Monitorización terapéutica de los fármacos biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Documento de Posicionamiento del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)

Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 www.elsevier.es/gastroenterologia Gastroenterología y Hepatología DOCUMENTO DE CONSENSO Monitorización terapéutica de los fármacos biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Documento de Posicionamiento del Grupo Espa˜ nol de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) Francisco Rodríguez-Morantaa,∗, Federico Argüelles-Ariasb,c, Joaquín Hinojosa del Vald, Marisa Iborra Colominoe, M. Dolores Martín-Arranzf, Luis Menchén Visog,h, Fernando Mu˜ noz Nú˜ nezi, Elena Ricart Gómezj, José Germán Sánchez-Hernándezk, Teresa Valdés-Delgadob, Jordi Guardiola Capónl, Manuel Barreiro-de Acostam,n, Míriam Ma˜ nosa Ciriao,p, Yamile Zabana Abdoo,qy Ana Gutiérrez Casbaso,r aServicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Bellvitge, IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na bServicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espa˜ na cFacultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, Espa˜ na dServicio de Aparato Digestivo, Hospital Vithas Virgen del Consuelo, Valéncia, Espa˜ na eServicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario y Politécnico de La Fe, Valencia, Espa˜ na fServicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario La Paz, Facultad de Medicina de la UAM, Fundación para la investigación del Hospital Universitario la Paz (IDIPAZ), Madrid, Espa˜ na gServicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Mara˜ nón-IiSGM, Madrid, Espa˜ na hDepartamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Espa˜ na iServicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na jCentro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), H. Clínic Barcelona, Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, Espa˜ na kServicio de Farmacia, Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL, Salamanca, Espa˜ na lServicio de Gastroenterología, Hospital Universitario de Bellvitge, IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na mServicio de Gastroenterología, Hospital Clínico Universitario de Santiago, A Coru˜ na, Espa˜ na nFundación Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), A Coru˜ na, Espa˜ na oCentro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Madrid, Espa˜ na pUnidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espa˜ na qUnidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Servicio de Gastroenterología, Hospital Mútua de Terrassa (HMT), Terrassa, Barcelona, Espa˜ na rHospital General Universitario de Alicante, Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL), Alicante, Espa˜ na ∗Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Rodríguez-Moranta). https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2024.01.007 0210-5705/© 2024 El Autor(s). Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 PALABRAS CLAVE Enfermedad inflamatoria intestinal; Enfermedad de Crohn; Colitis ulcerosa; Medicina personalizada; Farmacocinética; Monitorización terapéutica de medicamentos; Modelo farmacocinético Resumen El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha sufrido una gran transformación tras la introducción de los fármacos biológicos. Gracias a ellos, los objetivos del tratamiento han evolucionado desde la respuesta y remisión clínica a objetivos más ambiciosos, como la remisión endoscópica o radiológica. Sin embargo, aunque los biológicos son muy eficaces, un porcentaje importante de pacientes no obtendrá una respuesta inicial o la perderá a lo largo del tiempo. Sabemos que existe una relación directa entre las concentraciones valle del biológico y su eficacia terapéutica, que cuanto más exigente sea el objetivo terapéutico serán necesarios niveles superiores del fármaco y que es frecuente la exposición insuficiente al mismo. La monitorización terapéutica de medicamentos biológicos, así como los modelos farmacocinéticos, nos brindan la posibilidad de ofrecer un enfoque personalizado del abordaje en pacientes con EII. Durante los últimos a˜ nos se ha acumulado información relevante respecto a su utilidad durante o después de la inducción, así como en el mantenimiento del tratamiento biológico, en estrategias reactivas o proactivas y antes de la retirada o desintensificación del esquema. El objetivo de este documento es establecer recomendaciones sobre la utilidad de la monitorización terapéutica de biológicos en pacientes con EII, en los diferentes escenarios de la práctica clínica e identificar las áreas donde su utilidad es evidente, prometedora o controvertida. © 2024 El Autor(s). Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Inflammatory bowel disease; Crohn’s disease; Ulcerative colitis; Personalized medicine; Pharmacokinetics; Therapeutic drug monitoring; Pharmacokinetic model Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel diseases. Position statement of the Spanish Working Group on Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Abstract The treatment of inflammatory bowel disease has undergone a significant transformation following the introduction of biologic drugs. Thanks to these drugs, treatment goals have evolved from clinical response and remission to more ambitious objectives, such as endoscopic or radiologic remission. However, even though biologics are highly effective, a significant percentage of patients will not achieve an initial response or may lose it over time. We know that there is a direct relationship between the trough concentrations of the biologic and its therapeutic efficacy, with more demanding therapeutic goals requiring higher drug levels, and inadequate exposure being common. Therapeutic drug monitoring of biologic medications, along with pharmacokinetic models, provides us with the possibility of offering a personalized approach to treatment for patients with IBD. Over the past few years, relevant information has accumulated regarding its utility during or after induction, as well as in the maintenance of biologic treatment, in reactive or proactive strategies, and prior to withdrawal or treatment de-escalation. The aim of this document is to establish recommendations regarding the utility of therapeutic drug monitoring of biologics in patients with inflammatory bowel disease, in different clinical practice scenarios, and to identify areas where its utility is evident, promising, or controversial. © 2024 The Author(s). Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). 1. Recomendamos monitorizar siempre con la misma técnica y en el mismo laboratorio. 2. Niveles de referencia en inducción/posinducción: Infliximab: Recomendamos medir niveles en la semana 14 en todos los pacientes. La concentración valle mínima para la remisión clínica es > 5 ␮g/mL y para la curación endoscópica, 7-10 ␮g/mL. En pacientes con una mayor carga inflamatoria basal, como en la CU grave y en la EC perianal, recomendamos medir precozmente los niveles durante la inducción con el objetivo de obtener concentraciones mayores de fármaco: 20---25 ␮g/mL en semana 2 y 10---15 ␮g/mL en la semana 6. Adalimumab: Recomendamos determinar los niveles de adalimumab en todos los pacientes en la semana 4. 