Alternativas terapéuticas en el paciente trasplantado con enfermedad de injerto contra el huésped refractario a corticoides

Facul ad de Fa macia Uni e sidad de Se illa ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL PACIENTE TRASPLANTADO CON ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA EL HUÉSPED REFRACTARIO A CORTICOIDES Leono Rod íguez Ochoa UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN EL PACIENTE TRASPLANTADO CON ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA EL HUÉSPED REFRACTARIO A CORTICOIDES TRABAJO FIN DE GRADO REVISIÓN SISTEMÁTICA TUTORA: LAILA ABDEL-KADER MARTÍN DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA LEONOR RODRÍGUEZ OCHOA SEVILLA, 5 DE JULIO DE 2022 ABREVIATURAS ACC: an icue po conjugado - AEMPS: Agencia Española del Medicamen o y P oduc os Sani a ios - ALT: alanina-amino ans e asa - APC: células p esen ado as de an ígenos - AST: aspa a o- amino ans e asa - Cmax: concen ación máxima - Cmin: concen ación mínima - CMV: ci omegalo i us - CyA: Ciclospo ina A - DAMP: pa ones molecula es asociados al daño - DFS: disease- ee su i al (supe i encia lib e de en e medad) - EBV: i us de Eps ein-Ba - EICH: en e medad de inje o con a el huésped - FDA: Food and D ug Adminis a ion - IFN: in e e ón - IL-1: in e leucina-1 - IL-2: in e leucina-2 - IL-2R: ecep o de in e leucina-2 - IL-6: in e leucina-6 - LA: leucemia aguda - LLA: leucemia lin oblás ica aguda - LLC: leucemia lin ocí ica c ónica - LMA: leucemia mieloide aguda - LNH: lin oma no Hodkin - MadCAM-1: molécula de adhesión celula ad esina de la mucosa 1 - MM: mieloma múl iple - MMAE: monome il au is ina E - MMF: mico enola o mo e il - MTX: me o exa o - NCCN: Na ional Comp ehensi e Cance Ne wo k - NIH: Na ional Ins i u es o Heal h - ORR: o e all esponse a e ( asa de espues a global) - OS: o e all su i al (supe i encia global) - PAMP: pa ones molecula es asociados a pa ógenos - RC: espues a comple a - RP: espues a pa cial - SMD: sínd ome mielodisplásico - TNF: ac o de nec osis umo al - TNFR: ecep o del ac o de nec osis umo al ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS - Figu a 1: Fisiopa ología de la en e medad de inje o con a el huésped. - Figu a 2: Diag ama de lujo seguido pa a la ealización de la búsqueda bibliog á ica. - Figu a 3: Concen ación sé ica en e al iempo de edolizumab a dosis de 300 mg y 600 mg. - Tabla 1: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de b en uximab edo ina. - Tabla 2: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de b en uximab edo ina. - Tabla 3: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de e ane cep . - Tabla 4: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de e ane cep . - Tabla 5: Resul ados ob enidos de segu idad en los es udios de e ane cep . - Tabla 6: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de ocilizumab. - Tabla 7: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de ocilizumab. - Tabla 8: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de basiliximab. - Tabla 9: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de basiliximab. - Tabla 10: Resul ados ob enidos de segu idad en los es udios de basiliximab. - Tabla 11: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de alem uzumab. - Tabla 12: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de alem uzumab. - Tabla 13: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de edolizumab. - Tabla 14: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de edolizumab. - Tabla 15: Resul ados ob enidos de segu idad en los es udios de edolizumab. 1 ABSTRACT G a - e sus-hos disease (GVHD) is he second mos equen cause o dea h a e disease p og ession in bone ma ow ansplan pa ien s. I he dono is a ecipien ’s ela i e, he p obabili y o de eloping GVHD is 35% o 45%, while i he dono is no a ela i e, he p obabili y inc eases o 60%-80%. The i s line o he ea men o acu e GVHD a e s e oids. Howe e , be ween 35% and 50% de elop s e oid- e ac o y GVHD. The aim o his e iew is he e alua ion o he e icacy and sa e y o he apeu ic al e na i es in pa ien s who ha e de eloped s e oid- e ac o y GVHD. A sys ema ic e iew is ca ied ou h ough an exhaus i e sea ch o he li e a u e, ollowing he PICO me hodology. A o al o 206 esul s a e ob ained. Finally, 12 ul ill he inclusion c i e ia. The o e all esponse a e (ORR) (on day 28) was 38,2% and 12 mon hs o e all su i al (OS) was 38% wi h b en uximab edo in. F om he s udies wi h e ane cep he ORR ob ained was 53% and 87,5% and he OS was 61,2%. The s udies wi h ocilizumab p esen ed an ORR o 67% and 44% and he OS was 50% in bo h s udies. The he apy wi h basiliximab ob ained an ORR o 78,7% and an OS o 61,7%. The ea men wi h alem uzumab he ORR obse ed was 55% and 70%, he OS was 0% and 50%. The s udies wi h edolizumab he ORR we e 64%, 35%, 35,3% and 79% and he OS we e 47%, 30%, 29,4% and 27,5%. All he s udies p esen ed he ollowing complica ions bu in di e en p opo ions: hema ological, bac e ial, i al and ungal in ec ions and CMV eac i a ions. Mo e scien i ic e idence is needed o p o e he e icacy and sa e y o he d ugs s udied. KEY WORDS: Acu e GVHD, s e oid- e ac o y, bone ma ow ansplan a ion, e icacy and sa e y. 2 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 3 1.1. T asplan e de médula ósea ................................................................................ 