El gluten y sus patologías asociadas

1 Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Departamento de Microbiología y Parasitología Área de Microbiología Grado en Farmacia EL GLUTEN Y SUS PATOLOGÍAS ASOCIADAS TRABAJO DE FIN DE GRADO presentado por Marta Alpresa Sánchez Trabajo de carácter bibliográfico supervisado por Carolina Sousa Martín Fdo: Carolina Sousa Martín Marta Alpresa Sánchez Sevilla, 8 de junio de 2023 2 RESUMEN Las reacciones adversas a los alimentos nos indica que la alimentación representa la mayor carga antigénica a la que se ve sometido nuestro sistema inmunitario. Pueden clasificarse en alergias o intolerancia alimentaria. Este tipo de reacciones provocan desde síntomas leves, como malestar estomacal o distensión abdominal, hasta síntomas más graves como la anafilaxia. Dentro de este tipo de reacciones se engloban los desórdenes asociados con el consumo de gluten, que son una mezcla de protenas de almacenamiento localizadas en las semillas de varios cereales como el trigo, el centeno, la cebada, la avena y sus variedades hbridas. El gluten tiene una estructura caracterstica dentro del grano que permite formar una “red proteica” durante el proceso de amasado de la harina con el agua. Se ha demostrado que el gluten confiere a las harinas unas propiedades nicas de absorcin de agua, cohesividad, viscosidad y elasticidad, lo que lo diferencian de cualquier otra protena vegetal. El estudio de las patologías relacionadas con la ingesta de gluten incluye a la enfermedad celiaca, la ataxia por gluten, la dermatitis herpetiforme, la sensibilidad al gluten no celíaca y la alergia al trigo. Estas enfermedades poseen caractersticas epidemiolgicas, clnicas y fisiopatolgicas propias, y en pacientes susceptibles ocasionan una serie de manifestaciones clínicas que pueden provocar síntomas intestinales y extra-intestinales. La similitud entre ellas, en algunas de sus manifestaciones clínicas, puede dificultar su diagnóstico diferencial, por lo tanto, es necesario conocer sus patogenia y sus presentaciones clínicas con el objetivo de que los especialistas realicen un diagnóstico adecuado, de cada una de ellas, con vistas a los desafíos psicosociales, y de calidad de vida de los pacientes. El único tratamiento eficaz para las patologías asociadas al consumo de estas proteínas es la dieta sin gluten, aunque no es fácil como consecuencia las transgresiones dietticas, tanto voluntarias como involuntarias, que son relativamente frecuentes, especialmente en los pacientes adultos. Sin embargo, esta dieta elimina los síntomas, previene deficiencias nutricionales y mejora la calidad de vida de estos pacientes. Palabras clave: gluten, patologías asociadas al consumo de gluten, cereales, dieta sin gluten 3 ABREVIATURAS Anti-AGA Anticuerpos antigliadina Anti-DGP Anticuerpos antigliadina desaminada Anti-EMA Anticuerpos antiendomisio Anti-tTG Anticuerpos antitransglutaminasa tisular AT Alergia al trigo ATIs Inhibidores de la amilasa-tripsina del trigo AG Ataxia por gluten DH Dermatitis herpetiforme DIF Inmunofluorescencia directa DSG Dieta sin gluten EC Enfermedad celíaca ESPGHAN European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition FACE Federación de Asociaciones de Celiacos de España FAO Organizaciones de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura FODMAPs Oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables HLA Antígeno leucocitarios humanos Ig Inmunoglobulina IL Interleuquina LIEs Linfocitos intraepiteliales P Prolina Q Glutamina RAA Reacciones adversas a los alimentos SGNC Sensibilidad al gluten no celíaca TLR Receptor toll-like tTG Transglutaminasa tisular 4 ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................................. 5 1.1. Trastornos asociados con el consumo de gluten ...................................................... 5 1.2. Cereales con gluten .................................................................................................. 6 1.2.1. Trigo ................................................................................................................... 6 1.2.2. Cebada ............................................................................................................... 6 1.2.3. Centeno ............................................................................................................. 8 1.2.4. Avena ................................................................................................................. 8 1.3. El gluten y sus componentes .................................................................................... 9 1.3.1. Definición .......................................................................................................... 9 1.3.2. Clasificación ....................................................................................................... 