Caracterización de la placa carotidea mediante resonancia magnética.

Tesis Doctoral CARACTERIZACIÓN DE LA PLACA CAROTÍDEA MEDIANTE RESONANCIA MAGNÉTICA Clara Inés Ruiz Guerrero Trabajo presentado para optar al grado de doctor por la Universidad de Sevilla Sevilla, Mayo 2017 UNIVERSIDAD DE SEVILLA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA MÉDICA Y BIOFÍSICA Autor: Clara Inés Ruiz Guerrero Director: Dr. Alejandro González García Unidad de Neurorradiología Intervencionista Facultativo Especialista del Área de Radiodiagnóstico Hospital Virgen del Rocío Sevilla Tutor: Prof. Dr. Juan José Toledo Aral Catedrático del Dpto. de Fisiología Médica y Biofísica Universidad de Sevilla INDICE DE ABREVIATURAS AB Arteria Basilar. ACAS Asymptomatic Atherosclerosis Study. ACM Arteria Cerebral Media. ACP Arteria Cerebral Posterior. ACV Accidentes cerebrovasculares. AF Amaurosis Fúgax. AHA American Heart Association. AIT Accidente isquémico transitorio. ANGIO-TC Angiografía por Tomografía Computerizada o Angio Tomografía ComputerizadaACM Arteria Cerebral Media. ASC Angioplastia y Stent Carotídeo. bFGF Basic fibroblastic Growth Factor. CAM Cellular Adhesion Molecule (Molécula de Adhesión Celular). CCD Carótida Común Derecha. CCI Carótida Común Izquierda. CI Claudicación intermitente. CREST Carotid Revascularization Endarterectomy vs Stenting Trial. DE Desviación Estándar. DM Diabetes Mellitus. EnC Endarterectomía Carotídea. ECST European Carotid Surgery Trial. ET-1 Endotelina-1. EVP Enfermedad vascular periférica HSA Hemorragia subaracnoidea. HTA Hipertensión Arterial. ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule-1 (Molécula de Adhesión Celular Intercelular tipo I). ICSS International Carotid Stenting Study. Ictus con LRM Ictus con Lesiones Residuales Mínimas. IGF Insuline-like Growth Factor (Factor de Crecimiento análogo a la Insulina). INE Instituto Nacional de Estadística. IVUS IntraVascular UltraSound (Ecografía Intravascular). KLF-2 Kruppel Like Factor-2. LDL Low Density Lipoproteins. MCP-1 Macrophage Chemoattractant Protein-1. mRS Escala de Rankin modificada. NAD(P)H oxidasa Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato Oxidasa. NASCET North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. NF-Kᵝ Nuclear Factor Kappa-Beta (Factor Nuclear Kappa-Beta). NO Nitric Oxide (Oxido Nítrico). OMS Organización Mundial de la Salud. PAI-1 inhibidor del activador del plasminógeno. PDGF Platelet Derived Growth Factor (Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas). PET Tomografía por Emisión de Positrones (Positron Emission Tomography). RM Resonancia Magnética. SEN Sociedad Española de Neurología. TC Tomografía Computerizada. TCO Tomografía de Coherencia Óptica. TGF-ᵝ Transforming Growth Factor ᵝ (Factor de Crecimiento Transformante ᵝ). TOFMIP Time of Flight Maximum Intensity Projection o secuencia Time of Flight en Proyección de Máxima Intensidad. VCAM-1 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (Molécula de Adhesión Celular Vascular tipo I). VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Factor de Crecimiento Endotelial).! INDICE DE TABLAS Tabla 1 ……………… página 12 Tabla 2 ……………… página 19 Tabla 3 ……………… página 33 Tabla 4 ……………… página 39 Tabla 5 ……………… página 52 Tabla 6 ……………… página 53 Tabla 7 ……………… página 54 Tabla 8 ……………… página 55 Tabla 9 ……………… página 56 Tabla 10 …………….. página 57 Tabla 11 …………….. página 58 Tabla 12 …………….. página 59 Tabla 13 …………….. página 60 Tabla 14 …………….. página 62 Tabla 15 …………….. página 63 Tabla 16 …………….. página 77 Tabla 17 …………….. página 85 Tabla 18 …………….. página 86 Tabla 19 …………….. página 86 Tabla 20 …………….. página 86! INDICE DE FIGURAS Figura 1 ……………… página 4 Figura 2 ……………… página 28 Figura 3 ……………… página 29 Figura 4 ……………… página 29 Figura 5 ……………… página 30 Figura 6 ……………… página 30 Figura 7 ……………… página 31 Figura 8 ……………… página 38 Figura 9 ……………… página 40 Figura 10 …………….. página 41 Figura 11 …………….. página 42 Figura 12 …………….. página 43 Figura 13 …………….. página 44 Figura 14 …………….. página 44 Figura 15 …………….. página 45 Figura 16 …………….. página 45 Figura 17 …………….. página 46 Figura 18 …………….. página 47 Figura 19 …………….. página 47 Figura 20 …………….. página 48 Figura 21 …………….. página 49 Figura 22 …………….. página 67 Figura 23 …………….. página 85 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 2.- Arteriosclerosis carotídea. 2.1. Introducción. Definición de arteriosclerosis. La arteriosclerosis es un proceso sistémico que afecta a la pared arterial de todas las arterias del organismo, siendo el ictus isquémico, los eventos cardiovasculares o la claudicación intermitente manifestaciones de la misma, dependiendo de la localización y evolución de las placas arterioscleróticas, que son las lesiones propias de este proceso18. Las placas arterioscleróticas son placas fibroadiposas que se desarrollan en la íntima arterial y sobresalen hacia la luz del vaso de modo variable, disminuyendo el calibre de la luz arterial, produciendo conforme se van desarrollando un debilitamiento de la media subyacente. Suelen ser excéntricas, es decir, que afectan a una parte de la circunferencia del vaso, aunque tienden a coaslecer18,19 y se sitúan típicamente en aquellas localizaciones donde el flujo laminar, propio de segmentos rectos, cambia a turbulento, característico de segmentos arteriales irregulares como las bifurcaciones, ramificaciones y las curvas18,20. Los lechos vasculares más afectados por orden decreciente son la aorta abdominal, las arterias coronarias, las arterias iliacas y femorales y la bifurcación carotídea19. Las placas de ateroma desarrolladas o maduras presentan componentes bien diferenciados. La capa más superficial en contacto con la luz arterial se denomina envoltura fibrosa o “cap fibroso” y está compuesta por células musculares lisas en proliferación y tejido conjuntivo bastante denso que da un aspecto más firme a esta región de la placa y que está conformado por una matriz extracelular compuesta de colágeno, elastina, proteoglicanos y neovasos. Entre los componentes del cap fibroso se encuentran también escasos macrófagos, células espumosas y linfocitos. Existe una mayor concentración de estas células hacia los extremos del cap fibroso y algo en profundidad, en lo que se conoce como “hombro de la placa”. El centro de la placa se denomina centro necrótico o “core lipídico-necrótico” y contiene una masa desorganizada de lípidos extracelulares (fundamentalmente colesterol y sus ésteres), cristales de colesterol, fibrina, trombo en diversas fases de organización, diversas proteínas del plasma, restos "8 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética celulares y células espumosas, en su mayoría macrófagos cargados de lípidos aunque también existen algunas células musculares lisas que acumulan lípidos. 2.2. Fisiopatología. Últimamente se ha avanzado mucho en la investigación sobre la fisiopatología de la placa arteriosclerótica, aunque quedan muchos interrogantes sin responder sobre su evolución. En las placas carotídeas el conocimiento disponible actualmente procede de estudios de autopsias y especímenes de endarterectomía en humanos y de estudios en animales. En las autopsias y especímenes de endarterectomía, se estudian las lesiones en un momento determinado de su progresión, siendo imposible un seguimiento en el tiempo que ayude a determinar su historia natural. Los estudios en animales de laboratorio, fundamentales hoy en día, se realizan sobre placas asintomáticas presentes en animales genéticamente modificados para presentar hipercolesterolemia, por lo que el desarrollo de las placas está acelerado y se aleja de la realidad18,21. A ésto se suma la imposibilidad de estudiar todos los tipos de lesiones ya que es raro que las placas evolucionen más allá de un tipo IV de la clasificación de la American Heart Association (AHA)21 (tabla 2). Por estos motivos se conocen mejor las causas, origen y arquitectura de las placas (se han clasificado las placas en diferentes tipos según su composición histológica, ver clasificación histológica de la AHA) que sus mecanismos de progresión, evolución y la asociación de su composición a las diversas manifestaciones clínicas (ictus isquémico, AIT o amaurosis fugax en el caso de la placa carotídea). 2.2.1. Causas de la arteriosclerosis. La arteriosclerosis es un proceso multicausal relacionado con factores de riesgo cardiovascular que podríamos denominar “clásicos”: el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes mellitus y el sexo masculino18,19. También parece existir una cierta predisposición genética, puesto que suele existir una historia familiar18. Una de las causas que parece tener más peso en la génesis de las placas es la concentración de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, siendo las LDL (Low Density Lipoprotein) las más numerosas. En animales de laboratorio una alta concentración de LDL puede por sí misma ser suficiente para originar una placa, aunque aunque en la realidad ésta es el resultado de la interacción de varios factores18. Otro factor importante en el inicio y progresión de la placa es la pérdida del flujo laminar. A medida que la placa va creciendo cambia la arquitectura de la pared "9 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética arterial y, por tanto, cambia el patrón de flujo local, que puede pasar a más turbulento. Es posible que el flujo arterial desempeñe también un papel importante en la ruptura de la placa de ateroma 18,20. 2.2.2. Estructura de la pared arterial. Componentes de la íntima arterial. La pared arterial está formada por tres capas que son, desde fuera hacia la luz arterial la túnica adventicia, la túnica media y la túnica íntima. La túnica adventicia está formada por colágeno y fibroblastos y contiene los vasa vasorum. La túnica media está formada por células musculares lisas dispuestas circunferencialmente en una capa más interna y longitudinalmente en su capa más externa. Las arterias intracraneales presentan la particularidad de carecer de lámina elástica externa entre la túnica media y la túnica adventicia. La túnica íntima es la capa más interna de la pared arterial. Es en esta capa donde se desarrollan las placas de ateroma. Se encuentra separada de la media por la lámina elástica interna, que falta parcial o totalmente en las bifurcaciones, ramificaciones de vasos y en las curvas, coincidiendo con los lugares donde el flujo es turbulento y se desarrollan las placas de ateroma. El espesor de la íntima normal es variable, de 0.1 a 1.0 mm. Bajo el endotelio, que es la primera capa de células intimales que se encuentra en contacto con el torrente sanguíneo, se distinguen dos regiones. En primer lugar se encuentra la llamada “capa rica en proteoglicanos” que contiene abundantes proteoglicanos, fibras elásticas, células musculares lisas ricas en retículo endoplasmático rugoso (o de tipo sintético) y células musculares lisas ricas en fibras contráctiles de actina y miosina (o de tipo contráctil). Más profundamente y adyacente a la túnica media se encuentra la capa musculoelástica cuya matriz presenta un mayor contenido en colágeno y fibras elásticas y donde el tipo celular predominante son las células musculares lisas de tipo contráctil22. 