3 1.2. En e medad de inje o con a el huésped ......................................................... 4 1.2.1. Fisiopa ología .............................................................................................. 4 1.3. Te apias ap obadas ac ualmen e ...................................................................... 6 1.4. EICH e ac a io a co icoides ............................................................................ 7 1.5. Al e na i as e apéu icas en es udio ................................................................. 7 2. OBJETIVOS ................................................................................................................. 9 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................. 9 3.1. Fuen es de da os y búsquedas .......................................................................... 9 3.2. Selección y ex acción de da os ....................................................................... 10 3.3. C i e ios de inclusión ....................................................................................... 10 3.4. C i e ios de exclusión ....................................................................................... 10 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................... 12 4.1. Resul ados de la búsqueda bibliog á ica ......................................................... 12 4.2. B en uximab edo ina ..................................................................................... 12 4.3. E ane cep ........................................................................................................ 14 4.4. Tocilizumab ...................................................................................................... 18 4.5. Basiliximab ....................................................................................................... 20 4.6. Alem uzumab ................................................................................................... 22 4.7. Vedolizumab .................................................................................................... 25 5. CONCLUSIÓN ........................................................................................................... 32 6. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 33 3 1. INTRODUCCIÓN 1.1. T asplan e de médula ósea La médula ósea se localiza den o de las ca idades de los huesos axiales y la gos. Es un ejido g aso y sua e que con iene células mad e, las cuales se desa ollan en e i oci os, leucoci os y plaque as (T a los, 2006). Es as células mad e además pueden da luga a células hijas con las mismas p opiedades que es as, dando luga a la au o eno ación de células mad e. Las células que causan umo es son células mad e dañadas que man ienen la capacidad pa a au o eno a se (Copelan, 2006). Las pe sonas con en e medades como leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia lin oblás ica aguda (LLA), sínd ome mielodisplásico (SMD), Lin oma no Hodkin (LNH) y o as en e medades inmuni a ias son muchas eces a ados con un asplan e de médula ósea (Copelan, 2006). Es a p ác ica consis e en la sus i ución de las células mad e que es án dañadas del pacien e po o as células que es én sanas (Sengelø y Pe e sen, 2021). El asplan e puede se : - Au ólogo: las células mad e son del p opio ecep o . Es as se ex aen y se c ioconse an pa a después in undi las de nue o una ez el pacien e haya ecibido quimio e apia o adio e apia. - Alogénico: las células mad e son de o a pe sona que puede se o no un miemb o de la amilia. Las células, po lo an o, no son gené icamen e idén icas (Bazine y Pop adi, 2019). Pa a expone se a un asplan e de médula p ime o es necesa io ecibi quimio e apia y/o adio e apia, pa a ma a las células cance osas. Es as e apias además an a sup imi el sis ema inmune del pacien e, educiendo las células hema opoyé icas, además de las inmuni a ias, pa a que no eaccione a las células del donan e al econoce las como ex añas. Los asplan es alogénicos ienen es a complicación, en la que se a a desencadena una espues a inmunológica, p o ocando una in lamación de los ejidos, lo que se conoce como en e medad de inje o con a huésped (EICH) (Bazine y Pop adi, 2019; Copelan, 2006). 10 las siguien es palab as cla es en di e en es combinaciones “aGVHD”, “s e oid e ac o y”, “e ane cep ”, b en uximab edo in”, “alem uzumab”, basiliximab”, “ ociluzumab” y “ edolizumab”. Se u iliza on los ope ado es booleanos AND y OR pa a ob ene esul ados e icaces. 