9 1.3.3. Los péptidos del gluten y su transporte en el epitelio intestinal ...................... 10 1.4. La dieta sin gluten ..................................................................................................... 11 2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 13 3. MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................................ 14 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .............................................................................................. 15 4.1. Patología de carácter alérgico .................................................................................. 15 4.1.1. Alergia al trigo ................................................................................................. 15 4.2. Patología de carácter No autoinmune / No alérgica ................................................ 17 4.2.1. Sensibilidad al gluten no celíaca ...................................................................... 17 4.3. Patología de carácter autoinmune ........................................................................... 20 4.3.1. Dermatitis herpetiforme ................................................................................. 20 4.3.2. Ataxia por gluten ............................................................................................. 22 4.3.3. Enfermedad celíaca ......................................................................................... 24 5. CONCLUSIONES ............................................................................................................... 31 6. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. 32 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Trastornos asociados con el consumo de gluten Las reacciones adversas a los alimentos han acompañado al ser humano desde épocas remotas. La cantidad total de alimentos ingerimos en nuestra vida, alrededor de 100 toneladas, nos indica que la alimentación representa la mayor carga antigénica a la que se ve sometido nuestro sistema inmunitario (Sapone et al., 2012). De manera fisiológica, este sistema de defensa es capaz de tolerar alimentos bien conservados que cumplen unas determinadas condiciones higiénico-sanitarias, pero se ha demostrado que en una parte de la población esta tolerancia no se cumple (Rostami-Nejad et al., 2012; Sharma et al., 2020), es lo que se conoce como reacciones adversas a los alimentos (RAA). Su prevalencia en adultos es superior al 30%, y son procesos que afectan a la calidad de vida de los pacientes, tanto a nivel físico como psíquico, y en la actualidad se considera un problema de salud pública. Las RAA incluyen las intolerancias y alergias alimentarias, que son un problema creciente en la población infantil y adulta, destacando entre ellas las patologías relacionadas con la ingesta de gluten (proteínas presentes en determinados cereales) y que presentan una elevada prevalencia a nivel mundial (Taraghikhah et al., 2020). Dentro de estos trastornos se han descrito diferentes entidades con características epidemiológicas, clínicas y fisiopatológicas propias. Dichas patologías mostradas en la Figura 1 se clasifican según la respuesta inmune generada (Gujral et al., 2012). Se ha demostrado, que estos desórdenes no sólo producen daño a nivel del aparato digestivo, sino que afectan a otros órganos y sistemas, estando asociadas a procesos inflamatorios (Cabanillas, 2020). Figura 1. Patologías asociadas con el consumo de gluten (adaptada de Rosell et al., 2014). 6 1.2. Cereales con gluten 1.2.1. Trigo El gluten presente en el trigo, especialmente en especies del género Triticum, cumple con un papel biológico esencial como parte de las proteínas de almacenamiento del grano, siendo el principal determinante de las propiedades funcionales de este cereal (Shewry, 2019). Las proteínas del gluten se denominan prolaminas, y en el caso del trigo a su vez se dividen en gliadinas y gluteninas. Este grupo de proteínas están presentes en el endospermo del grano (Figura 2), ejerciendo su función como fuente primaria de nitrógeno. Figura 2. Constitución del grano del trigo. En el endospermo se localiza el gluten. (Modificado según FACE, 2019). El grano de trigo se compone principalmente de endospermo (80-85%), seguido del salvado (13,17%) y el germen (2-3%) (Šramková et al., 2009; Kumar et al., 2011). El germen es considerado el embrión del grano y presenta un alto contenido en proteínas, lípidos y distintos tipos de vitaminas B. El salvado contiene una cantidad limitada de proteínas, muchas vitaminas del complejo B y material no digerible de celulosa llamado fibra. Muchas de las harinas integrales de trigo se obtienen del salvado. Por último, el endospermo es el que presenta la mayor cantidad de proteína en todo el grano, además de hierro, carbohidratos y muchas vitaminas del complejo B. 1.2.2. Cebada La cebada son especies del género Hordeum, fue una de las primeras especies