Monitorización terapéutica de los fármacos biológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Documento de Posicionamiento del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)

Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 www.else ie .es/gas oen e ologia Gas oen e ología y Hepa ología DOCUMENTO DE CONSENSO Moni o ización e apéu ica de los á macos biológicos en la en e medad inflama o ia in es inal. Documen o de Posicionamien o del G upo Espa˜ nol de T abajo en En e medad de C ohn y Coli is Ulce osa (GETECCU) F ancisco Rod íguez-Mo an aa,∗, Fede ico A güelles-A iasb,c, Joaquín Hinojosa del Vald, Ma isa Ibo a Colominoe, M. Dolo es Ma ín-A anz , Luis Menchén Visog,h, Fe nando Mu˜ noz Nú˜ nezi, Elena Rica Gómezj, José Ge mán Sánchez-He nándezk, Te esa Valdés-Delgadob, Jo di Gua diola Capónl, Manuel Ba ei o-de Acos am,n, Mí iam Ma˜ nosa Ci iao,p, Yamile Zabana Abdoo,qy Ana Gu ié ez Casbaso, aSe icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Uni e si a io de Bell i ge, IDIBELL, L’Hospi ale de Llob ega , Ba celona, Espa˜ na bSe icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena, Se illa, Espa˜ na cFacul ad de Medicina, Uni e sidad de Se illa, Se illa, Espa˜ na dSe icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Vi has Vi gen del Consuelo, Valéncia, Espa˜ na eSe icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Uni e si a io y Poli écnico de La Fe, Valencia, Espa˜ na Se icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Uni e si a io La Paz, Facul ad de Medicina de la UAM, Fundación pa a la in es igación del Hospi al Uni e si a io la Paz (IDIPAZ), Mad id, Espa˜ na gSe icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Gene al Uni e si a io G ego io Ma a˜ nón-IiSGM, Mad id, Espa˜ na hDepa amen o de Medicina, Facul ad de Medicina, Uni e sidad Complu ense de Mad id, Mad id, Espa˜ na iSe icio de Apa a o Diges i o, Hospi al Uni e si a io de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na jCen o de In es igación Biomédica en Red de En e medades Hepá icas y Diges i as (CIBERehd), H. Clínic Ba celona, Ba celona, IDIBAPS, Ba celona, Espa˜ na kSe icio de Fa macia, Hospi al Uni e si a io de Salamanca-IBSAL, Salamanca, Espa˜ na lSe icio de Gas oen e ología, Hospi al Uni e si a io de Bell i ge, IDIBELL, L’Hospi ale de Llob ega , Ba celona, Espa˜ na mSe icio de Gas oen e ología, Hospi al Clínico Uni e si a io de San iago, A Co u˜ na, Espa˜ na nFundación Ins i u o de In es igación Sani a ia de San iago de Compos ela (IDIS), A Co u˜ na, Espa˜ na oCen o de In es igación Biomédica en Red de En e medades Hepá icas y Diges i as (CIBERehd), Mad id, Espa˜ na pUnidad de En e medad Inflama o ia In es inal, Se icio de Gas oen e ología, Hospi al Uni e si a i Ge mans T ias i Pujol, Badalona, Ba celona, Espa˜ na qUnidad de En e medad Inflama o ia In es inal, Se icio de Gas oen e ología, Hospi al Mú ua de Te assa (HMT), Te assa, Ba celona, Espa˜ na Hospi al Gene al Uni e si a io de Alican e, Ins i u o de In es igación Sani a ia y Biomédica de Alican e (ISABIAL), Alican e, Espa˜ na ∗Au o pa a co espondencia. Co eo elec ónico: [email p o ec ed] (F. Rod íguez-Mo an a). h ps://doi.o g/10.1016/j.gas ohep.2024.01.007 0210-5705/© 2024 El Au o (s). Publicado po Else ie Espa˜ na, S.L.U. Es e es un a ´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (h p:// c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 PALABRAS CLAVE En e medad inflama o ia in es inal; En e medad de C ohn; Coli is ulce osa; Medicina pe sonalizada; Fa macociné ica; Moni o ización e apéu ica de medicamen os; Modelo a macociné ico Resumen El a amien o de la en e medad inflama o ia in es inal (EII) ha su ido una g an ans o mación as la in oducción de los á macos biológicos. G acias a ellos, los obje i os del a amien o han e olucionado desde la espues a y emisión clínica a obje i os más ambi- ciosos, como la emisión endoscópica o adiológica. Sin emba go, aunque los biológicos son muy eficaces, un po cen aje impo an e de pacien es no ob end á una espues a inicial o la pe de á a lo la go del iempo. Sabemos que exis e una elación di ec a en e las concen aciones alle del biológico y su eficacia e apéu ica, que cuan o más exigen e sea el obje i o e apéu ico se án necesa ios ni eles supe io es del á maco y que es ecuen e la exposición insuficien e al mismo. La moni o ización e apéu ica de medicamen os biológicos, así como los modelos a macociné icos, nos b indan la posibilidad de o ece un en oque pe sonalizado del abo daje en pacien es con EII. Du an e los úl imos a˜ nos se ha acumulado in o mación ele an e espec o a su u ilidad du an e o después de la inducción, así como en el man enimien o del a amien o biológico, en es a egias eac i as o p oac i as y an es de la e i ada o desin ensificación del esquema. El obje i o de es e documen o es es ablece ecomendaciones sob e la u ilidad de la moni o i- zación e apéu ica de biológicos en pacien es con EII, en los di e en es escena ios de la p ác ica clínica e iden ifica las á eas donde su u ilidad es e iden e, p ome edo a o con o e ida. © 2024 El Au o (s). Publicado po Else ie Espa˜ na, S.L.U. Es e es un a ´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Inflamma o y bowel disease; C ohn’s disease; Ulce a i e coli is; Pe sonalized medicine; Pha macokine ics; The apeu ic d ug moni o ing; Pha macokine ic model The apeu ic d ug moni o ing in inflamma o y bowel diseases. Posi ion s a emen o he Spanish Wo king G oup on C ohn’s Disease and Ulce a i e Coli is Abs ac The ea men o inflamma o y bowel disease has unde gone a significan ans o - ma ion ollowing he in oduc ion o biologic d ugs. Thanks o hese d ugs, ea men goals ha e e ol ed om clinical esponse and emission o mo e ambi ious objec i es, such as endosco- pic o adiologic emission. Howe e , e en hough biologics a e highly e ec i e, a significan pe cen age o pa ien s will no achie e an ini ial esponse o may lose i o e ime. We know ha he e is a di ec ela ionship be ween he ough concen a ions o he biologic and i s he apeu ic e ficacy, wi h mo e demanding he apeu ic goals equi ing highe d ug le els, and inadequa e exposu e being common. The apeu ic d ug moni o ing o biologic medica ions, along wi h pha macokine ic models, p o ides us wi h he possibili y o o e ing a pe sonalized app oach o ea men o pa ien s wi h IBD. O e he pas ew yea s, ele an in o ma ion has accumula ed ega ding i s u ili y du ing o a e induc ion, as well as in he main enance o biologic ea men , in eac i e o p oac i e s a egies, and p io o wi hd awal o ea men de-escala ion. The aim o his documen is o es ablish ecommenda ions ega ding he u ili y o he apeu ic d ug moni o ing o biologics in pa ien s wi h inflamma o y bowel disease, in di e en clinical p ac ice scena ios, and o iden i y a eas whe e i s u ili y is e iden , p omising, o con o e sial. © 2024 The Au ho (s). Published by Else ie Espa˜ na, S.L.U. This is an open access a icle unde he CC BY-NC-ND license (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). 1. Recomendamos moni o iza siemp e con la misma écnica y en el mismo labo a o io. 2. Ni eles de e e encia en inducción/posinducción: Infliximab: Recomendamos medi ni eles en la semana 14 en odos los pacien es. La concen ación alle mínima pa a la emisión clínica es > 5 ␮g/mL y pa a la cu ación endoscópica, 7-10 ␮g/mL. En pacien es con una mayo ca ga inflama o ia basal, como en la CU g a e y en la EC pe ianal, eco- mendamos medi p ecozmen e los ni eles du an e la inducción con el obje i o de ob ene concen acio- nes mayo es de á maco: 20---25 ␮g/mL en semana 2 y 10---15 ␮g/mL en la semana 6. Adalimumab: Recomendamos de e mina los ni e- les de adalimumab en odos los pacien es en la semana 4. 