523 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. En aquellos con EC, la concentración valle sugerida es > 5 ␮g/mL y en la CU > 6,36 ␮g/mL. Considerando el objetivo de curación endoscópica, los niveles propuestos son > 10-12 ␮g/mL. Vedolizumab: No existen datos suficientes para recomendar niveles objetivo. Ustekinumab: Existe información limitada para una recomendación formal. A falta de mejor evidencia, podría realizarse una determinación de niveles en la semana 8. En EC, los niveles de referencia en la semana 8 son de 3,9 ␮g/mL (rango de 2 a 7,3 ␮g/mL) para la remisión clínica y > 11,1 ␮g/mL para la remisión endoscópica. En pacientes con CU, la concentración valle asociada a la respuesta clínica en la semana 8 es de ≥ 3,7 ␮g/mL. 3. Niveles durante el mantenimiento: Infliximab: Recomendamos niveles > 5 - 7 ␮g/mL para mantener la remisión clínica. En caso de no alcanzar la curación mucosa intensificar con un nivel objetivo en torno a 10 ␮g/mL. Adalimumab: Recomendamos niveles > 10-12 ␮g/mL para la remisión clínica y endoscópica. Vedolizumab: Consideramos que no existe suficiente evidencia para recomendar la monitorización terapéutica de niveles de vedolizumab en el mantenimiento. Ustekinumab: Recomendamos niveles entre 1,5 a 3 ␮g/mL para la remisión clínica y > 4,5 ␮g/mL para la respuesta endoscópica. 4. Portadores del alelo HLA-DQA1*05. En espera de ensayos clínicos, recomendamos a pacientes portadores del alelo HLADQA1*05 que requieran un anti-TNF, un tratamiento combinado inmunosupresor y valorar utilizar estrategias que mejoren la persistencia del fármaco (monitorización proactiva) o utilizar una diana alternativa. 5. Fallo farmacodinámico. Se debe confirmar la presencia de inflamación y descartar complicaciones. Tras ello, se recomienda cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente. 6. Estrategia proactiva Se desaconseja una estrategia de monitorización proactiva generalizada. En espera de información adicional, debe valorarse su utilización al finalizar la fase de inducción o durante la misma, sobre todo en escenarios clínicos de difícil manejo (enfermedad perianal, elevada carga inflamatoria), durante el mantenimiento del fármaco si existe riesgo de pérdida de respuesta secundaria (monoterapia, segundo anti-TNF, portador de HLA-DQA1*05) y ante estrategias de desescalada o reintroducción tras una suspensión prolongada. 7. Desescalada de fármacos anti-TNF Recomendamos una adecuada selección de pacientes y una estrecha monitorización. La monitorización terapéutica de niveles es obligatoria después de la reducción de la dosis de infliximab y adalimumab. 8. Retirada de un anti-TNF Recomendamos, previa a la retirada de un anti-TNF, una determinación de concentraciones del fármaco y de anticuerpos antifármaco. 9. Tras «vacaciones del fármaco» Recomendamos determinar la presencia de anticuerpos anti-TNF, sobre todo, antes de la segunda dosis. Si se detectan anticuerpos antes o después de la primera dosis es necesario el cambio de anti-TNF o de diana. Introducción La terapia biológica ha revolucionado el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Sin embargo, hasta un tercio de los pacientes tratados con anti-TNF no presenta respuesta primaria (NRP) y, hasta 50% de los sujetos, desarrolla una pérdida de respuesta secundaria (PRS)1. De forma simplificada, esto puede deberse a una exposición insuficiente al fármaco por un rápido consumo de este (fallo farmacocinético) provocado por una elevada carga inflamatoria, una afectación intestinal extensa, la presencia de hipoalbuminemia o de anticuerpos antifármaco (AAF) (fallo inmunogénico); o bien, debido a procesos inflamatorios, probablemente relacionados con una vía inflamatoria alternativa (fallo farmacodinámico). En los últimos a˜ nos, se ha producido un cambio en los objetivos terapéuticos en la EII. Actualmente, se recomienda tratar no solo para obtener la remisión de los síntomas sino también para alcanzar la remisión endoscópica de los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Este cambio de paradigma implica la utilización de datos biológicos y morfológicos que condicionarán el uso de los fármacos en una medicina más personalizada. En este sentido, parece existir una correlación clara entre las concentraciones de los fármacos biológicos y la respuesta clínica y endoscópica obtenida. Este hecho ha motivado explorar la utilidad de diferentes estrategias de monitorización del tratamiento biológico para mejorar su efectividad y seguridad. De forma muy resumida, existen dos abordajes posibles. La monitorización reactiva implica determinar niveles del fármaco y AAF en el paciente que presenta una PRS con el fin de orientar el cambio del tratamiento (intensificación o elección de un nuevo fármaco). La estrategia proactiva propone monitorizar los niveles de medicamentos, con independencia de la actividad clínica y/o biológica y realizar ajustes de dosis con el fin de alcanzar un determinado nivel prefijado. La finalidad última de la estrategia proactiva es mejorar la tasa de respuesta durante la inducción, prevenir la recidiva clínica y/o realizar una retirada más segura del fármaco inmunosupresor (IMS). En el presente documento, un equipo amplio de expertos en monitorización terapéutica de biológicos, formado por especialistas en gastroenterología y farmacia, ha participado en la elaboración de estas recomendaciones del Grupo de Trabajo Espa˜ nol de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa. En este, se revisan las técnicas actualmente disponibles para la monitorización de biológicos y anticuerpos (Ac), así como sus posibles aplicaciones en los diferentes escenarios de práctica clínica en la EII. 524 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 Técnicas de monitorización ¿Qué técnicas están disponibles para la determinación de las concentraciones séricas de fármacos biológicos? La monitorización terapéutica de biológicos en la EII supone un desafío, en gran medida, debido a la falta de estandarización de los métodos analíticos para la determinación de las concentraciones del fármaco y de sus AAF2,3. El desarrollo y validación de las técnicas analíticas se ha realizado principalmente para infliximab y adalimumab2 --- 4 y, posteriormente, se ha adaptado para vedolizumab y ustekinumab2,5,6. La tabla 1 resume el fundamento técnico y las principales características operativas para cada uno de los métodos utilizados. ¿Son intercambiables las diferentes técnicas de laboratorio? Las técnicas utilizadas para determinar niveles de anti- TNF (tabla 1) muestran una excelente correlación lineal entre ellas (R2= 0,97 a 0,99)7y, al compararlas entre sí, se han informado peque˜ nas diferencias (entre 0,48 y 1,55 ␮g/mL)8---11. Por otro lado, existen variaciones significativas entre las concentraciones obtenidas a lo largo de un día, en días distintos o entre individuos4. Respecto a ustekinumab y vedolizumab, los estudios comparativos entre técnicas analíticas son escasos, aunque, con los datos disponibles, no se deberían considerar intercambiables12. Recomendación: recomendamos monitorizar siempre con la misma técnica y en el mismo laboratorio. ¿Qué son los anticuerpos antifármaco neutralizantes y no neutralizantes? Los fármacos biológicos utilizados en EII son Ac monoclonales con una estructura de inmunoglobulina (Ig) G1. Estas proteínas presentan inmunogenicidad e inducen una respuesta de Ac contra ellas, ya que el organismo las detecta como moléculas extra˜ nas1,2,4,5,13. Las consecuencias clínicas de la formación de Ac frente a los fármacos biológicos dependen del epítopo del AAF. Los Ac neutralizantes se unen al sitio activo del fármaco inhibiendo su mecanismo de acción. Por el contrario, los Ac no neutralizantes son aquellos cuyo epítopo es la región constante de la Ig por lo que se unen al fármaco sin neutralizarlo. En ambos casos, la cinética del medicamento se ve modificada, ya que la formación de inmunocomplejos fármaco-AAF acelera su eliminación afectando a la eficacia terapéutica14. La prevalencia de AAF frente a los diferentes fármacos es variable y depende de la técnica analítica empleada. Las moléculas con estructura quimérica (infliximab) presentan tasas superiores (17-70%) que aquellas con estructura humanizada o humana: 12,7-25,0% para adalimumab, 2,8-21,8% para golimumab, 4,0-8,0% para vedolizumab y 2,3-5,7% para ustekinumab5,6,15. Otros factores que aumentan el desarrollo de AAF son la administración subcutánea (sc), la elevada masa corporal y la presencia de concentraciones plasmáticas bajas de los fármacos16,17. ¿Qué técnicas se utilizan para determinar anticuerpo antifármaco? La técnica ideal debería ser sensible, específica y capaz de detectar AAF en presencia de fármaco14 (tabla 1). Existen dos grupos de técnicas en función de su capacidad para detectar AAF en presencia de concentraciones detectables del medicamento. Las técnicas tolerantes a fármaco cuantifican AAF cuando el biológico se encuentra en concentraciones medibles (p. ej., técnicas ELISA que usan una cadena lambda antihumana)18. Las técnicas sensibles a fármaco no detectan AAF en presencia de este debido a interferencias por inhibición competitiva o por formación de inmunocomplejos2,11,14,19---21. Las pruebas tolerantes al fármaco podrían ser útiles durante la inducción, por su capacidad de detectar AAF cuando la concentración de anti- TNF es elevada22. La presencia de AAF en este periodo no es identificable por las pruebas sensibles a fármaco y, sin embargo, predicen NRP o PRS. En cambio, durante el mantenimiento, el uso de un ensayo sensible a fármaco sería suficiente, ya que los AAF podrían ser no neutralizantes o transitorios, aunque su relevancia clínica aún es incierta22. ¿Cómo se interpretan las concentraciones de fármacos biológicos y anticuerpos? El ensayo por ELISA es la técnica analítica más utilizada y fácil de implementar en la práctica clínica debido a su alta sensibilidad, bajo coste y características operativas. Además, es la técnica empleada en la mayoría de los estudios que caracterizan el margen terapéutico de estos fármacos2,5,12,13. La mayoría de los kits ELISA comercializados han demostrado una aceptable precisión, especificidad, reproducibilidad, correlación interclase y concordancia con los valores objetivo23---25. Como limitaciones, es una técnica sensible al fármaco y es incapaz de detectar Ac monoméricos. Por ello, la técnica ELISA presenta un alto porcentaje de falsos negativos de AAF. Esto podría no tener relevancia clínica debido a que estos únicamente son importantes (al menos en el mantenimiento) con un título elevado y estos valores altos sí son detectables mediante un ensayo sensible al fármaco21. Al interpretar los resultados, hay que considerar que no se dispone de estándares universales y los hallazgos de las concentraciones de AAF no son comparables entre los diferentes métodos analíticos2---6,12,13,26. Además, se recomienda realizar múltiples cuantificaciones para identificar los Ac transitorios o persistentes, ya que solo aquellos persistentes en el tiempo tienen repercusión clínica14. Una estrategia de detección y manejo de la inmunogenicidad cuando no se dispone de una técnica tolerante a fármaco podría ser la aplicación de modelos farmacocinéticos poblacionales (MPk) y estimación bayesiana debido a que, en su desarrollo, se ha cuantificado la influencia de los AAF en el aclaramiento plasmático27---32. 525 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. Tabla 1 Características de los principales métodos analíticos para determinar las concentraciones de fármacos biológicos y Ac con indicación en enfermedad inflamatoria intestinal Método Descripción Cuantificación de AAF Observaciones Radioinmunoensayo (RIA) El anticuerpo de detección se marca con una radiación  que emite un radioisótopo que se une a las fracciones de IgG de la muestra de suero No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes Se requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado en el manejo de material radiactivo Ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) ELISA de captura para cuantificar el fármaco y «bridging ELISA» para AAF. El anticuerpo es unido a una encima que genera una reacción colorimétrica No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) El isotipo IgG4 no se puede determinar (funcionalmente monovalente) No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes Sencillo de implementar en los laboratorios clínicos Ensayo con gen reportero (RGA) La cantidad de actividad del fármaco en una muestra de suero se cuantifica usando un gen indicador en un ensayo de cultivo de células vivas No está afectada por la presencia de fármaco (drug tolerant) Costoso Se requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado Enzimoinmunoanálisis (EIA) Cuantificación de la unión del fármaco a IgG del paciente pre-absorbido a proteína G y anticuerpo monoclonal a IgG4 humana (AAF) No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes Ensayo por movilidad homogénea (HMSA) Fármaco o AAF marcado con fluorescencia medido por cromatografía líquida de alta resolución de exclusión por tama˜ no No está afectada por la presencia de fármaco (drug tolerant) No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes Se requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado Paso de disociación ácida antes de la detección de AAF 526 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 Tabla 1 (continuación) Método Descripción Cuantificación de AAF Observaciones Inmuno-cromatografía de flujo lateral (ICFL) Migración del fármaco o AAF a través de una membrana de nitrocelulosa que se deposita en un pocillo donde se une a un conjugado marcado que genera una reacción colorimétrica No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) El isotipo IgG4 no se puede determinar (funcionalmente monovalente) No distingue entre ADA neutralizantes y no neutralizantes Técnica rápida que permite obtener el resultado en unos minutos Sencillo de implementar en los laboratorios clínicos. Precio superior a ELISA Quimio-luminiscencia (CLIA) El fármaco o AAF se captura mediante micropartículas magnéticas que después se cuantifican mediante unión al conjugado marcado con éster de acridinio No cuantifica AAF en presencia de concentraciones del fármaco (drug sensitive) El isotipo IgG4 no se puede determinar (funcionalmente monovalente) No distingue entre AAF neutralizantes y no neutralizantes Técnica rápida que permite obtener el resultado en unos minutos Sencillo de implementar en los laboratorios clínicos. Precio superior a ELISA Inmunoensayo por electroquimio-luminiscencia (ECL) Previa acidificación de la muestra, esta se neutraliza por unión divalente con conjugado rutenilado y biotenilado que genera una se˜ nal de ECL cuando se aplica un voltaje eléctrico No está afectada por la presencia de fármaco (drug tolerant) Se requieren instalaciones de laboratorio especializadas y personal capacitado AAF: anticuerpo antifármaco; Ac: anticuerpos. 527 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. ¿Qué papel desempe˜ nan los ensayos rápidos para la monitorización de biológicos? Una limitación de la monitorización de biológicos es el retraso entre la extracción de la muestra y la obtención del resultado, demorando la actuación clínica33---35. Esto se debe a que las técnicas ELISA requieren agrupar un número elevado de muestras para mejorar la eficiencia de los kits33---36. Esta limitación podría evitarse con el uso de ensayos rápidos en el punto de atención (point of care [POC])10,37---39 que permiten obtener el resultado en minutos8,10,40. Por contra, necesitan suero en lugar de sangre total e infraestructura de laboratorio. La técnica analítica de gota de sangre seca (dried blood samples) permite, a través de una punción capilar, cuantificar rápidamente las concentraciones de fármaco y AAF. Podría utilizarse como test rápido sin necesidad de equipamiento adicional41---44. Sin embargo, requiere más estudios para determinar la correlación y comparabilidad con los métodos tradicionales. El rendimiento de la monitorización terapéutica mejoraría combinando ensayos rápidos POC con la farmacocinética (Pk) poblacional y ajuste posológico bayesiano, optimizando la dosis precisa de fármaco en tiempo real y una reacción inmediata e individualizada sobre la exposición real al fármaco6,45. Un