3.2. Selección y ex acción de da os Pa a la selección de da os se siguie on los c i e ios PICO, de inidos como: 1) Pacien es: aquellos pacien es some idos a un asplan e hema opoyé ico que desa olla on la en e medad de inje o con a huésped y que as inicia la e apia con co icoides deja on de esponde a ella 2) In e ención/compa ado es: a amien o de segunda línea o sucesi as, incluyendo e ane cep , b en uximab edo ina, alem uzumab, basiliximab, ociluzumab y edolizumab 3) Ou comes: los esul ados a ene en cuen a ue on la e icacia y segu idad de los a amien os. Se conside a on las a iables de e icacia o e all esponse a e (ORR), o e all su i al (OS), espues a comple a (RC) y espues a pa cial (RP). Pa a la mayo ía de es udios la RC se de inió como la esolución comple a de odos los signos y sín omas de EICH agudo en odos los ó ganos y la RP se de inió como una mejo a de una e apa en uno o más ó ganos a ec ados po la EICH sin p og esión en o os ó ganos. Pa a los es udios de Chen e al. (2017) y Ma ínez e al. (2009) la RP se de inió como una mejo a du ade a de EICH en odos los ó ganos diana iniciales sin esolución comple a y sin empeo amien o en ningún o o ó gano diana. 3.3. C i e ios de inclusión - Es udios con echa desde el año 2009 has a el año 2022. - Es udios en pacien es con EICH e ac a io a co icoides con e apias de segunda línea o sucesi as, de alladas an e io men e. - Es udios en pacien es an o adul os como pediá icos. 3.4. C i e ios de exclusión - Idioma dis in o a español o inglés. - Es udios de años an e io es a 2009. 11 - Es udios de población únicamen e pediá ica. - A ículos que no es én a ex o comple o. - Es udios en animales. - Es udios en pacien es con EICH pe o que no son e ac a ios a co icoides. - Es udios con cualquie o a e apia. Figu a 2: Diag ama de lujo seguido pa a la ealización de la búsqueda bibliog á ica. 12 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Resul ados de la búsqueda bibliog á ica Se encon a on un o al de 206 a ículos a p io i ele an es, de los cuales 65 ue on eliminados po duplicados y 2 po el idioma. De los 139 a ículos es an es ue on excluidos 90 as lee el í ulo y el abs ac según los c i e ios de exclusión ci ados an e io men e. A con inuación, se p ocedió a la lec u a a ex o comple o de 49 a ículos. T as es o, ue on eliminados 37 a ículos, 23 de ellos po se es udios an e io es a 2009, 9 po no es a a ex o comple o y 5 po que la población de es udio e a únicamen e pediá ica. Finalmen e, 12 a ículos ue on incluidos pa a nues a e isión. 4.2. B en uximab edo ina Después de aplica nues o c i e io de búsqueda solo se encon ó un ensayo clínico en el que se analizó la e icacia y segu idad de b en uximab edo ina. A con inuación, se mues an las ca ac e ís icas de es e. Tabla 1: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de b en uximab edo ina. Au o y año Si uación geog á ica Tipo de es udio Edad Mediana ( ango) T a amien o Chen e al., 2017 Massachuse s Ensayo mul icén ico de ase I 56 (22-73) B en uximab edo ina Es e ensayo clínico de ase I se lle ó a cabo en cua o cen os dis in os g acias a la coo dinación y seguimien o po pa e del G upo de Coo dinación Mul icén ica del Cen o Oncológico del Hospi al Gene al de Massachuse s. Fue on elegidos 34 pacien es asplan ados de médula ósea que desa olla on EICH aguda e ac a ia a co icoides cu áneo, in es inal o hepá ico. Es os habían es ado 13 ecibiendo como p o ilaxis de la EICH ac olimus o ciclospo ina A (CyA) con me o exa o (MTX) o mico enola o mo e il (MMF). Los diagnós icos más ecuen es pa a se some idos a asplan e ue on: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia lin oblás ica aguda (LLA), sínd ome mielodisplásico (SMD) y lin oma no Hodgkin (LNH). Tabla 2: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de b en uximab edo ina. La ORR (en el día 28) ue de 38,2%, siendo el 14,7% RC y el 23,5% RP. Pa a el día 56, sie e pacien es más consiguie on una RC con el a amien o. T es de ellos habían ob enido una RP el día 28. Sin emba go, cua o de los pacien es que habían log ado una RC el día 56 su ie on sín omas ecu en es de EICH aguda cuando se ue disminuyendo la inmunosup esión. De los pacien es que alguna ez espondie on al a amien o, es allecie on po ecaída de la en e medad, o os es po in ección y uno po EICH. De los pacien es que no espondie on a la e apia solo seguía i o uno de ellos. Así, a los 6 y 12 meses de seguimien o la OS ue del 41% y del 38%, espec i amen e. Sob e la segu idad cabe des aca que el 6% de los pacien es padecie on neu openia p o unda que se complicó y los pacien es allecie on. Algunas oxicidades que pueden se a ibuidas al a amien o con b en uximab edo ina ue on anemia y omboci openia, pe o no u ie on impo ancia clínica signi ica i a, pues es as, con las e apias de apoyo adecuadas, se esol ie on y no a ec a on a las siguien es adminis aciones del á maco. N pacien es RC RP OS 34 14,7% día 28 32,4% día 56 23,5% día 28 - 41% a los 6 meses 38% a los 12 meses 14 Pa ece que la e apia con b en uximab edo ina puede se e ec i a pa a pacien es con EICH aguda esis en e a co icoides. Se puede ad e i cie a ac i idad signi ica i a en es e es udio, no obs an e, es necesa io ealiza más ensayos con un núme o de pacien es mayo . 