523 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. En aquellos con EC, la concen ación alle suge ida es > 5 ␮g/mL y en la CU > 6,36 ␮g/mL. Conside ando el obje i o de cu ación endoscópica, los ni eles p opues os son > 10-12 ␮g/mL. Vedolizumab: No exis en da os suficien es pa a eco- menda ni eles obje i o. Us ekinumab: Exis e in o mación limi ada pa a una ecomendación o mal. A al a de mejo e idencia, pod ía ealiza se una de e minación de ni eles en la semana 8. En EC, los ni eles de e e encia en la semana 8 son de 3,9 ␮g/mL ( ango de 2 a 7,3 ␮g/mL) pa a la emisión clínica y > 11,1 ␮g/mL pa a la emisión endoscópica. En pacien es con CU, la concen ación alle asociada a la espues a clínica en la semana 8 es de ≥ 3,7 ␮g/mL. 3. Ni eles du an e el man enimien o: Infliximab: Recomendamos ni eles > 5 - 7 ␮g/mL pa a man ene la emisión clínica. En caso de no alcan- za la cu ación mucosa in ensifica con un ni el obje i o en o no a 10 ␮g/mL. Adalimumab: Recomendamos ni eles > 10-12 ␮g/mL pa a la emisión clínica y endoscópica. Vedolizumab: Conside amos que no exis e suficien e e idencia pa a ecomenda la moni o ización e apéu- ica de ni eles de edolizumab en el man enimien o. Us ekinumab: Recomendamos ni eles en e 1,5 a 3 ␮g/mL pa a la emisión clínica y > 4,5 ␮g/mL pa a la espues a endoscópica. 4. Po ado es del alelo HLA-DQA1*05. En espe a de ensayos clínicos, ecomendamos a pacien es po ado es del alelo HLADQA1*05 que equie an un an i-TNF, un a amien o combinado inmunosup eso y alo a u iliza es a egias que mejo en la pe sis encia del á maco (moni o ización p oac i a) o u iliza una diana al e na i a. 5. Fallo a macodinámico. Se debe confi ma la p esencia de inflamación y desca a complicaciones. T as ello, se ecomienda cambia a un á maco con un mecanismo de acción di e en e. 6. Es a egia p oac i a Se desaconseja una es a egia de moni o ización p oac i a gene alizada. En espe a de in o mación adicional, debe alo a se su u ilización al finaliza la ase de inducción o du an e la misma, sob e odo en escena ios clínicos de di ícil manejo (en e medad pe ianal, ele ada ca ga inflama- o ia), du an e el man enimien o del á maco si exis e iesgo de pé dida de espues a secunda ia (mono e- apia, segundo an i-TNF, po ado de HLA-DQA1*05) y an e es a egias de desescalada o ein oducción as una suspensión p olongada. 7. Desescalada de á macos an i-TNF Recomendamos una adecuada selección de pacien- es y una es echa moni o ización. La moni o ización e apéu ica de ni eles es obliga- o ia después de la educción de la dosis de infliximab y adalimumab. 8. Re i ada de un an i-TNF Recomendamos, p e ia a la e i ada de un an i-TNF, una de e minación de concen aciones del á maco y de an icue pos an i á maco. 9. T as « acaciones del á maco» Recomendamos de e mina la p esencia de an i- cue pos an i-TNF, sob e odo, an es de la segunda dosis. Si se de ec an an icue pos an es o después de la p i- me a dosis es necesa io el cambio de an i-TNF o de diana. In oducción La e apia biológica ha e olucionado el a amien o de la en e medad inflama o ia in es inal (EII). Sin emba go, has a un e cio de los pacien es a ados con an i-TNF no p esen a espues a p ima ia (NRP) y, has a 50% de los suje- os, desa olla una pé dida de espues a secunda ia (PRS)1. De o ma simplificada, es o puede debe se a una exposi- ción insuficien e al á maco po un ápido consumo de es e ( allo a macociné ico) p o ocado po una ele ada ca ga inflama o ia, una a ec ación in es inal ex ensa, la p esen- cia de hipoalbuminemia o de an icue pos an i á maco (AAF) ( allo inmunogénico); o bien, debido a p ocesos inflama o- ios, p obablemen e elacionados con una ía inflama o ia al e na i a ( allo a macodinámico). En los úl imos a˜ nos, se ha p oducido un cambio en los obje i os e apéu icos en la EII. Ac ualmen e, se eco- mienda a a no solo pa a ob ene la emisión de los sín omas sino ambién pa a alcanza la emisión endoscópica de los pacien es con en e medad de C ohn (EC) y coli is ulce- osa (CU). Es e cambio de pa adigma implica la u ilización de da os biológicos y mo ológicos que condiciona án el uso de los á macos en una medicina más pe sonalizada. En es e sen ido, pa ece exis i una co elación cla a en e las con- cen aciones de los á macos biológicos y la espues a clínica y endoscópica ob enida. Es e hecho ha mo i ado explo a la u ilidad de di e en es es a egias de moni o ización del a- amien o biológico pa a mejo a su e ec i idad y segu idad. De o ma muy esumida, exis en dos abo dajes posibles. La moni o ización eac i a implica de e mina ni eles del á maco y AAF en el pacien e que p esen a una PRS con el fin de o ien a el cambio del a amien o (in ensificación o elección de un nue o á maco). La es a egia p oac i a p opone moni o iza los ni eles de medicamen os, con inde- pendencia de la ac i idad clínica y/o biológica y ealiza ajus es de dosis con el fin de alcanza un de e minado ni el p efijado. La finalidad úl ima de la es a egia p oac i a es mejo a la asa de espues a du an e la inducción, p e eni la ecidi a clínica y/o ealiza una e i ada más segu a del á maco inmunosup eso (IMS). En el p esen e documen o, un equipo amplio de expe - os en moni o ización e apéu ica de biológicos, o mado po especialis as en gas oen e ología y a macia, ha pa - icipado en la elabo ación de es as ecomendaciones del G upo de T abajo Espa˜ nol de En e medad de C ohn y Coli is Ulce osa. En es e, se e isan las écnicas ac ualmen e dis- ponibles pa a la moni o ización de biológicos y an icue pos (Ac), así como sus posibles aplicaciones en los di e en es escena ios de p ác ica clínica en la EII. 524 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 Técnicas de moni o ización ¿Qué écnicas es án disponibles pa a la de e minación de las concen aciones sé icas de á macos biológicos? La moni o ización e apéu ica de biológicos en la EII supone un desa ío, en g an medida, debido a la al a de es anda i- zación de los mé odos analí icos pa a la de e minación de las concen aciones del á maco y de sus AAF2,3. El desa o- llo y alidación de las écnicas analí icas se ha ealizado p incipalmen e pa a infliximab y adalimumab2 --- 4 y, pos e io - men e, se ha adap ado pa a edolizumab y us ekinumab2,5,6. La abla 1 esume el undamen o écnico y las p incipa- les ca ac e ís icas ope a i as pa a cada uno de los mé odos u ilizados. ¿Son in e cambiables las di e en es écnicas de labo a o io? Las écnicas u ilizadas pa a de e mina ni eles de an i- TNF ( abla 1) mues an una excelen e co elación lineal en e ellas (R2= 0,97 a 0,99)7y, al compa a las en e sí, se han in o mado peque˜ nas di e encias (en e 0,48 y 1,55 ␮g/mL)8---11. Po o o lado, exis en a iaciones signifi- ca i as en e las concen aciones ob enidas a lo la go de un día, en días dis in os o en e indi iduos4. Respec o a us ekinumab y edolizumab, los es udios compa a i os en e écnicas analí icas son escasos, aunque, con los da os dis- ponibles, no se debe ían conside a in e cambiables12. Recomendación: ecomendamos moni o iza siemp e con la misma écnica y en el mismo labo a o io. ¿Qué son los an icue pos an i á maco neu alizan es y no neu alizan es? Los á macos biológicos u ilizados en EII son Ac monoclonales con una es uc u a de inmunoglobulina (Ig) G1. Es as p o- eínas p esen an inmunogenicidad e inducen una espues a de Ac con a ellas, ya que el o ganismo las de ec a como moléculas ex a˜ nas1,2,4,5,13. Las consecuencias clínicas de la o mación de Ac en e a los á macos biológicos dependen del epí opo del AAF. Los Ac neu alizan es se unen al si io ac i o del á maco inhi- biendo su mecanismo de acción. Po el con a io, los Ac no neu alizan es son aquellos cuyo epí opo es la egión cons- an e de la Ig po lo que se unen al á maco sin neu aliza lo. En ambos casos, la ciné ica del medicamen o se e modifi- cada, ya que la o mación de inmunocomplejos á maco-AAF acele a su eliminación a ec ando a la eficacia e apéu ica14. La p