enfoque multidisciplinar donde se combinen las habilidades de los médicos especialistas en EII junto con expertos en Pk clínica podría contribuir a un mejor manejo integral del paciente6,46,47. El coste del POC es superior al ELISA convencional por lo que, por motivos de eficiencia, debería reservarse para situaciones donde una demora en los resultados no fuera admisible (p. ej., ante una PRS o para el manejo de la inducción)6. Niveles de referencia de biológicos Monitorización de fármacos biológicos durante la inducción Aunque la mayoría de los estudios se han realizado en la fase de mantenimiento, hay un interés emergente en el uso de la monitorización proactiva durante la etapa de inducción con la finalidad de prevenir el fallo primario48. La reciente adopción de estrategias dirigidas a alcanzar objetivos terapéuticos más exigentes (remisión endoscópica o histológica) hacen que los niveles adecuados del fármaco sean diferentes según el objetivo considerado49. Concentraciones de biológicos durante la inducción Un aspecto esencial, aunque muy controvertido, es establecer cuáles se consideran niveles adecuados del fármaco para tomar decisiones terapéuticas (tabla 2). Los valores de referencia para la medición de niveles de fármaco y AAF son, aún hoy en día, difíciles de definir ya que los estudios son muy heterogéneos. Estos dependen de la técnica utilizada, el objetivo a alcanzar y, sobre todo, el momento de la medición. Infliximab En total, 30% de los pacientes no responde a la inducción con infliximab y se consideran NRP en la semana 14. Estudios retrospectivos han observado que niveles bajos de infliximab, ya en la semana 2 y 6, se asociaban a NRP en la semana 1450. Diferentes trabajos han evidenciado que los NRP tienen niveles de infliximab significativamente menores en las semanas 6 y 14 comparados con los respondedores (semana 6: 7,3 vs. 11,2 ␮g/mL y semana 14: 1,5 vs. 4,7 ␮g/mL, respectivamente)48,51. Un análisis post-hoc de los estudios ACT 1 y 2 demuestra que los niveles de infliximab > 22 ␮g/mL en la semana 6 se asocian a respuesta clínica en la semana 8 y niveles > 5,1 ␮g/mL en la semana 14 predicen la respuesta en la semana 3052. La curación mucosa constituye un objetivo terapéutico en la actualidad. Los niveles requeridos para obtener este objetivo son superiores a los de la remisión clínica. En los ensayos ACT 1 y 2, la remisión endoscópica se asoció con niveles de infliximab ≥ 18,6 ␮g/mL en la semana 2, ≥ 10,6 ␮g/mL en la semana 6 y ≥ 34,9 ␮g/mL en la semana 853. En el estudio de Papamichael et al.54, los valores de infliximab en CU fueron superiores en la fase de inducción cuando el objetivo era la remisión endoscópica, en la semana 2 (22,9 vs. 19,3 mg/mL, p: 0,018), semana 6 (17,6 vs. 10,3 mg/mL, p: 0,001), y semana 14 (7,4 vs. 4 mg/mL, p: 0,014) frente a los pacientes que no presentaron curación mucosa. En la EC, parece que los niveles a alcanzar para obtener los objetivos terapéuticos son inferiores55,56 con excepción de la EC perianal57 (tabla 2). El análisis del estudio ACCENT 158 concluye que niveles > 3,5 ␮g/mL en la semana 14 predicen una adecuada respuesta a largo plazo. En el estudio PANTS, el fallo primario ocurría en 21,9% de los pacientes tratados con infliximab y solo los niveles bajos de infliximab en la semana 14 se asociaban con NRP y con la no remisión en la semana 54. El nivel óptimo de infliximab, en la semana 14, vinculado a la remisión en esa semana y en la 54 era 7 ␮g/mL59. En un estudio de práctica clínica, el punto de corte de 15 ␮g/mL en la semana 6 predijo la curación mucosa en las semanas 10-1448. En un análisis post-hoc de la fase de inducción del estudio TAILORIX, niveles de infliximab > 23,1 ␮g/mL en la semana 2 y > 10,0 ␮g/mL en la semana 6 predecían la remisión endoscópica en la semana 1260. Recomendación: recomendamos medir los niveles de infliximab en la semana 14 en todos los pacientes. La concentración valle mínima para la remisión clínica es > 5 ␮g/mL y para la curación endoscópica, 7-10 ␮g/mL. En sujetos con una mayor carga inflamatoria basal, como en la CU grave y en la EC perianal, se recomienda medir precozmente los niveles durante la inducción con el objetivo de obtener concentraciones mayores de fármaco: 20---25 ␮g/mL en semana 2 y 10---15 ␮g/mL en semana 6. Adalimumab Aunque algunos estudios establecen una asociación entre los niveles de adalimumab y NRP, por la heterogeneidad de su 528 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 Tabla 2 Asociación de concentraciones valle de los biológicos y objetivos terapéuticos durante la inducción y el mantenimiento en la enfermedad inflamatoria intestinal13,141,186,267 Biológico EII Extracción ug/mL Objetivo Infliximab EC Semana 2 > 16,9 - > 11,5 > 9,2 - > 20,4 > 23,1 > 9,2 Respuesta clínica (sem. 14) Remisión clínica (sem. 14) Remisión endoscópica (sem. 12) Respuesta fístula (sem. 14 y 30) CU > 11,5 > 15,3 - > 21,3 ≥ 28,3 Respuesta clínica (sem. 14 y 30) Remisión clínica (sem. 14) Curación mucosa (sem. 10-14) EC Semana 6 > 10 > 7,2 > 8,6 Remisión endoscópica (sem. 12) Respuesta fístula (sem. 14) Respuesta fístula (sem. 30) CU > 22 > 6,6 ≥ 15 Respuesta clínica (sem. 8) Respuesta endoscópica (sem. 8) Curación mucosa (sem. 10-14) EC Semana 14 < 1 > 3,5 > 3 > 12,7 Pérdida respuesta (sem. 54) Respuesta clínica (sem. 54) Respuesta clínica sostenida Respuesta fístula (sem. 24) CU > 5,1 > 5,5 ≥ 2,1 Respuesta clínica (sem. 30) Remisión clínica (sem. 54) Curación mucosa (sem. 14) EC Mantenim. > 0,6 - > 3,4 > 1,5 > 1,1 > 5,7 ≥ 9,7 ≥ 9,8 > 10,1 ≥ 2 - ≥ 6 PCR normal Remisión clínica CF < 300 ug/g CF < 59 ug /g Remisión endoscópica Remisión histológica Curación fístula Recidiva tras susp. anti-TNF CU > 2,4 > 3 > 2,7 - 10,1 ≥ 10,5 Respuesta clínica (sem. 54) CF < 250 ug/mL Curación mucosa Curación histológica 529 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. Tabla 2 (continuación) Biológico EII Extracción ug/mL Objetivo EC/CU >6,8 >7,3 >2,1 -> 4 >10 >4,9 -> 5,1 >5 - > 8,3 > 20 PCR ≤ 5 mg/L CF < 250 u/g Remisión clínica Remisión clínica (Infliximab sc) Rem clínica + PCR < 5 + CF < 50 u/g Curación mucosa CF < 250 u/g (Infliximab sc) Adalimumab EC Semana 2 > 6,7 Remisión clínica (sem 14) EC Semana 4 > 12 > 13 PCR normal Respuesta clínica (sem. 14) CU > 4,6 > 7 > 7,5 Respuesta clínica (sem. 12) Respuesta clínica (sem. 52) Curación mucosa (sem. 10-14) EC Mantenim. >3,7 - > 5,9 > 8,5 > 10,5 > 5 (sem 26) > 6,8 > 9,5 > 7,9 - > 10,3 ≥ 12 ≥ 12,2 PCR normal PCR N + CF < 250 u/g PCR N + CF < 100 u/g Remisión clínica (sem. 52) Curación EPA Cierre de EPA Curación mucosa Remisión endoscópica Remisión histológica CU/EC > 6,6 > 9 > 7,3 > 4,9 - > 7,1 > 7,8 > 12,2 PCR normal Respuesta clínica Remisión clínica Curación mucosa Remisión histológica Reducción dosis exitosa Certolizumab EC Semana 6 > 31,8 > 31,9 > 32,7 > 34,5 > 36,1 Remisión clínica (sem. 6) PCR normal (sem. 6) CF < 250 u/g (sem. 6) Rem. clínica + CF < 250 u/g (sem. 6) Rem. clínica + CF < 250 u/g (sem. 26) 530 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 Tabla 4 Ensayos clínicos que han evaluado una estrategia proactiva Ensayo Dise˜ no Población Tiempo Nivel objetivo Intervención Comparador Resultado (Intervención vs. comparador) TAXIT134 Unicéntrico Adultos EII activa naïve biológicos --- Optimización proactiva inicial Mant. IFX 3-7 ug/mL Escalada de dosis (algoritmo TAXIT) Escalada dosis por síntomas/PCR RC y PCR< 5 1 a˜ no I: 69%, C: 66% TAILORIX174 Multicéntrico Adultos EC activa naïve biológicos Mant. IFX >3 ug/mL Escalda de dosis (x2 veces) Grupo1: ↑2,5 mg/kg Grupo 2: ↑ 5mg/kg Si síntomas, biomarc., niv. bajos Escalada a 10mg/Kg por síntomas RC libre esteroides sin Sem. 22 -54, sin úlceras sem. 54 Grupos 1 y 2: 33%, 27% Control: 40% SERENE-UC178 Multicéntrico Adultos CU mod.