Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX

Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX TESIS DOCTORAL Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX DOCTORANDO Alejandro Domínguez Blanco Alejandro Domínguez Blanco DIRECTORES DE LA TESIS: Manuel Bertomeu Cornejo y Clara María Rosso Fernández TUTOR DE LA TESIS: Francisco Esteban Ortega PROGRAMA DE DOCTORADO: Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA ANESTESIOLOGÍA Y REANIMACIÓN HOSPITAL GENERAL Y DUQUES DEL INFANTADO HOSPITALES UNIVERSITARIOS VIRGEN DEL ROCÍO SEVILLA, 2020 TESIS DOCTORAL “Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX.” Doctorando: Alejandro Domínguez Blanco Directores de la tesis: Manuel Bertomeu Cornejo y Clara María Rosso Fernández Tutor de la tesis: Francisco Esteban Ortega Programa de doctorado: Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica UNIDAD DE GESTIÓN CLÍNICA ANESTESIOLOGÍA Y REANIMACIÓN HOSPITAL GENERAL Y DUQUES DEL INFANTADO HOSPITALES UNIVERSITARIOS VIRGEN DEL ROCÍO SEVILLA, 2020 AGRADECIMIENTOS En primer lugar, agradecer a mis tutores de la tesis, la Dra. Clara Rosso y el Dr. Manuel Bertomeu, por su fundamental apoyo en la realización de este trabajo. Sin vuestra motivación y conocimiento, este trabajo no habría sido posible. Al Dr. Francisco Esteban, por tutelar este trabajo. A la Dra. Ana Álvarez, por el apoyo en el tratamiento estadístico de los datos. A Dña. Carolina Damas, Dña. Isabel Argueta y D. Antonio Vargas, por su ayuda en la recogida de datos. A Dña. Reyes Fresneda, por su amable y paciente trabajo de monitorización del ensayo. A todos mis amigos y compañeros del servicio de Anestesiología y Reanimación, de la Unidad de Recuperación Postanestésica y del servicio de Cirugía Torácica del Hospital Virgen del Rocío. A mis padres y hermanos. Y, por último, a mi familia: Ana, Juan, Marta y Jaime. Muchas gracias por aguantar y entender mi esfuerzo y dedicación a este trabajo. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 6 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 7 ÍNDICE AGRADECIMIENTOS .............................................................................. 5 1. RESUMEN ......................................................................................... 17 Introducción ...................................................................................... 17 Métodos ............................................................................................ 17 Resultados ........................................................................................ 17 Conclusiones .................................................................................... 18 2. INTRODUCCIÓN ............................................................................... 21 2.1. Manejo perioperatorio en la cirugía de resección pulmonar ..... 22 2.2. Monitorización ........................................................................... 34 2.3. Fluidoterapia .............................................................................. 54 2.4. Terapia guiada por objetivos...................................................... 63 2.5. Programa ERAS ......................................................................... 66 3. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ........................................................ 81 4. HIPÓTESIS ........................................................................................ 85 Hipótesis del estudio ........................................................................ 85 Hipótesis concretas .......................................................................... 85 5. OBJETIVOS ....................................................................................... 87 Objetivo principal .............................................................................. 87 Objetivos secundarios ...................................................................... 87 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 8 6. METODOLOGÍA ................................................................................ 89 6.1. Diseño del estudio ..................................................................... 89 6.2. Tamaño muestral ....................................................................... 89 6.3. Aleatorización y enmascaramiento ............................................ 89 6.4. Criterios de inclusión ................................................................. 91 6.5. Criterios de exclusión ................................................................ 91 6.6. Criterios previstos para la retirada de pacientes del estudio .... 91 6.7. Protocolo anestésico ................................................................. 91 6.8. Manejo hemodinámico .............................................................. 94 6.9. Variables a estudio ................................................................... 100 6.10. Análisis estadístico ................................................................ 106 6.11. Aspectos éticos y legales ...................................................... 107 7. RESULTADOS .................................................................................. 113 7.1. Puesta en marcha y reclutamiento .......................................... 113 7.2. Descripción de la muestra ....................................................... 113 7.3. Resultados de eficacia ............................................................ 116 7.4. Resultados de seguridad ......................................................... 133 8. DISCUSIÓN ..................................................................................... 137 8.1. Índice cardiaco en rango intraoperatorio ................................. 137 8.2. Marcadores de oxigenación y perfusión tisular ....................... 141 8.3. Balance hídrico ........................................................................ 144 8.4. Resultados clínicos .................................................................. 145 8.5. Seguridad de la intervención ................................................... 151 9. LIMITACIONES Y LÍNEAS FUTURAS .............................................. 153 10. CONCLUSIONES ......................................................................... 155 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 9 11. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................. 157 12. ANEXOS ........................................................................................ 181 ANEXO I. DECLARACIÓN DE HELSINKI DE LA ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos ............................................................ 181 ANEXO II. APROBACIÓN COMITÉ DE ÉTICA ................................ 193 ANEXO III. CONSENTIMIENTO INFORMADO Y HOJA DE INFORMACIÓN ............................................................................... 197 ANEXO IV. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS ...................... 207 ANEXO V. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NOTIFICADOS ........ 232 ANEXO VI. PERMISO PARA REPRODUCIR IMÁGENES ................ 