2.2.3. Reacción de los componentes de la íntima a los factores de riesgo e interacción entre ellos en la génesis y progresión de la placa arteriosclerótica. El endotelio colabora en procesos importantes como la coagulación, el mantenimiento del tono arterial y en diversos mecanismos antiinflamatorios. "10 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Además, el endotelio produce y expresa moléculas que impiden la trombosis, regulan el tono arterial y tienen una función antiinflamatoria23. En la tabla 1, se resumen las sustancias más importantes producidas por el endotelio y sus efectos. Es especialmente interesante la baja adhesividad en condiciones basales de los leucocitos a las células endoteliales, debido a la escasa expresión de receptores VCAM-1 por éstas, mediada por el factor Kruppel Like 2 (KLF2) 18,19,23. El endotelio es sensible a estímulos de índole física, como el flujo turbulento y de índole humoral, como las altas concentraciones de LDL, el resto de factores cardiovasculares clásicos y la inflamación18,20,23. Estos estímulos afectan a la expresión y transcripción génicas de la célula endotelial originando una “disfunción endotelial”, pasando del estado antitrombótico – antiinflamatorio basal a un estado protrombótico – proinflamatorio (tabla I). La célula endotelial disfuncionante aumenta su permeabilidad a las LDL y la adhesividad de los leucocitos por la expresión de V-CAM (por la expresión de Factor Nuclear-ᴷᵝ) e I-CAM. Mediante la producción de MPC-1 (Macrophague Chemoattractant Protein-1) las células endoteliales facilitan el paso de los leucocitos a la íntima18,23,24,25. El endotelio también participa en los procesos oxidativos, fundamentales en la arteriosclerosis, al aumentar la producción del anión superóxido y de angiotensina II (ésta última potencia la actividad de las NAD(P)H oxidasas) y la inhibición de la superóxido dismutasa, enzima con función antioxidante23,24,25. Las LDL integradas en la íntima serán fagocitadas por las células musculares lisas y los macrófagos allí presentes y por los leucocitos migrados desde el torrente sanguíneo dando lugar a las “células espumosas” que atraen a más leucocitos y activan más a las células endoteliales mediante la secreción de sustancias quimiotácticas18,19,20. Las células espumosas oxidan las LDL que se depositan en la matriz intimal18. Las LDL oxidadas promueven la inflamación por su acción quimiotáctica sobre los leucocitos y por el efecto activador que ejercen sobre las células endoteliales19,23,24. Todas estas cascadas de activación de mecanismos inflamatorios y oxidativos interconectados conducen a la consolidación de un círculo vicioso cuyo resultado es un aumento de lípidos en la íntima, primero intracelulares en las células espumosas y luego extracelulares, mayor número de células espumosas e inflamatorias, mayor inflamación, apoptosis y muerte celular de las células "11 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética espumosas, con liberación de su contenido lipídico al core. Los lípidos extracelulares y los productos de degradación celular formarán el core lipídico-necrótico, que ocupa el centro de la placa y cuya acumulación progresiva contribuirá a la progresión de la misma. Además de la acumulación de lípidos en el core necrótico lipídico existen otros procesos que determinan la evolución de la placa como son la hemorragia intraplaca y la trombosis de la misma. Esta última junto con el porcentaje de sección de la arteria englobada por el core lipídico-necrótico influyen en el grado de estenosis causado por la placa, como se verá a continuación. 2.2.4. Progresión de la placa arteriosclerótica. Hemorragia intraplaca. En las placas arterioscleróticas avanzadas (a partir del tipo IV de la clasificación histológica de la AHA, (tabla 2) se ha observado la presencia de vasos frágiles de pequeño tamaño denominados neovasos26. Al parecer, éstos proceden en su mayoría de los vasa vasorum de la adventicia, aunque TABLA 1. SUSTANCIAS PRODUCIDAD POR EL ENDOTELIO EN CONDICIONES BASALES Y CUANDO ES ESTIMULADO POR LOS DIFERENTES FACTORES CAUSANTES DE LA ARTERIOSCLEROSIS23, 25. NO: Nitric Oxide. TGF-ᵝ: Transforming Growth Factor ᵝ. ET-1: Endotheline-1; Endotelina-1. PDGF: Platelet Derived Growth Factor. bFGF: basic Fibroblastic Growth Factor. IGF: Insuline-like Growth Factor. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno. CAM: Cellular Adhesion Molecule. VCAM-1: Vascular Cellular Adhesion Molecule-1. ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule-1. NF-Kᵝ: Nuclear Factor Kappa-Beta. VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor. ENDOTELIO EN EQUILIBRIO ENDOTELIO DISFUNCIONANTE Vasodilatadores NO, prostacliclina, bradicinina, CNP Vasoconstrictores ET-1, angiotensina-II, tromboxano A2, radicales oxidantes, prostaglandina H2. Antiproliferativos NO, prostaciclina, TGF-ᵝ, heparán sulfato. Pro-proliferativos ET-1, angiotensina-II, radicales oxidantes, PDGF, bFGF, IGF, interleucinas. Antitrombóticos NO, prostaciclina, trombomodulina, activador del plasminógeno, proteina C, inhibidor del factor tisular, factor de von Willebrand. Pro-trombóticos ET-1, radicales oxidantes, PAI-1, tromboxano A2, fibrinógeno, factor tisular. Antiinflamatorios Fibrinógeno Pro-inflamatorios CAMs (P- y E- selectina, ICAM, VCAM) quimioquinas, NFᴷ-ᵝ Permeabilidad Receptor para productos avanzados de la glicoxilación. Angiogénesis VEGF "12 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética también pueden derivar de la invaginación del endotelio luminal23,26. Los neovasos están tapizados por un “microendotelio” que presenta la misma disfunción endotelial, o incluso mayor, que el “macroendotelio” de la arteria donde se encuentra la placa23. Además de constituir una fuente de oxígeno y nutrientes para la placa de ateroma, la presencia de neovasos aumentan de la superficie de adhesión, migración y activación de leucocitos al expresar el microendotelio V-CAM18,23. Los neovasos son extremadamente frágiles, ya que carecen de células de soporte, por lo que son propensos a la ruptura. En ocasiones el cap fibroso se fisura, normalmente en el hombro de la placa, y dejar pasar sangre del torrente sanguíneo al interior de la placa21,22. La hemorragia intraplaca, que es más frecuente en las lesiones que causan de un 50 a un 75% de estenosis luminal, contribuirá a un aumento de macrófagos espumosos en la capa fibrosa y del tamaño del core lipídico-necrótico. Los productos derivados de la degradación de la hemorragia actúan estimulando la migración y proliferación de células inflamatorias y células musculares lisas y la producción de proteínas de matriz por estas últimas18,23. El colesterol libre del core lipídico necrotico procede no sólo de las células apoptóticas y de los macrófagos espumosos sino también de la membrana plasmática de los eritrocitos de la hemorragia intraplaca27. 2.2.5. Progresión de la placa arteriosclerótica: Remodelamiento positivo y remodelamiento restrictivo. De acuerdo con las observaciones de Glagov et al28 en placas arterioscleróticas coronarias, la progresión de placa de ateroma no produce una disminución secundaria de la luz arterial hasta que la placa no afecta al 40% de la sección de la arteria. Antes de llegar a este umbral crítico, se produce un aumento de la sección total de la arteria sin disminución de la luz arterial, es decir, existe una distensión de la pared arterial. Este fenómeno se conoce como “remodelamiento positivo” o “fenómeno de Glagov" y explica la existencia de placas de tamaño considerable que no causan una estenosis secundaria importante. Varios estudios histológicos y de ecografía intravascular en coronarias29, 30 y mediante TC y RM en carótidas31,32 han demostrado que las placas con un remodelamiento positivo están asociadas a la "13 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética presencia de un mayor core lipídico, mayor densidad de macrófagos, hemorragia intraplaca, ruptura del cap fibroso y cap fibroso fino, factores todos ellos asociados con un mayor riesgo de ictus. Una vez que la placa sobrepasa el umbral crítico de Glagov (40% de la sección de la arteria) aparece la estenosis o “remodelamiento negativo”, importante en la fisiopatología de los eventos isquémicos secundarios a arteriosclerosis y actualmente único criterio para endarterectomía. Llegados a este punto, se ha observado una pérdida de células musculares lisas en la túnica media, hecho que parece estar relacionado con la limitación de la capacidad adaptativa de ésta 21. La ruptura y reparación repetidas de la placa también juegan un papel importante en el remodelamiento negativo como se verá a continuación. 2.2.6. Progresión de la placa arteriosclerótica: Trombosis y estenosis. Tanto la formación de un trombo en la superficie de la placa como la disminución del calibre de la luz arterial secundario a su crecimiento pueden dar lugar, independientemente o asociados, a un ictus isquémico. Se desconoce la secuencia exacta de acontecimientos que da lugar a una trombosis de la placa. En base a sus estudios sobre la placa arteriosclerótica en las arterias coronarias, Virmani et. al21 proponen tres mecanismos de trombosis, también válidos para la placa carotídea. La ruptura del cap fibroso consiste en una solución de continuidad del cap, previamente adelgazado, que pone en contacto el core necrótico-lipídico altamente trombogénico con el torrente sanguíneo. La erosión de la placa deja expuesta la íntima subyacente rica en factores trombogénicos al torrente sanguíneo, desencadenándose una trombosis sin ruptura del cap fibroso. Por último los “nódulos cálcicos” intimales de morfología redondeada que protruyen hacia la luz arterial se asocian a una disrupción sin ruptura de la arquitectura del cap fibroso que desencadena una trombosis cuya fisiopatología no se ha comprendido del todo21. La mayoría de las trombosis arteriales coronarias y carotídeas son secundarias a una ruptura del cap, un porcentaje menor a erosión de la placa , que es más frecuente en las placas coronarias que en las carotídeas. El mecanismo de trombosis menos frecuente y menos conocido es el del nódulo cálcico, que se da algo más en la placa carotídea que en la placa coronaria 27. "14 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Los mecanismos de trombosis se han asociado a placas con determinadas características histológicas. La ruptura del cap aparece asociada a placas con un cap adelgazado, abundante infiltrado inflamatorio formado fundamentalmente por macrófagos y un core necrótico-lipídico bien desarrollado. Estas placas son la principal causa de trombosis en varones y mujeres mayores de 50 años y están asociadas a hiperlipidemia21. Las placas erosionadas se caracterizan en su mayoría por presentar un cap formado por células musculares lisas, matriz extracelular rica en proteoglicanos y un core lipídico poco abundante o incluso ausente. El mecanismo por el que se desencadena la trombosis en este tipo de placa podría ser el vasospasmo. Son la principal causa de trombosis en mujeres menores de 50 años y en fumadores21. Las placas con nódulo calcificado parecen asociarse a placas cicatrizadas21, 27. De todas las lesiones precursoras de trombosis la mejor conocida es la ruptura del cap, que va precedida de un adelgazamiento del mismo. El adelgazamiento del cap se debe en parte a la baja capacidad de replicación de las células musculares lisas intimales, a su muerte por apoptosis y a la disminución de la síntesis de colágeno por parte de las mismas, que hace que el cap sea menos elástico y más propenso a la ruptura34. Los macrófagos, muy abundantes en este tipo de placas, producen proteasas que degradan la matriz del cap debilitándolo y haciéndolo cada vez más fino. Estas mismas proteasas parecen estar implicadas en el remodelamiento positivo35. También son producidos por los macrófagos el factor tisular, que favorece el inicio de la cascada trombótica, y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) que inhibe la actividad del fibrinógeno aumentando la estabilidad del trombo. Cuando el cap fibroso se rompe, el contenido de la placa de ateroma entra en contacto con la luz arterial y se produce una trombosis en la superficie de la placa. En ocasiones esta trombosis puede ser fatal conduciendo a una obstrucción del vaso portador, como ocurre en la circulación coronaria, o a un embolismo distal, normalmente sin oclusión arterial, más frecuente en arterias de mayor calibre y flujo como las carótidas28. En cualquier caso, se produce una interrupción secundaria del flujo y una isquemia distal. En otras ocasiones la ruptura puede repararse quedando el trombo incorporado a la placa y contribuyendo a su crecimiento y a la estenosis de la luz arterial por el fenómeno de "15 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética remodelamiento restrictivo35. La ruptura y reparación de la placa de forma repetida está asociada a la estenosis. La fibrina intramural que aparece durante la reparación intimal podría producir una retracción de la pared arterial y ser uno de los factores que limitan la capacidad adaptativa de la arteria, junto con la pérdida de la capacidad adaptativa de la túnica media como ya se ha visto anteriormente. El colágeno producido durante la reparación daría lugar a la aparición de una íntima más rígida que también puede favorecer el viraje de remodelamiento positivo a remodelamiento negativo. La reparación de la placa rota cambia la configuración de la superficie de la misma, haciendo que la relación entre ésta y el flujo sanguíneo sea diferente, de modo que los lugares más propensos a la ruptura y al desarrollo de un nuevo core lipídico necrótico también cambian. Ésto explica la existencia de placas con un aspecto multiestratificado "multilayered fibroatheroma"36 y explicaría la asociación entre las placas fibrocálcicas y la estenosis arterial grave21. Se desconoce el motivo por el que las placas rotas evolucionan hacia la trombosis y aparición de sintomatología o hacia la reparación del cap roto con inclusión del trombo y progresión de la placa con estenosis luminal. 