e alencia de AAF en e a los di e en es á macos es a iable y depende de la écnica analí ica empleada. Las moléculas con es uc u a quimé ica (infliximab) p esen an asas supe io es (17-70%) que aquellas con es uc u a huma- nizada o humana: 12,7-25,0% pa a adalimumab, 2,8-21,8% pa a golimumab, 4,0-8,0% pa a edolizumab y 2,3-5,7% pa a us ekinumab5,6,15. O os ac o es que aumen an el desa o- llo de AAF son la adminis ación subcu ánea (sc), la ele ada masa co po al y la p esencia de concen aciones plasmá icas bajas de los á macos16,17. ¿Qué écnicas se u ilizan pa a de e mina an icue po an i á maco? La écnica ideal debe ía se sensible, específica y capaz de de ec a AAF en p esencia de á maco14 ( abla 1). Exis- en dos g upos de écnicas en unción de su capacidad pa a de ec a AAF en p esencia de concen aciones de ec- ables del medicamen o. Las écnicas ole an es a á maco cuan ifican AAF cuando el biológico se encuen a en con- cen aciones medibles (p. ej., écnicas ELISA que usan una cadena lambda an ihumana)18. Las écnicas sensibles a á maco no de ec an AAF en p esencia de es e debido a in e e encias po inhibición compe i i a o po o ma- ción de inmunocomplejos2,11,14,19---21. Las p uebas ole an es al á maco pod ían se ú iles du an e la inducción, po su capacidad de de ec a AAF cuando la concen ación de an i- TNF es ele ada22. La p esencia de AAF en es e pe iodo no es iden ificable po las p uebas sensibles a á maco y, sin emba go, p edicen NRP o PRS. En cambio, du an e el man- enimien o, el uso de un ensayo sensible a á maco se ía suficien e, ya que los AAF pod ían se no neu alizan es o ansi o ios, aunque su ele ancia clínica aún es incie a22. ¿Cómo se in e p e an las concen aciones de á macos biológicos y an icue pos? El ensayo po ELISA es la écnica analí ica más u ilizada y ácil de implemen a en la p ác ica clínica debido a su al a sensibilidad, bajo cos e y ca ac e ís icas ope a i- as. Además, es la écnica empleada en la mayo ía de los es udios que ca ac e izan el ma gen e apéu ico de es os á macos2,5,12,13. La mayo ía de los ki s ELISA come cializa- dos han demos ado una acep able p ecisión, especificidad, ep oducibilidad, co elación in e clase y conco dancia con los alo es obje i o23---25. Como limi aciones, es una écnica sensible al á maco y es incapaz de de ec a Ac monomé i- cos. Po ello, la écnica ELISA p esen a un al o po cen aje de alsos nega i os de AAF. Es o pod ía no ene ele ancia clínica debido a que es os únicamen e son impo an es (al menos en el man enimien o) con un í ulo ele ado y es os alo es al os sí son de ec ables median e un ensayo sensible al á maco21. Al in e p e a los esul ados, hay que conside a que no se dispone de es ánda es uni e sales y los hallazgos de las concen aciones de AAF no son compa ables en e los di e- en es mé odos analí icos2---6,12,13,26. Además, se ecomienda ealiza múl iples cuan ificaciones pa a iden ifica los Ac ansi o ios o pe sis en es, ya que solo aquellos pe sis en es en el iempo ienen epe cusión clínica14. Una es a egia de de ección y manejo de la inmunoge- nicidad cuando no se dispone de una écnica ole an e a á maco pod ía se la aplicación de modelos a macociné- icos poblacionales (MPk) y es imación bayesiana debido a que, en su desa ollo, se ha cuan ificado la influencia de los AAF en el acla amien o plasmá ico27---32. 525 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. Tabla 1 Ca ac e ís icas de los p incipales mé odos analí icos pa a de e mina las concen aciones de á macos biológicos y Ac con indicación en en e medad inflama o ia in es inal Mé odo Desc ipción Cuan ificación de AAF Obse aciones Radioinmunoensayo (RIA) El an icue po de de ección se ma ca con una adiación  que emi e un adioisó opo que se une a las acciones de IgG de la mues a de sue o No cuan ifica AAF en p esencia de concen aciones del á maco (d ug sensi i e) No dis ingue en e AAF neu alizan es y no neu alizan es Se equie en ins alaciones de labo a o io especializadas y pe sonal capaci ado en el manejo de ma e ial adiac i o Ensayo po inmunoadso ción ligado a enzimas (ELISA) ELISA de cap u a pa a cuan ifica el á maco y «b idging ELISA» pa a AAF. El an icue po es unido a una encima que gene a una eacción colo imé ica No cuan ifica AAF en p esencia de concen aciones del á maco (d ug sensi i e) El iso ipo IgG4 no se puede de e mina ( uncionalmen e mono alen e) No dis ingue en e AAF neu alizan es y no neu alizan es Sencillo de implemen a en los labo a o ios clínicos Ensayo con gen epo e o (RGA) La can idad de ac i idad del á maco en una mues a de sue o se cuan ifica usando un gen indicado en un ensayo de cul i o de células i as No es á a ec ada po la p esencia de á maco (d ug ole an ) Cos oso Se equie en ins alaciones de labo a o io especializadas y pe sonal capaci ado Enzimoinmunoanálisis (EIA) Cuan ificación de la unión del á maco a IgG del pacien e p e-abso bido a p o eína G y an icue po monoclonal a IgG4 humana (AAF) No cuan ifica AAF en p esencia de concen aciones del á maco (d ug sensi i e) No dis ingue en e AAF neu alizan es y no neu alizan es Ensayo po mo ilidad homogénea (HMSA) Fá maco o AAF ma cado con fluo escencia medido po c oma og a ía líquida de al a esolución de exclusión po ama˜ no No es á a ec ada po la p esencia de á maco (d ug ole an ) No dis ingue en e AAF neu alizan es y no neu alizan es Se equie en ins alaciones de labo a o io especializadas y pe sonal capaci ado Paso de disociación ácida an es de la de ección de AAF 526 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 Tabla 1 (con inuación) Mé odo Desc ipción Cuan ificación de AAF Obse aciones Inmuno-c oma og a ía de flujo la e al (ICFL) Mig ación del á maco o AAF a a és de una memb ana de ni ocelulosa que se deposi a en un pocillo donde se une a un conjugado ma cado que gene a una eacción colo imé ica No cuan ifica AAF en p esencia de concen aciones del á maco (d ug sensi i e) El iso ipo IgG4 no se puede de e mina ( uncionalmen e mono alen e) No dis ingue en e ADA neu alizan es y no neu alizan es Técnica ápida que pe mi e ob ene el esul ado en unos minu os Sencillo de implemen a en los labo a o ios clínicos. P ecio supe io a ELISA Quimio-luminiscencia (CLIA) El á maco o AAF se cap u a median e mic opa ículas magné icas que después se cuan ifican median e unión al conjugado ma cado con és e de ac idinio No cuan ifica AAF en p esencia de concen aciones del á maco (d ug sensi i e) El iso ipo IgG4 no se puede de e mina ( uncionalmen e mono alen e) No dis ingue en e AAF neu alizan es y no neu alizan es Técnica ápida que pe mi e ob ene el esul ado en unos minu os Sencillo de implemen a en los labo a o ios clínicos. P ecio supe io a ELISA Inmunoensayo po elec oquimio-luminiscencia (ECL) P e ia acidificación de la mues a, es a se neu aliza po unión di alen e con conjugado u enilado y bio enilado que gene a una se˜ nal de ECL cuando se aplica un ol aje eléc ico No es á a ec ada po la p esencia de á maco (d ug ole an ) Se equie en ins alaciones de labo a o io especializadas y pe sonal capaci ado AAF: an icue po an i á maco; Ac: an icue pos. 527 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. ¿Qué papel desempe˜ nan los ensayos ápidos pa a la moni o ización de biológicos? Una limi ación de la moni o ización de biológicos es el e aso en e la ex acción de la mues a y la ob ención del esul ado, demo ando la ac uación clínica33---35. Es o se debe a que las écnicas ELISA equie en ag upa un núme o ele- ado de mues as pa a mejo a la eficiencia de los ki s33---36. Es a limi ación pod ía e i a se con el uso de ensayos ápi- dos en el pun o de a ención (poin o ca e [POC])10,37---39 que pe mi en ob ene el esul ado en minu os8,10,40. Po con a, necesi an sue o en luga de sang e o al e in aes uc u a de labo a o io. La écnica analí ica de go a de sang e seca (d ied blood