4.3. E ane cep Encon amos un es udio con e ane cep como e apia y un ensayo clínico con e ane cep combinado con uxoli inib. En las siguien es ablas se compa an las ca ac e ís icas. Tabla 3: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de e ane cep . Pa a el es udio de Jong e al. se ealizó un es udio e ospec i o de 15 pacien es asplan ados de médula ósea con EICH aguda e ac a ia a co icoides con a ec ación de la piel, del in es ino o del hígado en el E asmus MC Cance Ins i u . Las pa ologías o iginales más ecuen es ue on LMA y LNH. Como p o ilaxis de la EICH se dio CyA y ácido mico enólico. E ane cep ue adminis ado como e apia de segunda línea. Pa a el es udio de Zhao e al. se ealizó un ensayo de ase II bajo la supe isión de un G upo Coope a i o de T asplan e de Sang e y Médula de Zhejiang. En es e se incluye on Au o y año Si uación geog á ica Tipo de es udio Edad Mediana ( ango) T a amien o De Jong e al., 2017 Países Bajos Es udio e ospec i o 54 (22-65) E ane cep Zhao e al., 2020 Zhejiang Ensayo de ase II, abie o de un solo b azo 29 (14-62) Ruxoli inib + E ane cep 15 pacien es mayo es de 10 años asplan ados que ecibie on e ane cep combinado con uxoli inib como e apia de segunda línea. El diagnós ico o iginal más ecuen e ue leucemia aguda (LA). Todos los pacien es ecibie on como p o ilaxis de la EICH CyA y MTX con o sin MMF, pe o acaba on desa ollando EICH aguda e ac a ia a co icoides con a ec ación cu ánea, in es inal o hepá ica. Tabla 4: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de e ane cep . En el es udio de e ane cep solo, la ORR ue del 53%. T es (20%) pacien es ob u ie on RC y cinco (33%) RP. Dos de los es pacien es con RC man u ie on es a espues a, el pacien e es an e expe imen ó en e medad lin op oli e a i a pos asplan e. De los pacien es con RP solo uno man u o la espues a, pe o inalmen e hubo p og esión de la en e medad o iginal. Los demás pacien es pe die on la espues a y allecie on po p og esión de la EICH aguda. La mediana de OS ue de 99 días ( ango 47-267) pa a espondedo es y 17 días ( ango 5-66) pa a no espondedo es con un alo de p < 0,01. En el ensayo de uxoli inib con e ane cep , la ORR (en el día 7) ue del 71,9% con 21,9% RC y 50% RP. La ORR (en el día 14) ue del 81,2% con 53,1% RC y 28,1% RP. La ORR (en el día 28) ue del 87,5% con 73,4% RC y 14,1% RP. La OS a los 6 meses ue del 68,4% y a los 12 meses del 61,2%. A los 24 meses la OS seguía siendo del 61,2%. Las causas más ecuen es de allecimien o ue on neumonía g a e, bac e iemia y ecaída de la en e medad. T a amien o N pacien es RC RP OS mediana ( ango) OS E ane cep 15 20% 33% 66 días (5-267) - Ruxoli inib + E ane cep 64 73,4% 14,1% - 61,2% 16 Tabla 5: Resul ados ob enidos de segu idad en los es udios de e ane cep . En el es udio con solo e ane cep , hubo complicaciones en 13 de los 15 pacien es (87%). En ocho pacien es (53%) se obse ó in ección í ica. El 20% de los pacien es expe imen ó eac i ación de ci omegalo i us (CMV). Uno de los pacien es su ió coli is po in ección de CMV. El 13% de los pacien es su ió eac i ación del Vi us de Eps ein- Ba (EBV). En nue e pacien es (60%) se obse ó in ección bac e iana po E. coli, En e ococcus aecium, Bac e oides agilis y Klebsiella pneumoniae en e o os. T es pacien es (20%) su ie on aspe gilosis. En el ensayo de uxoli inib combinado con e ane cep , en la mi ad de los pacien es (50%) se obse ó eac i ación de CMV y en el 35,9% eac i ación de EBV. En es e caso las in ecciones pulmona es ue on comunes (23,4%). El 10,9% de los pacien es su ió in ección bac e iana po la amilia En e obac e iaceae p incipalmen e. Po o o lado, se obse a on e en os ad e sos hema ológicos. De es as oxicidades, las más ecuen es ue on anemia, omboci openia y leucopenia de cualquie g ado en el 51,6%, 50% y 43,8% de los pacien es, espec i amen e. Además, el 29,7% expe imen ó anemia se e a y el 26,6% y el 39,1% leucopenia y omboci openia de g ado 3/4, espec i amen e. En la e apia con e ane cep , la ORR ue muy p ome edo a, pues la mi ad de los pacien es espondie on al a amien o. Sin emba go, odos los pacien es acaba on alleciendo po in ecciones o po p og esión de la EICH. A pesa de las buenas asas de espues a, el po cen aje de in ecciones es muy al o. Es o es debido a la inmunosup esión a la que es some ida el pacien e. Po ello, hay que pone especial a ención y cuidado e T a amien o In ección bac e iana Reac i ación CMV Reac i ación EVB Aspe gilosis Anemia T omboci- openia Leucopenia E ane cep 60% 20% 13% 20% - - - Ruxoli inib + E ane cep 10,9% 50% 35,9% - 51,6% 50% 43,8% 17 in en a pone medidas p o ilác icas pa a es as in ecciones. En ninguno de los 12 a ículos en es udio, excep uando a es de ellos, se ecoge si los pacien es ecibie on o no p o ilaxis pa a los e en os ad e sos. Los a ículos que sí lo hacen son los dos que u ilizan la e apia con alem uzumab (Ma ínez e al. y Schni zle e al.) y el o o u iliza la e apia con edolizumab (Fløisand e al., 2021). Las medidas p o ilác icas adminis adas son an ibió icos, an i úngicos