia de segunda línea. En ellos se pudo observar una ORR del 50% (con tres RC), 50% (con tres RC) y del 25% (con dos RC) para los días 14, 28 y 56, respectivamente. En el ensayo de Fløisand et al. (2021) se observó una ORR (en el día 28) del 35,3%. Los pacientes que lograron una RC para el día 15 fueron dos. Para el día 28 solo un paciente la consiguió y para el día 43 fueron cuatro. Se determinó la OS (a los 6 meses) y de 17 pacientes sobrevivieron cinco (29,4%), cuatro pertenecían al grupo de 300 mg y uno al grupo de 600 mg. Las causas de muerte más frecuentes fueron progresión de la EICH aguda y sepsis. En el estudio de Danylesko et al. la ORR observada fue del 79%. De los 29 pacientes ocho lograron una RC y quince una RP. Si diferenciamos entre los que recibieron este tratamiento como terapia de segunda o tercera línea podemos observar que para los pacientes en los que vedolizumab fue administrado como segunda opción la ORR fue del 100% mientras que los pacientes que la recibieron como tercera opción la ORR fue del 62,5% (p = 0,012). De los trece pacientes (45%) con vedolizumab como segunda línea, siete (53,8%) consiguieron una RC y seis (46,2%) una RP. De los 16 pacientes (55%) con vedolizumab como tercera línea o mayor, solo uno (6,25%) obtuvo una RC y nueve (56,25%), una RP. La OS (a los 12 meses) en el total de los pacientes fue del 27,5%, es decir, al año habían sobrevivido ocho de los 29 pacientes iniciales. De estos ocho pacientes, seis de ellos habían recibido vedolizumab como segunda línea y los otros dos, como tercera línea. 29 Tabla 15: Resultados obtenidos de seguridad en los estudios de vedolizumab. En el estudio de Fløisand et al. (2019) se dieron un total de 29 efectos adversos graves en 15 pacientes. De estos efectos adversos, 12 fueron causadas por infecciones. Sin embargo, no se puede asegurar que fuese debido al tratamiento con vedolizumab, pues hay que tener en cuenta las complicaciones debidas a las terapias usadas anteriormente. En este mismo estudio, en total se observaron 78 infecciones en los 25 pacientes. De estas, 43 fueron causadas por bacterias, 26 por virus y 9 por hongos. Los organismos causantes más comunes fueron Aspergillus spp., Candida spp. y Staphylococcus spp. y reactivaciones de CMV. En el estudio de Mehta et al. se detectaron 44 infecciones, de ellas, 22 fueron virales, 18 bacterianas y 4 fúngicas en 16 pacientes. Entre las infecciones por virus, las más frecuentes fueron por CMV y por EBV. La mayor parte de las infecciones fúngicas fueron causadas por Aspergillus spp. Estudio Infección viral Infección bacteriana Infección fúngica Fløisand et al., 2019 33% 55% 12% Mehta et al., 2021 50% 41% 9% Fløisand et al., 2021 39% 61% - Danylesko et al., 2019 35% 47% 18% 30 En el estudio de Fløisand et al. (2021) se registraron 50 eventos adversos graves en un total de 15 pacientes, pero la mayor parte de estos no se consideraron que estuviesen relacionados directamente con vedolizumab. Entre las toxicidades más frecuentes se observaron infecciones en 15 pacientes (88,2%). Tres de estos pacientes desarrollaron sepsis (17,6%) y en cuatro de ellos las infecciones fueron causadas por reactivación de CMV (23,5%). Se dieron un total de 23 infecciones en estos 15 pacientes, nueve causadas por virus y catorce por bacterias. En el estudio de Danylesko et al. 26 de los 29 pacientes desarrollaron infecciones. Se dieron un total de 45 infecciones, de las cuales 21 (47%) fueron causadas por bacterias, 16 (35%) por virus y 8 (18%) por hongos. 15 pacientes que habían sido infectados por bacterias experimentaron bacteriemia. Todas las infecciones virales fueron causadas por reactivación de CMV y en algunos casos dieron lugar a neumonía o colitis. Del estudio de Fløisand et al. (2019) podemos decir que son necesarios más datos con respecto a la efectividad y seguridad de este tratamiento y la realización de ensayos prospectivos con una población mayor. No obstante, parece que vedolizumab podría ser una buena opción como terapia alternativa. En el estudio de Mehta et al. podemos observar que la tolerancia al tratamiento fue buena, sin embargo, no se obtuvieron las respuestas adecuadas, por lo que debería estudiarse en mayor profundidad antes de usarse como alternativa para el tratamiento de EICH aguda refractaria a corticoides. En el estudio de Fløisand et al. (2021) los resultados de eficacia fueron subóptimos. Esto puede ser debido al corto periodo de tiempo en el que se han evaluado los datos y que a la terapia con vedolizumab no le haya dado tiempo de actuar. Hay que destacar que la OS observada en el grupo de administración de 300 mg de vedolizumab es más prometedora que la obtenida en el grupo de 600 mg (50% frente a 11,1%). Por otro lado, es posible que con una administración más temprana de este tratamiento se puedan mejorar los resultados de eficacia. 