234 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 16 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 17 1. RESUMEN Introducción Existe bastante escasez de datos en la bibliografía sobre el beneficio de emplear una terapia hemodinámica guiada por objetivos en cirugía torácica. Este estudio se ha diseñado para cuantificar y comparar el control hemodinámico del índice cardiaco en los pacientes que reciben terapia dirigida por objetivos frente a los pacientes que reciben manejo hemodinámico convencional, con fluidoterapia buscando el balance cero, en cirugía de resección pulmonar. Métodos Estamos ante un ensayo clínico unicéntrico, aleatorizado y simple ciego. En este pilotaje, treinta pacientes propuestos para lobectomía pulmonar fueron aleatorizados para recibir terapia dirigida por objetivos o manejo hemodinámico convencional, comparando el porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco era igual o superior a 2.2 L/min/m2. Para ello, empleamos el sensor FloTrac conectado a la cánula de arteria radial del paciente, configurando la medición en el programa TDO del monitor hemodinámico EV1000 (Edwards, USA). Todos los pacientes del estudio, asimismo, estaban incluidos en un programa de recuperación intensificada tras cirugía (programa ERAS). Resultados La mediana del porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco estaba en rango (≥ 2.2 l/min/m2) fue del 91 % en el grupo experimental (P25-75: 79-98) y del 97 % en el grupo control (P25-75: 92-99), no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Tampoco se observaron diferencias en marcadores de oxigenación ni de perfusión tisular, balance hídrico, incidencia de fallo renal o síndrome de distrés respiratorio agudo, así como tampoco en la estancia hospitalaria ni en la mortalidad a 30 días. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 18 Conclusiones En nuestros pacientes, el uso de un algoritmo de manejo hemodinámico avanzado con monitorización continua del gasto cardiaco en la cirugía de resección pulmonar no parece aportar ventajas respecto al manejo hemodinámico convencional en cuanto a un mejor control hemodinámico del índice cardiaco, mejores parámetros analíticos intra o postoperatorios, y no asegura la obtención de mejores resultados en salud. Estos resultados deben ser interpretados con precaución, dado el bajo tamaño de la muestra. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 19 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 20 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 21 2. INTRODUCCIÓN La anestesia en cirugía torácica engloba una gran variedad de procedimientos diagnósticos y terapéuticos que afectan a los pulmones, las vías respiratorias y las estructuras intratorácicas1. La cirugía torácica continúa desarrollándose, aplicando técnicas menos invasivas y favoreciendo que los anestesiólogos estén más implicados en el manejo perioperatorio de estos pacientes, abarcando desde la evaluación preanestésica, el manejo y cuidado en quirófano y en las Unidades de Reanimación Postquirúrgicas, así como en la planta de hospitalización convencional con las Unidades de Dolor Agudo Postoperatorio. Los pacientes que se van a someter a una cirugía de resección pulmonar (la gran mayoría por neoplasia) presentan habitualmente una historia de tabaquismo, limitación a la actividad física, edad avanzada, así como riesgo de padecer una coronariopatía2. El anestesiólogo especializado en anestesia torácica debe tener un profundo conocimiento de la fisiología respiratoria, tener habilidades para el trabajo en equipo y dominar tres técnicas imprescindibles para la cirugía de resección pulmonar: »Aislamiento pulmonar selectivo, para que el pulmón que va a ser intervenido no sea ventilado durante el ciclo respiratorio, para así conseguir un adecuado colapso pulmonar que facilite la técnica quirúrgica. »Ventilación unipulmonar, que implica mantener una adecuada oxigenación con un solo pulmón. »Anestesia regional para el control del dolor postoperatorio, catalogado como muy intenso en el caso de la toracotomía. La resección pulmonar se realiza habitualmente con el paciente en posición de decúbito lateral, con el hemitórax a intervenir en posición proclive y el no operado en posición declive. La interrupción de la ventilación en el pulmón que va a ser intervenido provoca un desequilibrio en la relación ventilación/per- TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 22 fusión, provocando un verdadero efecto shunt a través del pulmón superior no ventilado2. El manejo apropiado de la ventilación unipulmonar es crítico para minimizar los periodos de hipoxemia. 2.1. Manejo perioperatorio en la cirugía de resección pulmonar 2.1.1. Preoperatorio Además de la valoración preanestésica estándar, añadimos test de función pulmonar. Dichos test valoran: »La mecánica ventilatoria. A través de la espirometría obtenemos una serie de valores, entre los que destaca el volumen espiratorio forzado el primer segundo (FEV1). »El estado del parénquima y del intercambio gaseoso. Mediremos la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). »La reserva cardiopulmonar. Se valora a través de la prueba de esfuerzo (habitualmente cicloergometría), obteniendo el consumo máximo de oxígeno (VO2max). Se realiza ante unas pruebas funcionales de mal pronóstico, como son una FEV1 ppo (postoperatorio previsto) y/o una DLCO ppo ≤ 40 %, o bien una presión parcial de oxígeno en sangre arterial (PaO2) < 65 mm Hg y una presión parcial de dióxido de carbono (PaCO2) de > 45 mm Hg. Un VO2max mayor a 15 mL/kg/min o superior al 75 % con una PaO2 que no varía, nos permite realizar la resección sugerida. Un VO2max menor de 10 ml/kg/min o inferior al 35 % y desaturación (caída de la saturación de oxígeno por debajo del 90 %) desaconsejan la cirugía prevista. Resultados límites pueden obligar a reducir el tamaño de la resección3. Respecto a la optimización preoperatoria, se recomienda dejar de fumar con 4 semanas de antelación, optimizar el tratamiento farmacológico de la patología subyacente (especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 23 obstructiva crónica), buena hidratación y nutrición, realización de fisioterapia respiratoria y ejercicio físico moderado2. 