y la moni o ización semanal de CMV median e PCR. La e apia combinada de uxoli inib con e ane cep pa ece se más e ec i a, pues la asa de espues a es mayo que solo con e ane cep . No obs an e, no hay que deja de lado las posibles complicaciones po in ecciones. Además, hay que ene en cuen a que los e ec os ad e sos más ecuen es en es a e apia combinada ue on hema ológicos. Sin emba go, se obse ó que al educi g adualmen e el uxoli inib, es as e i ie on. 18 4.4. Tocilizumab Se encon a on dos es udios en los que se analizaban la e icacia y segu idad de ocilizumab. A con inuación, de allamos las ca ac e ís icas de es os. Tabla 6: Es udios e isados pa a la alo ación de la e icacia y segu idad de ocilizumab. Au o y año Si uación geog á ica Tipo de es udio Edad Mediana ( ango) T a amien o D obyski e al., 2011 EEUU Es udio de coho es p ospec i o 47,5 (40-67) Tocilizumab Roddy e al., 2016 Ohio Es udio e ospec i o 48 (25-61) Tocilizumab El es udio obse acional de D obyski e al. es un es udio de coho es que se ealiza de mane a p ospec i a. Los da os son publicados en la Ame ican Socie y o Blood and Ma ow T ansplan a ion. Fue on e aluados seis pacien es que ecibie on un asplan e de médula ósea debido a LMA, leucemia lin ocí ica c ónica (LLC) o a mieloma múl iple (MM). Como p o ilaxis pa a la EICH aguda los á macos u ilizados ue on ac olimus y MMF p incipalmen e. Finalmen e, los pacien es ue on diagnos icados con EICH aguda e ac a ia a co icoides in es inal, cu ánea o hepá ica. Tocilizumab ue adminis ado como e apia de e ce a línea o mayo . El es udio de Roddy e al. se ealiza de o ma e ospec i a en la Uni e sidad Es a al de Ohio. La mayo ía de los pacien es p esen aban como en e medad o iginal SMD y LLA. Pa a p e eni la EICH los pacien es ecibie on ac olimus con MMF o MTX. Sin emba go, los pacien es acaba on desa ollando EICH aguda e ac a ia a co icoides con 19 a ec ación gas oin es inal, del hígado y de la piel. Se adminis ó ocilizumab como agen e de e ce a línea. Tabla 7: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de ocilizumab. En el es udio de D obyski e al. la ORR obse ada (en el día 56) ue del 67%, es deci , cua o de los seis pacien es a ados espondie on al a amien o con ocilizumab. De es os cua o, dos (33,5%) u ie on una RC y los o os dos (33,5%), una RP. De los seis pacien es, es de ellos mu ie on, dos debido a la EICH aguda y el o o po in ección. En el es udio de Roddy e al. la ORR ue del 44%. Dos pacien es ob u ie on RC y o os dos una RP. Solo es de los nue e pacien es sob e i ie on, los seis pacien es es an es allecie on debido a p og esión de la EICH aguda. En el es udio de D obyski e al. se e alua on las oxicidades causadas po ocilizumab y se obse ó que cinco pacien es desa olla on in ecciones. Se de ec a on un o al de 13 in ecciones. Nue e de ellas (69%) ue on de o igen bac e iano. Dos pacien es expe imen a on in ecciones úngicas causadas po Fusa ium sp. y Candida sp. O os dos de los seis pacien es desa olla on in ecciones i ales causadas po CMV y po el i us BK. Po o o lado, en dos pacien es se obse ó un aumen o de las ansaminasas sé icas. En o o pacien e, la e apia con ocilizumab u o que suspende se as una única in usión po ag a amien o de hipe bili ubinemia que ya exis ía an e io men e. No obs an e, no es á demos ado que es e empeo amien o uese debido al agen e en es udio. Es udio N pacien es RC RP OS D obyski e al. 6 33,5% 33,5% 50% Roddy e al. 9 22% 22% 33% 26 la EICH aguda pe o no se de alla en el a ículo. Los pacien es p esen a on EICH con a ec ación en la piel, en el hígado o en el ac o diges i o. Como a amien os an e io es a la e apia con edolizumab se adminis ó MMF, inhibido es de la calcineu ina, o o o esis ex aco pó ea o uxoli inib. Finalmen e, edolizumab se adminis ó como e apia de segunda línea o más. El es udio de Meh a e al. ue ealizado de mane a p ospec i a y en un único cen o po la Uni e sidad de Texas. La mayo ía de los pacien es p esen aban como en e medad o iginal LMA o SMD. Como p o ilaxis de la EICH se adminis a on MMF, inhibido es de la calcineu ina o MTX solos o en combinación. Vedolizumab ue la al e na i a de e ce a línea pa a pacien es que no espondie on a a amien os con uxoli inib, o o o esis, si olimus o células es omales mesenquimales. Es os pacien es p esen aban EICH aguda e ac a ia a co icoides cu áneo y gas oin es inal. En el es udio de Fløisand e al. (2021) se desa olló un ensayo clínico de ase 2A alea o io, pa alelo y abie o en 11 cen os a ni el mundial. Incluyó 17 pacien es con EICH aguda in es inal que podían ene o no o as mani es aciones de la EICH. Es os pacien es habían sido diagnos icados p e iamen e con LMA o SMD p incipalmen e. Vedolizumab ue adminis ado como e apia de segunda línea en odos los pacien es, excluyendo a aquellos que habían ecibido cualquie o a e apia que no uesen co icoides. El es udio de Danylesko e al. ue lle ado a cabo en es cen os que ecogie on da os de mane a e ospec i a. Los pacien es habían sido diagnos icados con LMA, lin oma y LLA p incipalmen e