-grave Mant. Ada > 10 ug/mL Escalada proactiva en sem. 14, 28 y 42 No escalada (1)ADA 40/14 d o (2)ADA 40/7 d RC (entre respondedores sem. 8) en sem. 52 I: 36,5% C: 29,5% (1) --- 39% (2) SERENE-CD179 Multicéntrico Adultos EC mod.-grave Mant. Ada > 5 ug/mL Escalada proactiva en sem. 14, 28 y 42 Escalada a 40/sem. por síntomas/PCR RC en sem. 54 I: 44% C: 44% PAILOT175 Multicéntrico Pediátrico EC luminal Mant. Ada >5 ug/mL Escalada si Ada < 5 ug/mL Escalada 40 sem. si clínica/PCR/CF con ADA < 5 ug/mL RC libre esteroides en todas las visitas sem. 8-72 I: 82% C: 48% PRECISIÓN177 Multicéntrico Adultos EII en RC Mant. IFX > 3 ug/mL Escalada según Modelo Pk bayesinano (niveles IFX, Ac, PCR, Alb, sexo peso) No ajuste dosis RC en todas las visitas - > 1 a˜ no I: 88% C: 64% ULTRA PROACTIVE TDM180 Multicéntrico Adultos No Aleatorizado EII Mant. IFX 3-7 ug/mL según POCT Hospital A: Escalada con base en niveles Hospital B: Escalada por síntomas/biomarc./ activ. endoscópica Fallo a IFX 1 a˜ no (retirada IFX, reacc. alérgica, hospitaliz., cirugía, a˜ nadir tratamiento) A: 19% B: 10% NOR-DRUM-A176 Multicéntrico Adultos Inmunomediadas (incluido EC/CU) Fase inducción Inducc. Mant. IFX: > 20 ug/mL sem. 2; > 15 ug/mL sem. 6; > 3 ug/mL sem. 14 Ajuste basado en TDM Ajuste basado en clínica RC en semana 30 I: 50,5% C: 53% NOR-DRUM-B181 Multicéntrico Adultos Inmunomediadas (incluido EC/CU) 50% optimización inicial Mant. IFX 3-8 ug/mL Ajuste basado en TDM Ajuste basado en clínica RC sin empeoramiento hasta semana 52 I: 73,6% C: 55,9% EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EC: enfermedad de Crohn; CU: coltiis ulcerosa; RC: remisión clínica; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; TDM: monitorización terapéutica de medicamento; I: grupo de intervención; C: control; PCR: proteína C reactiva. 537 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. tanto, actualmente no podemos recomendar de forma rutinaria esta estrategia de monitorización. Sin embargo, lo que todavía no han resuelto los ensayos clínicos, son los escenarios en los que el paciente tiene un mayor riesgo de infraexposición al biológico y que, en teoría, podría beneficiarse de una estrategia de escalada de dosis más intensiva y personalizada. Por ello, las distintas guías clínicas vigentes no han establecido recomendaciones firmes sobre el uso proactivo de los niveles, aunque la tendencia es ir introduciendo algunas especificaciones y escenarios en los que se puede utilizar13,76,185,186. Entre estos escenarios cabe destacar el periodo de inducción (ya discutido previamente), la enfermedad perianal, la CU grave, las situaciones de mayor riesgo de inmunogenicidad (p. ej., el tratamiento en monoterapia o el estado portador de HLADQA1*05), la enfermedad pediátrica y previa a la desescalada/retirada del tratamiento. Hay que tener en cuenta, además, situaciones clínicas de alta carga inflamatoria con mayor eliminación del fármaco que pueden requerir una dosificación más ajustada de forma precoz como el brote grave de CU o la EC grave51,187---189. En varios estudios se propone, además, que la monitorización proactiva puede evitar la necesidad de terapia concomitante con IMS, manteniendo niveles > 5 ␮g/mL190,191. De hecho, en un estudio post-hoc del ensayo clínico SONIC, la estratificación por niveles de infliximab mostró un resultado similar independiente del uso de IMS79,192. Esto podría ser más relevante con infliximab iv193 que con infliximab sc194 o adalimumab139,195, en los que la utilidad del tratamiento combinado durante el mantenimiento es menos evidente. De igual modo, la monitorización proactiva tras la retirada del IMS, podría prolongar la vida del biológico y tener una eficacia comparable a la de la terapia combinada196. La población pediátrica es especial, por una mayor variabilidad de exposición a los biológicos. En este caso, niveles elevados de adalimumab e infliximab en la inducción se asocian con la remisión clínica en semana 52197,198. Por otro lado, el único ensayo publicado en esta cohorte (ensayo PAILOT) demostró que la monitorización proactiva con intensificación de adalimumab (nivel objetivo > 5 ␮g/mL), resulta en tasas superiores de remisión libre de corticoides que la estrategia reactiva (82 vs. 48% p: 0,002)175. Recomendación: con la evidencia actual, se desaconseja una estrategia de monitorización proactiva generalizada. En cambio, en espera de información adicional, debe valorarse su utilización al finalizar la fase de inducción o durante la misma, sobre todo en escenarios clínicos de difícil manejo (como la enfermedad perianal, o elevada carga inflamatoria), durante el mantenimiento del fármaco, si existe riesgo de PRS (monoterapia, segundo anti-TNF, portador de HLA-DQA1*05) y ante estrategias de desescalada o reintroducción tras una suspensión prolongada. ¿Resulta de utilidad la monitorización de los niveles de biológicos para guiar la desescalada del tratamiento? La reducción de la dosis de anti-TNF durante el mantenimiento parece tener poco impacto sobre la remisión de la enfermedad, siempre que los niveles mínimos del fármaco permanezcan dentro de los considerados «adecuados» y siempre que el paciente esté en remisión profunda. La desescalada mediante reducción de la dosis del fármaco biológico o aumento del intervalo entre dosis podría disminuir los costes, aunque no se haya confirmado la capacidad de reducir los eventos adversos en los sujetos con EII199,200. Los datos actuales para la EII no demuestran que concentraciones superiores de anti-TNF estén asociadas con una mayor toxicidad, a diferencia de la espondiloartritis donde concentraciones de infliximab > 20,3 ␮g/mL se relacionaron con un mayor riesgo de infecciones201. Antes de reducir (o retirar) la dosis de cualquier tratamiento de mantenimiento en la EII, se debe reevaluar la enfermedad y confirmar la remisión clínica, biológica, endoscópica y/o radiológica e incluso histológica199,202. Los antecedentes, gravedad y extensión de la enfermedad son factores importantes a considerar202. Estudios no guiados por monitorización terapéutica de niveles de pacientes que han necesitado un aumento de dosis previo debido a una PRS, la subsiguiente desescalada se asocia con una alta tasa de recaída a corto plazo y, además, solo un tercio de ellos responderá a la nueva escalada de tratamiento202---204. La disminución de dosis basada en los síntomas y en niveles de PCR en pacientes con EII en remisión clínica con infliximab, se asocia con un alto riesgo de recaídas, mientras que el manejo basado en la monitorización terapéutica de niveles podría evitar una proporción significativa de las mismas76,134,205. La monitorización proactiva de niveles permite la desescalada de forma segura en sujetos con respuesta sostenida y concentraciones farmacológicas séricas elevadas, reduciendo la exposición innecesaria al fármaco y los costes76,200,205. El algoritmo TAXIT demostró el efecto de la monitorización terapéutica de niveles en la optimización y la reducción del coste del tratamiento134. La desescalada se realizó mediante la reducción de la dosis a 5 mg/kg (si previamente llevaba 10 mg/kg) o aumentando el intervalo entre las infusiones en dos semanas (hasta un intervalo máximo de 12 semanas). La desescalada de la dosis de infliximab supuso una reducción de 28% de los costes de medicamentos en la EII que inicialmente habían tenido una respuesta total o parcial a la terapia de mantenimiento, sin producir cambios clínicos significativos134. Un estudio reciente analizó la rentabilidad de la desescalada de infliximab biosimilar y observó que en dos a˜ nos, la reducción guiada por la monitorización terapéutica de niveles, supuso un ahorro de 6%, unos 25,4 millones de euros por 10.000 pacientes206. Otros estudios observacionales y de práctica clínica apoyan el uso de la monitorización terapéutica de niveles en la desescalada de dosis207---209 En pacientes en remisión clínica y biológica con concentraciones de infliximab > 7 ␮g/mL, la disminución