samples) pe mi e, a a és de una punción capila , cuan ifica ápidamen e las concen aciones de á - maco y AAF. Pod ía u iliza se como es ápido sin necesidad de equipamien o adicional41---44. Sin emba go, equie e más es udios pa a de e mina la co elación y compa abilidad con los mé odos adicionales. El endimien o de la moni o ización e apéu ica mejo a- ía combinando ensayos ápidos POC con la a macociné ica (Pk) poblacional y ajus e posológico bayesiano, op imizando la dosis p ecisa de á maco en iempo eal y una eac- ción inmedia a e indi idualizada sob e la exposición eal al á maco6,45. Un en oque mul idisciplina donde se combinen las habilidades de los médicos especialis as en EII jun o con expe os en Pk clínica pod ía con ibui a un mejo manejo in eg al del pacien e6,46,47. El cos e del POC es supe io al ELISA con encional po lo que, po mo i os de eficiencia, debe ía ese a se pa a si uaciones donde una demo a en los esul ados no ue a admisible (p. ej., an e una PRS o pa a el manejo de la inducción)6. Ni eles de e e encia de biológicos Moni o ización de á macos biológicos du an e la inducción Aunque la mayo ía de los es udios se han ealizado en la ase de man enimien o, hay un in e és eme gen e en el uso de la moni o ización p oac i a du an e la e apa de inducción con la finalidad de p e eni el allo p ima io48. La ecien e adopción de es a egias di igidas a alcanza obje i os e a- péu icos más exigen es ( emisión endoscópica o his ológica) hacen que los ni eles adecuados del á maco sean di e en es según el obje i o conside ado49. Concen aciones de biológicos du an e la inducción Un aspec o esencial, aunque muy con o e ido, es es a- blece cuáles se conside an ni eles adecuados del á maco pa a oma decisiones e apéu icas ( abla 2). Los alo es de e e encia pa a la medición de ni eles de á maco y AAF son, aún hoy en día, di íciles de defini ya que los es udios son muy he e ogéneos. Es os dependen de la écnica u ili- zada, el obje i o a alcanza y, sob e odo, el momen o de la medición. Infliximab En o al, 30% de los pacien es no esponde a la inducción con infliximab y se conside an NRP en la semana 14. Es udios e ospec i os han obse ado que ni eles bajos de inflixi- mab, ya en la semana 2 y 6, se asociaban a NRP en la semana 1450. Di e en es abajos han e idenciado que los NRP ie- nen ni eles de infliximab significa i amen e meno es en las semanas 6 y 14 compa ados con los espondedo es (semana 6: 7,3 s. 11,2 ␮g/mL y semana 14: 1,5 s. 4,7 ␮g/mL, espec i amen e)48,51. Un análisis pos -hoc de los es udios ACT 1 y 2 demues a que los ni eles de infliximab > 22 ␮g/mL en la semana 6 se asocian a espues a clínica en la semana 8 y ni eles > 5,1 ␮g/mL en la semana 14 p edicen la espues a en la semana 3052. La cu ación mucosa cons i uye un obje i o e apéu ico en la ac ualidad. Los ni eles eque idos pa a ob ene es e obje- i o son supe io es a los de la emisión clínica. En los ensayos ACT 1 y 2, la emisión endoscópica se asoció con ni eles de infliximab ≥ 18,6 ␮g/mL en la semana 2, ≥ 10,6 ␮g/mL en la semana 6 y ≥ 34,9 ␮g/mL en la semana 853. En el es u- dio de Papamichael e al.54, los alo es de infliximab en CU ue on supe io es en la ase de inducción cuando el obje- i o e a la emisión endoscópica, en la semana 2 (22,9 s. 19,3 mg/mL, p: 0,018), semana 6 (17,6 s. 10,3 mg/mL, p: 0,001), y semana 14 (7,4 s. 4 mg/mL, p: 0,014) en e a los pacien es que no p esen a on cu ación mucosa. En la EC, pa ece que los ni eles a alcanza pa a ob ene los obje i os e apéu icos son in e io es55,56 con excepción de la EC pe ianal57 ( abla 2). El análisis del es udio ACCENT 158 concluye que ni eles > 3,5 ␮g/mL en la semana 14 p e- dicen una adecuada espues a a la go plazo. En el es udio PANTS, el allo p ima io ocu ía en 21,9% de los pacien es a ados con infliximab y solo los ni eles bajos de infliximab en la semana 14 se asociaban con NRP y con la no emisión en la semana 54. El ni el óp imo de infliximab, en la semana 14, inculado a la emisión en esa semana y en la 54 e a 7 ␮g/mL59. En un es udio de p ác ica clínica, el pun o de co e de 15 ␮g/mL en la semana 6 p edijo la cu ación mucosa en las semanas 10-1448. En un análisis pos -hoc de la ase de induc- ción del es udio TAILORIX, ni eles de infliximab > 23,1 ␮g/mL en la semana 2 y > 10,0 ␮g/mL en la semana 6 p edecían la emisión endoscópica en la semana 1260. Recomendación: ecomendamos medi los ni eles de infliximab en la semana 14 en odos los pacien es. La concen ación alle mínima pa a la emisión clí- nica es > 5 ␮g/mL y pa a la cu ación endoscópica, 7-10 ␮g/mL. En suje os con una mayo ca ga inflama o ia basal, como en la CU g a e y en la EC pe ianal, se ecomienda medi p ecozmen e los ni eles du an e la inducción con el obje i o de ob ene concen aciones mayo es de á - maco: 20---25 ␮g/mL en semana 2 y 10---15 ␮g/mL en semana 6. Adalimumab Aunque algunos es udios es ablecen una asociación en e los ni eles de adalimumab y NRP, po la he e ogeneidad de su 528 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 Tabla 2 Asociación de concen aciones alle de los biológicos y obje i os e apéu icos du an e la inducción y el man enimien o en la en e medad inflama o ia in es inal13,141,186,267 Biológico EII Ex acción ug/mL Obje i o Infliximab EC Semana 2 > 16,9 - > 11,5 > 9,2 - > 20,4 > 23,1 > 9,2 Respues a clínica (sem. 14) Remisión clínica (sem. 14) Remisión endoscópica (sem. 12) Respues a ís ula (sem. 14 y 30) CU > 11,5 > 15,3 - > 21,3 ≥ 28,3 Respues a clínica (sem. 14 y 30) Remisión clínica (sem. 14) Cu ación mucosa (sem. 10-14) EC Semana 6 > 10 > 7,2 > 8,6 Remisión endoscópica (sem. 12) Respues a ís ula (sem. 14) Respues a ís ula (sem. 30) CU > 22 > 6,6 ≥ 15 Respues a clínica (sem. 8) Respues a endoscópica (sem. 8) Cu ación mucosa (sem. 10-14) EC Semana 14 < 1 > 3,5 > 3 > 12,7 Pé dida espues a (sem. 54) Respues a clínica (sem. 54) Respues a clínica sos enida Respues a ís ula (sem. 24) CU > 5,1 > 5,5 ≥ 2,1 Respues a clínica (sem. 30) Remisión clínica (sem. 54) Cu ación mucosa (sem. 14) EC Man enim. > 0,6 - > 3,4 > 1,5 > 1,1 > 5,7 ≥ 9,7 ≥ 9,8 > 10,1 ≥ 2 - ≥ 6 PCR no mal Remisión clínica CF < 300 ug/g CF < 59 ug /g Remisión endoscópica Remisión his ológica Cu ación ís ula Recidi a as susp. an i-TNF CU > 2,4 > 3 > 2,7 - 10,1 ≥ 10,5 Respues a clínica (sem. 54) CF < 250 ug/mL Cu ación mucosa Cu ación his ológica 529 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. Tabla 2 (con inuación) Biológico EII Ex acción ug/mL Obje i o EC/CU >6,8 >7,3 >2,1 -> 4 >10 >4,9 -> 5,1 >5 - > 8,3 > 20 PCR ≤ 5 mg/L CF < 250 u/g Remisión clínica Remisión clínica (Infliximab sc) Rem clínica + PCR < 5 + CF < 50 u/g Cu ación mucosa CF < 250 u/g (Infliximab sc) Adalimumab EC Semana 2 > 6,7 Remisión clínica (sem 14) EC Semana 4 > 12 > 13 PCR no mal Respues a clínica (sem. 14) CU > 4,6 > 7 > 7,5 Respues a clínica (sem. 12) Respues a clínica (sem. 52) Cu ación mucosa (sem. 10-14) EC Man enim. >3,7 - > 5,9 > 8,5 > 10,5 > 5 (sem 26) > 6,8 > 9,5 > 7,9 - > 10,3 ≥ 12 ≥ 12,2 PCR no mal PCR N + CF < 250 u/g PCR N + CF < 100 u/g Remisión clínica (sem. 52) Cu ación EPA Cie e de EPA Cu ación mucosa Remisión endoscópica Remisión his ológica CU/EC > 6,6 > 9 > 7,3 > 4,9 - > 7,1 > 7,8 > 12,2 PCR no mal Respues a clínica Remisión clínica Cu ación mucosa Remisión his ológica Reducción dosis exi osa Ce olizumab EC Semana 6 > 31,8 > 31,9 > 32,7 > 34,5 > 36,1 Remisión clínica (sem. 6) PCR no mal (sem. 6) CF < 250 u/g (sem. 6) Rem. clínica + CF < 250 u/g (sem. 6) Rem. clínica + CF < 250 u/g (sem. 26) 530 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 Tabla 4 Ensayos clínicos que han e aluado una es a egia p oac i a Ensayo Dise˜ no Población Tiempo Ni el obje i o In e ención Compa ado Resul ado (In e ención s. compa ado ) TAXIT134 Unicén ico Adul os EII ac i a naï e biológicos --- Op imización p oac i a inicial Man . IFX 3-7 ug/mL Escalada de dosis (algo i mo TAXIT) Escalada dosis po sín omas/PCR RC y PCR< 5 1 a˜ no I: 69%, C: 66% TAILORIX174 Mul icén ico Adul os EC ac i a naï e biológicos Man . IFX >3 ug/mL Escalda de dosis (x2 eces) G upo1: ↑2,5 mg/kg G upo 2: ↑ 5mg/kg Si sín omas, bioma c., ni . bajos Escalada a 10mg/Kg po sín omas RC lib e es e oides sin Sem. 22 -54, sin úlce as sem. 54 G upos 1 y 2: 33%, 27% Con ol: 40% SERENE-UC178 Mul icén ico Adul os CU mod.