2.1.2. Intraoperatorio La profilaxis antibiótica es mandatoria en la cirugía de resección pulmonar del tipo lobectomía o neumonectomía. Emplearemos cefazolina 2 g IV o clindamicina 600 mg IV (si alergia a penicilina). Se debe repetir la dosis de cefazolina a las 3 horas de la primera dosis (6 horas en el caso de la clindamicina)4. Colocaremos una vía venosa periférica 16 G en el brazo superior (o inferior según disponibilidad) y una arteria radial en el brazo inferior. Los requerimientos de monitorización y fluidoterapia se desarrollarán en el apartado 2.2. y 2.3., respectivamente. La inducción anestésica se realiza con un agente hipnótico (propofol o etomidato), un opioide (fentanilo/remifentanilo) y un relajante muscular no despolarizante (rocuronio o cisatracurio). Tras la inducción se coloca un tubo endotraqueal de doble luz. Existen tubos de doble luz izquierdos y derechos, pero los más empleados son los izquierdos por su facilidad de colocación. Sin embargo, en caso de vía aérea difícil prevista, la recomendación actual es la intubación con un tubo de una sola luz en el paciente despierto o en ventilación espontánea con fibrobroncoscopio y la colocación de un bloqueador bronquial5. El mantenimiento de la hipnosis puede realizarse con halogenados o con propofol en perfusión continua6. Se prefiere realizar una anestesia combinada con analgesia epidural o paravertebral torácica7, para permitir una extubación precoz. La resección pulmonar se suele llevar a cabo en decúbito lateral, por lo que hay que comprobar que los brazos se apoyan en superficies acolchadas, que la cabeza está debidamente alineada, verificar que no hay tracción del plexo braquial y colocar una almohada entre las piernas, para evitar lesiones por decúbito. Se deben emplear sistemas de calentamiento activos y pasivos, como TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 24 mantas térmicas y calentadores de fluidos, para minimizar las pérdidas de calor durante la cirugía2. Respecto a la estrategia para la ventilación unipulmonar, se recomienda ventilación protectora, que incluya: Volumen corriente 4-6 mL/kg de peso ideal con una fracción inspirada de oxígeno (FiO2) del 50-80 %, maniobras de reclutamiento alveolar y presión positiva al final de la espiración (PEEP) óptima, ajustar la relación I:E (inspiración/espiración) para evitar auto-PEEP e hipercapnia permisiva. No hay evidencia de que la ventilación controlada por presión sea superior a la ventilación controlada por volumen en ventilación unipulmonar8. En la ventilación unipulmonar, el pulmón no dependiente es perfundido, pero no ventilado, creándose un cortocircuito (shunt) que puede llegar a ser hasta el 20-25 % del gasto cardiaco. La vasoconstricción pulmonar hipóxica es capaz de reducir el flujo sanguíneo del pulmón no ventilado en hasta casi un 50 %9. El estímulo de esta vasoconstricción es la disminución de la presión alveolar de oxígeno, que provoca una vasoconstricción precapilar redistribuyendo el flujo sanguíneo pulmonar lejos de las regiones pulmonares hipóxicas hacia el pulmón ventilado, mediante un mecanismo en el que interviene el óxido nítrico y la inhibición de la síntesis de ciclooxigenasa10. Esto ayuda a que la ventilación de un solo pulmón se desarrolle habitualmente sin grandes incidencias si la posición del tubo, la ventilación y la hemodinámica son óptimas. En caso de hipoxemia, lo primero que debe hacerse es aumentar la FiO2 al 100 % y comprobar la correcta posición del dispositivo de aislamiento pulmonar (bloqueador bronquial o tubo de doble luz). Seguidamente, se debe optimizar la ventilación mediante la realización de una maniobra de reclutamiento alveolar seguida del ajuste de la PEEP en el pulmón declive. Si no se resuelve la hipoxemia, aplicaremos CPAP en el pulmón no ventilado11. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 25 2.1.3. Postoperatorio Uno de los objetivos fundamentales en cirugía torácica es extubar a los pacientes en quirófano, ya que disminuye el riesgo de fuga área y de infecciones respiratorias. Es primordial que el paciente esté normotérmico, bien analgesiado, estable hemodinámicamente, con una aceptable función respiratoria y fuerza suficiente para toser. Algunos pacientes, después de una cirugía larga y/o compleja, pueden requerir un periodo adicional de ventilación mecánica en el postoperatorio. En estos casos, debemos sustituir el tubo de doble luz por un tubo endotraqueal convencional al finalizar la cirugía2. El drenaje torácico (habitualmente uno) se conecta a un sistema que consta de tres cámaras. La primera recoge sangre y fluidos. La segunda funciona como un sello de agua. La tercera cámara está diseñada para regular el grado de aspiración. El tubo de drenaje torácico se sitúa habitualmente a nivel apical, conectándose a aspiración suave (-10/-20 cm H2O). No conectar a aspiración en una cámara de neumonectomía, ya que puede provocar un desplazamiento mediastínico hacia el lado operado, provocando una situación de colapso cardiovascular12. Entre otras medidas generales en las primeras horas de ingreso en la Unidad de Reanimación, se recogen1: »Cama incorporada a 30-45º. »Inicio tolerancia oral líquidos claros no particulados a las 4-6 horas del procedimiento y tras comprobación peristaltismo. El inicio de tolerancia oral se hará con pequeños sorbos de agua. Si tolerancia adecuada el paciente tomará bebidas no particuladas: isotónica o zumo de piña/ manzana/uva sin pulpa. »Inspirometría incentivada. Iniciar en cuanto el nivel de conciencia del paciente lo permita. »Aerosolterapia con suero salino fisiológico. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 32 TABLA 2. CRITERIOS AKIN PARA CLASIFICAR EL FALLO RENAL AGUDO Criterios AKIN para clasificar el fallo renal agudo Categoría Criterio de creatinina sérica Criterio de flujo urinario (FU) 1 Aumento creatinina sérica ≥ 0.3 mg/dL o aumento ≥ 150 a 200 % (1.5 a 2 veces) desde el nivel basal FU < 0.5 mL/kg/h durante > 6 h 2 Aumento creatinina sérica ≥ 200 hasta 300 % (> 2 a 3 veces) desde el nivel basal FU < 0.5 mL/kg/h durante > 12 h 3 Aumento creatinina sérica ≥ 300 % (> 3 veces) desde el nivel basal o creatinina sérica ≥ 4 mg/dL con un aumento abrupto de al menos de 0.5 mg/dL FU < 0.3 mL/kg/h durante > 24 h o anuria durante 12 h Sólo un criterio (creatinina o débito urinario) debe cumplirse para calificar a un paciente. Los que reciben terapia de reemplazo renal son considerados en categoría 3. AKIN exige dos mediciones de creatinina separadas por 48 horas, siendo el primer valor el basal. Entre los factores de riesgo de disfunción renal tras cirugía torácica, nos encontramos el uso de fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/antagonistas de los receptores de angiotensina II, cirugía abierta (toracotomía), neumonectomía/esofaguectomía, diabetes mellitus, enfermedad cerebrovascular, bajos niveles de albúmina y función renal disminuida. La restricción hídrica, entendida como una fluidoterapia de mantenimiento intraoperatoria inferior a 3 mL/kg/h, no se asocia a fallo renal agudo. El uso de hidroxietilalmidón se asociaba a IRA en pacientes con disfunción renal previa y en pacientes con función renal normal, pero con más de dos factores de riesgo de disfunción renal postoperatoria23. j) Isquemia cardiaca La incidencia global de isquemia post-toracotomía es del 5 % y alcanza el máximo a las 48-72 horas de la cirugía1. La clínica incluye la posibilidad de arritmias, insuficiencia cardiaca, inestabilidad hemodinámica o alteraciones de la conciencia. El tratamiento es similar al proporcionado a un enfermo no quirúrgico12. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 33 k) Arritmias Las arritmias son una complicación muy frecuente tras cirugía de resección pulmonar. La fibrilación auricular es la arritmia más común, con una incidencia que oscila entre el 12% y el 44%, según las series analizadas y con un pico de aparición entre el 2º y el 4º día postoperatorio24. Como factores de riesgo de presentar arritmias encontramos la extensión de la resección (hasta el 60 % en neumonectomías), disección intrapericárdica, edad avanzada o la pérdida importante de sangre en el intraoperatorio1. Para prevenir la aparición de fibrilación auricular en el postoperatorio, se recomienda mantener el tratamiento betabloqueante en los pacientes que ya lo tenían prescrito preoperatoriamente. El uso de diltiazem postoperatorio es razonable en pacientes de alto riesgo que no tomaban previamente betabloqueantes, siempre y cuando la función cardiaca se encuentre conservada. En caso de cardiopatía estructural, se recomienda profilaxis con amiodarona24. l) Herniación cardiaca La herniación cardiaca es una complicación muy infrecuente, pero con una mortalidad superior al 50 %. Puede producirse tras una neumonectomía (sobre todo derecha) cuando el pericardio se cierra de manera incompleta o éste sufre una dehiscencia25. La herniación cardiaca también puede producirse en lobectomías u otras resecciones de tumores torácicos con apertura de pericardio, así como en traumatismos25. En resecciones derechas, suele herniarse la aurícula derecha y produce una clínica de síndrome de vena cava superior. En resecciones izquierdas, lo más frecuente es la herniación del ápex, que provoca fallo de ventrículo izquierdo y cambios electrocardiográficos que pueden simular un infarto agudo de miocardio12. Esta complicación requiere cirugía emergente y debemos hacer diagnóstico diferencial con una hemorragia intratorácica masiva, un tromboembolismo pulmonar o un desplazamiento mediastínico1. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 34 2.2. Monitorización La mayoría de las cirugías de resección pulmonar son procedimientos de cirugía mayor con una duración estimada de 2 a 4 horas, realizándose con el paciente en posición de decúbito lateral y el hemitórax proclive abierto. Se suele realizar monitorización invasiva desde el inicio, ya que se asume que la posibilidad de complicaciones cardiopulmonares es superior a otros procedimientos de cirugía no cardiaca, así como la dificultad de acceso a un paciente que se interviene en decúbito lateral26. 2.2.1. Registro continuo del electrocardiograma (EKG) La monitorización continua del segmento ST es primordial en cirugía torácica, debido al riesgo de isquemia secundario a arritmias, neumotórax, hipoxemia severa secundaria al shunt intrapulmonar, hemorragia, descompensación de hipertensión pulmonar o por compresión de los grandes vasos. Debemos colocar 5 electrodos en todo paciente con sospecha de patología coronaria que vaya a ser intervenido de cirugía torácica. La derivación II tiene una sensibilidad del 90 % para detectar arritmias, mientras que la derivación V5 tiene una sensibilidad del 75 % para detectar isquemia de la pared lateral27. 2.2.2. Pulsioximetría La pulsioximetría es una técnica no invasiva que mide la saturación de oxígeno de la sangre arterial. Es una monitorización esencial en todo procedimiento anestésico, pero que cobra especial relevancia en la cirugía torácica, por el riesgo de hipoxemia asociado a la ventilación unipulmonar. Los pulsioxímetros combinan los principios de espectrofotometría para medir la absorción de la luz y la fotopletismografía para diferenciar la sangre arterial de la venosa, consiguiendo medir la saturación de oxígeno de la sangre arterial. El sensor se puede colocar en un dedo de la mano, del pie o en el lóbulo de la oreja28. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 35 Durante la ventilación unipulmonar, la pulsioximetría ha demostrado buena correlación con el análisis de la presión parcial de oxígeno en sangre arterial. La mayor discrepancia encontrada era de ± 6 %, y esa fiabilidad nos permite disminuir el número de gasometrías arteriales necesarias para la monitorización en cirugía torácica29. Sin embargo, ante pacientes con una pulsioximetría inferior al 90 %, deberíamos realizar al menos una comprobación invasiva de la saturación arterial de oxígeno28. 2.2.3. Espirometría intraoperatoria Las estaciones de anestesia permiten la monitorización a tiempo real de la espirometría, obteniendo de manera continua volúmenes inspiratorios y espiratorios, presiones y flujos, lo cual ayuda a detectar de manera precoz la malposición de los dispositivos de ventilación pulmonar selectiva. Los datos obtenidos por la espirometría (como la complianza y las presiones plateau) pueden ser combinados con los datos gasométricos, de capnografía y de oximetría para ajustar los parámetros ventilatorios y así optimizar el intercambio gaseoso. Asimismo, la capacidad para medir volúmenes inspiratorios y espiratorios nos permite detectar fugas de aire, frecuentes en la resección pulmonar30. 2.2.4. Capnografía La monitorización de la ventilación, a través del análisis de la curva de CO2, se realiza de manera continua durante la cirugía torácica a través de la absorción de infrarrojos (método más utilizado) o por espectrofotometría de masas26. La capnometría es la medición numérica de la concentración de CO2 durante el ciclo respiratorio, mientras que la capnografía representa su registro gráfico. Esta monitorización se considera un estándar de monitorización durante toda anestesia general, al igual que la pulsioximetría o el registro del electocardiograma28. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 36 La capnografía se basa en que el CO2 al final de la espiración (ETCO2) es una medida indirecta de la presión alveolar de CO2 (PACO2) y, en consecuencia, de la presión parcial de CO2 en sangre arterial (PaCO2). En condiciones normales, la diferencia entre la PaCO2 y la ETCO2, también denominada gradiente alveoloarterial de CO2, es de ± 5 mm Hg. Puede haber un incremento en este gradiente en situaciones como en la disminución del flujo sanguíneo pulmonar (tromboembolismo pulmonar, bajo gasto cardiaco) y otras alteraciones en la relación ventilación/perfusión (atelectasias, intubación selectiva, etc.)28. 2.2.5. Presión arterial invasiva La colocación de un catéter arterial permite medir la presión arterial de manera continua, así como extraer muestras de sangre arterial de manera intermitente. El sistema consta de un catéter intravascular conectado a un transductor electrónico a través de un sistema relleno de suero salino heparinizado. El transductor se alinea habitualmente con la línea axilar media. La arteria radial es el lugar más empleado, ya que es superficial, suele tener fácil acceso durante la intervención y tiene red colateral. Como alternativas tenemos la arteria braquial y la arteria femoral. Siempre debemos contar con la medida de presión arterial no invasiva para corroborar las lecturas de la presión arterial invasiva, como mecanismo de seguridad ante un posible fallo del equipo31. La necesidad de gasometrías frecuentes en el perioperatorio, así como de un control hemodinámico estrecho, hacen que sea de monitorización obligatoria en cirugía de resección pulmonar mayor (lobectomía o neumonectomía)28. 