de la dosis no suponía un mayor riesgo de recaída207. En cambio, si tras la desescalada, los sujetos presentaban niveles < 2,4 ␮g/mL, sufrían un mayor riesgo 538 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 de PRS208. La reducción progresiva de la dosis hasta los 5 mg/kg originales o hasta lograr una concentración de entre 3-7 ␮g/mL permitía obtener unas tasas elevadas de remisión a largo plazo209. Papamichael et al. aconsejan disminuir la dosis de infliximab cuando las concentraciones sean repetidamente >15 ␮g/mL. Dado que no se ha demostrado una mayor toxicidad asociada a niveles altos de anti-TNF, habrá casos en los que se pueda continuar con las dosis elevadas, especialmente en aquellos pacientes que han mantenido actividad de la EII a pesar de tener altas concentraciones de fármaco o en aquellos a los que les costó más tiempo alcanzar la remisión1. Alargar el intervalo entre dosis también ha demostrado su utilidad en la desescalada de pacientes tratados con adalimumab210. Un estudio evaluó retrospectivamente 40 sujetos con EC que pasaron a recibir el fármaco cada tres semanas. De ellos, 65% permaneció en remisión clínica con concentraciones valle de adalimumab > 4 ␮g/mL y se asoció con la resolución de efectos secundarios (manifestaciones cutáneas, artralgia e infecciones leves) en la mitad de los individuos210. Sin embargo, los datos no son homogéneos. Un estudio en 25 personas con EII en remisión profunda, mostró que los niveles de anti-TNF previos a la desescalada no eran predictores de fracaso211. Un total de 64% permaneció en remisión a los 12 meses tras la desescalada y la reescalada fue eficaz en todos los casos211. Este estudio ofrece la esperanza de que la reducción de la dosis de anti-TNF se puede llevar a cabo con éxito y de forma segura en la EII bajo un seguimiento estrecho. Sin embargo, son necesarios estudios prospectivos y con mayor número de pacientes que investiguen este escenario212. Recomendación: la desescalada de fármacos anti-TNF incluye una adecuada selección de pacientes y una estrecha monitorización. La monitorización terapéutica de niveles es obligatoria después de la reducción de la dosis de infliximab y adalimumab para intentar mantener concentraciones adecuadas. ¿Deberíamos determinar niveles antes de la retirada del tratamiento biológico? La suspensión de fármacos en un paciente con EII, especialmente el tratamiento biológico, debe individualizarse y tener en cuenta la preferencia del individuo. En general, en caso de terapia combinada, se prefiere la retirada del IMS por asociarse a una baja probabilidad de recidiva clínica (comparado con la retirada del anti-TNF)213. La posibilidad de recaída tras interrumpir biológico es alta: 19% por paciente/a˜ no y 40-50% durante un periodo de dos a˜ nos tras la interrupción del anti-TNF213---215. Un reciente ensayo clínico en sujetos con EC demostró una tasa de recaídas de 49%, tras la suspensión de infliximab (por 0% entre los que lo mantenían)216. No obstante, la reincorporación del fármaco restituye la respuesta también en 80%217. Asimismo, la relación riesgo-beneficio de cualquier IMS también debe considerarse en el contexto de la edad y las comorbilidades. Varios estudios han analizado los factores predictivos de recaída. Los factores clínicos identificados son la edad temprana al inicio de la EII, el sexo masculino, enfermedad extensa, cirugía previa, enfermedad perianal, uso precoz de anti-TNF y/o IMS213,218. Los marcadores de laboratorio predictores de recaída tras la interrupción de anti-TNF en la EC incluyen la PCR, leucocitos elevados, hemoglobina baja y CF elevada. Un modelo del ensayo STORI219 incorporó estos marcadores de laboratorio (hemoglobina ≤ 14,5 g/dL, leucocitos ≥ 6 x109, PCR ≥ 5 mg/dL, CF ≥ 300 ␮g/g), junto con el sexo masculino y la ausencia de resección quirúrgica. Concluyó que los pacientes con ≤ 2 factores (29% de la población estudiada) tenían un riesgo de recaída de 15% en un a˜ no. Por último, la evidencia de curación de la mucosa ya sea en la endoscopia o en imágenes y por ende, niveles bajos de CF, se asocian con un riesgo reducido de recaída en la EC220. En cuanto a los niveles del fármaco, existen diversas situaciones que se deben valorar (fig. 1). Si el paciente está en tratamiento combinado y tiene niveles elevados de anti- TNF, proponemos la retirada del IMS. En el caso de que los niveles del biológicos sean bajos o indetectables, recomendamos la interrupción del biológico, manteniendo el IMS. Esto se justifica por la demostración de que los pacientes con concentraciones indetectables del fármaco tienen un riesgo significativamente menor de recaída tras la suspensión del anti-TNF, en comparación con aquellos que lo interrumpieron con niveles detectables221. Esto puede explicarse por la hipótesis de que la remisión en los sujetos con niveles bajos o indetectables del fármaco anti-TNF se mantiene, independientemente de la continuación del anti-TNF, por la propia historia natural de su enfermedad o por el IMS. Por otro lado, la interrupción de este último (manteniendo el anti-TNF) muestra un riesgo menor de recaída si las concentraciones de anti-TNF eran > 5 ␮g/mL191. Esta idea general de retirada de anti-TNF también sería aplicable en los casos en el que el paciente esté sin IMS. Hay pocos estudios que analicen el nivel de fármaco para considerar la retirada del biológico. Se ha observado un menor riesgo de recaída en pacientes con niveles de anti- TNF < 6 ␮g/mL222. Sin embargo, en el ensayo STORI219 se concluyó que las concentraciones < 2 ␮g/mL eran las requeridas para dotar de mayor seguridad esta estrategia. No hay estudios que aborden la retirada de fármacos no anti-TNF. Recomendación: previo a la retirada del anti-TNF recomendamos realizar una determinación de concentraciones del fármaco y la presencia de AAF. Determinación de anticuerpos al reintroducir el anti-TNF tras vacaciones de fármaco La terapia episódica aumenta la presencia de AAF y las reacciones infusionales, especialmente, en pacientes sin terapia IMS o pausas prolongadas223. 539 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. Desesca lada de Anti -TNF + IMS Niveles de Anti TNF ¿Remisión clíni ca sostenid a > 12 meses? ¿El paciente entiend e y ace pta pros y contras de suspender el tratamiento? ¿Ausencia de in flamación? (Colonoscopia/ Imagen/biomarca dores) Bajos Normales o altos Suspender IMS Moni torizar Niveles AntiTNF Moni torizar Cfec al/P CR Colonoscopi a en 6 m Si Niveles ↓ intensificar/reiniciar IMS sí sí sí Suspender anti-TNF Si in flamac ión Reini ciar Anti TNF +IMS ¿Ausencia de factores de riesgo? Fumador, Enfermedad perianal enf. Extensa, enf proximal, cirugía previa,fracaso múltiple s fármacos sí Figura 1 Algoritmo propuesto para considerar la desescalada del tratamiento anti-TNF basado en la determinación de niveles. Un estudio posterior, en una peque˜ na cohorte de 27 pacientes retratados con infliximab o adalimumab, tras una suspensión de al menos cuatro meses, observó que 3/5 sujetos con AAF tuvieron una reacción infusional, frente a 11/22 sin presencia de AAF, lo que no sugiere una gran utilidad en este contexto. Se realizó seguimiento de los 22 portadores de AAF. Se pudo demostrar la negativización de los AAF tras un a˜ no de la suspensión de infliximab y, algo más tarde, en el caso de adalimumab224. Por otro lado, la ausencia de AAF tras la reexposición al fármaco (antes de la segunda dosis) se asocia con una mejor respuesta a corto plazo mientras que la presencia de AAF se relaciona con mayores tasas de reacciones infusionales225. Un metaanálisis que incluyó 1.351 pacientes demostró que el riesgo de reacción infusional y reacción infusional grave era mayor en los sujetos con presencia de AAF (riesgo relativo [RR] 2,4 y RR 5,8, respectivamente). El riesgo disminuía en aquellos en terapia combinada226. Recomendación: se debe realizar