domesticadas y aparentemente originaria del suroeste de Asia. Es un cereal cuyos estudios genéticos han demostrado mutaciones mendelianas, destacando así una fisiología y morfología alterada aún conservada como reservas genéticas (Figura 3). Es por ello por lo que existen determinadas mutaciones que se describieron en el pasado, y hoy día se siguen usando dichos genes para su clonación o caracterización 7 con el fin de controlar la biosíntesis de lípidos para así modificar la cubierta de las semillas (Stanca et al., 2016). Figura 3. Desarrollo de las mutaciones en las espigas de cebada (Stanca et al., 2016). Como se ha comentado anteriormente, se trata de una de las primeras plantas domesticadas lo que ha significado un gran desarrollo para la humanidad, proporcionando tanto alimento básico como compuestos esenciales para la vida como carbohidratos, proteínas, grasas y metabolitos secundarios. El grano, se estructura en diferentes partes y entre las que se encuentran la cáscara, el pericarpio, la testa, la capa de aleurona (rica en proteínas), el endospermo y el embrión (parte que germina y origina una nueva planta). Principalmente, se emplea el grano para la alimentación del ganado (80-90%), pero también tiene utilidad como malta para la elaboración de cerveza o de otras bebidas alcohólicas (10%), mientras que sólo un pequeño porcentaje se usa como alimento humano (Figura 4). Figura 4. Estructura del grano de cebada (modificado según Intermalta, 2022) 14 3. MATERIALES Y MÉTODOS El presente trabajo en una revisión bibliográfica basada en la búsqueda de fuentes primarias como tesis doctorales y libros de texto, y fuentes secundarias como revisiones bibliográficas, artículos científicos y las distintas bases de datos. Se procedió a la recopilación y el análisis de la información obtenida, en las fuentes primarias y secundarias, con el fin de elaborar una revisión bibliográfica en consonancia con los objetivos propuestos. Para realizar una búsqueda con estudios recientes se acotó los resultados a revisiones y artículos científicos de hasta 5 años atrás, excepto para algunos casos de especial interés en los temas tratados en este trabajo. En base al título y tema de esta revisión bibliográfica, se han empleado las siguientes palabras claves para la búsqueda de información: "gluten", "trastornos asociados con el gluten", "enfermedad celíaca", "sensibilidad al gluten no celíaca", "alergia al trigo", "dermatitis herpetiforme", "ataxia por gluten" y "dieta sin gluten". Tambin se realiz el uso de esas mismas palabras en ingls: “gluten”, “gluten-related disorders”, “celiac disease”, “nonceliac gluten sensitivity”, “wheat allergy”, “dermatitis herpetiformis”, “gluten ataxia" y “gluten free diet”. Libros de texto y tesis doctorales utilizadas: - Arranz E, Fernández-Bañares F, Rosell CM, Rodrigo L, Peña AS. Avances en el conocimiento de las patologías relacionadas con el gluten y evolución de los alimentos sin gluten. OmniaScience. Cataluña (España), 2018. - Moreno ML, Sousa C. Actualización de conocimientos en la enfermedad celíaca y otras patologías relacionadas con el gluten. Rescifar. Sevilla (España), 2020. - Ortiz C, Valenzuela R, Lucero Y, Arranz E, Garrote JA. Celiac disease, non-celiac gluten sensitivity and wheat allergy: comparison of 3 different diseases triggered by the same food. Revista Chilena de Pediatría. Iku. Chile, 2017. - Polanco I, Ribes C, Rodrigo L, Riestra S, Fonseca E, Menchén L, et al. Libro blanco de la enfermedad celíaca. ICM. Madrid (España), 2009. - Ruiz-Carnicer A. Nuevas estrategias para el control de la enfermedad celíaca: caracterización de los péptidos inmunogénicos del gluten y validación clínica de un biomarcador para el seguimiento del paciente celíaco. Tesis Doctoral. Sevilla (España), 2021. Bases de datos utilizadas: Scielo, PubMed, Google Académico, Science Direct, Scopus, Medline Plus. Además, se han consultado páginas oficiales como la Federación de Asociaciones de Celíacos de España (FACE) y de otras Asociaciones de Comunidades Autónomas y regionales. 15 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Las proteínas del gluten tienen una gran importancia en la industria alimentaria y agrcola, y un gran interés médico debido a las reacciones adversas que puede provocar en la salud. Las enfermedades relacionadas con la ingesta de gluten se clasifican según los síntomas clínicos que producen y la respuesta inmune generada. Dentro de este grupo de patologías la enfermedad celíaca (EC), la dermatitis herpetiforme (DH), y la ataxia por gluten (AG) son consideradas como autoinmunes, la alergia al trigo (AT) es una respuesta de tipo alergénica, y por último, las que no están relacionadas ni con la inmunidad ni con la respuesta alérgica, como es la sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) (Sapone et al., 2019; Sharma et al., 2020; Taraghikhah et al., 2020). A pesar de su fisiopatología específica, muchas de ellas pueden presentar similitud en cuanto a sus manifestaciones clínicas, lo que conllevaría a un diagnóstico diferencial poco acertado (Sharma et al., 2020). Por lo tanto, es fundamental comprender cada una de ellas para que tanto el diagnóstico como el tratamiento sean el más adecuado para cada paciente. 