-g a e Man . Ada > 10 ug/mL Escalada p oac i a en sem. 14, 28 y 42 No escalada (1)ADA 40/14 d o (2)ADA 40/7 d RC (en e espondedo es sem. 8) en sem. 52 I: 36,5% C: 29,5% (1) --- 39% (2) SERENE-CD179 Mul icén ico Adul os EC mod.-g a e Man . Ada > 5 ug/mL Escalada p oac i a en sem. 14, 28 y 42 Escalada a 40/sem. po sín omas/PCR RC en sem. 54 I: 44% C: 44% PAILOT175 Mul icén ico Pediá ico EC luminal Man . Ada >5 ug/mL Escalada si Ada < 5 ug/mL Escalada 40 sem. si clínica/PCR/CF con ADA < 5 ug/mL RC lib e es e oides en odas las isi as sem. 8-72 I: 82% C: 48% PRECISIÓN177 Mul icén ico Adul os EII en RC Man . IFX > 3 ug/mL Escalada según Modelo Pk bayesinano (ni eles IFX, Ac, PCR, Alb, sexo peso) No ajus e dosis RC en odas las isi as - > 1 a˜ no I: 88% C: 64% ULTRA PROACTIVE TDM180 Mul icén ico Adul os No Alea o izado EII Man . IFX 3-7 ug/mL según POCT Hospi al A: Escalada con base en ni eles Hospi al B: Escalada po sín omas/bioma c./ ac i . endoscópica Fallo a IFX 1 a˜ no ( e i ada IFX, eacc. alé gica, hospi aliz., ci ugía, a˜ nadi a amien o) A: 19% B: 10% NOR-DRUM-A176 Mul icén ico Adul os Inmunomediadas (incluido EC/CU) Fase inducción Inducc. Man . IFX: > 20 ug/mL sem. 2; > 15 ug/mL sem. 6; > 3 ug/mL sem. 14 Ajus e basado en TDM Ajus e basado en clínica RC en semana 30 I: 50,5% C: 53% NOR-DRUM-B181 Mul icén ico Adul os Inmunomediadas (incluido EC/CU) 50% op imización inicial Man . IFX 3-8 ug/mL Ajus e basado en TDM Ajus e basado en clínica RC sin empeo amien o has a semana 52 I: 73,6% C: 55,9% EII: en e medad inflama o ia in es inal; EC: en e medad de C ohn; CU: col iis ulce osa; RC: emisión clínica; IFX: infliximab; ADA: adalimumab; TDM: moni o ización e apéu ica de medicamen o; I: g upo de in e ención; C: con ol; PCR: p o eína C eac i a. 537 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. an o, ac ualmen e no podemos ecomenda de o ma u ina ia es a es a egia de moni o ización. Sin emba go, lo que oda ía no han esuel o los ensayos clínicos, son los escena ios en los que el pacien e iene un mayo iesgo de in aexposición al biológico y que, en eo ía, pod ía beneficia se de una es a egia de escalada de dosis más in ensi a y pe sonalizada. Po ello, las dis in as guías clínicas igen es no han es ablecido ecomendaciones fi mes sob e el uso p oac i o de los ni eles, aunque la endencia es i in oduciendo algunas especificaciones y escena ios en los que se puede u iliza 13,76,185,186. En e es os escena ios cabe des aca el pe iodo de inducción (ya discu ido p e ia- men e), la en e medad pe ianal, la CU g a e, las si uaciones de mayo iesgo de inmunogenicidad (p. ej., el a amien o en mono e apia o el es ado po ado de HLADQA1*05), la en e medad pediá ica y p e ia a la desescalada/ e i ada del a amien o. Hay que ene en cuen a, además, si uaciones clíni- cas de al a ca ga inflama o ia con mayo eliminación del á maco que pueden eque i una dosificación más ajus- ada de o ma p ecoz como el b o e g a e de CU o la EC g a e51,187---189. En a ios es udios se p opone, además, que la moni- o ización p oac i a puede e i a la necesidad de e apia concomi an e con IMS, man eniendo ni eles > 5 ␮g/mL190,191. De hecho, en un es udio pos -hoc del ensayo clínico SONIC, la es a ificación po ni eles de infliximab mos ó un esul- ado simila independien e del uso de IMS79,192. Es o pod ía se más ele an e con infliximab i 193 que con infliximab sc194 o adalimumab139,195, en los que la u ilidad del a- amien o combinado du an e el man enimien o es menos e iden e. De igual modo, la moni o ización p oac i a as la e i ada del IMS, pod ía p olonga la ida del bioló- gico y ene una eficacia compa able a la de la e apia combinada196. La población pediá ica es especial, po una mayo a iabilidad de exposición a los biológicos. En es e caso, ni eles ele ados de adalimumab e infliximab en la induc- ción se asocian con la emisión clínica en semana 52197,198. Po o o lado, el único ensayo publicado en es a coho e (ensayo PAILOT) demos ó que la moni o ización p oac- i a con in ensificación de adalimumab (ni el obje i o > 5 ␮g/mL), esul a en asas supe io es de emisión lib e de co icoides que la es a egia eac i a (82 s. 48% p: 0,002)175. Recomendación: con la e idencia ac ual, se desa- conseja una es a egia de moni o ización p oac i a gene alizada. En cambio, en espe a de in o mación adicional, debe alo a se su u ilización al finaliza la ase de inducción o du an e la misma, sob e odo en escena ios clínicos de di ícil manejo (como la en e medad pe ianal, o ele ada ca ga inflama o ia), du an e el man enimien o del á maco, si exis e iesgo de PRS (mono e apia, segundo an i-TNF, po ado de HLA-DQA1*05) y an e es a egias de desescalada o ein- oducción as una suspensión p olongada. ¿Resul a de u ilidad la moni o ización de los ni eles de biológicos pa a guia la desescalada del a amien o? La educción de la dosis de an i-TNF du an e el man eni- mien o pa ece ene poco impac o sob e la emisión de la en e medad, siemp e que los ni eles mínimos del á - maco pe manezcan den o de los conside ados «adecuados» y siemp e que el pacien e es é en emisión p o unda. La desescalada median e educción de la dosis del á maco bio- lógico o aumen o del in e alo en e dosis pod ía disminui los cos es, aunque no se haya confi mado la capacidad de educi los e en os ad e sos en los suje os con EII199,200. Los da os ac uales pa a la EII no demues an que concen acio- nes supe io es de an i-TNF es én asociadas con una mayo oxicidad, a di e encia de la espondiloa i is donde concen- aciones de infliximab > 20,3 ␮g/mL se elaciona on con un mayo iesgo de in ecciones201. An es de educi (o e i a ) la dosis de cualquie a- amien o de man enimien o en la EII, se debe ee alua la en e medad y confi ma la emisión clínica, biológica, endoscópica y/o adiológica e incluso his ológica199,202. Los an eceden es, g a edad y ex ensión de la en e medad son ac o es impo an es a conside a 202. Es udios no guiados po moni o ización e apéu ica de ni eles de pacien es que han necesi ado un aumen o de dosis p e io debido a una PRS, la subsiguien e desescalada se asocia con una al a asa de ecaída a co o plazo y, además, solo un e cio de ellos esponde á a la nue a escalada de a amien o202---204. La disminución de dosis basada en los sín omas y en ni e- les de PCR en pacien es con EII en emisión clínica con infliximab, se asocia con un al o iesgo de ecaídas, mien- as que el manejo basado en la moni o ización e apéu ica de ni eles pod ía e i a una p opo ción significa i a de las mismas76,134,205. La moni o ización p oac i a de ni eles pe mi e la desescalada de o ma segu a en suje os con es- pues a sos enida y concen aciones a macológicas sé icas ele adas, educiendo la exposición innecesa ia al á maco y los cos es76,200,205. El algo i mo TAXIT demos ó el e ec o de la moni o ización e apéu ica de ni eles en la op imización y la educción del cos e del a amien o134. La desescalada se ealizó median e la educción de la dosis a 5 mg/kg (si p e- iamen e lle aba 10 mg/kg) o aumen ando el in e alo en e las in usiones en dos semanas (has a un in e alo máximo de 12 semanas). La desescalada de la dosis de infliximab supuso una educción de 28% de los cos es de medicamen os en la EII que inicialmen e habían enido una espues a o al o pa cial a la e apia de man enimien o, sin p oduci cambios clínicos