2.2. Clasificación histológica de la placa arteriosclerótica. En la década de los 90 el Comité de Lesiones Vasculares de la AHA propuso una definición de la íntima normal y de las lesiones prearterioscleróticas26 y posteriormente una clasificación de las lesiones arterioscleróticas basándose en estudios histológicos, de microscopía electrónica e inmunohistoquímica realizados en seres humanos y animales de laboratorio, resultando las seis categorías que se resumen a continuación35 junto con la descripción histológica del engrosamiento intimal adaptativo (tabla 2). Engrosamiento intimal adaptativo. No es una lesión arteriosclerótica. Se trata de un engrosamiento fisiológico de la íntima en respuesta a variaciones del flujo, tensión sobre la pared o ambos. Los hay de dos tipos: el excéntrico, asociado a los ostium de salida de las arterias y al inicio de las ramas arteriales y el difuso, que no se ha relacionado con ninguna configuración arterial en concreto. El engrosamiento de tipo excéntrico o focal suele coincidir con los lugares donde más tarde "16 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética se desarrollaran las placas de ateroma, pero no todos los engrosamientos intimales focales dan lugar a una placa y no todas las placas se originan sobre este tipo de engrosamientos, aunque es lo más frecuente. Lesiones de tipo I o “lesión inicial”. Pequeños acúmulos de macrófagos cargados de lípidos (células espumosas macrofágicas) no visibles sin ayuda del microscopio y más frecuentes en niños, aunque pueden encontrarse también en adultos. Desde un punto de vista funcional estas regiones muestran un mayor recambio de células endoteliales y musculares y una mayor concentración de lipoproteínas y otras proteínas plasmáticas. Lesiones de tipo II. Se pueden distinguir varias capas de células espumosas que pueden ser macrófagos o células musculares. Aumenta el número de macrófagos sin contenido lipídico y se encuentran linfocitos T, aunque en menor número que los macrófagos. La carga lipídica de la lesión es en su mayoría intracelular. Dentro de esta categoría está incluida la “estría grasa” que recibe este nombre porque es visible a simple vista como una estría amarilla en la pared interna de la arteria. No todas las lesiones de tipo II son estrías grasas, existen otras lesiones no evidentes a simple vista que se desarrollan a partir de un engrosamiento intimal adaptativo en las que el acúmulo de lípidos no se encuentra inmediatamente bajo la superficie endotelial, si no bajo el engrosamiento intimal, siendo menos perceptible. Las lesiones de tipo II con origen en un engrosamiento intimal adaptativo, presentan más células musculares lisas y progresan a lesiones tipo III se denominan tipo IIa. El resto, que suele ser la mayoría de lesiones tipo II, constituye la categoría IIb. Lesiones de tipo III, preateroma o lesión de transición. Se caracteriza por la presencia de pequeños depósitos de material lipídico extracelular que ocupan el lugar de la matriz extracelular entre las capas de células musculares lisas del engrosamiento intimal adaptativo a las que desplazan. Estos depósitos se encuentran bajo las capas de macrófagos y células espumosas anteriormente descritos. Lesiones tipo IV o ateroma. Se caracterizan por una desorganización intimal secundaria a una acumulación de lípidos, el core lipídico, que ocupa el centro de la placa. El espacio que queda entre el core y la luz del vaso, denominado cap fibroso, está formado por una íntima casi normal, "17 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética colocados distalmente a la placa carotídea, a modo de paraguas que intercepta las partículas desprendidas, los dispositivos de protección de émbolos más extendidos. 4.2. Caracterización de la placa arteriosclerótica por métodos de imagen. El “gold standard” en imagen para la medida de la estenosis secundaria a una placa arteriosclerótica es la arteriografía que da información sobre el grado de estenosis, su repercusión hemodinámica, la presencia de úlceras que se correlaciona con la repetición de un ictus ipsilateral46 y la presencia de grandes calcificaciones. Se han desarrollado diferentes métodos de imagen que permiten la detección la placa y la medida del grado de estenosis que produce, con los que se puede evaluar de forma más o menos exacta la composición de la placa, lo que permite identificar las placas vulnerables o inestables. Al ser métodos que no requieren la extracción de la lesión se pueden realizar exploraciones seriadas que dan información sobre la historia natural de la placa y realizar un seguimiento del tratamiento realizado ya sea médico, quirúrgico o endovascular. Podemos clasificar los diferentes métodos de imagen en mínimamente invasivos: ecografía intravascular con histología virtual (VH-IVUS) y tomografía de coherencia óptica (TCO) y en no invasivos: ecografía, tomografía computerizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET) y resonancia magnética (RM). 4.2.1. Métodos de imagen invasivos. La ecografía intravascular con histología virtual (VH-IVUS) es un método que permite delimitar la extensión de la placa de ateroma, detectar de calcificaciones yuxtaluminales y la presencia de core lipídico-necrótico. Esta información es de gran valor durante la ASC puesto que ayuda en la elección del tamaño y tipo de stent (celda abierta o cerrada). Los principales inconvenientes de la técnica son su limitación a la hora de diferenciar entre el core necrótico y la hemorragia intraplaca, la sombra sónica producida por grandes calcificaciones que limita el análisis de la placa bajo éstas y la ocasional falta de exactitud para delimitar la lámina elástica interna del software, que obliga a una modificación manual, con el consecuente consumo de tiempo, existiendo además una importante variabilidad interoperador. En el estudio CAPITAL se valida el análisis de la composición de la placa carotídea mediante VH-IVUS comparándolo con el análisis histológico que es la técnica de referencia "24 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética o gold standard47. Sin embargo el VH-IVUS no tiene la capacidad de evaluar directamente el estado del cap, definiéndose la placa vulnerable o “thin cap atheroma” como aquella que presenta un core lipídico-necrótico de más de un 10% del total del área de la sección de la placa encontrándose el core adyacente a la luz arterial. La tomografía de coherencia óptica (TCO) es una nueva técnica de imagen invasiva que ha comenzado a utilizarse en cardiología donde ya se han realizado estudios de validación histológica para la composición de la placa arteriosclerótica coronaria. Se basa en la recogida de la luz reflejada por las diferentes estructuras tras la emisión desde una fuente endovascular. Es la técnica con mayor resolución espacial en la actualidad (entre 10 y 15 µm), con capacidad para dar información detallada sobre el estado del cap, aunque con un poder de penetración limitado. También permite la caracterización de los diferentes componentes de la placa. Debido a que la sangre también refleja la luz, es necesario inyectar suero o contraste durante la adquisición de las imágenes para evitar artefactos. Se estima que el riesgo de complicaciones durante su utilización es el mismo que para el IVUs pero aún no se han realizado estudios específicamente dirigidos a la TCO y se ha utilizado poco en carótidas. Por lo tanto se trata de una técnica prometedora de la que hay que obtener más información respecto a su uso y seguridad en carótidas48. 4.2.1. Métodos de imagen no invasivos. Generalmente los métodos no invasivos son técnicas de más fácil acceso y disponibilidad siendo más adecuados para realizar estudios de cribado y seguimiento de las placas. La ecografía es una técnica muy accesible y económica. En modo B se ha utilizado para medir el grado de estenosis causado por la placa y el índice íntima-media49 y con el modo Doppler se puede estimar la estenosis carotídea, cuantificando la velocidad pico en sístole y diástote o su relación. Los estudios con contraste ecográfico (Sonovue) permiten visualizar los vasa vasorum50, cuya presencia está relacionada con la hemorragia intraplaca y el aumento del core de la placa. Con una sonda de alta frecuencia se puede determinar el grado de irregularidad de la superficie de la placa que parece estar en relación con el riesgo de ictus51. Los principales inconvenientes son, al igual que el IVUS, el artefacto de sombra sónica en los casos en los que hay calcificaciones, la imposibilidad de distinguir "25 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética la hemorragia intraplaca del core lipídico, la variabilidad interoperador y la imposibilidad de analizar del cap. En placas altas, el análisis se encuentra anatómicamente limitado por la mandíbula52. La TC y angio-TC son técnicas que suelen formar parte del estudio de los pacientes que presentan un accidente cerebrovascular, ampliamente accesibles, con alta resolución temporal y espacial, muy sensibles para la detección de calcificaciones y que, tras la inyección de contraste y realizando una adquisición en tiempo arterial, permite calcular el grado de estenosis que ocasiona la placa y apreciar las ulceraciones53, 54. En varios estudios se ha demostrado que es posible distinguir la ruptura del cap55, 56. Whintermark et al. demostraron que cuando las placas son de un tamaño considerable se puede realizar la distinción entre los diferentes componentes de la misma de un modo cuantitativo en unidades Hounsfield mediante un sotfware específico, aunque el número de pacientes incluido en su estudio era sólo de 8. En las placas de menor tamaño sigue siendo difícil realizar la distinción entre los elementos “blandos” de la placa (cap, hemorragia y core)55. La PET es una técnica mucho menos disponible y más cara, por lo que es improbable que pueda generalizarse su uso en la práctica clínica para el estudio de la placa carotídea. Presenta la desventaja de no ofrecer una buena definición anatómica ni de distinguir entre los componentes de la placa pero demuestra con una alta sensibilidad la inflamación característica de las placas vulnerables57. "26 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 5.- Imagen por resonancia magnética. La RM es una técnica no invasiva, cada vez más accesible por la instalación creciente de nuevas unidades, muchas de ellas ya con un campo de 3T. Permite valorar tanto el grado de estenosis luminal, con alta sensibilidad y especificidad en comparación con la arteriografía58, como el fenómeno de remodelamiento positivo y el volumen de la placa. Su utilidad para distinguir los componentes críticos de la placa, es decir, las calcificaciones, el cap fibroso, el core necrótico lipídico y la hemorragia intraplaca ha quedado demostrada en varios estudios tanto in vitro como in vivo de forma preoperatoria, en los que se utilizó la histología como gold estándar59 a pesar de la heterogeneidad de estos estudios. La mayoría de ellos fueron realizados con campos de 1.5 T, demostrándose más tarde que no hay diferencias en la apariencia de los componentes de la placa cuando las imágenes se obtienen en campos de 3T60 . La definición de la pared arterial y el contraste entre los componentes de la placa en RM es probablemente superior al del resto de otras técnicas de imagen. En la literatura se puede encontrar múltiples tipos de secuencias y protocolos diferentes para caracterizar la placa. Existen incluso series de casos dedicadas a estudiar una sola secuencia o una sola característica característica de la placa. Dada la complejidad del contraste de los diferentes elementos de la placa se recomienda utilizar protocolos con múltiples secuencias para lograr una adecuada caracterización. 