4.1. PATOLOGÍA DE CARÁCTER ALÉRGICO 4.1.1. ALERGIA AL TRIGO La AT se define como una reacción inmunológica adversa al trigo, cereal que presenta una gran cantidad de alérgenos, siendo una de las principales causas del asma del panadero, la alergia alimentaria y al polen (Constantin et al., 2009). La AT es una reacción inmunológica que se desencadena como consecuencia de la ingesta de proteínas del trigo, no necesariamente al gluten. Tanto la IgE, como mediadores químicos como la histamina, juegan un papel fundamental en el desarrollo de esta reacción. Se caracteriza por presentar sintomatología digestiva, respiratoria y/o cutánea tras unos minutos u horas tras la exposición al trigo, ya sea mediante la piel o las mucosas (Sapone et al., 2012). Epidemiología La AT es una de las alergias alimentarias más comunes en todo el mundo. Se ha comprobado, gracias a un estudio realizado en Estocolmo (Suecia) que la prevalencia disminuye con la edad (Mäkelä et al., 2014). Además, las regiones que, frecuentemente, presentan este tipo de patologías son las regiones del norte de Europa, probablemente como consecuencia del tipo de dieta. Se ha detectado un incremento general de AT en adultos de un 0,5-3%, mientras que la tasa en niños es mayor, con 16 valores de 2-9% (Ontiveros et al., 2018). Como consecuencia de ello, tiene el tercer puesto de alergias individuales más comunes, siendo la alergia a la leche de vaca y al huevo las que ocupan mayor relevancia (Ricci et al., 2019). Patogenia y cuadro clínico La patogenia se basa en la reacción inmunológica que tiene lugar como consecuencia de una pérdida en la tolerancia inmunológica a los antígenos del trigo. Estudios previos han determinado que, un aumento en la permeabilidad de la barrera mucosa, causada por una alteración de la arquitectura epitelial (o una falta de maduración en cuanto a la arquitectura epitelial), podría ser responsable de fenómenos de la sensibilización alérgica. Dicho esto, cuando el antígeno atraviesa la membrana, desencadena una respuesta TH2 al ser presentado el antígeno por las células dendríticas a los linfocitos T, dando como resultado a la liberación de diferentes interleuquinas. A continuación, los linfocitos B llevan a cabo la producción de la IgE para unirse a los receptores de piel, sistema digestivo, respiratorio y cardiovascular, con el objetivo de reaccionar en dichas zonas cuando se exponga al alérgeno. (Pelz et al., 2015). También se ha descrito la AT no mediada por IgE (Khan et al., 2020). Las manifestaciones clínicas varían en función de la forma de exposición y la respuesta inmune provocada, con síntomas que van desde reacciones leves locales a sistémicas graves (Cabanillas, 2020). Existen diferentes manifestaciones clínicas dependiendo de la persona y la exposición: - Alergia respiratoria: Como consecuencia de la inhalación tanto de cereales como de harinas de trigo. Ejemplos de esta alergia son el asma del panadero y la rinitis (Quirce et al., 2016). - Alergia gastrointestinal: Debido a las proteínas W5-gliadinas, el paciente puede presentar desde diarreas y vómitos hasta a anafilaxias (Quirce et al., 2016). - Reacciones dermatológicas: De tipo urticaria, inflamación alrededor de la boca, dermatitis atópica, etc. (López et al., 2011). Diagnóstico Para llevar a cabo el diagnóstico, es necesario que exista una relación entre los síntomas y la ingesta de alimentos que contengan trigo. Para su confirmación, se realiza la prueba del pinchazo cutáneo (Prick test), útil para detectar reacciones IgE mediadas tras la colocación de extractos sobre la superficie anterior del antebrazo, y realizando una punción en la piel a través de la gota. Después de 20 minutos, se mide el diámetro máximo de la tumefacción localizada en el lugar de la prueba, 17 considerándose positivo un diámetro de pápula de más de 3 mm acompañado de eritema (Jiménez et al., 2016) (Figura 6). Aunque este método no es del todo fiable dada su baja sensibilidad y especificidad, y, además, influye la pureza del extracto y de que se encuentren o no todos los alérgenos principales (Armentia et al., 2018). Se han descrito otros métodos de diagnóstico como la prueba de activación de basófilos, que, ha demostrado su fiabilidad en ensayos in vitro, no se emplea en la práctica diaria. De igual manera ocurre con los microrrays, que aunque representa un gran avance, es un proceso muy tedioso, lento y poco rentable para utilizarlo de manera rutinaria (Mäkelä et al., 2014). Figura 6. Prueba de Prick test con extractos modificados de proteínas purificadas de cereales (modificado según Armentia et al., 2018) Tratamiento El único tratamiento existente para estos pacientes es la adherencia a una DSG; sin embargo, pueden consumir gluten procedente de fuentes distintas a este cereal. Este tratamiento implica una notoria mejoría especialmente en los niños, mientras que en adultos podría persistir este trastorno durante toda la vida (Niggeman et al., 2004). En el caso de reacciones alérgicas graves se pueden emplear epinefrina (inmediatamente administrada tras la exposición), antihistamínicos o corticoides. 