2.2.6. Presión venosa central (PVC) La presión venosa central (PVC) se mide en la vena cava superior, cerca de la aurícula derecha, habitualmente a través de un catéter venoso central colocado en la vena subclavia o yugular interna del lado que va a ser intervenido26. La PVC media normal es de 5 ± 3 mm Hg. Tradicionalmente, se ha asumido que es igual a la presión de aurícula derecha y a la presión telediastólica del TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 37 ventrículo derecho. Esta presión se correlacionaría con el volumen telediastólico del ventrículo derecho, que es proporcional a la precarga, que según la ley de Frank-Starling es el determinante fundamental del volumen sistólico del ventrículo derecho. Según la premisa previa, valores bajos indicarían hipovolemia y valores altos hipervolemia. Por ello, la PVC se ha usado tradicionalmente (y se sigue usando) para valorar el volumen intravascular, pero esta medición está muy influida por la presión intratorácica y la distensibilidad ventricular32. Este dogma que manifiesta que la PVC refleja el estado de volumen intravascular ha venido discutiéndose en los últimos años. En 2013 fue publicado en la revista Critical Care Medicine un metaanálisis (43 estudios) respecto a la relación entre PVC y el volumen intravascular. Dicho análisis lleva a las siguientes conclusiones33: »No hay asociación entre PVC y volumen sanguíneo circulante. »La PVC no predice la respuesta a fluidos. La probabilidad de que la PVC pueda predecir la respuesta a fluidos es de un 56 % (equivalente a lanzar una moneda al aire). »La presencia de una PVC alta, baja o la respuesta de la PVC a la carga de fluidos no debe ser usada para guiar el manejo de fluidos de un paciente. 2.2.7. Monitorización del gasto cardiaco El gasto cardiaco es el volumen de sangre eyectado por el ventrículo en un minuto, siendo el resultado de multiplicar el volumen eyectado en un latido (volumen sistólico) por la frecuencia cardiaca (en latidos por minuto). Habitualmente empleamos el índice cardiaco, que es el gasto cardiaco partido por la superficie corporal (en m2). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 38 a) Catéter de arteria pulmonar Desde su introducción en 1970 por Swan, Ganz y colaboradores, el catéter de arteria pulmonar (CAP) ha sido el método de referencia para la monitorización hemodinámica en el paciente crítico. Con los nuevos dispositivos podemos32: »Medir presiones en aurícula derecha, arteria pulmonar y presión capilar pulmonar (PCP). »Medir continuamente la saturación venosa mixta (SvO2) a través de un sistema de fibra óptica. »Colocar un electrodo de marcapasos en ventrículo derecho. »Calcular la fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD) y el volumen telediastólico del ventrículo derecho (VTDVD) a través de termistores de respuesta rápida. La FEVD refleja la contractilidad ventricular y postcarga, mientras que el VTDVD nos da información de precarga. »Calcular de manera continua el gasto cardiaco (frente a la medición clásica con termodilución intermitente). El catéter de arteria pulmonar no está exento de complicaciones: relacionadas con el acceso venoso central (neumotórax, infección, punción arterial, hematoma), arritmias durante la inserción (bloqueo cardiaco, taquicardia o fibrilación ventricular), lesión de estructuras cardiacas o valvulares, fenómenos tromboembólicos, infarto pulmonar e incluso ruptura de la arteria pulmonar26. A todo esto, se le une el intenso debate existente desde hace algunos años, en el que los detractores remarcan la cantidad de estudios que no demuestran una mejoría en los resultados con el uso del CAP, tanto en el paciente quirúrgico de alto riesgo (incluida la cirugía torácica)34 como en el paciente con SDRA35. A la luz de la evidencia, y gracias a la existencia de métodos menos invasivos de monitorización hemodinámica (ecocardiografía transesofágica, ana- TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 39 lizadores del contorno de la onda de pulso), el uso selectivo del catéter de arteria pulmonar estaría justificado claramente en pacientes con fallo de ventrículo derecho y en pacientes con hipertensión pulmonar severa26. En el ámbito de la cirugía torácica, quedaría reservado casi exclusivamente a complejos procedimientos torácicos, como el trasplante pulmonar, por su capacidad de estimar de manera continua la postcarga del ventrículo derecho28. b) Ecocardiografía transesofágica La ecocardiografía transesofágica (ETE) intraoperatoria es una técnica relativamente no invasiva. Produce imágenes del corazón y los grandes vasos a tiempo real, complementando otras herramientas invasivas de monitorización a la hora de decidir el manejo hemodinámico del paciente36. Obtiene información muy valiosa en el propio quirófano26: »Anatomía cardiaca y alteraciones de la misma. Permite detectar defectos residuales tras cirugía cardiaca reconstructiva, así como las complicaciones derivadas, permitiendo la corrección intraoperatoria. »Monitorización hemodinámica: precarga, gasto cardiaco, presión de arteria pulmonar, función sistólica y diastólica de ambos ventrículos. La ETE nos ayuda a identificar la etiología del paciente en situación de shock, confirmar la presencia de disfunción ventricular derecha, así como confirmar la correcta colocación de las cánulas de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). »Detección precoz de isquemia miocárdica, poniendo de manifiesto alteraciones segmentarias en la movilidad de la pared. »Reconocimiento de la presencia de aire, trombos, tumores y catéteres intracardiacos. La ETE se ha asociado a una incidencia infrecuente de lesiones de boca y faringe, así como de disfonía transitoria. Se han descrito lesiones faríngeas y esofágicas graves, si bien son raras. Son contraindicaciones absolutas para TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 40 esta técnica la esofaguectomía previa, la obstrucción esofágica grave, la perforación esofágica y la hemorragia esofágica activa. Las contraindicaciones relativas son los divertículos, las varices y las fístulas esofágicas, la cirugía esofágica o gástrica previa y los antecedentes de irradiación mediastínica32. La principal desventaja de esta monitorización es la necesidad de formación especializada en su manejo, aunque hoy día se considera una monitorización esencial en situaciones de inestabilidad hemodinámica intraoperatoria inexplicable. Asimismo, la ETE también se recomienda en procedimientos torácicos de alta complejidad, como es el trasplante pulmonar, o en el trauma torácico grave37. c) Análisis del contorno de la onda de pulso Los sistemas de análisis del contorno de la onda de pulso, basados en la ecuación de Stewart-Hamilton, calculan el volumen sistólico a través de la onda de pulso, latido a latido. Existen dos tipos de analizadores, los calibrados y los no calibrados. Los dispositivos calibrados son más precisos, pero requieren un nivel superior de invasividad. Todos estos dispositivos pueden ser utilizados en cirugía torácica, dado que la monitorización invasiva de la presión arterial se realiza de rutina en la mayoría de los casos. •Analizadores calibrados El primer sistema en el mercado fue el sistema PiCCO (PULSION Medical Systems AG, Munich, Germany). Necesita calibración inicial del GC mediante termodilución transpulmonar (TDTP). Para ello, es preciso contar con una vía central convencional y una arteria central para este sistema (femoral o axilar a través de un catéter arterial radial