5.1. Identificación de los componentes de la placa por RM. A continuación se describe la señal de los diferentes componentes de la placa en RM de 1.5 T con el protocolo de múltiples secuencias utilizado en nuestro estudio y descrito por Oppenheim el al.61 resumido en la tabla 4. "27 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Calcificaciones. Las calcificaciones están compuestas por hidroxiapatita. Debido a su baja densidad protónica y efectos de susceptibilidad magnética, son hipointensas en todas las secuencias (Fig. 2). Pueden estar situadas adyacentes al lumen o cubrir la pared entera en caso de macrocalcificaciones62. Hemorragia intraplaca. La señal de la hemorragia intraplaca depende de la estructura de la hemoglobina y su estado de oxidación. Al mezclarse la sangre con otros componentes de la placa, la señal de la hemorragia intraplaca es más complicada de analizar que la de un hematoma cerebral. No obstante es posible diferenciar entre hemorragia intraplaca fresca (menos de 1 semana de evolución) y hemorragia intraplaca reciente (1 – 6 semanas de antigüedad) . En la primera, la señal viene determinada por la "28 Figura 2. Comportamiento típicamente hipointenso de la calcificación (flecha gruesa) en todas las secuencias. Asterisco: vena yugular; Flecha fina: carótida común. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética metahemoglobina intracelular y aparece hiperintensa en T1 y 3D-TOF e isointensa o hipointensa en T2 y DP. En la hemorragia intraplaca reciente la señal, que corresponde a metahemoglobina extracelular, es hiperintensa en todas las secuencias, sobre todo en las secuencias 3D-TOF y T1 (Fig. 3). La hemorragia crónica presenta una señal disminuida en todas las secuencias62, 63. Core lipídico. El componente lipídico de la placa arteriosclerótica no contiene triglicéridos por lo que no se suprime con las técnicas de supresión grasa. Está constituido por colesterol y ésteres de colesterol. Las lipoproteínas que contienen el colesterol tienen una estructura micelar. Éstas son destruidas por oxidación existiendo entonces intercambios entre los ésteres del colesterol y agua. Como consecuencia el core lipídico tiene un T2 corto, es decir es hipointenso en T2, y presenta una señal intermedia en DP 64. Su identificación se basa precisamente en el cambio de señal intermedia en DP "29 Figura 3. Hemorragia intraplaca hiperintensa en todas las secuencias (flecha gruesa) acompañada de ruptura del cap visible en la secuencia TOF (flecha fina). La hemorragia es menos visible en la secuencia T2 por la presencia de calcificaciones hipointensas yuxtaluminales y en profundidad. Figura 4. Disminución de la relajación transversal de los lípidos: en T2 el core lipídico (flecha gruesa) es ligeramente más hipointenso que en DP. Asterisco: vena yugular. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética a señal moderadamente hipointensa en T2, fenómeno que se conoce como relajación transversal de los lípidos 62 (Fig. 3). Las secuencias T1 pre y post administración de gadolinio ayudan a diferenciar el core lipídico necrótico del tejido fibroso, ya que el core, al estar peor vascularizado muestra un realce menor que el tejido fibroso (Figs. 4 y 5)65. Matriz extracelular. El componente fibroso corresponde a la matriz extracelular que modifica las interacciones aguaproteínas y reduce el T1, por lo que aparece moderadamente hiperintensa en T1. El componente fibroso se describe como isointenso o moderadamente hiperintenso en relación con la musculatura adyacente en las secuencias T1, T2 y DP y como un área isointensa en las secuencias TOF (Fig. 6)62. "30 Figura 5. Ausencia de realce del core lipídico-necrótico (flecha) y relajación transversal de los lípidos entre la secuencia T2 y DP. Figura 6. Placa fibrosa con algunas calcificaciones finas. Aspecto moderadamente hiperintenso en T1, T2 y DP, con realce en T1 gadolinio. La porción no realzada en T1 gadolinio corresponde a calficicaciones que son hipointensas en todas las secuencias (flechas). Asterisco: vena yugular. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Cap fibroso. El cap fibroso se identifica en secuencias TOF como una banda hipointensa entre la luz y el contenido de la placa. Si dicha banda es gruesa, se dice que el cap fibroso está indemne y es grueso. Si no se observa ninguna banda entre la luz arterial y el contenido de la placa, estamos ante un cap fino pero indemne mientras que si no se observa banda hipointensa y en su lugar existe una hiperintensidad adyacente a la luz, se dice que existe disrupción del cap fibroso. En este caso la región hiperintensa corresponde a una hemorragia intraplaca fresca adyacente a la luz o a un trombo reciente en la luz de la arteria (Fig. 3 y 7)66. En las secuencias T2 el cap fibroso se identifica como una hiperintensidad entre la luz arterial, que es hipointensa, y el contenido de la placa. Cuando existe una ruptura del cap fibroso ésta aparece como una pérdida de la hiperintesidad yuxtaluminal en secuencias potenciadas en T2 (Fig 7) 67, 68. Existen situaciones que pueden dificultar la evaluación del estado del cap fibroso. La presencia de calcificaciones adyacentes a la luz es una de ellas. Las calcificaciones aparecen hipointensas en todas las secuencias, por lo que en secuencias T2 pueden ser confundidas con soluciones de continuidad del cap fibroso que es hiperintenso en este tipo de secuencias. En secuencias TOF "31 Figura 7. Línea superior: solución de continuidad del cap (flecha) que se traduce en una pérdida de la banda hipointensa en la secuencia TOF con hiperseñal adyacente, pérdida de la banda hiperintensa en T2 y pérdida del realce adyacente a la luz en la secuencia T1 gadolinio. Línea inferior: imágenes de la misma placa en cortes superiores a los anteriores. Recuperación de la banda hipointensa en TOF entre el lumen y la placa (que aparece hiperintensa por la hemorragia), de la banda hiperintensa en T2 y del realce en T1 gadolinio. En este nivel no hay rotura del cap. El TOF sagital muestra una hiperseñal (flecha gruesa) correspondiente a la hemorragia que se correlaciona con una importante estenosis en la imagen angiográfica, sin signos de calcificación. El asterisco corresponde a una úlcera en la carótida común, también visible en la secuencia TOF, de la que no se obtuvieron imágenes en el resto de secuencias. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética donde el cap se muestra hipointenso, las calcificaciones yuxtaluminales pueden ser confundidas con un cap fibroso grueso intacto66. Otra fuente de error a la hora de evaluar el cap fibroso son las hemorragias antiguas, que contienen hemosiderina que, al igual que las calcificaciones es hipointensa en todas las secuencias, produciendo el mismo tipo de errores de interpretación cuando está presente. Las imágenes potenciadas en T1 tras inyección de gadolinio ayudan a diferenciar el cap fibroso del core lipídico necrótico, siendo muy útiles a la hora de valorar cap fibrosos muy finos (Fig. 7)69. 5.2. Inflamación de la placa. Las placas inflamadas presentan una importante infiltración por macrófagos. Se ha demostrado que existe una correlación positiva entre la infiltración macrofágica y el grado de realce, atribuido a los neovasos, tras administración de contraste en las placas ateromatosas. Por lo tanto aquellas placas con importante realce tras la administración de gadolinio son placas inflamadas69, 70. Una alternativa para detectar la inflamación en la placa es realizar un marcaje directo de los macrófagos, utilizando partículas USPIO que actúan como marcadores de los macrófagos al ser fagocitadas por éstos71. 5.3. Estudio cualitativo de la placa arteriosclerótica. Las diferentes proporciones de cada uno de los componentes de la placa da lugar a una amplia variedad de lesiones que la AHA clasificó en ocho tipos histológicos diferentes. Cai et al realizaron una adaptación de esta clasificación para RM (tabla 3) teniendo en cuenta la correlación entre los hallazgos en RM y los hallazgos histológicos de las piezas de endarterectomía de 60 pacientes. La tabla 2 muestra la correspondencia entra las categorías histológicas y las modificadas para RM72. En la clasificación modificada para RM las categorías I y II fueron agrupadas en una sola ya que actualmente no se dispone de resolución suficiente para diferenciar entre una o varias capas de células espumosas. Las categorías IV y V también fueron agrupadas en una sola ya que no se ha "32 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética demostrado que se pueda realizar la distinción entre la composición rica en proteoglicanos de las placas tipo IV y el colágeno denso del tipo V mediante RM. 5.4. Estudio cuantitativo de la placa aterosclerótica. El primer paso hacia la cuantificación de la morfología de placa es la delineación del contorno externo y de la luz del vaso. Para ello se han utilizado tanto métodos manuales como automáticos. Los primeros ofrecen una alta reproductibilidad interobservador. Los métodos automáticos tienen la ventaja del ahorro de tiempo y de la reproductibilidad de las medidas. Actualmente se trabaja en estos últimos métodos. Aún no existe ningún software totalmente automático en el mercado validado en la práctica clínica para cuantificar cada uno de los componentes de las lesiones ateromatosas. TABLA 3. ADAPTACIÓN DE LA CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA PLACA ARTERIOSCLERÓTICAS DE LA AHA PARA RM72. Tipo I Lesión inicial con células espumosas. Tipo I-II Pared de espesor cercano a la normalidad. Sin calcificaciones. Tipo II Estría grasa. Múltiples capas de células espumosas. Acumulación lipídica predominantemente intracelular. Tipo III Preateroma. Pequeños depósitos de lípidos extracelulares. Tipo III Engrosamiento difuso de la íntima o pequeña placa excéntica sin calcificaciones. Tipo IV Ateroma.Core lipídico extracelular confluente. Tipo IV- V Placa con core lipídico o necrótico rodeado de tejido fibroso con posible calcificación. Tipo V Fibroateroma. Núcleo lipídico con capa fibrosa. Tipo VI Placa complicada. Con defecto en la superficie (VIa), hemorragia (VIb) o trombo (VIc). Tipo VI Placa compleja con posible defecto de superficie, hemorragia o trombo. Tipo VII Placa calcificada. Tipo VII Placa calcificada. Tipo VIII Placa fibrosa. Sin core lipídico. Tipo VIII Placa fibrosa sin core lipídico y con posibles calcificaciones pequeñas. "33 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Las antenas de superficie empleadas cubren aproximadamene unos 2,5-3 cm de longitud. Los cortes deben estar centrados en la arteria índice, es decir, la arteria sintomática o aquella que siendo asintomática presenta una estenosis mayor o igual al 70%, siempre que cumpla los criterios de inclusión citados. Para el centrar los cortes se utilizó como localizador una secuencia time-of-flight 2D (2D-TOF) (Fig. 9). Una vez seleccionada la zona a explorar, se realizaron las múltiples secuencias de pulsos para caracterizar la morfología y composición de la placa. Según la señal del flujo hablamos de secuencias “en sangre blanca” o “en sangre negra”. Ambos tipos proporcionan buen contraste entre la luz y la pared arterial. "40 Fig 9. Secuencia 2D-TOF empleada como localizador en los estudios de RM carotídea. A: proyección coronal. B: proyección sagital. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Secuencias en "sangre blanca" Estas secuencias son secuencias 3D-TOF eco de gradiente usadas para realizar estudios angiográficos mediante resonancia magnética. Con esta secuencia se realza la señal de la sangre circulante y el lumen presenta una mayor intensidad de señal que la pared del vaso. Al no existir un pulso de refase de 180º, esta secuencia es sensible a las inhomogeneidades del campo magnético y por ello muy útil para la detección de calcificaciones. Es una mezcla entre una secuencia potenciada en T1 y en DP (Fig 10). Secuencias en "sangre negra" En este tipo de secuencia se obtiene al cancelar la señal del flujo sanguíneo, apareciendo el lumen arterial sin señal, de ahí su denominación. Para delinear la pared externa de la arteria se utilizan técnicas de supresión de la grasa. Los artefactos de pulsatilidad se evitan sincronizando la adquisición con el ritmo cardiaco. La adquisición está precedida de un doble pulso de inversión– recuperación (IR) preparatorio (Fig.11). El primer pulso de IR no es selectivo e invierte la magnetización de todo el cuerpo, incluida la sangre. El segundo pulso de IR es selectivo y reinvierte la magnetización sólo en la sección de la que se desea obtener imágenes. De este modo la magnetización fuera de la sección seleccionada se encuentra invertida, y la de la sección seleccionada no ha cambiado, es igual a la inicial. Tras un breve lapso de tiempo, la sangre con magnetización reinvertida de la sección seleccionada circula y abandona dicha sección, siendo reemplazada por sangre con magnetización invertida y, por lo tanto, sin señal. Es entonces cuando se realiza la adquisición de imágenes que se hace mediante una "41 Fig. 10. Secuencia en sangre blanca 3D-TOF. A: Proyección axial; B: Reconstrucción MIP en el plano coronal donde se observa el compromiso de la luz en la bifurcación carotídea (flecha gruesa) provocado por una placa. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética secuencia fast spin – eco rápida estándar. El pulso de doble–IR se lleva a cabo antes del período de alto flujo y la adquisición de datos se lleva a cabo durante el periodo de flujo lento. Así se maximiza la supresión del flujo y se minimiza los artefactos secundarios a la pulsación de las carótidas. El tiempo de inversión para el pulso de doble pulso IR se fija tan cercano al punto de señal nula de la sangre como sea posible 62. El doble pulso preparatorio de IR y la adquisición de una secuencia fast spineco se repiten dos veces cada intervalo R–R del ciclo cardiaco hasta que se adquieren todas las imágenes fast spin–eco rápidas. Para las secuencias de sangre negra potenciadas en T2 o densidad protónica (DP) se realizan 2 adquisiciones cada intervalo R-R. Para la potenciación en T1 se realiza 1 adquisición por cada R-R. Aplicando el pulso preparatorio de doble-IR justo después del inicio de la actividad cardiaca, el pulso de reinversión utilizado para seleccionar la sección se encuentra en la fase telediastólica del ciclo cardiaco. Debido a que el tiempo de inversión es normalmente de unos 650 ms, la adquisión de la secuencia fast spin-eco ocurre también durante la diástole. Se puede añadir un tercer pulso de inversión para suprimir la grasa. Para obtener las imágenes T1 con contraste se inyectaron 2 mL de gadolinio (Omniscan (Gadodiamida 0,5mmol/ml) GE Healthcare) entre 3-5 minutos antes de la adquisición. "42 Fig. 11. Doble pulso de IR. A: El primer pulso de IR no selectivo invierte la magnetización de todo el cuerpo incluyendo la sangre. El segundo pulso, que se aplica selectivamente a un corte, se aplica inmediatamente para reinvertir la magnetización de ese corte (banda amarilla). Como resultado la magnetización fuera de esta sección, incluida la de la sangre, está invertida, y la magnetización dentro de la sección no ha cambiado; B: Un secuencia rápida spin-eco se realiza tras un lapso de tiempo en el que la sangre reinvertida que estaba en el corte seleccionado se desplaza de ese corte y la sangre invertida pierde su magnetización (mostrado en gris) y se introduce en dicho corte.(Reproducido de Oppenheim et al.62) Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 2.2 Postprocesado Tras la adquisición las imágenes del estudio de carótidas se clasificaron conforme a una escala de cuatro puntos: - 0, calidad nula, imágenes no valorables; -1, calidad mala, imágenes escasamente visibles no valorables; - 2, calidad regular, imágenes visibles con artefactos pero valorables -3, buena calidad, imágenes valorables. Para cada estudio se evaluó la calidad de cada una de las secuencias de forma independiente. El promedio de las puntuaciones de cada secuencia constituyó la puntuación de cada estudio. Se utilizaron los estudios con puntuación igual o mayor a 2. A continuación se realizó la segmentación de la placa utilizando un software específico de segmentación vascular (Software Q Plaque, Medis medical imaging systems bv) que realiza una segmentación semiautomática del límite externo y del lumen carotídeos, permitiendo un ajuste manual en los casos en los que la segmentación no ha sido perfecta para perfilar la pared vascular con la mayor exactitud posible (Fig. de la 12 a 16).! "43 Fig. 12. Selección de las secuencias de RM para realizar la segmentación. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética "44 Fig. 13. Ajuste de ventana. Fig.14. Segmentación: Elección del punto de partida proximal para la delimitación del contorno vascular. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética "45 Fig.16. Segmentación: Verificación y ajuste manual del contorno vascular. Fig. 15. Segmentación: Elección del punto de partida distal para la delimitación del contorno vascular. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Una vez limitada la pared de la placa el programa puede determinar el punto de máxima estenosis y el de mayor grosor de la placa. A continuación se delinearon manualmente en cada uno de los cortes, se cuantificó cada uno los componentes críticos de las placas carotídeas (Fig.17). Cuando cada uno de los componentes ha sido delineado en todos los cortes, el software genera un informe con los valores globales de volumen del lumen, la pared externa, la pared del vaso, el índice placa/vaso (volumen de la placa/volumen de la pared externa) y el porcentaje global de cada componente en la placa (Fig. 17). También proporciona las áreas del lumen, pared externa, grosor de la pared del vaso y las áreas y porcentaje que ocupan cada uno de los componentes para cada corte (Figs. 18 y 19). "46 Fig.17. Segmentación: Delineación manual de los diferentes componentes de la placa (ejemplo en un corte). Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética "47 Fig.18. Resultados : valores globales de volumen del lumen, la pared externa, la pared del vaso, el índice placa/vaso y el porcentaje global de cada componente en la placa. Fig.19. Resultados : valores las áreas del lumen, pared externa, grosor de la pared del vaso y áreas y porcentaje de cada uno de los componentes para cada corte de la placa. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 3.- Resonancia Magnética cerebral, secuencia de difusión. Para el estudio cerebral se utilizó una bobina específica estándar de 8 canales de cráneo provista por el fabricante de la unidad de RM. El estudio de difusión se realizó mediante una secuencia spin-eco eco-planar (TE 95 ms, TR 3562 ms, factor EPI 77, campo de visión 240 mm, matriz 128 x 256, espesor de corte 6 mm, interespacio entre cortes 1 mm, tiempo total de adquisición de la secuencia 21,4 sg) utilizando dos valores de gradiente de difusión (b) iguales a 0 y 1000 s/mm2, aplicados en las direcciones de los tres gradientes principales (planos x, y, z). En todos los casos se obtuvo mapa de coeficiente de atenuación de la difusión, o mapa ADC. Se compararon los estudios de difusión de parénquima cerebral obtenidos antes y después de la ASC para determinar la incidencia de lesiones isquémicas secundarias a la ocurrencia de embolismos durante el procedimiento. 4.- Angioplastia con balón y colocación de stent carotídeos (ASC). La angioplastia se realizó en los primeros 3 meses tras el evento isquémico. A grandes rasgos el procedimiento intervencionista de angioplastia con balón y colocación de stent carotídeos se realizó mediante la colocación de un introductor largo 6F de 90 cm en carótida común preferentemente por vía femoral, excepto en los casos de oclusión femoral, en los que se realizó por punción braquial. A continuación se colocó un sistema de protección de émbolos en el segmento pre-petroso de la carótida interna (Fig. 20 A73 y B74). En todos los casos se realizó una angioplastia con balón antes de la colocación del stent, utilizando un balón de bajo perfil de un diámetro inferior al nominal de la carótida interna y sistema monorraíl. Posteriormente, se colocó un stent carotídeo autoexpandible, también monorraíl de celda abierta o cerrada (Fig. 2174). Se realizó una angioplastia sobre el stent en los casos en los que la aposición de éste a la pared "48 Fig 20. A.Filtro de carótida de diseño excéntrico antes de su utilización73; B. Filtro de carótida con contenido tras su uso en una angioplastia con colocación de stent74. E s B Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética arterial fue mala o persistía una estenosis importante, utilizando un catéter balón monorraíl de un diámetro igual o ligeramente superior al diámetro estimado de la ACI distal sana. Por último se retiró del filtro y se realizó la comprobación angiográfica extra e intracraneal. ! "49 Fig 21. Diferencias entre un stent de celda abierta y de celda cerrada: A El stent de celda abierta está compuesto por varios anillos unidos por metal, dejando grandes áreas de la placa sin cubrir (11mm2). B Stent de celda cerrada, mucho más denso con celdas más pequeñas, que dejan sólo 1mm2 de área no cubierta, proporcionando una mejor cobertura74, 76. Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 2.- Determinar si existe diferencia en el tipo de placa que presentan los diferentes subgrupos clínicos (sintomático agudo, sintomático no agudo y asintomático) de pacientes con estenosis carotídea de alto grado sometidos a angioplastia e implantación de stent carotídeo. Se observó que en las placas índex de los pacientes sintomáticos agudos existía cap roto con mayor frecuencia que en las placas de los pacientes sintomáticos no agudos (p=0,031) (tabla 9). El tipo de placa más frecuente según la clasificación propuesta por Virmani et al. en los pacientes sintomáticos agudos fue el fibroateroma de capa fina calcificado (7/11; 63,6%) al igual que en los pacientes sintomáticos no agudos (13/22; 59,1%) y en los asintomáticos (9/18; 50%) (tabla 10). El tipo de placa según la clasificación adaptada para RM de la AHA más frecuente en todos los grupos fue la placa de tipo VI: se encontró en 9 de los 11 pacientes sintomáticos agudos (81,8%), 18 de los 22 pacientes sintomáticos no agudos (81,8%) y en 10 de los 18 pacientes asintomáticos (55,6%) (tabla 10). TABLA 9. COMPOSICIÓN DE LA PLACA POR SUBGRUPO CLÍNICO (Carótidas index). Las variables cualitativas se representan como número absoluto y porcentajes. Los porcentajes se calculan respecto al número total de pacientes dentro de cada subgrupo clínico (sintomáticos agudos, sintomáticos no agudos o asintomáticos). Sintomáticos agudos (n=11) Sintomáticos no agudos (n=22) Significación estadística valor de p Asintomáticos (n=18) Sangre 3D TOF 4 (36,4%) 4 (18,2%) 0,233 4 (22,2%) Sangre intraplaca 7 (63,6%) 16 (72,7%) 0,440 8 (44,4%) Sangre yuxtaluminal 7 (63,6%) 16 (72,7%) 0,440 6 (33,3%) Cap visible en TOF 0 (0%) 1 (4,5%) 0,667 1 (5,6%) Cap roto 8 (72,7%) 7 (31,8%) 0,031 2 (11,1%) Cap remodelado 1 (9,1%) 9 (40,9%) 0,066 12 (66,7%) Ulcera 4 (36,4%) 14 (63,6%) 0,133 15 (83,3%) Core lipídico 9 (81,1%) 15 (68,2%) 0,347 4 (22,2%) Calcio 7 (63,6%) 13 (59,1%) 0,554 12 (66,7%) Calcio que protruye a la luz arterial 1 (9,1%) 2 (9,1%) 0,718 2 (11,1%) "56 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética TABLA 10. TIPOS DE PLACA POR SUBGRUPO CLÍNICO (Carótidas index). Las variables cualitativas se representan como número absoluto y porcentajes. Los porcentajes se calculan respecto al número total de pacientes dentro de cada subgrupo clínico (sintomático agudo, sintomático no agudo o asintomático). Sintomáticos agudos (n=11) Sintomáticos no agudos (n=22) Asintomáticos (n=18) Clasificación de Virmani Fibroateroma Fibrous cap atheroma 0 (0%) 0 (0%) 2 (11,1%) Fibroateroma de capa fina Thin fibrous cap atheroma 4 (36,4%) 9 (40,9%) 5 (27,8%) Fibroateroma de capa fina calcificado Calcified thin fibrous cap atheroma 7 (63,6%) 13 (59,1%) 9 (50%) Ateroma fibrocálcico Fibrocalcific plaque 0 (0%) 0 (0%) 2 (11,1%) Clasificación de la AHA IV/V 2 (18,2%) 3 (13,6 %) 2 (11,1%) VI 9 (81,8%) 18 (81,8%) 10 (55,6%) VII 0 (0%) 1 (4,5%) 6 (33,3%) "57 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 3.