la determinación de AAF frente a los anti-TNF tras «vacaciones del fármaco», sobre todo, antes de la segunda dosis. Si se detectan AAF antes o después de la primera dosis es necesario el cambio de anti-TNF o de diana. Modelos farmacocinéticos ¿Qué son los modelos farmacocinéticos y qué nos aportan? Los ensayos clínicos pivotales establecen la eficacia de un fármaco y la forma inicial de utilizarlo que se reflejará en la ficha técnica. Las dosis aconsejadas son iguales para todos los pacientes o se ajustan a variables antropométri- 540 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 cas. Sin embargo, la exposición al fármaco es muy diferente entre personas. El porcentaje de adultos con niveles bajos de infliximab (< 3 ␮/mL) puede ser superior a 40%227,228 y, en la población pediátrica, hasta 68%229. En el caso de adalimumab, se a˜ nade la variable de la absorción sc y la administración en dosis fijas por lo que su variabilidad es mayor. Tras una dosis de 160 mg de adalimumab, las concentraciones en el día 7 oscilan entre 7,1 y 26,8 ␮g/mL31 Esta variabilidad podría ser crítica en la inducción puesto que niveles bajos (< 2 ␮g/mL para adalimumab y < 4 ␮g/mL para infliximab) en la semana 2, identifican a los pacientes que van a desarrollar inmunogenicidad y, por tanto, con mayor probabilidad de NRP o PRS. Esto ocurre hasta en 22% de los que son tratados con adalimumab y 26% con infliximab230. Los MPk intentan simplificar los complejos procesos por los que pasa un fármaco en el organismo intentando predecir su comportamiento mediante ecuaciones matemáticas. En práctica clínica, permiten individualizar la posología de un medicamento (para alcanzar la máxima eficacia terapéutica minimizando los efectos adversos) e identifica a aquellos pacientes en riesgo de una exposición insuficiente. La elaboración de un MPk se realiza a partir del estudio de una población concreta. De esta se obtienen determinaciones de los niveles del fármaco en diferentes momentos y se identifican qué covariables influyen en la Pk y explican mejor la variabilidad interindividual. Posteriormente, se valida en ese grupo y en una población distinta231. Se utiliza un sistema de probabilidad bayesiano que mejora las predicciones dado que existe un porcentaje apreciable de variabilidad no explicada por los MPk (entre 28 y 51%)232,233. ¿Cuáles son los modelos farmacocinéticos disponibles? (Tabla 1 anexo) Infliximab Existen numerosos MPk publicados, muchos de ellos validados234,235. Con una única determinación de concentración del fármaco permiten calcular la dosis para obtener un nivel objetivo. Su capacidad de predicción aumenta si disponemos de más de una determinación de concentración del fármaco del paciente concreto. Permiten identificar correctamente a > 80% de los sujetos que tras la intensificación tendrán niveles bajos28,235. La presencia de inmunogenicidad reduce su capacidad de predicción235. Las covariables incluidas en la mayoría de los MPk son el peso o el índice de masa corporal (IMC), la albúmina, la presencia de AAF y el sexo27,236,237. Algunos modelos incluyen biomarcadores de inflamación como la CF47,232, la PCR233,238,239 o la velocidad de sedimentación globular (VSG)240 o índices clínicos232,233. Existen MPk pediátricos específicos238,240 cuyas covariables son similares a las de los adultos. Recientemente, se dispone de un modelo poblacional de infliximab sc241 bicompartimental que incluye el peso, la albúmina y la presencia de AAF. Las concentraciones séricas valle del fármaco sc son mayores con la administración sc que con la iv, pero sin diferencias de eficacia. Debe tenerse en cuenta que la concentración valle de infliximab sc no explica completamente su eficacia y, probablemente, debe tenerse en cuenta su exposición acumulada (el AUC)81. Por lo tanto, los niveles valle de infliximab ev y sc no son extrapolables. Adalimumab Hay un menor número de MPk publicados29---32,242,243. La absorción sc es el factor con mayor variabilidad interindividual y determina una menor biodisponibilidad244,245. Las variables incluidas son la presencia de AAF (o su sospecha)243, el peso corporal o el IMC, la dosis empleada30,31,243. Un modelo incluye la CF y el tipo de pluma (40 mg vs. 80 mg)116. Ustekinumab Actualmente, la monitorización de niveles de ustekinumab no se ha recomendado debido a la falta de evidencia, con excepción de un reciente consenso publicado que sugiere su uso ante una PRS186. Aunque no están suficientemente definidos los niveles terapéuticos63,72,90,246, la intensificación en pacientes con respuesta parcial o PRS es eficaz247. Asimismo, aquellos que logran la remisión endoscópica tienen niveles de fármaco superiores a los aconsejados 91,248. Los modelos bayesianos podrían ayudar a conseguir una mayor exposición al fármaco y, por tanto, a mejorar la eficacia249. Existen dos modelos publicados en EII, uno en CU y otro en EC que incluyen la albúmina y el peso como covariables250,251. No hay estudios que exploren la utilidad de estos modelos en la práctica clínica pero podrían tener un papel relevante en la inducción, puesto que la determinación de niveles tan precoces como una hora tras la infusión inicial se correlacionan con la remisión endoscópica en la semana 2471. Vedolizumab Se han publicado cuatro MPk de vedolizumab252---255, construidos a partir de los ensayos pivotales. Identifican, como covariables, valores extremos del peso, la albúmina253,254 y el título de AAF253. Un modelo realizado a partir de los datos del estudio LOVE-CD utiliza, además, la exposición previa a anti-TNF, que aumenta el aclaramiento de vedolizumab en 25%252. Existe una clara relación entre exposición al fármaco y eficacia256. Sin embargo, ante una PRS, el incremento de niveles con la intensificación del tratamiento no se correlaciona con la probabilidad de respuesta88. Por este motivo, aún está por dilucidar la utilidad de los MPk en el tratamiento con vedolizumab. ¿Cómo aplicar los modelos predictivos? Los MPk permiten identificar aquellos pacientes con mayor probabilidad de fracaso terapéutico por exposición inadecuada al fármaco y elegir la mejor pauta posológica en inducción y mantenimiento para cada sujeto concreto. La predicción poblacional (previa a la determinación de niveles en el paciente) con un MPk, no tiene una precisión optima; sin embargo, nos puede ayudar a identificar a aquellos con peor pronóstico por un mayor aclaramiento del fármaco257, siendo en algunos estudios en CU grave el único factor independiente asociado con la colectomía189. En un análisis retrospectivo de los pacientes incluidos en los estudios ACT se detecta que un aclaramiento basal < 0,397 L/d se asocia con remisión clínica en la semana 853. Recientemente, se ha propuesto una herramienta de decisión258 elaborada a partir de los estudios ACT con objeto de identificar a los sujetos con CU que alcanzan la curación 541 F. Rodríguez-Moranta, F. Argüelles-Arias, J. Hinojosa del Val et al. mucosa en las semanas 8 y 30. En su cálculo incluye el aclaramiento inicial y alcanza un buen rendimiento diagnóstico (sensibilidad 82-90%, especificidad 80-87%). Está disponible online con acceso gratuito (www.premedibd.com). Por último, el cálculo del aclaramiento de forma dinámica nos permite identificar a pacientes con alta sospecha de inmunogenicidad, pero que no podemos detectar si no disponemos de pruebas tolerantes a fármaco cuando se producen aumentos importantes del aclaramiento238. Por otro lado, un aclaramiento elevado predice la posibilidad de niveles bajos y por tanto de inmunogenicidad240. De hecho, se ha calculado que el aumento del riesgo de AAF es de 61% por cada incremento del aclaramiento de 0,1 L/d259. ¿Cuál es la utilidad de los modelos farmacocinéticos en mantenimiento? Buscan conseguir un nivel objetivo del fármaco que supone adoptar una estrategia proactiva. El punto de corte elegido no siempre es