como en e medad o iginal. Como p o ilaxis de la EICH se adminis a on CyA o ac olimus y MTX o MMF, pe o acaba on desa ollando EICH aguda e ac a ia a co icoides con a ec ación in es inal, cu ánea y hepá ica. Vedolizumab se adminis ó como e apia de segunda línea en el 45% de los pacien es y como e apia de e ce a línea en el 55% de los pacien es. O as al e na i as de e apia an es de ecibi edolizumab ue on células mad e mesenquimales, MMF, o o o esis ex aco pó ea y uxoli inib. 27 Tabla 14: Resul ados ob enidos de e icacia en los es udios de edolizumab. La ORR obse ada en el es udio de Fløisand e al. (2019) en e la sex a y décima semana ue del 64%. Sie e de es os 25 pacien es ob u ie on una RC y nue e, una RP. La OS a los 6 meses ue del 54% y a los 12 meses del 47%. T es pacien es allecie on po causa de ecaída de en e medad o iginal. O as causas de mue e ecuen e ue on in ección y EICH aguda. En el es udio de Meh a e al. la ORR ue del 45%, 35% y 25% pa a los días 14, 28 y 56, espec i amen e. El día 14 se ob u ie on cinco RC (25%) y cua o RP (20%), de los pacien es que no espondie on pa a es e día, uno ob u o una RC y dos, una RP pa a el Es udio N pacien es RC RP OS Fløisand e al., 2019 25 28% 36% 54% a los 6 meses 47% a los 12 meses Meh a e al., 2021 20 20% día 28 15% día 28 30% a los 12 meses Fløisand e al., 2021 To al 300 mg 600 mg 17 8 9 5,9% día 28 - - 29,4% día 28 - - 29,4% a los 6 meses 50% a los 6 meses 11,1% a los 6 meses Danylesko e al., 2019 To al 2ª línea ≥ 3ª línea Valo de p 29 13 16 0,08 27,5% 53,8% 6,25% 0,005 51,5% 46,2% 56,25% - 27,5% a los 12 meses 46% a los 12 meses 12,5% a los 12 meses 0,047 28 día 28, sin a amien o complemen a io. Luego, pa a el día 28 hubo un o al de cua o RC (20%) y es RP (15%), de los pacien es que no espondie on pa a es a echa, solo uno de ellos log ó una RC en el día 56, donde se obse a on cua o RC (20%) y una RP (5%) sin a amien o adicional. La OS a los 6 meses ue del 35% y del 30% a los 12 meses. Las causas de mue e más ecuen es ue on EICH aguda y ecaída de la en e medad o iginal. En es e mismo es udio, como indicamos an e io men e, hubo un o al de 12 pacien es de los 20 que ecibie on uxoli inib como e apia de segunda línea. En ellos se pudo obse a una ORR del 50% (con es RC), 50% (con es RC) y del 25% (con dos RC) pa a los días 14, 28 y 56, espec i amen e. En el ensayo de Fløisand e al. (2021) se obse ó una ORR (en el día 28) del 35,3%. Los pacien es que log a on una RC pa a el día 15 ue on dos. Pa a el día 28 solo un pacien e la consiguió y pa a el día 43 ue on cua o. Se de e minó la OS (a los 6 meses) y de 17 pacien es sob e i ie on cinco (29,4%), cua o pe enecían al g upo de 300 mg y uno al g upo de 600 mg. Las causas de mue e más ecuen es ue on p og esión de la EICH aguda y sepsis. En el es udio de Danylesko e al. la ORR obse ada ue del 79%. De los 29 pacien es ocho log a on una RC y quince una RP. Si di e enciamos en e los que ecibie on es e a amien o como e apia de segunda o e ce a línea podemos obse a que pa a los pacien es en los que edolizumab ue adminis ado como segunda opción la ORR ue del 100% mien as que los pacien es que la ecibie on como e ce a opción la ORR ue del 62,5% (p = 0,012). De los ece pacien es (45%) con edolizumab como segunda línea, sie e (53,8%) consiguie on una RC y seis (46,2%) una RP. De los 16 pacien es (55%) con edolizumab como e ce a línea o mayo , solo uno (6,25%) ob u o una RC y nue e (56,25%), una RP. La OS (a los 12 meses) en el o al de los pacien es ue del 27,5%, es deci , al año habían sob e i ido ocho de los 29 pacien es iniciales. De es os ocho pacien es, seis de ellos habían ecibido edolizumab como segunda línea y los o os dos, como e ce a línea. 29 Tabla 15: Resul ados ob enidos de segu idad en los es udios de edolizumab. En el es udio de Fløisand e al. (2019) se die on un o al de 29 e ec os ad e sos g a es en 15 pacien es. De es os e ec os ad e sos, 12 ue on causadas po in ecciones. Sin emba go, no se puede asegu a que uese debido al a amien o con edolizumab, pues hay que ene en cuen a las complicaciones debidas a las e apias usadas an e io men e. En es e mismo es udio, en o al se obse a on 78 in ecciones en los 25 pacien es. De es as, 43 ue on causadas po bac e ias, 26 po i us y 9 po hongos. Los o ganismos causan es más comunes ue on Aspe gillus spp., Candida spp. y S aphylococcus spp. y eac i aciones de CMV. En el es udio de Meh a e al. se de ec a on 44 in ecciones, de ellas, 22 ue on i ales, 18 bac e ianas y 4 úngicas en 16 pacien es. En e las in ecciones po i us, las más ecuen es ue on po CMV y po EBV. La mayo pa e de las in ecciones úngicas ue on causadas po Aspe gillus spp. Es udio In ección i al In ección bac e iana In ección úngica Fløisand e al., 2019 33% 55% 12% Meh a e al., 2021 50% 41% 9% Fløisand e al., 2021 39% 61% - Danylesko e al., 2019 35% 47% 18% 30 En el es udio de Fløisand e al. (2021) se egis a on 50 e en os ad e sos g a es en un o al de 15 pacien es, pe o la mayo pa e de es os no se conside a on que es u iesen elacionados di ec amen e con edolizumab. En e las oxicidades más ecuen es se obse a on in ecciones en 15 pacien es (88,2%). T es de es os pacien es desa olla on sepsis (17,6%) y en cua o de ellos las in ecciones ue on causadas po eac i ación de CMV (23,5%). Se die on un o al de 23 in ecciones en es os 15 pacien es, nue e causadas po i us y ca o ce po bac e ias. En el es udio de Danylesko e al. 26 de los 29 pacien es desa olla on in ecciones. Se die on un o al de 45 in ecciones, de las cuales 21 (47%) ue on causadas po bac e ias, 16 (35%) po i us y 8 (18%) po hongos. 