significa i os134. Un es udio ecien e analizó la en abilidad de la desescalada de infliximab biosimila y obse ó que en dos a˜ nos, la educción guiada po la moni o ización e apéu- ica de ni eles, supuso un aho o de 6%, unos 25,4 millones de eu os po 10.000 pacien es206. O os es udios obse acionales y de p ác ica clínica apo- yan el uso de la moni o ización e apéu ica de ni eles en la desescalada de dosis207---209 En pacien es en emisión clínica y biológica con concen aciones de infliximab > 7 ␮g/mL, la disminución de la dosis no suponía un mayo iesgo de ecaída207. En cambio, si as la desescalada, los suje os p esen aban ni eles < 2,4 ␮g/mL, su ían un mayo iesgo 538 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 de PRS208. La educción p og esi a de la dosis has a los 5 mg/kg o iginales o has a log a una concen ación de en e 3-7 ␮g/mL pe mi ía ob ene unas asas ele adas de emisión a la go plazo209. Papamichael e al. aconsejan disminui la dosis de infliximab cuando las concen aciones sean epe idamen e >15 ␮g/mL. Dado que no se ha demos ado una mayo oxi- cidad asociada a ni eles al os de an i-TNF, hab á casos en los que se pueda con inua con las dosis ele adas, especial- men e en aquellos pacien es que han man enido ac i idad de la EII a pesa de ene al as concen aciones de á maco o en aquellos a los que les cos ó más iempo alcanza la emisión1. Ala ga el in e alo en e dosis ambién ha demos ado su u ilidad en la desescalada de pacien es a ados con adalimumab210. Un es udio e aluó e ospec i amen e 40 suje os con EC que pasa on a ecibi el á maco cada es semanas. De ellos, 65% pe maneció en emisión clínica con concen aciones alle de adalimumab > 4 ␮g/mL y se asoció con la esolución de e ec os secunda ios (mani es aciones cu áneas, a algia e in ecciones le es) en la mi ad de los indi iduos210. Sin emba go, los da os no son homogéneos. Un es udio en 25 pe sonas con EII en emisión p o unda, mos ó que los ni eles de an i-TNF p e ios a la desescalada no e an p edic- o es de acaso211. Un o al de 64% pe maneció en emisión a los 12 meses as la desescalada y la eescalada ue eficaz en odos los casos211. Es e es udio o ece la espe anza de que la educción de la dosis de an i-TNF se puede lle a a cabo con éxi o y de o ma segu a en la EII bajo un seguimien o es echo. Sin emba go, son necesa ios es udios p ospec i- os y con mayo núme o de pacien es que in es iguen es e escena io212. Recomendación: la desescalada de á macos an i-TNF incluye una adecuada selección de pacien es y una es echa moni o ización. La moni o ización e apéu ica de ni eles es obliga- o ia después de la educción de la dosis de infliximab y adalimumab pa a in en a man ene concen aciones adecuadas. ¿Debe íamos de e mina ni eles an es de la e i ada del a amien o biológico? La suspensión de á macos en un pacien e con EII, espe- cialmen e el a amien o biológico, debe indi idualiza se y ene en cuen a la p e e encia del indi iduo. En gene- al, en caso de e apia combinada, se p efie e la e i ada del IMS po asocia se a una baja p obabilidad de ecidi a clínica (compa ado con la e i ada del an i-TNF)213. La posi- bilidad de ecaída as in e umpi biológico es al a: 19% po pacien e/a˜ no y 40-50% du an e un pe iodo de dos a˜ nos as la in e upción del an i-TNF213---215. Un ecien e ensayo clí- nico en suje os con EC demos ó una asa de ecaídas de 49%, as la suspensión de infliximab (po 0% en e los que lo man enían)216. No obs an e, la einco po ación del á - maco es i uye la espues a ambién en 80%217. Asimismo, la elación iesgo-beneficio de cualquie IMS ambién debe conside a se en el con ex o de la edad y las como bilidades. Va ios es udios han analizado los ac o es p edic i os de ecaída. Los ac o es clínicos iden ificados son la edad em- p ana al inicio de la EII, el sexo masculino, en e medad ex ensa, ci ugía p e ia, en e medad pe ianal, uso p ecoz de an i-TNF y/o IMS213,218. Los ma cado es de labo a o io p e- dic o es de ecaída as la in e upción de an i-TNF en la EC incluyen la PCR, leucoci os ele ados, hemoglobina baja y CF ele ada. Un modelo del ensayo STORI219 inco po ó es os ma cado es de labo a o io (hemoglobina ≤ 14,5 g/dL, leu- coci os ≥ 6 x109, PCR ≥ 5 mg/dL, CF ≥ 300 ␮g/g), jun o con el sexo masculino y la ausencia de esección qui ú gica. Con- cluyó que los pacien es con ≤ 2 ac o es (29% de la población es udiada) enían un iesgo de ecaída de 15% en un a˜ no. Po úl imo, la e idencia de cu ación de la mucosa ya sea en la endoscopia o en imágenes y po ende, ni eles bajos de CF, se asocian con un iesgo educido de ecaída en la EC220. En cuan o a los ni eles del á maco, exis en di e sas si uaciones que se deben alo a (fig. 1). Si el pacien e es á en a amien o combinado y iene ni eles ele ados de an i- TNF, p oponemos la e i ada del IMS. En el caso de que los ni eles del biológicos sean bajos o inde ec ables, ecomen- damos la in e upción del biológico, man eniendo el IMS. Es o se jus ifica po la demos ación de que los pacien es con concen aciones inde ec ables del á maco ienen un iesgo significa i amen e meno de ecaída as la suspensión del an i-TNF, en compa ación con aquellos que lo in e umpie- on con ni eles de ec ables221. Es o puede explica se po la hipó esis de que la emisión en los suje os con ni eles bajos o inde ec ables del á maco an i-TNF se man iene, independien emen e de la con inuación del an i-TNF, po la p opia his o ia na u al de su en e medad o po el IMS. Po o o lado, la in e upción de es e úl imo (man eniendo el an i-TNF) mues a un iesgo meno de ecaída si las concen- aciones de an i-TNF e an > 5 ␮g/mL191. Es a idea gene al de e i ada de an i-TNF ambién se ía aplicable en los casos en el que el pacien e es é sin IMS. Hay pocos es udios que analicen el ni el de á maco pa a conside a la e i ada del biológico. Se ha obse ado un meno iesgo de ecaída en pacien es con ni eles de an i- TNF < 6 ␮g/mL222. Sin emba go, en el ensayo STORI219 se concluyó que las concen aciones < 2 ␮g/mL e an las eque- idas pa a do a de mayo segu idad es a es a egia. No hay es udios que abo den la e i ada de á macos no an i-TNF. Recomendación: p e io a la e i ada del an i-TNF ecomendamos ealiza una de e minación de concen- aciones del á maco y la p esencia de AAF. De e minación de an icue pos al ein oduci el an i-TNF as acaciones de á maco La e apia episódica aumen a la p esencia de AAF y las eac- ciones in usionales, especialmen e, en pacien es sin e apia IMS o pausas p olongadas223. 539 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. Desesca lada de An i -TNF + IMS Ni eles de An i TNF ¿Remisión clíni ca sos enid a > 12 meses? ¿El pacien e en iend e y ace p a p os y con as de suspende el a amien o? ¿Ausencia de in lamación? (Colonoscopia/ Imagen/bioma ca do es) Bajos No males o al os Suspende IMS Moni o iza Ni eles An iTNF Moni o iza C ec al/P CR Colonoscopi a en 6 m Si Ni eles ↓ in ensi ica / einicia IMS sí sí sí Suspende an i-TNF Si in lamac ión Reini cia An i TNF +IMS ¿Ausencia de ac o es de iesgo? Fumado , En e medad pe ianal en . Ex ensa, en p oximal, ci ugía p e ia, acaso múl iple s á macos sí Figu a 1 Algo i mo p opues o pa a conside a la desescalada del a amien o an i-TNF basado en la de e minación de ni eles. Un es udio pos e io , en una peque˜ na coho e de 27 pacien es e a ados con infliximab o adalimumab, as una suspensión de al menos cua o meses, obse ó que 3/5 suje os con AAF u ie on una eacción in usional, en e a 11/22 sin p esencia de AAF, lo que no sugie e una g an u i- lidad en es e con ex o. Se ealizó seguimien o de los 22 po ado es de AAF. Se pudo demos a la nega i ización de los AAF as un a˜ no de la suspensión de infliximab y, algo más a de, en el caso de adalimumab224. Po o o lado, la ausencia de AAF as la eexposición al á maco (an es de la segunda dosis) se asocia con una mejo espues