31 En este estudio también se recogen los niveles farmacocinéticos de las dos dosis de fármaco administrado (Figura 3). Se puede observar que las concentraciones máximas (Cmax) alcanzadas en los pacientes que recibieron 600 mg de vedolizumab son mayores que las que recibieron 300 mg y que las concentraciones mínimas (Cmin) fueron más bajas en el grupo de 600 mg que en el de 300 mg. Por otro lado, las Cmax en los dos grupos no variaron ningún día mientras que las Cmin fueron cambiando. Del estudio de Danylesko et al. podemos observar que con una administración más temprana de esta terapia obtenemos una ORR mayor. Por otro lado, no se puede asegurar que las infecciones detectadas sean resultado de la terapia con vedolizumab pues los pacientes habían sido sometidos a inmunosupresión previa con corticoides y otros tratamientos. Con los datos recogidos en estos cuatro estudios podemos justificar la necesidad de seguir investigando de manera prospectiva este tratamiento para una población mayor y con una administración más temprana de esta. Figura 3: Concentración sérica frente al tiempo de vedolizumab a dosis de 300 mg y 600 mg (Mehta et al., 2021). 32 5. CONCLUSIÓN Según la evidencia científica encontrada podemos concluir: 1) No se pudo demostrar que la terapia con brentuximab vedotina tuviese actividad contra la EICH refractaria a corticoides ni que las toxicidades manifestadas en los pacientes fuesen por causa de este fármaco. 2) Los resultados de eficacia obtenidos en la terapia con etanercept fueron adecuados. Sin embargo, existe controversia en cuanto a la seguridad del fármaco. 3) La terapia combinada con etanercept y ruxolitinib demostró tener un efecto sinérgico. No obstante, la frecuencia de aparición de reacciones adversas también aumentó. 4) Aunque la terapia con tocilizumab no mostró ser eficaz, tampoco pudo atribuirse a su uso el incremento del número de infecciones. 5) Basiliximab y alemtuzumab obtuvieron buenos resultados de eficacia y seguridad, pero sigue siendo necesaria más evidencia científica para avalar su uso. 6) Los estudios para el tratamiento con vedolizumab no demostraron que este fuese eficaz para la EICH refractaria a corticoides. Tampoco se pudo asegurar que esta terapia fuese la causante de las toxicidades. 33 6. BIBLIOGRAFÍA - Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA). [En línea]. [Consultado en mayo y junio de 2022]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html - Bazinet A, Popradi G. A general practitioner's guide to hematopoietic stem-cell transplantation. Curr Oncol. 2019; 26 (3): 187-191. - Chen YB, Perales MA, Li S, Kempner M, Reynolds C, Brown J, et al. Phase 1 multicenter trial of brentuximab vedotin for steroid-refractory acute graftversus-host disease. Blood. 2017; 129 (24): 3256-3261. - Copelan EA. Hematopoietic Stem-cell Transplantation. N Engl J Med. 2006; 354 (17): 1813-26. - Cuter C, Antin JH. Manifestations and treatment of acute graft-versus-host disease. In: Appelbaum FR FS, Negrin RS, eds. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2009: 1287-1303 - Danylesko I, Bukauskas A, Paulson M, Peceliunas V, Gedde-Dahl D Y T, Shimoni A, et al. Anti-α4β7 integrin monoclonal antibody (vedolizumab) for the treatment of steroid-resistant severe intestinal acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2019; 54 (7): 987-993. - De Jong CN, Saes L, Klerk CPW, Van der Klift M, Cornelissen JJ, Broers AEC. Etanercept for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: A single center experience. PLoS One. 2017; 12 (10): e0187184. - Drobyski WR, Pasquini M, Kovatovic K, Palmer J, Douglas Rizzo J, Saad A, et al. Tocilizumab for the treatment of steroid refractory graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17 (12): 1862-8. - Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009; 373 (9674): 1550-1561. - Fløisand Y, Lazarevic VL, Maertens J, Mattsson J, Shah NN, Zachée P, et al. Safety and Effectiveness of Vedolizumab in Patients with Steroid-Refractory Gastrointestinal Acute Graft-versus-Host Disease: A Retrospective Record Review. Biol Blood Marrow Transplant. 