15 pacien es que habían sido in ec ados po bac e ias expe imen a on bac e iemia. Todas las in ecciones i ales ue on causadas po eac i ación de CMV y en algunos casos die on luga a neumonía o coli is. Del es udio de Fløisand e al. (2019) podemos deci que son necesa ios más da os con espec o a la e ec i idad y segu idad de es e a amien o y la ealización de ensayos p ospec i os con una población mayo . No obs an e, pa ece que edolizumab pod ía se una buena opción como e apia al e na i a. En el es udio de Meh a e al. podemos obse a que la ole ancia al a amien o ue buena, sin emba go, no se ob u ie on las espues as adecuadas, po lo que debe ía es udia se en mayo p o undidad an es de usa se como al e na i a pa a el a amien o de EICH aguda e ac a ia a co icoides. En el es udio de Fløisand e al. (2021) los esul ados de e icacia ue on subóp imos. Es o puede se debido al co o pe iodo de iempo en el que se han e aluado los da os y que a la e apia con edolizumab no le haya dado iempo de ac ua . Hay que des aca que la OS obse ada en el g upo de adminis ación de 300 mg de edolizumab es más p ome edo a que la ob enida en el g upo de 600 mg (50% en e a 11,1%). Po o o lado, es posible que con una adminis ación más emp ana de es e a amien o se puedan mejo a los esul ados de e icacia. 31 En es e es udio ambién se ecogen los ni eles a macociné icos de las dos dosis de á maco adminis ado (Figu a 3). Se puede obse a que las concen aciones máximas (Cmax) alcanzadas en los pacien es que ecibie on 600 mg de edolizumab son mayo es que las que ecibie on 300 mg y que las concen aciones mínimas (Cmin) ue on más bajas en el g upo de 600 mg que en el de 300 mg. Po o o lado, las Cmax en los dos g upos no a ia on ningún día mien as que las Cmin ue on cambiando. Del es udio de Danylesko e al. podemos obse a que con una adminis ación más emp ana de es a e apia ob enemos una ORR mayo . Po o o lado, no se puede asegu a que las in ecciones de ec adas sean esul ado de la e apia con edolizumab pues los pacien es habían sido some idos a inmunosup esión p e ia con co icoides y o os a amien os. Con los da os ecogidos en es os cua o es udios podemos jus i ica la necesidad de segui in es igando de mane a p ospec i a es e a amien o pa a una población mayo y con una adminis ación más emp ana de es a. Figu a 3: Concen ación sé ica en e al iempo de edolizumab a dosis de 300 mg y 600 mg (Meh a e al., 2021). 32 5. CONCLUSIÓN Según la e idencia cien í ica encon ada podemos conclui : 1) No se pudo demos a que la e apia con b en uximab edo ina u iese ac i idad con a la EICH e ac a ia a co icoides ni que las oxicidades mani es adas en los pacien es uesen po causa de es e á maco. 2) Los esul ados de e icacia ob enidos en la e apia con e ane cep ue on adecuados. Sin emba go, exis e con o e sia en cuan o a la segu idad del á maco. 3) La e apia combinada con e ane cep y uxoli inib demos ó ene un e ec o siné gico. No obs an e, la ecuencia de apa ición de eacciones ad e sas ambién aumen ó. 4) Aunque la e apia con ocilizumab no mos ó se e icaz, ampoco pudo a ibui se a su uso el inc emen o del núme o de in ecciones. 5) Basiliximab y alem uzumab ob u ie on buenos esul ados de e icacia y segu idad, pe o sigue siendo necesa ia más e idencia cien í ica pa a a ala su uso. 6) Los es udios pa a el a amien o con edolizumab no demos a on que es e uese e icaz pa a la EICH e ac a ia a co icoides. Tampoco se pudo asegu a que es a e apia uese la causan e de las oxicidades. 33 6. BIBLIOGRAFÍA - Agencia Española del Medicamen o y P oduc os Sani a ios (AEMPS). Cen o de In o mación Online de Medicamen os de la AEMPS (CIMA). [En línea]. [Consul ado en mayo y junio de 2022]. Disponible en: h ps://cima.aemps.es/cima/publico/home.h ml - Bazine A, Pop adi G. A gene al p ac i ione 's guide o hema opoie ic s em-cell ansplan a ion. Cu Oncol. 2019; 26 (3): 187-191. - Chen YB, Pe ales MA, Li S, Kempne M, Reynolds C, B own J, e al. Phase 1 mul icen e ial o b en uximab edo in o s e oid- e ac o y acu e g a - e sus-hos disease. Blood. 2017; 129 (24): 3256-3261. - Copelan EA. Hema opoie ic S em-cell T ansplan a ion. N Engl J Med. 2006; 354 (17): 1813-26. - Cu e C, An in JH. Mani es a ions and ea men o acu e g a - e sus-hos disease. In: Appelbaum FR FS, Neg in RS, eds. Thomas' Hema opoie ic Cell T ansplan a ion. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2009: 1287-1303 - Danylesko I, Bukauskas A, Paulson M, Peceliunas V, Gedde-Dahl D Y T, Shimoni A, e al. An i-α4β7 in eg in monoclonal an ibody ( edolizumab) o he ea men o s e oid- esis an se e e in es inal acu e g a - e sus-hos disease. Bone Ma ow T ansplan . 