el mismo entre estudios y, probablemente, deba adaptarse al objetivo de tratamiento elegido y a las circunstancias del paciente concreto186. Así, en una enfermedad perianal los niveles valle requeridos van a ser más altos260 al igual que, probablemente, en el intestino delgado261. Los modelos permiten aproximar el porcentaje de pacientes que conseguirá el nivel objetivo con las dosis de ficha técnica e identificar subgrupos con mayor riesgo de no alcanzarlo; así, se ha descrito que en población pediátrica solo 24,2% de los sujetos alcanza un nivel ≥ 5 ␮g/mL240 con las dosis habituales de infliximab. Asimismo, los modelos de adalimumab262 nos permiten aproximar que con la pauta habitual < 75% de los pacientes conseguirá un nivel valle > 8 ␮g/mL y que aquellos con un IMC > 30 o con una CF elevada (> 200) no conseguirán el nivel objetivo con la pauta convencional243. También ayudarán a optimizar la dosificación, escogiendo la pauta con mayor probabilidad de conseguir niveles altos. Podremos acortar el intervalo de administración en lugar de incrementar la dosis de infliximab111,112 puesto que alcanzaremos niveles más elevados con la misma cantidad de fármaco empleado263. Varios estudios apoyan el empleo del modelo bayesiano. El ensayo clínico Precision177 incluye a 80 pacientes con EII en remisión tratados con infliximab durante cuatro a˜ nos de media, aleatorizados a realizar ajustes (entre 3 y 5 ␮g/mL) según un modelo comercial (i-Dose) frente a un grupo control en el que no se permiten ajustes. Al a˜ no de seguimiento, 88% de los asignados al modelo estaban en remisión mantenida frente a 64% en el grupo control (p: 0,017). La principal limitación, aparte de los intervalos elegidos o la no realización de endoscopia, es que no se permite intensificar el tratamiento en el grupo control, lo que no refleja en absoluto la actuación en la práctica clínica habitual. La serie abierta de Eser et al.264 compara pacientes con EII en tratamiento con infliximab que recibe ajustes según un modelo bayesiano frente a los realizados a criterio de los facultativos (ciegos a la propuesta del modelo) encontrando una mayor durabilidad del fármaco (51,5 meses vs. 4,6 meses; p: 0,00004) en el primer grupo. Una serie espa˜ nola227 compara de forma retrospectiva una estrategia de manejo de niveles basada en el algoritmo del estudio TAXIT134 frente al empleo de un modelo bayesiano en 47 sujetos con EII tratados con infliximab. El porcentaje de personas que consiguen niveles adecuados es significativamente mayor con el modelo (odds ratio [OR]: 8,94; intervalo de confianza [IC] 95%: 2,24-35,6) y este tipo de ajuste es el único factor identificado en el análisis multivariado. La principal limitación, además del número de pacientes incluido, es la diferencia temporal entre una cohorte y otra. Por lo tanto, aunque la utilización de MPk en la práctica clínica es prometedora, son necesarios más estudios que avalen las teóricas ventajas sobre las estrategias habitualmente empleadas en la práctica clínica (empírica, reactiva y proactiva). ¿Son aplicables los modelos farmacocinéticos poblacionales en la inducción? Existen pocos datos publicados sobre la utilidad de los modelos en la inducción. Un modelo farmacocinéticofarmacodinámico sobre una cohorte retrospectiva de pacientes con CU, el AUC acumulada de infliximab fue el parámetro que mejor se correlacionaba con la curación mucosa en la semana 12233. En este se propone una dosis inicial de 10 mg/kg/d con un ajuste de la dosis por niveles en la semana 2. Sin embargo, las dosis altas universales para todos los pacientes no se han mostrado más eficaces con adalimumab265 y no fueron útiles en otro modelo del mismo grupo para aquellos con EC232. Mould et al.266 hacen una simulación con pacientes pediátricos reales (procedentes del estudio Precision) comparando la dosificación con el MPk i-Dose frente a las pautas de 5 y 10 mg/kg durante la inducción. El porcentaje con niveles < 10 ␮g/mL en la semana 14 era de 29,4% si se dosificaba con el MPk y de 94,6 y 82,5% si se utilizaba una dosis fija de 5 y 10 mg/kg, respectivamente. Conclusión La monitorización terapéutica de niveles de los fármacos biológicos ha emergido como una valiosa herramienta en la personalización del manejo de los pacientes con EII. Aunque, evidentemente, no responde todas las preguntas, aporta una información adicional y complementaria a los datos clínicos, biológicos y morfológicos. Actualmente, se considera bien justificada la monitorización terapéutica de niveles en el manejo de la PRS y en la optimización del tratamiento durante la inducción para reducir el riesgo de NRP. Asimismo, aunque con resultados contradictorios, existe un interés creciente en la utilidad de la monitorización terapéutica de niveles como estrategia proactiva en el mantenimiento (especialmente en grupos de riesgo de PRS, segundo anti-TNF, portadores de HLADQA1*05, enfermedad perianal, monoterapia, etc.) y para guiar la desescalada o retirada de los tratamientos biológicos. Financiación Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación. 542 Gastroenterología y Hepatología 47 (2024) 522---552 Conflicto de intereses Los autores han recibido financiación para investigación, formación, asistencia a reuniones científicas y asesorías de las siguientes compa˜ nías: F. Rodríguez Moranta: Janssen, MSD, AbbVie, Pfizer, Takeda, Pfizer, Lillie Ferring, Faes Farma y Falk Pharma. J. Hinojosa: MSD, Abbvie, Ferring, Pfizer, Janssen, Takeda y Kern Pharma. M. Iborra: MSD, Abbvie, Pfizer, Takeda, Janssen, Galapagos, Kern Pharma, Amgen y Sandoz. M.D. Martín Arranz: MSD, AbbVie, Hospira, Pfizer, Takeda, Janssen, Shire Pharmaceuticals, Tillotts Pharma y Faes Pharma. L. Menchén: MSD, Abbvie, Pfizer, Janssen, Takeda, Biogen, Sandoz, Dr. Falk-Pharma, FAES, Ferring, General Electric y Medtronic. F. Mu˜ noz: Tillots Pharma, Kern Pharma, Abbvie, Janssen, Pfizer y Takeda. E. Ricart: MSD, AbbVie, Janssen, Takeda, Ferring, Pfizer, Amgen y Fresenius Kabi. T. Valdés-Delgado: MSD, Abbvie, Pfizer, Takeda, Janssen, Galapagos, Kern Pharma, Amgen y Sandoz. J. Guardiola: Roche, MSD, Abbvie, Kern Pharma, Takeda, Janssen, Pfizer, Ferring, Chiesi y GE Healthcare. M. Barreiro-de Acosta: MSD, Abbvie, Hospira, Pfizer, Kern Pharma, Biogen, Takeda, Janssen, Sandoz, Celgene, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Dr. Falk Pharma, Tillotts Pharma, Chiesi, Gebro Pharma, Otsuka Pharmaceutical y Vifor Pharma. M. Ma˜ nosa Ciria: MSD, Abbvie, Kern, Takeda, Janssen, Pfizer, Ferring, FaesFarma, Dr. Falk Pharma, Tillots Pharma y Adacyte. Y. Zabana: Shire, Ferring, Abbvie, MSD, Takeda, FAES Pharma, Falk, Adacyte, Janssen, Almirall, Amgen, Tillots y Pfizer. También ha recibido honorarios por consultoría de Tillots, Janssen y Ferring. A. Gutiérrez: AbbVie, MSD, Kern, Ferring, FAES, Amgen, Roche, Sandoz, Janssen, Pfizer, Dr. Falk Pharma, Tillots y Galapagos. F. Argüelles-Arias: MSD, Abbvie, Pfizer, Kern Pharma, Takeda, Janssen, Ferring, Faes Farma, Shire Pharmaceuticals, Tillotts Pharma, Galápagos, Chiesi. JG Sánchez-Hernández: sin conflictos de intereses. Anexo. Material adicional Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en doi:10.1016/j.gastrohep.2024.01.007. Bibliografía 1. Papamichael K, Cheifetz AS. Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease: for every patient and every drug? Curr Opin Gastroenterol. 2019;35:302---10. 2. Sanchez-Hernandez JG, Rebollo N, Munoz F, Martin-Suarez A, Calvo MV. Therapeutic drug monitoring of tumour necrosis factor inhibitors in the management of chronic inflammatory diseases. Ann Clin Biochem. 2019;56:28---41. 3. Steenholdt C, Ainsworth MA, Tovey M, Klausen TW, Thomsen OO, Brynskov J, et al. Comparison of techniques for monitoring infliximab and antibodies against infliximab in Crohn’s disease. Ther Drug Monit. 2013;35:530---8. 4. 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