largo)38. La medida del GC por TDTP ha sido validada frente a la termodilución pulmonar a través de un catéter de arteria pulmonar39. La TDTP se realiza inyectando bolos de 15 mL de suero fisiológico frío en 2-3 ocasiones a través de la vía central. Este indicador pasa al sistema TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 41 cardiopulmonar, recogiendo el termistor en la punta del catéter arterial las variaciones de temperatura y comenzando la curva de termodilución. Una vez hecho esto, obtendremos la medida del GC de manera continua38. Los parámetros obtenidos a través de la TDTP (derivados) son40: »Índice cardiaco, índice de función cardiaca y fracción de eyección global. »GEDV es el volumen sanguíneo final de las 4 cámaras cardiacas. Es un buen indicador de precarga cardiaca. »ELWI: Agua pulmonar extravascular indexada. Permite evaluar el estado pulmonar, cuantificando el edema pulmonar incipiente (más sensible que la radiología convencional). Su utilización como índice para el manejo de fluidos en pacientes graves reduce los días de ventilación mecánica y de estancia en UCI, siendo además un predictor de mortalidad. »Índice de permeabilidad pulmonar vascular (PVPI): Permite distinguir entre edema pulmonar hidrostático (ELWI aumentado con PVPI normal) del edema por alteración de la permeabilidad (PVPI aumentado). Los parámetros obtenidos por el análisis de la onda de pulso (continuos) son40: »Índice cardiaco continuo, presión arterial cruenta, frecuencia cardiaca, volumen sistólico y resistencias vasculares sistémicas. »Variabilidad del volumen sistólico (VVS). Se comenta en el apartado e). El fabricante recomienda recalibrar al menos cada 8 horas. En pacientes hemodinámicamente inestables (sepsis, hemorragia importante, tras by-pass cardiopulmonar, etc.), será preciso recalibrar más frecuentemente, debido a los cambios tan rápidos que se producen en el tono vasomotor40. Entre las limitaciones de este sistema están la presencia de amortiguaciones en la onda de TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 48 BIS. Muchos autores desestiman los valores del BIS cuando la EMG es > 25 %. »EEG: Aparece la onda de EEG a una velocidad de barrido de 25 mm/s. »Tasa de supresión: Indica el porcentaje de tiempo respecto al último segmento de registro de 63 segundos de duración en que la señal de EEG estaba suprimida. Una tasa de supresión del 100 % indica un EEG isoeléctrico. Limitaciones del monitor BIS57: » El tono muscular registrado en el EMG condiciona una elevación de los valores del BIS por encima del nivel de profundidad que realmente presenta el paciente. » La ketamina da lugar a la activación del EEG y al aumento en la actividad de alta frecuencia del EEG, lo cual puede elevar el índice BIS u otros índices derivados del EEG en función de la dosis administrada. Artefactos similares encontraremos con el etomidato (por sus efectos activadores sobre la musculatura esquelética), tramadol, enflurano, adrenalina y la dexmedetomidina. » Cuando aparece actividad epiléptica, se puede observar una brusca elevación de los valores del BIS directamente relacionada con el aumento del flujo cerebral y de la actividad metabólica, que se normalizan cuando cesa la actividad comicial. 2.2.9. Temperatura corporal La monitorización de la temperatura corporal es un requisito necesario para evitar la hipotermia inadvertida perioperatoria. La ASA dice que “todo paciente anestesiado debe tener una monitorización de la temperatura cuando se esperan, anticipan o sospechan cambios clínicos significativos en la temperatura corporal”. La cirugía y la anestesia general producen un desequilibrio entre la producción y la pérdida de calor. Los pacientes en situación de riesgo de TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 49 hipotermia son: cirugías prolongadas, edades extremas de la vida (neonatos y tercera edad), quemaduras extensas, baja temperatura corporal preoperatoria y el traumatismo grave59. Los riesgos de la hipotermia inadvertida perioperatoria son: incremento de la incidencia de infección de herida quirúrgica, eventos cardiacos adversos (isquemia miocárdica), alteraciones de la coagulación (activación plaquetaria), aumento de las pérdidas sanguíneas, mayor mortalidad en los pacientes con traumatismo grave, alteración del metabolismo de los fármacos (incluyendo la mayor duración de acción del bloqueo neuromuscular), prolongación de la recuperación postanestésica, así como aumento del tiempo de hospitalización. Los dispositivos más seguros para evitar la hipotermia son60: » Colocación de mantas: Puede reducir las pérdidas de calor un 30 %, pero es insuficiente para prevenir la hipotermia. » Mantas calentadoras de aire forzado: Son las más efectivas. Son rápidas y bastante seguras. Su eficacia está limitada en el caso de que se requiera gran exposición corporal para la cirugía. » Calentador de fluidos: Debemos considerar su uso si vamos a administrar gran cantidad de fluidos (≥ 1 L/h en adultos), ya que evita la hipotermia inducida por la administración de gran cantidad de líquidos fríos o a temperatura ambiente. Su uso por sí solo no garantiza que se evite la hipotermia, pero su uso combinado con mantas calentadoras de aire forzado posee una efectividad superior en el mantenimiento de la temperatura corporal. Lugares de monitorización61: »Catéter de arteria pulmonar: Es el gold standard para la medición de la temperatura corporal central. Su elevado coste e invasividad hacen que no se use con este fin. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 50 »Temperatura nasofaríngea: La sonda está colocada por encima del paladar, que está cerca del cerebro y representa fielmente la temperatura central. »Otros lugares de monitorización: Membrana timpánica, esofágica, vesical, rectal, cutánea y axilar. 2.2.10. Bloqueo neuromuscular (BNM) La respuesta muscular habitualmente se valora de manera visual o táctil. Sin embargo, la neuroestimulación periférica sigue siendo el método objetivo más empleado para valorar la relajación muscular, así como para guiar la reversión del mismo. El nervio que se emplea habitualmente es el nervio cubital, para monitorizar el aductor del pulgar. A menudo también se emplean el nervio mediano, el tibial posterior, el facial y el peroneo común. TOF-Watch® (Organon, Dublin, Ireland) es un monitor de la transmisión neuromuscular basado en la medición de la aceleración empleando un transductor piezoeléctrico. En el caso del nervio cubital, el transductor está conectado al pulgar y a los electrodos de estimulación62. El tren de cuatro (TOF) consiste en la administración de cuatro estímulos supramáximos (T1, T2, T3, T4) de 200 ms, separados entre sí por medio segundo (2 Hz), y en la medición de la altura de la respuesta muscular a cada uno de los estímulos. En el caso del bloqueo no despolarizante, esta frecuencia de estimulación provoca una fatiga muscular secundaria a una disminución de la liberación de acetilcolina. La proporción TOF se obtiene dividiendo la amplitud de la cuarta respuesta por la amplitud de la primera (relación T4/T1). De forma ideal, en la respuesta control (la que se obtiene antes de la administración de