a a co o plazo mien as que la p esencia de AAF se elaciona con mayo es asas de eacciones in usionales225. Un me aanálisis que incluyó 1.351 pacien es demos ó que el iesgo de eacción in usional y eacción in usional g a e e a mayo en los suje os con p esencia de AAF ( iesgo ela i o [RR] 2,4 y RR 5,8, espec i amen e). El iesgo dis- minuía en aquellos en e apia combinada226. Recomendación: se debe ealiza la de e minación de AAF en e a los an i-TNF as « acaciones del á maco», sob e odo, an es de la segunda dosis. Si se de ec an AAF an es o después de la p ime a dosis es necesa io el cambio de an i-TNF o de diana. Modelos a macociné icos ¿Qué son los modelos a macociné icos y qué nos apo an? Los ensayos clínicos pi o ales es ablecen la eficacia de un á maco y la o ma inicial de u iliza lo que se efleja á en la ficha écnica. Las dosis aconsejadas son iguales pa a odos los pacien es o se ajus an a a iables an opomé i- 540 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 cas. Sin emba go, la exposición al á maco es muy di e en e en e pe sonas. El po cen aje de adul os con ni eles bajos de infliximab (< 3 ␮/mL) puede se supe io a 40%227,228 y, en la población pediá ica, has a 68%229. En el caso de adalimumab, se a˜ nade la a iable de la abso ción sc y la adminis ación en dosis fijas po lo que su a iabilidad es mayo . T as una dosis de 160 mg de adalimumab, las concen- aciones en el día 7 oscilan en e 7,1 y 26,8 ␮g/mL31 Es a a iabilidad pod ía se c í ica en la inducción pues o que ni eles bajos (< 2 ␮g/mL pa a adalimumab y < 4 ␮g/mL pa a infliximab) en la semana 2, iden ifican a los pacien es que an a desa olla inmunogenicidad y, po an o, con mayo p obabilidad de NRP o PRS. Es o ocu e has a en 22% de los que son a ados con adalimumab y 26% con infliximab230. Los MPk in en an simplifica los complejos p ocesos po los que pasa un á maco en el o ganismo in en ando p edeci su compo amien o median e ecuaciones ma emá icas. En p ác ica clínica, pe mi en indi idualiza la posología de un medicamen o (pa a alcanza la máxima eficacia e apéu ica minimizando los e ec os ad e sos) e iden ifica a aquellos pacien es en iesgo de una exposición insuficien e. La ela- bo ación de un MPk se ealiza a pa i del es udio de una población conc e a. De es a se ob ienen de e minaciones de los ni eles del á maco en di e en es momen os y se iden- ifican qué co a iables influyen en la Pk y explican mejo la a iabilidad in e indi idual. Pos e io men e, se alida en ese g upo y en una población dis in a231. Se u iliza un sis- ema de p obabilidad bayesiano que mejo a las p edicciones dado que exis e un po cen aje ap eciable de a iabilidad no explicada po los MPk (en e 28 y 51%)232,233. ¿Cuáles son los modelos a macociné icos disponibles? (Tabla 1 anexo) Infliximab Exis en nume osos MPk publicados, muchos de ellos alidados234,235. Con una única de e minación de concen a- ción del á maco pe mi en calcula la dosis pa a ob ene un ni el obje i o. Su capacidad de p edicción aumen a si dis- ponemos de más de una de e minación de concen ación del á maco del pacien e conc e o. Pe mi en iden ifica co ec- amen e a > 80% de los suje os que as la in ensificación end án ni eles bajos28,235. La p esencia de inmunogenici- dad educe su capacidad de p edicción235. Las co a iables incluidas en la mayo ía de los MPk son el peso o el índice de masa co po al (IMC), la albúmina, la p esencia de AAF y el sexo27,236,237. Algunos modelos incluyen bioma cado es de inflamación como la CF47,232, la PCR233,238,239 o la elocidad de sedimen ación globula (VSG)240 o índices clínicos232,233. Exis en MPk pediá icos específicos238,240 cuyas co a iables son simila es a las de los adul os. Recien emen e, se dispone de un modelo poblacional de infliximab sc241 bicompa imen- al que incluye el peso, la albúmina y la p esencia de AAF. Las concen aciones sé icas alle del á maco sc son mayo es con la adminis ación sc que con la i , pe o sin di e encias de eficacia. Debe ene se en cuen a que la concen ación alle de infliximab sc no explica comple amen e su efica- cia y, p obablemen e, debe ene se en cuen a su exposición acumulada (el AUC)81. Po lo an o, los ni eles alle de infli- ximab e y sc no son ex apolables. Adalimumab Hay un meno núme o de MPk publicados29---32,242,243. La abso ción sc es el ac o con mayo a iabilidad in e - indi idual y de e mina una meno biodisponibilidad244,245. Las a iables incluidas son la p esencia de AAF (o su sospecha)243, el peso co po al o el IMC, la dosis empleada30,31,243. Un modelo incluye la CF y el ipo de pluma (40 mg s. 80 mg)116. Us ekinumab Ac ualmen e, la moni o ización de ni eles de us ekinumab no se ha ecomendado debido a la al a de e idencia, con excepción de un ecien e consenso publicado que sugie e su uso an e una PRS186. Aunque no es án suficien emen e defi- nidos los ni eles e apéu icos63,72,90,246, la in ensificación en pacien es con espues a pa cial o PRS es eficaz247. Asimismo, aquellos que log an la emisión endoscópica ienen ni eles de á maco supe io es a los aconsejados 91,248. Los modelos bayesianos pod ían ayuda a consegui una mayo exposi- ción al á maco y, po an o, a mejo a la eficacia249. Exis en dos modelos publicados en EII, uno en CU y o o en EC que incluyen la albúmina y el peso como co a iables250,251. No hay es udios que explo en la u ilidad de es os modelos en la p ác ica clínica pe o pod ían ene un papel ele an e en la inducción, pues o que la de e minación de ni eles an p e- coces como una ho a as la in usión inicial se co elacionan con la emisión endoscópica en la semana 2471. Vedolizumab Se han publicado cua o MPk de edolizumab252---255, cons- uidos a pa i de los ensayos pi o ales. Iden ifican, como co a iables, alo es ex emos del peso, la albúmina253,254 y el í ulo de AAF253. Un modelo ealizado a pa i de los da os del es udio LOVE-CD u iliza, además, la exposición p e ia a an i-TNF, que aumen a el acla amien o de edolizumab en 25%252. Exis e una cla a elación en e exposición al á maco y eficacia256. Sin emba go, an e una PRS, el inc emen o de ni eles con la in ensificación del a amien o no se co ela- ciona con la p obabilidad de espues a88. Po es e mo i o, aún es á po dilucida la u ilidad de los MPk en el a a- mien o con edolizumab. ¿Cómo aplica los modelos p edic i os? Los MPk pe mi en iden ifica aquellos pacien es con mayo p obabilidad de acaso e apéu ico po exposición inade- cuada al á maco y elegi la mejo pau a posológica en inducción y man enimien o pa a cada suje o conc e o. La p edicción poblacional (p e ia a la de e minación de ni eles en el pacien e) con un MPk, no iene una p eci- sión op ima; sin emba go, nos puede ayuda a iden ifica a aquellos con peo p onós ico po un mayo acla amien o del á maco257, siendo en algunos es udios en CU g a e el único ac o independien e asociado con la colec omía189. En un análisis e ospec i o de los pacien es incluidos en los es udios ACT se de ec a que un acla amien o basal < 0,397 L/d se asocia con emisión clínica en la semana 853. Recien emen e, se ha p opues o una he amien a de decisión258 elabo ada a pa i de los es udios ACT con obje o de iden ifica a los suje os con CU que alcanzan la cu ación 541 F. Rod íguez-Mo an a, F. A güelles-A ias, J. Hinojosa del Val e al. mucosa en las semanas 8 y 30. En su cálculo incluye el acla- amien o inicial y alcanza un buen endimien o diagnós ico (sensibilidad 82-90%, especificidad 80-87%). Es á disponible online con acceso g a ui o (www.p emedibd.com). Po úl imo, el cálculo del acla amien o de o ma diná- mica nos pe mi e iden ifica a pacien es con al a sospecha de inmunogenicidad, pe o que no podemos de ec a si no disponemos de p uebas ole an es a á maco cuando se p o- ducen aumen os impo an es del acla amien o238. Po o o lado, un acla amien o ele ado p edice la posibilidad