- Conocer si existe diferencia en la incidencia de lesiones isquémicas sintomáticas o asintomáticas identificadas mediante estudio de RM de difusión según el tipo de placa tras el procedimiento (angioplastia + stent). Se realizó una resonancia magnética con secuencia de difusión al día siguiente de la intervención para detectar los embolismos tras la angioplastia y stent carotídeos a 41 de los 51 pacientes incluidos en el grupo de carótidas index. Entre éstos, sólo 7 pacientes presentaron embolismos, interpretados como restricción de la difusión en la resonancia post-procedimiento. Todos ellos presentaban una placa vulnerable, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,56) (tabla 11). TABLA 11. TIPO DE PLACA Y EMBOLISMOS POST ANGIOPLASTIA Y STENT CAROTÍDEOS Las variables cualitativas se representan como número absoluto y porcentajes. Los porcentajes se calculan respecto al número total de pacientes con o sin placa vulnerable o complicada. Placa no vulnerable no complicada (n=3) Placa vulnerable o complicada (n=38) Total (n=41) Sin embolismo post angioplastia 3 (100%) 31 (81,6%) 34 (82,9%) Embolismo post angioplastia 0 (0%) 7 (100%) 7 (17,1%) "58 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 4.- Determinar si existe coincidencia entre el punto de máxima estenosis y el lugar de placa complicada. En la mayoría de los casos, la zona de la placa considerada como vulnerable coincidía con el punto de estenosis máxima (27/47; 57,4%). Esta tendencia se observó algo más en los pacientes sintomáticos agudos (7/11; 63,6%) y asintomáticos (9/14; 64,2%) que en los sintomáticos no agudos (11/22; 50%). Ninguna de estas asociaciones fue estadísticamente significativa (tabla 12). TABLA 12. MÁXIMA ESTENOSIS Y CLÍNICA (carótidas index) Coinciden: el punto de máxima estenosis y zona de placa vulnerable o complicada están al mismo nivel. No coinciden:el punto de máxima estenosis y zona de placa vulnerable o complicada no en encuentran al mismo nivel. Sintomático agudo (n=11) Sintomático no agudo (n=22) Sintomático (n=33) Asintomático (n=14) Total (n=47) No coincide 4 (36,4%) 11 (50%) 15 (45,5%) 5 (35,7%) 20 (42,5%) Coincide 7 (63,6%) 11 (50%) 18 (54,5%) 9 (64,2%) 27 (57,4%) "59 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 5.- Determinar si existe asociación entre el tipo de placa que presentan los pacientes con estenosis carotídea grave tratados mediante angioplastia e implantación de stent y la presencia de factores de riesgo. El único factor de riesgo cardiovascular asociado con la presencia de placa sintomática fue la presencia de enfermedad coronaria (EC), cuya presencia era significativamente más frecuente en los pacientes asintomáticos que en los sintomáticos (p=0,016) (tabla 6). Se encontró asociación estadísticamente significativa (p=0’010) entre la placa vulnerable y la presencia de cuatro o más factores de riesgo cardiovascular (tabla 13). "60 TABLA 13. PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Y PLACA VULNERABLE Las cifras absolutas expresan el número de pacientes con o sin placa vulnerable o complicada que presentan con más de tres factores de riesgo cardiovascular. Los porcentajes entre paréntesis se refieren al total de pacientes con más de tres factores de riesgo cardiovascular. 3 ó menos factores de riesgo cardiovascular (n=34) 3 ó menos factores de riesgo cardiovascular (n=17) Total (n=51) Placa no vulnerable no complicada 0 (0%) 4 (23,5%) 4 (7,8%) Placa vulnerable o complicada 34 (100%) 3 (76,5%) 47 (92,2%) Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 6.- Características de las placas contralaterales. La estenosis media de las carótidas contralaterales fue menor que en el grupo de carótidas índex (31,65% de estenosis media en las carótidas contralaterales según el método NASCET (anexo 1) frente al 86,9% de estenosis media de las carótidas índex (tabla 5)). En el grupo de carótidas contralaterales no se encontraron diferencias en el grado de estenosis, edad ni sexo entre pacientes sintomáticos y asintomáticos. En las carótidas contralaterales de los pacientes sintomáticos fue más frecuente la presencia de cap roto (6,7%) que en las de los pacientes asintomáticos (0%). El core lipídico-necrótico también fue más frecuente en las carótidas contralaterales de los pacientes sintomáticos (22,2%) que en las de los asintomáticos (9,1%) (tabla 15). Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa. Al igual que en las índex, el tipo de placa más frecuente entre las carótidas contralaterales era la placa vulnerable cuya presencia fue mayor en los pacientes sintomáticos (61,1%) que en los asintomáticos (45,5%) sin que esta diferencia fuera estadísticamente significativa (tabla 14). Respecto a la superficie de la placa, el cap remodelado se presentaba más frecuentemente en las placas contralaterales de los pacientes asintomáticos (72,7%) que en las de los sintomáticos (55,6%) sin que, a diferencia de lo que ocurría en las carótidas index, esta diferencia fuera estadísticamente significativa (tabla 14). La presencia de úlcera, mayoritaria en las placas índex de pacientes asintomáticos, era similar en las carótidas contralaterales de los pacientes asintomáticos (72,2%) y sintomáticos (72,7%). Algo parecido sucedía con la presencia de sangre yuxtaluminal, cuya distribución era muy parecida en las placas contralaterales de los pacientes sintomáticos (27,8%) y asintomáticos (27,3%), a diferencia de lo observado en las placas de las carótidas index. "61 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Para determinar si la presencia de una característica de la placa era similar en la carótidas índex y contralaterales, se evaluó el nivel de concordancia entre las placas índex y contralaterales de cada uno de los componentes de la placa descritos en las tablas anteriores para los pacientes asintomáticos, sintomáticos y para el global de pacientes (incluyendo los sintomáticos y los asintomáticos) mediante el cálculo del índice k y su significación estadística. Se comprobó que existía una concordancia moderada al evaluar la presencia de cap remodelado entre las placas índex y contralaterales de los pacientes sintomáticos (índice K= 0,458; p= 0,04) y del global de pacientes (índice K= 0,434; p= 0,018). De forma similar, se encontró una concordancia moderada al evaluar la presencia de úlcera en las placas índex y contralaterales del global de pacientes (índice K=0,39; p=0,016). Se halló una buena concordancia significativamente estadística al evaluar el core lipídico necrótico en las placas índex y contralaterales de los pacientes asintomáticos (k=0,621; p=0,026) y la presencia de calcio en carótidas índex y contralaterales en los pacientes sintomáticos (k=0,609; p=0,009) y en el global de pacientes (k=0,583; p=0,001). TABLA 14. COMPOSICIÓN DE LA PLACA POR GRUPO CLÍNICO (Carótidas contralaterales). Las variables cualitativas se representan como número absoluto y porcentajes. Los porcentajes se calculan respecto al número total de pacientes dentro de cada grupo clínico (sintomáticos o asintomáticos). Sintomáticos (n=18) Asintomáticos (n=11) Total (n=29) Placa vulnerable o complicada 11 (61,1%) 5 (45,5%) 16 (55,2%) Sangre 3D TOF 1 (5,6%) 1 (9,1%) 2 (6,9%) Sangre intraplaca 5 (27,8%) 3 (27,3%) 8 (27,6%) Sangre yuxtaluminal 5 (27,8%) 3 (27,3%) 8 (27,6%) Cap visible en TOF 5 (27,8%) 2 (18,2%) 7 (24,1%) Cap roto 3 (16,7%) 0 (0%) 3 (10,3%) Cap remodelado 10 (55,6%) 8 (72,7%) 18 (62,1%) Ulcera 13 (72,2%) 8 (72,7%) 21 (72,4%) Core lipídico 4 (22,2%) 1 (9,1%) 5 (17,2%) Calcio 13 (72,2%) 11 (100%) 24 (82,8%) Calcio que protruye a la luz arterial 2 (11,1%) 0 (0%) 2 (6,9%) "62 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Según la clasificación de la AHA adaptada para RM la placa de tipo VI fue la más frecuente en los pacientes sintomáticos (44,4%) al igual que se observó en las carótidas índex (tabla 7). Sin embargo, el tipo de placa más frecuente según esta clasificación en las carótidas contralaterales de lospacientes asintomáticos fue la de tipo VII (63,6%) (tabla 15). TABLA 15. TIPOS DE PLACA POR GRUPO CLÍNICO (Carótidas contralaterales). Las variables cualitativas se representan como número absoluto y porcentajes. Los porcentajes se calculan respecto al número total de pacientes dentro de cada grupo clínico (sintomáticos o asintomáticos). Sintomáticos (n=18) Asintomáticos (n=11) Total (n=29) Placa vulnerable o complicada 11 (61,1%) 5 (45,5%) 16 (55,2%) Clasificación de Virmani Engrosamiento intimal patológico Pathologic intimal thickening 3 (16%) 0 (0%) 3 (10,3%) Fibroateroma Fibrous cap atheroma 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Fibroateroma calcificado Calcified fibrous cap atheroma 1 (5%) 0 (0%) 1 (3%) Fibroateroma de capa fina Thin fibrous cap atheroma 2 (11%) 0 (0%) 2 (6,8%) Fibroateroma de capa fina calcificado Calcified thin fibrous cap atheroma 11 (61%) 7 (63,6%) 18 (62%) Ateroma fibrocálcico Fibrocalcific plaque 1 (5%) 4 (36,3%) 5 (17,2%) Clasificación de la AHA III 3 (16,6%) 0 (0%) 3 (10,3%) IV/V 2 (11%) 0 (0%) 2 (6,8%) VI 8 (44,4%) 3 (27,2%) 11 (37,9%) VII 5 (27,7%) 7 (63,6%) 12 (41,4%) VIII 0 (0%) 1 (9%) 1 (6,8%) "63 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética DISCUSION Los ACVs isquémicos constituyen hoy en día una importante causa de morbimortalidad en el mundo occidental cuya incidencia aumentará en los años venideros. En torno a un 20% de AVCs isquémicos tienen como causa la ateromatosis carotídea. La indicación de tratamiento de la placa carotídea se basa en el grado de estenosis arterial causado por ésta, de acuerdo con los resultados de los estudios realizados durante las décadas de los 80 y 90 que concluyeron que la práctica de la endarterectomía de la placa carotídea en los pacientes sintomáticos y asintomáticos con un alto grado de estenosis es eficaz para prevenir AVCs isquémicos en este grupo. En la actualidad se desconoce la secuencia exacta de eventos que conduce a una placa ateromatosa a causar un AVC isquémico, aunque parece no depender únicamente del grado de estenosis causado por la placa, siendo importante la composición de la misma. Aunque es posible que una placa que cause una grave estenosis dé lugar a una isquemia cerebral hemodinámica, el mecanismo que más frecuentemente causa un AVC isquémico secundario a placa carotídea es el embolismo arterioarterial. 1.