4.2. PATOLOGÍA DE CARÁCTER NO AUTOINMUNE/ NO ALÉRGICO 4.2.1. SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELÍACA El origen de la SGNC fue descrita por primera vez entre 1976 y 1978 (Cooper et al., 1976; Ellis et al., 1978), pero fue a partir del año 2010 cuando se describió en numerosas publicaciones y comenzaron investigaciones dirigidas a profundizar en esta patología (Soares, 2018). Se caracteriza porque el paciente padece manifestaciones relacionadas con la ingesta de gluten o de proteínas presentes en el trigo, y en la que se ha descartado previamente el diagnóstico de EC EC o AT (Beck, 2011). Además, son características las manifestaciones gastrointestinales y extra-intestinales que no 18 están mediadas por una respuesta alérgica ni autoinmune (Molina-Infante et al., 2014; Casella et al., 2018). Epidemiología Debido a la falta de marcadores diagnósticos y el autodiagnóstico por parte de la población es complejo establecer una prevalencia general. Se estima que entre un 0,6-10,6% de la población general la padece (Rej et al., 2020), por lo tanto, esta patología es de 5-10 veces más frecuente que la EC (Molina-Infante et al., 2018), siendo más frecuente en mujeres y adultos jóvenes de una mediana edad. Patogenia y cuadro clínico Se desconoce aún la fisiopatología exacta de la SGNC, pero diversos estudios lo han relacionado con una activación de la inmunidad innata (Sapone et al., 2016). Concretamente, el aumento de la expresión de los receptores de tipo toll (TLR), un tipo de proteínas que juegan un papel vital en el mecanismo de la inmunidad innata, son las que han demostrado evidencia científica para la hipótesis de esta activación mediante estudios realizados en el intestino delgado (Sapone et al., 2011). Además del gluten, otros componentes de los cereales, como los carbohidratos de cadena corta poco fermentables y mal absorbidos denominados FODMAPs, y los inhibidores de la amilasa-tripsina del trigo (ATIs), pueden contribuir a su desarrollo (Khan et al., 2020). Por todo ello, esta patología se ha relacionado también con la fermentación colónica de carbohidratos (Molina-Infante et al., 2018). También se ha visto que es posible que los FODMAPs estén relacionados con la sintomatología, a excepción de los que son extra-digestivos, donde no se ha logrado determinar (Aziz et al., 2015). En cuanto a la permeabilidad intestinal, existen discrepancias entre diferentes estudios realizados, ya que en 2011 Biesikierski et al. realizó diferentes ensayos donde las personas que presentaban síntomas no mostraban cambios significativos en la permeabilidad. En contraste, estudios recientes realizados en 2015 por Hollon et al., documentó un incremento de la permeabilidad en estos pacientes por lo que son necesarios futuros estudios para determinarlo. Respecto a las afecciones gastrointestinales, por la ingesta de cereales, suelen presentarse con síntomas similares a los de la EC, siendo los más destacados: dolor abdominal (80%), diarrea crónica (73%), fatiga (33%), distensión abdominal (26%) (Tonutti et al., 2014; Francavilla et al., 2014) (Tabla 2). La población infantil presenta menos síntomas intestinales que los adultos, pero experimentan síntomas extra-intestinales: cansancio, dolor de cabeza y/o en las extremidades, anemia, etc. (Francavilla et al., 2014). 19 Tabla 2: Síntomas asociados a la sensibilidad al gluten no celíaca (modificado según Tonutti et al., 2014). Diagnóstico Actualmente, no existen biomarcadores precisos que permitan identificar fiablemente a estos pacientes, por lo que es necesario descartar la EC y la AT. Deben mejorar sus sntomas tras realizar una DSG y empeorar tras reintroducirle gluten, acompañado de una serología negativa de EC y test de inmuno-alergias negativos. Para minimizar estos efectos placebo y nocebo, las ltimas recomendaciones para confirmar el diagnstico, segn el Protocolo para el Diagnstico Precoz de la Enfermedad Celaca (2018), se aconseja la estrategia "doble-ciego" y evaluar la reaccin clnica del paciente cuando se vuelve a reintroducir el gluten. Además, dada la dificultad de establecer un diagnóstico definitivo, se suele complementar con otro tipo de pruebas como son las biopsias del tejido duodenal. Tras realizarla, el paciente deberá presentar vellosidades de longitud normal sin tener que presentar necesariamente linfocitos intraepiteliales (LIEs), por lo que no reflejarían lesión intestinal o cambio en cuanto a la permeabilidad intestinal (Talley et al., 2017). Tratamiento La DSG podría ser la mejor opción para estos pacientes y aliviar sus síntomas, siguiendo, por lo tanto, la misma metodología que para pacientes con EC (Volta et al., 2014). Por otro lado, se ha comprobado que contribuyen a una mejora considerable de la sintomatología el mantener niveles reducidos de FODMAPs en la dieta (Biesiekierskiet al., 2013), además de buscar otro tipo de alternativas al consumo de trigo debido a la toxicidad que presentan algunas de sus variedades. Entre estas se encuentra la especie T. monococcum ssp., que es un trigo diploide menos tóxico que otras variedades de este cereal (Molberg et al., 2005). De esta manera, aunque no sea recomendable para pacientes con EC, sí es apto y seguro para pacientes con SGNC (Zanini et al., 2015). Los cereales híbridos también han demostrado ser una alternativa debido al bajo contenido de algunas proteínas que parecen que pueden ser tóxicas para los individuos que padecen esta patología (Vaquero et al., 2018). 20 4.3. PATOLOGÍA DE CARÁCTER AUTOINMUNE 4.3.1. DERMATITIS HERPETIFORME La DH es un trastorno cutáneo-intestinal crónico de carácter autoinmune (Clarindo et al., 2014), recurrente e identificado en individuos genéticamente susceptibles, que a menudo se asocia con la EC. Se describió por primera vez en 1885 por el dermatólogo de origen francés Louis Duhring (Duhring, 1884). En 1966, se observó que las muestras histológicas del intestino delgado de estos pacientes presentaban alteraciones similares a la de la EC (Marks et al., 1966). Esta patología se caracteriza fundamentalmente por la manifestación cutánea en concreto lesiones cutáneas en forma de pápulas eritematosas, que se asocian con vesículas llenas de líquido en diferentes zonas del cuerpo, llegando a ser poco frecuentes las manifestaciones de tipo intestinal (Zone, 2005). Epidemiología Pese a que la DH se conozca también bajo el nombre de “la enfermedad celaca de la piel” (Reunala, 1998), la expresión de ambas patologías difiere entre sí, y presentan una epidemiología mundial con gran heterogeneidad. En un estudio realizado en Nottingham (Reino Unido) entre los años 1990 y 2011, la incidencia de EC se incrementó mientras que la de DH fue disminuyendo a lo largo del tiempo. Sin embargo, en E.E. U.U. y Finlandia las cifras de la prevalencia de DH fueron significativamente elevadas, posiblemente por los factores genéticos y ambientes en los que se desarrollan los individuos (Reunala, 1996). En contraste, en estudios realizados en diferentes regiones de China rara vez han sido descritos casos de DH (Zhang et al., 2012), además, como se han descrito en otras patologías relacionadas con el consumo de gluten, la mayoría de los casos afectaron al género femenino (Reunala, 1996). Patogenia y cuadro clínico Al tratarse de una patología autoinmune, los pacientes presentan anticuerpos de tipo IgA como respuesta del gluten contra las transglutaminasas tisulares tTG-2 y tTG-3 (Karpati, 2012). La presencia de estos depósitos de IgA y tTG en la unión dermo-epidérmica se considera la base del fundamento autoinmune. La etiología es multifactorial y poligenética, la cual se asocia a una gran variedad de patologías autoinmunes como la deficiencia de IgA, la diabetes mellitus tipo I, el hipotiroidismo o la enfermedad de Addison (Zettinig et al., 2000; Hervonen et al., 2004). Como se ha mencionado, es característico las pápulas que se asocian con vesículas que albergan líquido en su interior y que 21 producen un prurito intenso, los pacientes al rascarse pueden romperlas y liberar el contenido originando abrasiones en la zona. Con el tiempo, como se visualiza en la Figura 7, estas pápulas se convierten en unas costras que se van desprendiendo y dejando el área hiperpigmentada (Reunala, 2001). De manera general, se tratan de erupciones simétricas que abarcan las extremidades superiores e inferiores, preferentemente en zonas móviles como codos, rodillas, tobillos, glúteos, y áreas escapulares. Al ser lesiones muy características, facilita su diagnóstico (Hofmann et al., 2009). Figura 7. A la izquierda, paciente que presenta múltiples lesiones costrosas con signos de rascado (modificado según Lucendo, 2018). A la derecha, paciente con ampolla de contenido seroso (modificado según Iranzo, 2010). Diagnóstico El diagnóstico se basa en el estudio histopatológico de las lesiones cutáneas, la inmunofluorescencia, los estudios serológicos y la exploración física. En esta última se pueden observar lesiones con vesículas acompañadas de prurito, siendo importante su estudio histopatológico. Es recomendable para personas con esta sintomatología clínica realizar la inmunofluorescencia directa (DIF). Con este método, se consigue localizar la presencia de depósitos granulares de IgA que se encuentren en las papilas de la dermis o a lo largo de la membrana basal, ya que estos acúmulos van a promover la respuesta inflamatoria acompañada de infiltración de neutrófilos (Figura 8) (Zone et al., 2004). Un resultado negativo no se considera válido, por lo que habría que repetir la prueba, comprobando si el paciente está realizando una DSG para descartar falsos negativos (Borregón, 2017). Figura 8. Depósitos granulares de IgA localizados dentro de la dermis papilar y a lo largo de la membrana basal (modificado según Iranzo, 2010). 