2019; 25 (4): 720-727. 34 - Fløisand Y, Schroeder MA, Chevallier P, Selleslag D, Devine S, Renteria AS, et al. A phase 2a randomized clinical trial of intravenous vedolizumab for the treatment of steroid-refractory intestinal acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2021; 56 (10): 2477-2488. - Ghimire S, Weber D, Mavin E, Wang XN, Dickinson AM, Holler E. Pathophysiology of GvHD and Other HSCT-Related Major Complications. Front Immunol. 2017; 8: 79. - Glucksberg H, Storb R, Fefer A, Buckner CD, Neiman PE, Clift RA et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. 1974; 18 (4): 295-304. - Gooptu M, Antin JH. GVHD Prophylaxis 2020. Front Immunol. 2021; 12: 605726. - Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21 (3): 389-401 e381. - Liu SN, Zhang XH, Xu LP, Wang Y, Yan CH, Chen H, et al. Prognostic factors and long-term follow-up of basiliximab for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: Updated experience from a large-scale study. Am J Hematol. 2020; 95 (8): 927-936. - Malard F, Huang XJ, Sim JPY. Treatment and unmet needs in steroid-refractory acute graft-versus-host disease. Leukemia. 2020; 34 (5): 1229-1240. - Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, Ballen K, Curtin PT, Cutler C, et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18 (8): 1150-63. - Martínez C, Solano C, Ferrá C, Sampol A, Valcárcel D, Pérez-Simón JA. Alemtuzumab as Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease: Results of a Phase II Study. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2009; 15: 639-642. - Mehta RS, Saliba RM, Jan A, Shigle TL, Wang E, Nieto Y, et al. Vedolizumab for Steroid Refractory Lower Gastrointestinal Tract Graft-Versus-Host Disease. Transplant Cell Ther. 2021; 27 (3): 272.e1-272.e5. 35 - Nassereddine S, Rafei H, Elbahesh E, Tabbara I. Acute Graft Versus Host Disease: A Comprehensive Review. Anticancer Res. 2017; 37 (4): 1547-1555. - Roddy JV, Haverkos BM, McBride A, Leininger KM, Jaglowski S, Penza S, et al. Tocilizumab for steroid refractory acute graft-versus-host disease. Leuk Lymphoma. 2016; 57 (1): 81-5. - Saad A, de Lima M, Anand S, Bhatt VR, Bookout R, Chen G et al. Hematopoietic Cell Transplantation, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2020; 18 (5): 599-634. - Sandmaier BM, Kornblit B, Storer BE, Olesen G, Maris MB, Langston AA, et al. Addition of sirolimus to standard cyclosporine plus mycophenolate mofetilbased graft-versus-host disease prophylaxis for patients after unrelated nonmyeloablative haemopoietic stem cell transplantation: a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019; 6 (8): e409-e418. - Sarantopoulos S, Cardones AR, Sullivan KM. How I treat refractory chronic graftversus-host disease. Blood. 2019; 133 (11): 1191-1200. - Schnitzler M, Hasskarl J, Egger M, Bertz H, Finke J. Successful treatment of severe acute intestinal graft-versus-host resistant to systemic and topical steroids with alemtuzumab. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15 (8): 910-8. - Sengeløv H, Petersen SL. [Bone marrow transplantation and chimeric antigen receptot T cellular therapy]. Ugeskr Laeger. 2021; 183 (42): V03210280. - Travlos GS. Normal structure, function, and histology of the bone marrow. Toxicol Pathol. 2006; 34 (5): 548-65. - Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, Mohty M, Niederwieser D, Or R, et al. REACH2 Trial Group. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020; 382 (19): 1800-1810. - Zhao Y, Wu H, Shi J, Luo Y, Li X, Lan J, et al. Ruxolitinib combined with etanercept induce a rapid response to corticosteroid-refractory severe acute graft vs host disease after allogeneic stem cell transplantation: Results of a multi-center prospective study. Am J Hematol. 2020; 95 (9): 1075-1084.