2019; 54 (7): 987-993. - De Jong CN, Saes L, Kle k CPW, Van de Kli M, Co nelissen JJ, B oe s AEC. E ane cep o s e oid- e ac o y acu e g a - e sus-hos disease: A single cen e expe ience. PLoS One. 2017; 12 (10): e0187184. - D obyski WR, Pasquini M, Ko a o ic K, Palme J, Douglas Rizzo J, Saad A, e al. Tocilizumab o he ea men o s e oid e ac o y g a - e sus-hos disease. Biol Blood Ma ow T ansplan . 2011; 17 (12): 1862-8. - Fe a a JL, Le ine JE, Reddy P, Holle E. G a - e sus-hos disease. Lance . 2009; 373 (9674): 1550-1561. - Fløisand Y, Laza e ic VL, Mae ens J, Ma sson J, Shah NN, Zachée P, e al. Sa e y and E ec i eness o Vedolizumab in Pa ien s wi h S e oid-Re ac o y Gas oin es inal Acu e G a - e sus-Hos Disease: A Re ospec i e Reco d Re iew. Biol Blood Ma ow T ansplan . 2019; 25 (4): 720-727. 34 - Fløisand Y, Sch oede MA, Che allie P, Selleslag D, De ine S, Ren e ia AS, e al. A phase 2a andomized clinical ial o in a enous edolizumab o he ea men o s e oid- e ac o y in es inal acu e g a - e sus-hos disease. Bone Ma ow T ansplan . 2021; 56 (10): 2477-2488. - Ghimi e S, Webe D, Ma in E, Wang XN, Dickinson AM, Holle E. Pa hophysiology o G HD and O he HSCT-Rela ed Majo Complica ions. F on Immunol. 2017; 8: 79. - Glucksbe g H, S o b R, Fe e A, Buckne CD, Neiman PE, Cli RA e al. Clinical mani es a ions o g a - e sus-hos disease in human ecipien s o ma ow om HL-A-ma ched sibling dono s. T ansplan a ion. 1974; 18 (4): 295-304. - Goop u M, An in JH. GVHD P ophylaxis 2020. F on Immunol. 2021; 12: 605726. - Jagasia MH, G einix HT, A o a M, Williams KM, Wol D, Cowen EW e al. Na ional Ins i u es o Heal h Consensus De elopmen P ojec on C i e ia o Clinical T ials in Ch onic G a - e sus-Hos Disease: I. The 2014 Diagnosis and S aging Wo king G oup Repo . Biol Blood Ma ow T ansplan . 2015; 21 (3): 389-401 e381. - Liu SN, Zhang XH, Xu LP, Wang Y, Yan CH, Chen H, e al. P ognos ic ac o s and long- e m ollow-up o basiliximab o s e oid- e ac o y acu e g a - e sus-hos disease: Upda ed expe ience om a la ge-scale s udy. Am J Hema ol. 2020; 95 (8): 927-936. - Mala d F, Huang XJ, Sim JPY. T ea men and unme needs in s e oid- e ac o y acu e g a - e sus-hos disease. Leukemia. 2020; 34 (5): 1229-1240. - Ma in PJ, Rizzo JD, Winga d JR, Ballen K, Cu in PT, Cu le C, e al. Fi s - and second-line sys emic ea men o acu e g a - e sus-hos disease: ecommenda ions o he Ame ican Socie y o Blood and Ma ow T ansplan a ion. Biol Blood Ma ow T ansplan . 2012; 18 (8): 1150-63. - Ma ínez C, Solano C, Fe á C, Sampol A, Valcá cel D, Pé ez-Simón JA. Alem uzumab as T ea men o S e oid-Re ac o y Acu e G a - e sus-Hos Disease: Resul s o a Phase II S udy. Biology o Blood and Ma ow T ansplan a ion. 2009; 15: 639-642. - Meh a RS, Saliba RM, Jan A, Shigle TL, Wang E, Nie o Y, e al. Vedolizumab o S e oid Re ac o y Lowe Gas oin es inal T ac G a -Ve sus-Hos Disease. T ansplan Cell The . 2021; 27 (3): 272.e1-272.e5. 35 - Nasse eddine S, Ra ei H, Elbahesh E, Tabba a I. Acu e G a Ve sus Hos Disease: A Comp ehensi e Re iew. An icance Res. 2017; 37 (4): 1547-1555. - Roddy JV, Ha e kos BM, McB ide A, Leininge KM, Jaglowski S, Penza S, e al. Tocilizumab o s e oid e ac o y acu e g a - e sus-hos disease. Leuk Lymphoma. 2016; 57 (1): 81-5. - Saad A, de Lima M, Anand S, Bha VR, Bookou R, Chen G e al. Hema opoie ic Cell T ansplan a ion, Ve sion 2.2020, NCCN Clinical P ac ice Guidelines in Oncology. J Na l Comp Canc Ne w. 2020; 18 (5): 599-634. - Sandmaie BM, Ko nbli B, S o e BE, Olesen G, Ma is MB, Langs on AA, e al. Addi ion o si olimus o s anda d cyclospo ine plus mycophenola e mo e il- based g a - e sus-hos disease p ophylaxis o pa ien s a e un ela ed non- myeloabla i e haemopoie ic s em cell ansplan a ion: a mul icen e, andomised, phase 3 ial. Lance Haema ol. 2019; 6 (8): e409-e418. - Sa an opoulos S, Ca dones AR, Sulli an KM. How I ea e ac o y ch onic g a - e sus-hos disease. Blood. 2019; 133 (11): 1191-1200. - Schni zle M, Hasska l J, Egge M, Be z H, Finke J. Success ul ea men o se e e acu e in es inal g a - e sus-hos esis an o sys emic and opical s e oids wi h alem uzumab. Biol Blood Ma ow T ansplan . 2009; 15 (8): 910-8. - Sengelø H, Pe e sen SL. [Bone ma ow ansplan a ion and chime ic an igen ecep o T cellula he apy]. Ugesk Laege . 2021; 183 (42): V03210280. - T a los GS. No mal s uc u e, unc ion, and his ology o he bone ma ow. Toxicol Pa hol. 2006; 34 (5): 548-65. - Zeise R, on Bubno N, Bu le J, Moh y M, Niede wiese D, O R, e al. REACH2 T ial G oup. Ruxoli inib o Glucoco icoid-Re ac o y Acu e G a - e sus-Hos Disease. N Engl J Med. 2020; 382 (19): 1800-1810. - Zhao Y, Wu H, Shi J, Luo Y, Li X, Lan J, e al. Ruxoli inib combined wi h e ane cep induce a apid esponse o co icos e oid- e ac o y se e e acu e g a s hos disease a e allogeneic s em cell ansplan a ion: Resul s o a mul i-cen e p ospec i e s udy. Am J Hema ol. 2020; 95 (9): 1075-1084.