22 Respecto a los estudios serológicos, se miden los niveles de anti-tTG en pacientes que presenten hallazgos histopatológicos y que hayan sido sometidos a DIF para: - Depósitos granulares de IgA en DIF y además, resultado positivo en la prueba anti-tTG, se confirmaría el diagnóstico de DH, y en consecuencia de EC. - Depósitos granulares de IgA en DIF, pero resultado negativo en anti-tTG, se sugiere la realización de la prueba HLA DQ2/DQ8, excluyéndose la DH si el resultado fuera negativo. En caso de ser positivo, habría que analizar anticuerpos antiendomisio (EMA) o antigliadina desaminado (anti- DGP), confirmando DH si uno de ellos presentara valores positivos, si fueran negativos, habría que realizar pautas de diagnóstico de EC. - Resultados negativos en DIF, pero positivo en anti-tTG, se sugiere la realización de la prueba HLA DQ2/DQ8. Si el resultado es negativo, se excluye la DH, pero si es positivo se llevaría a cabo una nueva biopsia de la zona perilesional con DIF para comprobar un resultado positivo. En caso de ser negativo, se realizan las pautas de diagnóstico de EC (Rubio-Tapia et al., 2013; Bai et al., 2013). - Resultados negativos de DIF y de anti-tTG excluyen la DH. Tratamiento El tratamiento consiste en seguir una DSG para el alivio y la mejoría de los síntomas (Antiga et al., 2019). Un adecuado cumplimiento de esta contribuye a la desaparición de las lesiones tras varias semanas, aunque a veces es necesario combinarlo con el tratamiento farmacológico para aquellas personas que lo requieran que incluye dapsona o sulfamidas (Clarindo et al., 2014). 4.3.2. ATAXIA POR GLUTEN La AG es un trastorno autoinmune, en concreto es un tipo de ataxia cerebelar. Es causada por exposición al gluten en individuos genéticamente susceptibles, caracterizado por la presencia de una lesión cerebelosa que afecta, fundamentalmente, a las células de Purkinje. En muchos casos había un diagnóstico previo de EC o de SGNC que cursa con síntomas digestivos (Hadijvassiliou et al., 2015). Epidemiología 23 Se estimó que este tipo de ataxia representa el 15% de todas las ataxias existentes, y el 40% de las ataxias cerebelosas esporádicas de tipo idiopático. En E.E. U.U. y Europa, la AG es más frecuente que en Asia, y afecta, principalmente, a hombres y mujeres cuya edad rebasan los 50 años (Ford, 2009). Patogenia y cuadro clínico La evidencia experimental sigue siendo insuficiente, se necesitan realizar estudios que contribuyan a conocer su patogenia. Sin embargo, diversos estudios sugirieren posibles mecanismos involucrados en el desarrollo de esta patología como: - El deterioro de la absorción intestinal: que afecta significativamente a los niveles de vitamina E, pudiendo causar degeneración espinocerebelosa (Gordon, 1987). - La malabsorción que puede dañar a las neuronas que albergan serotonina en el cerebelo y tronco encefálico (Finelli et al., 1980). - La relación existente con los procesos inmunológicos e inflamatorios, ya que se produce un mecanismo de respuesta humoral basado en la reacción cruzada de los anticuerpos anti-gliadina (anti-AGA) con las células de Purkinje, dando lugar a un efecto neurotóxico directo o indirecto (Ghezzi et al., 1997), como se puede observar en la Figura 9. Las manifestaciones clínicas son similares al resto de las otras ataxias, y en las que se incluyen: signos oculares como nistagmos (84%), disartria (66%), ataxia (75%), ataxia de los miembros inferiores (90%), ataxia de la marcha (100%), y otros tipos de trastornos de movimiento adicionales como mioclonías, corea, temblor palatino y mioclonías opsoclónicas. Esta patología comienza con una aparición gradual de la ataxia de la marcha que se asocia con neuropatía periférica, pudiendo ser rápidamente progresiva en algunos de los casos (Hadjivassiliou et al., 2008). Figura 9. A la izquierda, paciente con pérdida de las células de Purkinje en muestra cerebelar. A la derecha, paciente control con la capa de células de Purkinje (modificado según Rouvroye et al., 2020). Diagnóstico Su diagnóstico se realiza mediante la presencia de anticuerpos, en concreto anti-AGA, anti-tTG y anti-tTG 6 en suero. Sin embargo, el diagnóstico para pacientes con sospecha de AG sigue siendo 30 simple que los anteriores (Corazza et al., 2007). Hoy en día, el más usado para el diagnóstico y determinación de la regresión de lesiones es la clasificación de