un relajante muscular) las cuatro respuestas son iguales: la relación T4/T1 es 1. Durante un BNM no despolarizante parcial, la relación T4/T1 disminuye conforme mayor es el grado de bloqueo neuromuscular. Durante un bloqueo despolarizante parcial, no se produce una amortiguación de la relación T4/T1, por lo que este TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 51 monitor no nos ayuda en el bloqueo producido por la succinilcolina, un relajante muscular despolarizante63. El recuento de la estimulación postetánica (PTC) consiste en una estimulación tetánica de 50 Hz durante 5 segundos, seguida, tras un intervalo libre de 3 segundos, de 10 a 20 estimulaciones simples a una frecuencia de 1 Hz. Se utiliza para valorar la intensidad de los bloqueos profundos en los cuales no hay respuesta al estímulo simple (o twitch) ni al tren de cuatro. Los niveles de bloqueo tras el uso de una dosis de intubación de un bloqueante neuromuscular no despolarizante se clasifican según el TOF y el PTC62: »Durante el bloqueo intenso, no hay respuesta al TOF ni a la estimulación postetánica. »Durante el bloqueo profundo, hay respuesta al PTC, pero no al TOF. Los bloqueos intenso y profundo constituyen el “periodo de no respuesta a la estimulación TOF”. »La reaparición de la respuesta a la estimulación TOF (1 a 3 respuestas) indica el comienzo de la fase de bloqueo moderado o quirúrgico. »Cuando las cuatro respuestas a la estimulación TOF están presentes y se puede medir la relación T4/T1, nos encontramos en la fase de recuperación. Para descartar que exista un bloqueo neuromuscular residual clínicamente relevante, el cociente TOF debe ser mayor de 0´9. 2.2.11. Monitorización de la oxigenación/perfusión tisular a) Saturación venosa central (SvcO2) y mixta de oxígeno (SvO2) Para medir la saturación venosa mixta de oxígeno (SvO2), es precisa la colocación de un catéter en arteria pulmonar. Los valores normales de SvO2 están por encima del 70 %. Dicho valor disminuye cuando hay un compromiso en la entrega de oxígeno o cuando las demandas de oxígeno superan al aporte TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 52 del mismo al organismo: hipoxemia, aumento del consumo de O2, disminución del gasto cardiaco o disminución de la hemoglobina32. La medición de la saturación venosa central de oxígeno (SvcO2) requiere la introducción de un catéter venoso central. Se mide la saturación de O2 en la sangre a nivel de vena cava superior, lo cual refleja la saturación venosa de la zona superior del cuerpo (fundamentalmente cerebro). A diferencia de la SvO2, no tiene en cuenta los territorios de retorno de la vena cava inferior: musculatura, mesentérico, renal, etc. Existen, por tanto, diferencias fisiológicas entre SvO2 y SvcO2, y debemos tener en cuenta una serie de consideraciones64: »La SvcO2 en condiciones normales es un 2-3 % más baja, ya que la parte inferior del cuerpo extrae menos oxígeno. »Durante la anestesia general, la SvcO2 puede ser un 6 % mayor que la SvO2. Esto es debido al efecto de los anestésicos inhalatorios sobre la disminución del consumo metabólico regional de oxígeno, así como el aumento del flujo sanguíneo cerebral. »En el shock séptico se produce una disminución del riego mesentérico, incrementando la extracción de O2. Esto conlleva una gran desaturación en la sangre venosa a nivel de cava inferior65. Una manera habitual de monitorizar la saturación venosa central de oxígeno es extraer de manera intermitente gasometrías venosas centrales, aunque existen actualmente dos maneras de medir la SvcO2 de manera continua66: »El PreSep® (Edwards Lifesciences, Irvine, USA) es un catéter venoso central dotado de fibra óptica que consta de una conexión directa al monitor Vigileo, Vigilance o EV1000. »El sistema CeVOX® (PULSION Medical Systems AG, Munich, Germany) consta de una sonda de fibra óptica que se introduce a través de la luz distal de un catéter venoso central ya colocado. Precisamos el monitor PiCCO2 o PulsioFlex. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 53 b) Saturación regional cerebral de oxígeno Método no invasivo de monitorización continua de la oxigenación cerebral regional. Emplea la espectroscopía cercana al infrarrojo (NIRS). Puede usarse durante situaciones en las que el flujo sanguíneo no es pulsátil: derivación cardiopulmonar o parada cardiaca. Su empleo ha demostrado disminuir las complicaciones neurológicas asociadas a la cirugía cardiaca. Los sensores se localizan bilateralmente en la frente. El contacto íntimo con la piel es esencial para evitar contaminación en la señal. Por tanto, no colocar en zonas con pelo ni afeitadas. Cada sensor tiene un emisor de luz cercana al infrarrojo y 2 detectores. La penetración tisular total se estima en 15 mm, obteniendo la saturación regional de la hemoglobina en la corteza frontal, que es territorio cerebral irrigado por la arteria cerebral anterior y media. El compartimento vascular cerebral es en un 70 % venoso y un 30 % arterial, por lo que el valor que nos da el aparato refleja el balance entre el aporte y el consumo de oxígeno cerebral. Los valores basales se obtienen con el paciente despierto, en reposo y sin O2 suplementario67. Ante una reducción ≥ 20 % de la saturación regional cerebral de oxígeno, debemos realizar una gasometría arterial, integrar la información recogida en la monitorización y descartar una serie de posibilidades: Hipotensión arterial, hipoxemia, hipocapnia, anemia, bajo gasto cardiaco, así como una inadecuada hipnosis o analgesia68. Actualmente, no hay evidencias suficientes que avalen el uso sistemático de esta monitorización en cirugía torácica, hasta disponer de más ensayos clínicos aleatorizados que validen su utilidad69. c) Lactato sérico Los niveles de lactato sérico dan información valiosa sobre microcirculación, especialmente sobre el metabolismo celular. La hipoxia tisular genera acidosis láctica por alteración en el ciclo de Krebs que, al no poder metabolizar completamente la glucosa, sigue una vía metabólica alternativa que genera lactato. Concentraciones de lactato > 2 mmol/L indican una oxigenación inadecuada, considerándose que un valor > 4 mmol/L implica un alto riesgo de muerte70. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 54 2.3. Fluidoterapia La fluidoterapia es una parte muy importante del manejo perioperatorio de los pacientes. El principal objetivo de la fluidoterapia perioperatoria es mantener la perfusión tisular y el equilibrio hemodinámico durante la cirugía. Sin embargo, estos dos hechos fisiológicos están influenciados por una serie de factores, como son los efectos vasodilatadores de los fármacos anestésicos, la pérdida de volumen sanguíneo, la respuesta hormonal fisiológica a la cirugía y las pérdidas insensibles debidas a la exposición del campo quirúrgico71. Con gran frecuencia, se produce un exceso en la reposición del volumen, con las consecuencias que ello conlleva. En cirugía torácica, la reposición de fluidos debe ser cuidadosa, dado que el pulmón es muy sensible al daño tisular, tendiendo al acúmulo de líquido intersticial y al edema postoperatorio72. 