- Conocer las características de la placa carotídea estudiada por RM en pacientes con estenosis de alto grado sintomática o asintomática tratados mediante angioplastia e implantación de stent carotídeo. Cuando el cap de una placa carotídea se rompe, debido a una combinación de mecanismos inflamatorios y mecánicos, se inician una serie de reacciones que conducen a la formación de un trombo en la superficie de la placa como consecuencia de la exposición del subendotelio al torrente sanguíneo. Este trombo puede desprenderse y dar lugar, si no es lisado antes por el sistema de trombolisis endógeno, a un AVC isquémico. "64 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética En nuestro estudio se encontró una asociación estadísticamente significativa (p=0,012) entre la presencia de síntomas y la presencia de placa vulnerable o complicada dentro del grupo de carótidas índex (o carótidas intervenidas) y entre la presencia de síntomas y placa tipo VI de la clasificación de la AHA (p=0,025). Estos resultados están de acuerdo con los obtenidos por Lindsay et al 75 en el que se estudiaron de forma prospectiva mediante RM de carótidas en una unidad de 3T las placas carotídeas de 41 pacientes que sufrieron un ictus o un AIT con una estenosis del 30% o más en la fase aguda (pasaron una media de 2 días entre la aparición de los síntomas y la RM, 7 días como máximo) usando como controles 40 pacientes asintomáticos con características (edad, sexo, grado de estenosis y distribución de factores de riesgo cardiovasculares) similares. No se incluyeron pacientes sintomáticos no agudos. Las placas complicadas (lesiones de tipo VI de la clasificación de las lesiones arterioscleróticas de la AHA adaptada para RM) resultaron ser más frecuentes en los pacientes sintomáticos que en los controles asintomáticos. La solución de continuidad creada tras la rotura del cap permite el paso de sangre procedente del lumen arterial al interior de la placa21,22, dando lugar a una hemorragia intraplaca yuxtaluminal que será degradada lentamente y pasará a formar parte del core lipídico-necrótico contribuyendo al aumento de volumen de la placa76. A pesar de que tanto las placas de los pacientes sintomáticos como las de los pacientes asintomáticos incluidas en nuestro estudio se caracterizaban por presentar una superficie muy irregular y una composición heterogénea con abundante calcio, en nuestro análisis las placas de los pacientes sintomáticos se caracterizaron por presentar en mayor proporción que las de los asintomáticos rotura del cap (p=0,012), hemorragia intraplaca yuxtaluminal (p=0,013) y core lipídiconecrótico (p=0,001), coincidiendo con las conclusiones del estudio de Spagnoli et al39 en el que se analizaron histológicamente 269 especímenes de endarterectomía de pacientes con alto grado de estenosis carotídea en los que se encontró más frecuentemente cap roto y trombosis en las lesiones ateromatosas de los pacientes sintomáticos que en las de los asintomáticos. Yuan et al77. encontraron una asociación estadísticamente significativa entre la rotura del cap y la presencia de cap fino detectado por RM con la presencia de síntomas en una cohorte de 53 pacientes "65 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética externa de la arteria con estos programas no es perfecta ya que se realiza, por lo general, sobre los cortes axiales de las secuencias en sangre negra, sin tener en cuenta las diferentes inclinaciones o incluso bucles que se pueden encontrar en el trayecto de la arteria, lo que es especialmente interesante en poblaciones como la nuestra, compuesta por individuos de edad media-avanzada en su mayoría hipertensos con carótidas tortuosas. Bajo este punto de vista, puede ser más correcto realizar una estimación cualitativa sobre todo en casos de tortuosidad extrema. El método cuantitativo se debería aplicar sobre secuencias 3D en sangre negra que permiten una consideración más real de la anatomía arterial. 5.- Determinar si existe asociación entre el tipo de placa que presentan los pacientes con estenosis carotídea grave tratados mediante angioplastia e implantación de stent y la presencia de factores de riesgo. Al analizar las variables clínicas se encontró que la ausencia de enfermedad coronaria (EC) era significativamente más frecuente en los pacientes sintomáticos que en los asintomáticos (p=0,016) y que los pacientes con placa vulnerable presentaban menos frecuentemente enfermedad coronaria que los pacientes con placa no vulnerable (p=0,021). Por lo tanto puede parecer que la ausencia de enfermedad coronaria actúa propicia la presencia de placa carotídea vulnerable y síntomas secundarios a la misma. La arteriosclerosis es una enfermedad sistémica y afecta a diferentes territorios vasculares al mismo tiempo. Cabe esperar, por tanto, que los pacientes con enfermedad coronaria arteriosclerótica sintomática presenten placas en otros territorios vasculares como puede ser la bifurcación carotídea y que estas placas sean también propensas a dar síntomas. Sin embargo, si los pacientes con enfermedad coronaria sintomática fueron tratados médicamente de forma agresiva con antiagregantes y estatinas, esta terapia médica podría haber estabilizado la placa coronaria y, además, las placas del resto de territorios vasculares, lo que podría justificar que en nuestro estudio la ausencia de enfermedad coronaria se haya asociado a la presencia de síntomas y de placa vulnerable. "72 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética Limitaciones. Las principales limitaciones de este estudio son el pequeño tamaño de la muestra, y más concretamente de pacientes sintomáticos agudos, que pudo impedir la detección de una diferencia en la presencia de otros componentes de la placa además del cap roto entre los pacientes sintomáticos agudos y no agudos. Otra importante limitación fue la revisión por parte de un solo observador de todos los estudios realizados sin correlación interobservador y la imposibilidad de clasificar por consenso los casos problemáticos. Además, la caracterización de la placa carotídea por RM puede resultar difícil al tratarse de un tipo de estudio multicontraste que no forma parte de la práctica habitual. Las imágenes que se obtuvieron no tenían una calidad suficiente para definir con exactitud los componentes presentes en la placa de ateroma. Por ello, aunque estaba proyectado y se intentó realizar una segmentación con un software específico, no se realizó un análisis cuantitativo de los componentes de la placa ni se pudo determinar si existe un punto de corte de uno o varios de estos componentes en relación con la clínica. Una importante dificultade en la interpretación de las imágenes fueron los artefactos de flujo. La eficacia de la técnica de doble inversión recuperación empleada para lograr la supresión de la señal de la sangre depende de la velocidad del flujo sanguíneo en la dirección de los planos de corte. La supresión de la señal del flujo será subóptima en los puntos donde exista un flujo más lento o irregular, lo que suele suceder en el bulbo carotídeo y la carótida interna, que son por otra parte los lugares donde asienta la placa carotídea, debido precisamente a la ausencia de flujo laminar, y donde existe por lo tanto un mayor interés en tener una supresión del flujo de calidad. Los contornos de la luz interna de la carótida aparecen borrosos como consecuencia de una supresión del flujo subóptima, lo que conduce a infravalorar el área luminal y sobrevalorar el área de la pared del vaso. Una menor definición del contorno de la pared arterial interna, apareciendo ésta borrosa, puede conducir a errores como el interpretar que existe un trombo adherido a la placa o incluso simular una "73 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética ruptura del cap. Una técnica que permita una mejor supresión del flujo, como la propuesta por Dong et al87, mejora la reproducibilidad de las interpretaciones y las medidas de las áreas del lumen y la pared de la arteria, lo que es especialmente interesante en el bulbo carotídeo y la carótida interna. Otras soluciones propuestas por estos autores para mejorar la calidad de las imágenes y su interpretación son el empleo de adquisiciones 3D con vóxeles isotrópicos, que permiten un mejor corregistro de las imágenes que las secuencias 2D, cortes más finos con mejor resolución en el eje longitudinal y corregir la oblicuidad lo que evitaría las estimaciones erróneas por volumen parcial. Los componentes más difíciles de diferenciar fueron la hemorragia intraplaca y el core lipídiconecrótico que son, a su vez, los componentes que más se correlacionan con la aparición de síntomas. Tanto la hemorragia como el core lipídico-necrótico presentan un aspecto variable de su apariencia en las diferentes secuencias, por lo que su diferenciación por separado ya es algo complicada, especialmente cuando existen en poca cuantía. Esta dificultad crece cuando se encuentran mezclados, lo que es bastante frecuente. Se recomienda realizar un protocolo de RM carotídea incluyendo todas las ponderaciones para minimizar en lo posible estas dificultades88. A todos los pacientes incluidos en nuestro estudio se les realizó una ASC al día siguiente. Nuestros hallazgos carecen por lo tanto de comparación histológica. A pesar de que el grado de correlación entre histología y la imagen en RM es moderada o buena en los estudios de RM carotídea que incluyen el análisis histológico como "gold standard" se debe tener en cuenta que en la mayoría de estos estudios los métodos de procesamiento y análisis histológico no están descritos de forma detallada, por lo que no son reproducibles. En muchos de ellos no se especifica si se trata de una imagen de RM “in vivo” o "ex vivo", en otros no se indica el tiempo transcurrido desde los síntomas clínicos a la cirugía y en buena parte de ellos no se calcula la correlación intra ni interobservador en histología89. Algo parecido sucede con los protocolos de RM utilizados para estudiar la placa carotídea ya que no son uniformes e incluso los parámetros utilizados para una misma secuencia, por ejemplo potenciada en T1, pueden variar así como el campo de la máquina utilizado (1,5-3T), aunque se ha demostrado que las imágenes obtenidas en un campo de 1,5T son equiparables a las obtenidas en un campo de 3T90. Los estudios realizados hasta ahora sobre RM de placa carotídea con "74 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética resultados positivos en la correlación con histología son útiles, pero antes de implementar esta técnica a la práctica clínica habitual parece necesario realizar estudios en los que tanto los protocolos histológicos como de RM estén estandarizados para asegurar la reproducibilidad y permitir la realización de comparaciones entre diferentes estudios. Se debe tener en cuenta también la correlación interobservador dentro de uno y otro método puesto que el grado de correlación entre la histología y la imagen por RM de la placa carotídea nunca podrá ser superior a éste89. Existe controversia sobre la clasificación de la placa que se debe utilizar. En la mayoría de estudios sobre RM carotídea en los que se utiliza una clasificación para los hallazgos ésta suele ser la clasificación de la AHA22, 26, 35 para las placas arterioscleróticas modificada por Cai et al para RM72. En ella se propone una evolución secuencial de una categoría de placa al siguiente, de este modo el tipo VI sería una placa de tipo IV ó V con una complicación sobreañadida (ruptura del cap, hemorragia o trombo). El grupo de Virmani et al27, uno de los más importantes en el estudio histológico de la arteriosclerosis, propone una modificación de esta clasificación “tradicional” por dos razones. La primera es que consideran que no se puede aceptar el modelo evolutivo lineal propuesto por la clasificación de la AHA ya que, aunque cada vez existen más avances en este campo, actualmente se desconoce con exactitud la fisiopatología de la placa arteriosclerótica. La información de la que disponemos en humanos procede de estudios histológicos que son estimaciones puntuales realizadas sobre especímenes de endarterectomía que producen una estenosis carotídea mayor o igual al 60% o de placas extraídas de cadáveres. Tampoco se ha conseguido evolucionar más allá de una placa de tipo III en los modelos animales de arteriosclerosis. De modo que no se conoce con exactitud la cadena de eventos que conducen a una placa vulnerable a complicarse ni se sabe por qué hay placas complicadas que cicatrizan sin dar clínica pero estenosando la arteria mientras que otras son responsables de eventos isquémicos. La otra razón que aduce el grupo de Virmani contra el modelo evolutivo del ateroma propuesto en la clasificación de la AHA es que el espectro de lesiones vulnerables, es decir, lesiones que pueden dar lugar a una placa trombosada y en consecuencia dar síntomas, no se reduce al las placas de tipo IV/V también denominadas fibroateroma en esta clasificación. Aunque menos frecuentes que las complicaciones sobre una placa de tipo IV/V, existen "75 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética placas que se trombosan sobre una erosión del cap sin rotura de éste. Estas erosiones pueden asentar sobre una lesión tipo II de la AHA. La aparición de trombosis también puede ocurrir sobre la superficie de una placa alterada por la protrusión de un nódulo cálcico sin ruptura del cap. Por último, las placas fibrocálcicas estenosantes resultado de múltiples roturas ("multilayered atheroma”) también pueden ser responsables de un AVC isquémico. La existencia