Marsh-Oberhuber (Al-Toma et al., 2019), presentando 6 tipos de estadios según el tipo de lesión como muestra la Figura 13. Figura 13: Tipos de lesión según la clasificación de Marsh-Oberhuber, donde existen 6 estadios: Tipo 0 sin lesión, tipo 1 con lesión infiltrativa, tipo 2 con hiperplasia de criptas, tipo 3 con atrofia de vellosidades, pudiendo presentarse de forma parcial, subtotal o total, 3a, 3b y 3c, respectivamente (Oberhuber et al., 1999). Tratamiento Actualmente, el único tratamiento eficaz de la EC es el seguimiento de una DSG estricta durante toda la vida, por lo que es necesario eliminar las proteínas del gluten procedentes de alimentos como el trigo, la cebada, el centeno, la avena y todos sus derivados, incluidos los almidones. Por todo ello, se recomienda un consumo preferente de alimentos procedentes de origen natural como son los huevos, leches, pescado, carnes, frutas, verduras, legumbres, además de cereales sin gluten como el maíz o el arroz. Las distintas Asociaciones de Celíacos, a nivel provincial, regional y nacional, asesoran y proporcionan ayuda para aquellos pacientes que les supone un reto el llevar a cabo esta dieta, ofreciendo ayuda frente a los problemas sociales, profesionales y/o psicológicos (Polanco et al., 2009). En cuanto a las terapias no dietéticas, existen, al menos, 5 grupos que se encuentran en desarrollo como son la eliminación de la toxicidad, desarrollo de cereales modificados genéticamente, las terapias luminales, las terapias de fortalecimiento de la barrera intestinal y las terapias dirigidas a la reacción inflamatoria (Vaquero et al., 2018). A continuación, se resumen brevemente: - La eliminación de la toxicidad se consigue hidrolizando las proteínas del gluten presente en los alimentos antes de que el producto se llegue a comercializar. Un ejemplo sería el uso de herramientas de ingeniería genética, donde se logra eliminar las gliadinas y gluteninas del trigo, o 31 bien realizando la digestión de péptidos con propiedad inmunogénica mediante el uso de peptidasas (Vaquero et al., 2018). - Desarrollo de un trigo modificado genéticamente que no contenga las proteínas del gluten (García Molina et al., 2019). - Las terapias luminales van encaminadas a hidrolizar o neutralizar el gluten presente en el intestino delgado. Se emplea la digestión enzimática oral o el uso de probióticos, ya que estos últimos poseen una gran variedad de efectos inmunomoduladores y contribuyen a reforzar la barrera (Serena y Fasano, 2019). - Las terapias del fortalecimiento de la barrera se centran el disminuir el paso de los péptidos de gluten hasta la lámina propia. En estos casos, el acetato de larazotide proporciona efectividad frente a la reestructuración y previene la desestructuración de las uniones estrechas (Khaleghi et al., 2016). - Las terapias dirigidas a la inmunidad están dirigidas a contrarrestar la reacción inflamatoria que tiene lugar. Se pueden encontrar en este grupo bloqueadores de la transglutaminasa, bloqueadores del HLA, mediadores inflamatorios e incluso la vacunación con Nexvax2, constituida por epítopos de células T que son específicas del gluten (Daveson et al., 2017). Todas estas terapias son experimentales y se encuentran actualmente en estudio, y, por lo tanto, no han sido aprobadas para su uso clínico. 5. CONCLUSIONES 1. En las patologías asociadas con el consumo de gluten las proteínas de los cereales como el trigo, la cebada, el centeno y la avena, y sus derivados, son los antígenos desencadenantes de cada una de las entidades incluidas en este grupo de enfermedades. 2. Las manifestaciones clínicas de las patologías asociadas con el consumo de gluten incluyen síntomas intestinales (diarreas, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal, meteorismo, etc.) como extra-intestinales (cansancio, anemia, osteoporosis, retraso del crecimiento, abortos de repetición, etc.). 3. El gluten puede provocar en el organismo respuestas de distinto origen según la patología que produce como son: respuesta autoinmune (enfermedad celíaca, dermatitis herpetiforme y ataxia por gluten), respuesta alérgica (alergia al trigo), o respuesta no autoinmune y no alérgica (sensibilidad al gluten no celíaca). El tipo de respuesta inmunológica difiere entre los distintos tipos de enfermedades. 32 4. La prevalencia de las patologías asociadas con el consumo de gluten está aumentando sus cifras a nivel mundial, lo que supone un reto para su diagnóstico ya que en muchos casos tienen una sintomatología clínica similar. 5. El tratamiento actual de las patologías asociadas con el consumo de gluten es una dieta libre de estas proteínas. 6. BIBLIOGRAFÍA • Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Integration of genetic and inmunological insights into a modelo f celiac disease pathogenesis. Ann. Rev. Inmunol. 2011. 29, 493-525. • Abreu MT. 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