de ni e- les bajos y po an o de inmunogenicidad240. De hecho, se ha calculado que el aumen o del iesgo de AAF es de 61% po cada inc emen o del acla amien o de 0,1 L/d259. ¿Cuál es la u ilidad de los modelos a macociné icos en man enimien o? Buscan consegui un ni el obje i o del á maco que supone adop a una es a egia p oac i a. El pun o de co e elegido no siemp e es el mismo en e es udios y, p obablemen e, deba adap a se al obje i o de a amien o elegido y a las ci cuns ancias del pacien e conc e o186. Así, en una en e medad pe ianal los ni eles alle eque idos an a se más al os260 al igual que, p obablemen e, en el in es ino delgado261. Los modelos pe mi en ap oxima el po cen aje de pacien- es que consegui á el ni el obje i o con las dosis de ficha écnica e iden ifica subg upos con mayo iesgo de no alcan- za lo; así, se ha desc i o que en población pediá ica solo 24,2% de los suje os alcanza un ni el ≥ 5 ␮g/mL240 con las dosis habi uales de infliximab. Asimismo, los modelos de adalimumab262 nos pe mi en ap oxima que con la pau a habi ual < 75% de los pacien es consegui á un ni el alle > 8 ␮g/mL y que aquellos con un IMC > 30 o con una CF ele- ada (> 200) no consegui án el ni el obje i o con la pau a con encional243. También ayuda án a op imiza la dosificación, escogiendo la pau a con mayo p obabilidad de consegui ni eles al os. Pod emos aco a el in e alo de adminis ación en luga de inc emen a la dosis de infliximab111,112 pues o que alcan- za emos ni eles más ele ados con la misma can idad de á maco empleado263. Va ios es udios apoyan el empleo del modelo bayesiano. El ensayo clínico P ecision177 incluye a 80 pacien es con EII en emisión a ados con infliximab du an e cua o a˜ nos de media, alea o izados a ealiza ajus es (en e 3 y 5 ␮g/mL) según un modelo come cial (i-Dose) en e a un g upo con- ol en el que no se pe mi en ajus es. Al a˜ no de seguimien o, 88% de los asignados al modelo es aban en emisión man e- nida en e a 64% en el g upo con ol (p: 0,017). La p incipal limi ación, apa e de los in e alos elegidos o la no eali- zación de endoscopia, es que no se pe mi e in ensifica el a amien o en el g upo con ol, lo que no efleja en abso- lu o la ac uación en la p ác ica clínica habi ual. La se ie abie a de Ese e al.264 compa a pacien es con EII en a a- mien o con infliximab que ecibe ajus es según un modelo bayesiano en e a los ealizados a c i e io de los acul a- i os (ciegos a la p opues a del modelo) encon ando una mayo du abilidad del á maco (51,5 meses s. 4,6 meses; p: 0,00004) en el p ime g upo. Una se ie espa˜ nola227 compa a de o ma e ospec i a una es a egia de manejo de ni eles basada en el algo i mo del es udio TAXIT134 en e al empleo de un modelo bayesiano en 47 suje os con EII a ados con infliximab. El po cen aje de pe sonas que consiguen ni eles adecuados es significa i amen e mayo con el modelo (odds a io [OR]: 8,94; in e alo de confianza [IC] 95%: 2,24-35,6) y es e ipo de ajus e es el único ac o iden ificado en el análi- sis mul i a iado. La p incipal limi ación, además del núme o de pacien es incluido, es la di e encia empo al en e una coho e y o a. Po lo an o, aunque la u ilización de MPk en la p ác- ica clínica es p ome edo a, son necesa ios más es udios que a alen las eó icas en ajas sob e las es a egias habi ual- men e empleadas en la p ác ica clínica (empí ica, eac i a y p oac i a). ¿Son aplicables los modelos a macociné icos poblacionales en la inducción? Exis en pocos da os publicados sob e la u ilidad de los modelos en la inducción. Un modelo a macociné ico- a macodinámico sob e una coho e e ospec i a de pacien es con CU, el AUC acumulada de infliximab ue el pa áme o que mejo se co elacionaba con la cu ación mucosa en la semana 12233. En es e se p opone una dosis inicial de 10 mg/kg/d con un ajus e de la dosis po ni e- les en la semana 2. Sin emba go, las dosis al as uni e sales pa a odos los pacien es no se han mos ado más eficaces con adalimumab265 y no ue on ú iles en o o modelo del mismo g upo pa a aquellos con EC232. Mould e al.266 hacen una simulación con pacien es pediá icos eales (p oceden es del es udio P ecision) com- pa ando la dosificación con el MPk i-Dose en e a las pau as de 5 y 10 mg/kg du an e la inducción. El po cen aje con ni e- les < 10 ␮g/mL en la semana 14 e a de 29,4% si se dosificaba con el MPk y de 94,6 y 82,5% si se u ilizaba una dosis fija de 5 y 10 mg/kg, espec i amen e. Conclusión La moni o ización e apéu ica de ni eles de los á macos biológicos ha eme gido como una aliosa he amien a en la pe sonalización del manejo de los pacien es con EII. Aunque, e iden emen e, no esponde odas las p egun as, apo a una in o mación adicional y complemen a ia a los da os clínicos, biológicos y mo ológicos. Ac ualmen e, se conside a bien jus ificada la moni o ización e apéu ica de ni eles en el manejo de la PRS y en la op imización del a amien o du an e la inducción pa a educi el iesgo de NRP. Asimismo, aunque con esul ados con adic o ios, exis e un in e és c ecien e en la u ilidad de la moni o iza- ción e apéu ica de ni eles como es a egia p oac i a en el man enimien o (especialmen e en g upos de iesgo de PRS, segundo an i-TNF, po ado es de HLADQA1*05, en e medad pe ianal, mono e apia, e c.) y pa a guia la desescalada o e i ada de los a amien os biológicos. Financiación Es e abajo no ha ecibido ningún ipo de financiación. 542 Gas oen e ología y Hepa ología 47 (2024) 522---552 Conflic o de in e eses Los au o es han ecibido financiación pa a in es igación, o - mación, asis encia a euniones cien íficas y aseso ías de las siguien es compa˜ nías: F. Rod íguez Mo an a: Janssen, MSD, AbbVie, Pfize , Takeda, Pfize , Lillie Fe ing, Faes Fa ma y Falk Pha ma. J. Hinojosa: MSD, Abb ie, Fe ing, Pfize , Janssen, Takeda y Ke n Pha ma. M. Ibo a: MSD, Abb ie, Pfize , Takeda, Janssen, Galapa- gos, Ke n Pha ma, Amgen y Sandoz. M.D. Ma ín A anz: MSD, AbbVie, Hospi a, Pfize , Takeda, Janssen, Shi e Pha maceu icals, Tillo s Pha ma y Faes Pha ma. L. Menchén: MSD, Abb ie, Pfize , Janssen, Takeda, Biogen, Sandoz, D . Falk-Pha ma, FAES, Fe ing, Gene al Elec ic y Med onic. F. Mu˜ noz: Tillo s Pha ma, Ke n Pha ma, Abb ie, Janssen, Pfize y Takeda. E. Rica : MSD, AbbVie, Janssen, Takeda, Fe ing, Pfize , Amgen y F esenius Kabi. T. Valdés-Delgado: MSD, Abb ie, Pfize , Takeda, Janssen, Galapagos, Ke n Pha ma, Amgen y Sandoz. J. Gua diola: Roche, MSD, Abb ie, Ke n Pha ma, Takeda, Janssen, Pfize , Fe ing, Chiesi y GE Heal hca e. M. Ba ei o-de Acos a: MSD, Abb ie, Hospi a, Pfize , Ke n Pha ma, Biogen, Takeda, Janssen, Sandoz, Celgene, Fe ing, Faes Fa ma, Shi e Pha maceu icals, D . Falk Pha ma, Tillo s Pha ma, Chiesi, Geb o Pha ma, O suka Pha maceu ical y Vi o Pha ma. M. Ma˜ nosa Ci ia: MSD, Abb ie, Ke n, Takeda, Janssen, Pfi- ze , Fe ing, FaesFa ma, D . Falk Pha ma, Tillo s Pha ma y Adacy e. Y. Zabana: Shi e, Fe ing, Abb ie, MSD, Takeda, FAES Pha ma, Falk, Adacy e, Janssen, Almi all, Amgen, Tillo s y Pfize . También ha ecibido hono a ios po consul o ía de Tillo s, Janssen y Fe ing. A. Gu ié ez: AbbVie, MSD, Ke n, Fe ing, FAES, Amgen, Roche, Sandoz, Janssen, Pfize , D . Falk Pha ma, Tillo s y Galapagos. F. A güelles-A ias: MSD, Abb ie, Pfize , Ke n Pha ma, Takeda, Janssen, Fe ing, Faes Fa ma, Shi e Pha maceu i- cals, Tillo s Pha ma, Galápagos, Chiesi. JG Sánchez-He nández: sin conflic os de in e eses. Anexo. Ma e ial adicional Se puede consul a ma e ial adicional a es e a ículo en su e sión elec ónica disponible en doi:10.1016/j.gas ohep.2024.01.007. Bibliog a ía 1. Papamichael K, Chei e z AS. The apeu ic d ug moni o ing in inflamma o y bowel disease: o e e y pa ien and e e y d ug? Cu Opin Gas oen e ol. 2019;35:302---10. 2. Sanchez-He nandez JG, Rebollo N, Munoz F, Ma in-Sua ez A, Cal o MV. 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