de esta variedad de lesiones contradice la secuencia propuesta por la clasificación de la AHA. Por este motivo, se propone un sistema de clasificación descriptivo sin consideraciones fisiopatológicas y que incluye todas las posibles etiologías de la placa trombosada o "culprit lesion" usando una nomenclatura más simple que la de la clasificación de la AHA. La descripción de la placa de ateroma pivota fundamentalmente sobre tres aspectos críticos: desarrollo del core lipídiconecrótico, espesor del cap fibroso y la presencia de trombo21 (Tabla III). Aunque las placas de tipo VI de la clasificación de la AHA se asimilan al "thin cap fibroateroma" de esta modificación, estos dos conceptos no son completamente equiparables puesto que el tipo VI según la definición de la AHA es una placa ya complicada o rota mientras que el "thin cap fibroateroma" es una lesión vulnerable o con riesgo de complicarse. "76 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética TABLA 16. MODIFICACIÓN DE LA CLASIFICACIÓN DE LA AHA DE LAS PLACAS ARTERIOSCLERÓTICAS (según Virmani el al21) Lesiones intimales no arterioscleróticas Engrosamiento intimal Equivalente Tipo I AHA Acumulación normal de células musculares lisas en la íntima sin lípidos ni células espumosas. Ausencia de trombosis. Estría grasa o xantoma intimal Equivalente Tipo II AHA Acumulación de células espumosas sin core necrótico ni capa fibrosa. Suelen regresar. Ausencia de trombosis. Lesiones arterioscleróticas progresivas Engrosamiento intimal patológico Equivalente Tipo III AHA Engrosamiento intimal patológico de células musculares lisas incluidas en una matriz rica en proteoglicanos con áreas de lípidos extracelulares sin necrosis. Ausencia de trombosis. Engrosamiento intimal patológico erosionado Placa equivalente a la anterior pero con trombo en su superficie. Trombo mural raramente oclusivo. Fibrous cap atheroma Equivalente Tipos IV y V AHA Core necrótico bien formado cubierto por un cap fibroso. Fibrous cap atheroma erosionado Placa equivalente a la anterior pero trombosada. Thin fibrous cap atheroma Equivalente Tipo VI AHA Placa con cap fino infiltrado por macrófagos y linfocitos. Células musculares lisas escasas. Core lipídico-necrótico bien desarrollado. Puede contener hemorragia intraplaca o fibrina. Thin fibrous cap atheroma con cap roto Placa equivalente a la anterior pero con cap roto y trombo que se comunica con el core lipídico-necrótico. Placa fibrocálcica Equivalente Tipos VII y VIII AHA Placa rica en colágeno con estenosis significativa que contiene grandes áreas de calcificación con algunas células inflamatorias. Puede existir un core lipídiconecrótico. Sin trombosis. Nódulo cálcico Calcificación eruptiva nodular sobre placa generalmente fibrocálcica sobre trombo generalmente no oclusivo. "77 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética CONCLUSION El criterio de estenosis carotídea, cuya utilidad fue demostrada en grandes estudios prospectivos, es insuficiente para predecir el riesgo de ictus en pacientes que presentan placa carotídea. La evidencia existente ha puesto de manifiesto la necesidad de evaluar no sólo el grado de estenosis sino también las características de las placas de ateroma. El método de imagen no invasivo más eficaz para distinguir los diferentes componentes de la placa carotídea es la RM. En nuestro estudio se ha demostrado que es posible caracterizar la placa carotídea responsable de un alto grado de estenosis mediante RM y que existe una asociación entre la presencia de síntomas y la placa carotídea vulnerable o complicada con estenosis superior al 70%. También se constató la evolución en el tiempo de la placa complicada con cap roto y su relación con los síntomas, contribuyendo al estudio de la fisiopatología de la placa. La realización nuevos estudios prospectivos utilizando la RM con protocolos estandarizados para caracterizar la placa carotídea independientemente de la sintomatología y grado de estenosis ayudaría comprender su fisiopatología y a optimizar las decisiones respecto al tratamiento de estos pacientes. "78 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética BIBLIOGRAFÍA 1. Asplund K, Tuomilehto J, Stegmayr B, Wester PO, Tunstall-Pedoe H. Diagnostic criteria and quality control of the registration of stroke events in the MONICA project. Acta Med Scand 1988; 728: 26-39. 2. Díaz-Guzmán J, Egido J-A, Gabriel-Sánchez R, Barberá-Comes G, Fuentes-Gimeno B, Fernández- Pérez C. Stroke and transient ischemic attack incidence rate in Spain: the IBERICTUS study. Cerebrovasc Dis. 2012 Jan;34(4):272–81. 3. Arboix A, Pérez Sempere A, Alvarez Sabín J. Ictus: tipos etiológicos y criterios diagnósticos. En: Díez Tejedor E, editor. Guía para el diagnóstico y tratamiento del ictus. Barcelona: Prous Science; 2006: 1-23. 4. Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, Neundoerfer B, Heuschmann PU. Epidemiology of Ischemic Stroke Subtypes According to TOAST Criteria: Incidence, Recurrence, and Long-Term Survival in Ischemic Stroke Subtypes: A Population-Based Study. Stroke. 2001 Dec;32(12):2735–40. 5. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke. Stroke. 1988 Sep;19(9):1083–92. 6. Grau AJ, Weimar C, Buggle F et al. Risk Factors, Outcome, and Treatment in Subtypes of Ischemic Stroke The German Stroke Data Bank. Stroke. 2001;32:2559-2566. 7. Global status report on noncommunicable diseases 2011. Geneva, World Health Organization, 2011. 8. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva, World Health Organization, 2011. 9. Estadísitcas sanitarias mundiales OMS 2014 Geneva, World Health Organization, 2014. 10. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med, 2006, 3(11):e442. 11. http://www.ine.es/prensa/prensa.htm 1-11-2014 12. Estrategia Ictus SNS 2009. 13. Kleindorfer D, Panagos P, Pancioli A, et al. Incidence and Short-Term Prognosis of transient ischemic Attack in a Population-Based Study. Stroke. 2005;36:720-724. 14. Johnston SC, Gress DR, Browner WS, Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000;284:2901-6. 15. Rothwell PM, Giles MF, Flossmann E, Lovelock CE, Redgrave JN, Warlow CP, et al. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet. 2005;366:29-36. 16. Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, Giles MF, Elkins JS, Bernstein AL, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. Lancet. 2007;369: 283-92. "79 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 17. Purroy F, Begue R, Quílez A et al. The California, ABCD, and Unified ABCD2 Risk Scores and the Presence of Acute Ischemic Lesions on Diffusion-Weighted Imaging in TIA Patients. Stroke. 2009;40:2229-2232. 18. Bentzon JF, Ostsuka F, Virmani R, Falk E. Mechamisms of plaque formation and rupture. Circ. Res. 2014 Jun 6, 114(12): 1852-66. 19. Cotran R.S, Kumar V, Collins T. Robbins Patología estructural y funcional. 6ªed. Madrid: McGraw – Hill/ Interamericana 1999. 20. Dhawan SS, Avati Nanjundappa RP, Branch JR, Taylor WR, Quyyumi A a, Jo H, et al. Shear stress and plaque development. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010 Apr;8(4):545–56. 21. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons From Sudden Coronary Death : A Comprehensive Morphological Classification Scheme for Atherosclerotic Lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 May 1;20(5):1262–75. 22. Stary H, Blankenhorn D, Chandler B et al. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Comittee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Assotiation. Circularion Jan 1992; 85(1): 391-405. 23. Libby P, M A, MK J. Vascular endothelium in atherosclerosis. Handbook of experimental pharmacology. 2006; 176/II: 285–306. 24. Roquer J, Segura T, Serena J, Castillo J. Endothelial dysfunction, vascular disease and stroke: Ther ARTICO study. Cerebrovasc Dis 2009;27(S1):25-37. 25. Verma S, Anderson J. Fundamentals of Endothelial Function for the Clinical Cardiologist. Circulation 2002, 105:546-49. 26. Stary H, Chandler B, Glagov S et al. A definition of initial, fatty streak and intermediate lesions of atherosclesis. A report from the Comittee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Assotiation. Arterioscler, Throm Vasc Biol. 1994; 14: 840-56. 27. Virmani R, Ladichs E, Burke A, Kolodgie F. Histopathology of carotid atherosclerotic disease. Neurosurgery. 2006 Nov; 59(5Supl3): S 219-27. 28. Glagov S, Wisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987; 316: 1371-1375. 29. Burke AP, Kolodgie FD, Farb A, Weber D, Virmani R. Morphological predictors of arterial remodeling in coronary atherosclerosis. Circulation. 2002;105(3):297–303. 30. Varnava AM, Mills PG, Davies MJ. Relationship between coronary artery remodeling and plaque vulnerability. Circulation. 2002;105(8):939–43. 31. Steinke W, Els T, Hennerici M. Compensatory carotid artery dilatation in early atherosclerosis. Circulation. 1994;89(6):2578–81. 32. Miura T, Matsukawa N, Sakurai K, Katano H, Ueki Y, Okita K, et al. Plaque Vulnerability in Internal Carotid Arteries with Positive Remodeling. Cerebrovasc Dis Extra. 2011;1(1):54–65. 33. Aikawa M, Libby P. The vulnerable atherosclerotic plaque Pathogenesis and therapeutic approach. Cardiovascular Pathology 13 (2004) 125–138 "80 Caracterización de la Placa Carotídea mediante Resonancia Magnética 34. Hennerici MG. The Unstable Plaque Hennerici, Cerebrovascular Diseases; 2004; 17 (suppl. 3): 17-22. 35. Stary H, Chandler B, Dinsmore R. A Definition of Advanced Types of Atherosclerotic Lesions and a Histological Classification of Atherosclerosis. A report from the Comittee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Assotiation. Circulation ! 1995; 92: 1355-1374. 36. Kolodgie, Burke, Farb et al. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque The major precursor lesion to acute coronary syndromes. Current Opinion in Cardiology 2001, 16:285–292. 37. Naghavi M, Libby P, Falk E. From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient. A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part I. Circulation. 2003;108:1664-1672. 38. Finn A, Nakano M, Narula J. Concept of vulnerable/unstable plaque. Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2010;30:1281-1292. 39. Spagnoli LG, Mauriello A, Sangiorgi G. Extracranial Thrombotically Active Carotid Plaque as a Risk Factor for Ischemic Stroke. JAMA. 2004 Oct 20;292(15):1845-52. 40. Rockman CB, Maldonado TS, Jacobowitz GR et al. Early carotid endarterectomy in symptomatic patients is associated with poorer perioperative outcomes. J Vasc Surg 2006; 44: 480-487. 41. Naylor AR. Delay may reduce procedural risk, but what price to the patient? Eur J Endovas Surg 2008;35:383-391. 42. Brott TG, Halperin JL, Abbara S Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 57(8), 1002–1044 (2011). 43. Biller J, Feinberg WM, Castaldo JE. Guidelines for carotid endarterectomy: a statement for healthcare professionals from a Special Writing Group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke. 1998;29:554–562. 44. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. Stroke. 2011;42:227-276. 45. Halliday AW, Lees T, Kamugasha D, et al. Waiting times for carotid endarterectomy in UK: observational study. The BMJ. 2009;338:b1847. 46. Rothwell PM, Gibson R, Warlow CP. Interrelation between plaque surface morphology and degree of stenosis on carotid angiograms and the risk of ischemic stroke in patients with symptomatic carotid stenosis. On behalf of the European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Stroke. 2000;31:615– 621. 47. Diethrich EB, Margolis MP, Reid DB, Burke A, Ramaiah V, Rodriguez-Lopez JA et al. Virtual Histology intravascular ultrasound assessment of carotid artery disease: the carotid artery plaque visrtual histology evaluation (CAPITAL) study. J Endovasc Ther. 2007; 14:676-686. 48. Michael R. Jones MR, Attizzani GF, Given CA 2nd. Intravascular Frequency-Domain Optical Coherence Tomography Assessment of Carotid Artery Disease in Symptomatic and Asymptomatic Patients. JACC Cardiovasc Interv. 2014; 7(6): 674-84. 49. Hurst R, Ng D, Kendall C, et al. Clinical use of carotid intima-media thickness: review of the literature. J Am Soc Echocardiogr 2007;20:907–14. "81