2.3.1. Fisiología Tanto líquidos como electrolitos están presentes en los diferentes compartimentos corporales, en función de su composición química. A nivel intravascular, el plasma es la parte líquida de la sangre que rodea a los elementos formes. Asimismo, el líquido presente entre las células y el exterior de los vasos sanguíneos se denomina líquido intersticial. El agua está presente en el plasma, intersticio y a nivel intracelular, difundiendo libremente entre los diferentes compartimentos según el gradiente de presión osmótica73. El agua corporal total equivale al 60% del peso corporal, dos tercios corresponden al líquido intracelular, y un tercio al líquido extracelular. En el compartimento extracelular, aproximadamente un cuarto es líquido intravascular y tres cuartos líquido intersticial. El volumen sanguíneo estimado en el adulto es de 75 mL/kg71. La membrana celular separa los compartimentos intracelular y extracelular, permitiendo el paso libre de agua, pero limitando el movimiento de iones TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 55 a mecanismos activos o de difusión facilitada. De otro modo, los espacios intravascular e intersticial se separan a través de una membrana semipermeable endotelial que permite el paso libre de agua y de iones a su través, pero no el paso de moléculas de mayor tamaño, como es el caso de la albúmina. Las fuerzas que determinan el movimiento de agua entre los diferentes compartimentos fueron descritas por la Ley de Starling. Esta ley establece que la presión hidrostática capilar es el determinante fundamental de la salida de agua desde el espacio intravascular al espacio intersticial, mientras que la presión oncótica, generada principalmente por la albúmina, es determinante para mantenimiento del volumen intravascular72. En los últimos años se ha visto que hay otro protagonista en el mantenimiento del equilibrio entre el compartimento intra y extravascular, el glicocálix (figura 1). Es una red de glicoproteínas localizada en la pared de las células endoteliales que mantiene una presión oncótica suficiente para evitar la salida del líquido al espacio intersticial. El equilibrio de Starling es válido siempre y cuando el glicocálix y la pared del endotelio estén íntegros. La integridad de esta red se ve amenazada por diversos factores, como el daño quirúrgico, inflamación, sepsis, hiperglucemia, isquemia-reperfusión, y por la hipervolemia74. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 56 Figura 1. Imagen obtenida por microscopía electrónica del glicocálix endotelial del corazón de una cobaya (Obtenido de Chappell D et al. Glycocalyx protection reduces leukocyte adhesion after ischemia/reperfusion. Shock 2010; 34 (2): 1339; con permiso). 2.3.2. Características y composición de la fluidoterapia perioperatoria Debemos conocer los diferentes sueros existentes en el mercado, con las mismas consideraciones que si tuviéramos que emplear cualquier otro fármaco: composición, indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos. a) Cristaloides Los cristaloides son soluciones que contienen agua, electrolitos y/o azúcares en diferentes proporciones, pasando fácilmente a través de la membrana endotelial y arrastrando con ellos el agua, logrando así un rápido equilibrio entre los espacios intravascular y extracelular. En condiciones normales, a los 20 mi- TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 57 nutos de haber administrado una solución cristaloide, el 80 % de esta carga de fluidos habrá pasado al espacio intersticial72. Podemos distinguir dos tipos principales: el suero salino isotónico (incorrectamente denominado suero fisiológico), que contiene sólo cloruro sódico, y los sueros balanceados, que contienen distintos electrolitos (sodio, cloro, potasio, calcio o magnesio) en concentraciones similares a las sanguíneas, bicarbonato y aniones orgánicos que actúan como tampones (lactato, acetato o gluconato)75. A continuación podemos comparar la composición bioquímica sanguínea (Tabla 3) con la composición bioquímica de las soluciones cristaloides.(Tabla 4)73: TABLA 3. CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA Osmolaridad mOsm/L Na+ mEq/L ClmEq/L K+ mEq/L Ca++ mEq/L Mg++ mEq/L Glucosa mg/mL pH Sangre 275-299 135-145 95-103 3.5-5 2-2.6 0.6-1.05 80-120 7.4 TABLA 4. COMPOSICIÓN DE LAS PRINCIPALES SOLUCIONES CRISTALOIDES Tipo de suero Osmolaridad mOsm/L Na+ mEq/L ClmEq/L K+ mEq/L Ca++ mEq/L Mg++ mEq/L Glucosa mg/mL pH Suero Salino 0.9 % 308 154 154 —- —- —- —- 5-6 Suero glucosalino 284 30 30 —- —- —- 40 4-4.5 PlasmaLyte 148® 295 140 98 5 —- 1.5 —- 7.4 Isofundin® 309 145 127 4 2.5 1 —- 5-5.9 Ringer lactato 278 131 111 5.4 2 —- —- 6 Suero glucosado 5 % 278 —- —- —- —- —- 50 4-4.5 Suero glucosado 10 % 555 —- —- —- —- —- 100 4-4.5 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 64 Figura 2. A. Curva conceptual clásica que correlaciona fluidoterapia perioperatoria y morbilidad. B. Curva modificada con diferentes picos según el órgano cuya protección resulta prioritaria. (Obtenido de Rocca G y Vetrugno L. What is the goal of fluid management “Optimization”? Turk J Anesthesiol Reanim. 2016; 44: 224-6; con permiso). La terapia dirigida por objetivos (TDO) utiliza una serie de algoritmos empleando parámetros hemodinámicos avanzados para discriminar qué precisa el paciente en cada momento: sueroterapia, agentes vasoactivos o ambos106. Respecto a la sueroterapia, la mayoría de los estudios de TDO emplea bolos de coloides, pero no se ha demostrado ningún beneficio clínico o de disminución de complicaciones postoperatorias con el empleo de coloides respecto a soluciones cristaloides balanceadas107. B A TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 65 Hay evidencias claras de disminución de morbimortalidad de la TDO frente a una administración liberal de líquidos en pacientes de alto riesgo quirúrgico108,109, aunque es llamativa la heterogeneidad de los diferentes ensayos clínicos: diferentes definiciones de la TDO, desenlace primario no bien definido, empleo de diferentes parámetros y monitores hemodinámicos, variabilidad en el manejo del grupo control, diferentes tipos de cirugía, tamaños muestrales pequeños, información limitada sobre la técnica anestésica o sobre el cuidado perioperatorio, etc110. Esta evidencia es menos clara en el caso de empleo de fluidoterapia que busca la normovolemia y el mantenimiento del peso del paciente invariable tras la cirugía111,112. Un estudio de Bandstrup et al113 de 2012 con 150 pacientes programados para cirugía colorrectal reglada, la estrategia de optimización del volumen sistólico no ofreció ninguna ventaja clínica respecto al empleo de fluidoterapia buscando el balance cero. Este manejo restrictivo es el que están empleando los diferentes programas de recuperación intensificada tras cirugía (ERAS, enhanced recovery after surgery), como es el caso de la cirugía torácica11 y que será detallado en el apartado 2.5. La TDO no parece tampoco aportar ventajas respecto a una fluidoterapia balance cero en el contexto de un programa ERAS, como viene reflejado en el metaanálisis de Rollins y Lobo115. Asimismo, una reciente revisión sistemática de 2018 de 12 estudios y 1836 pacientes en cirugía gastrointestinal observaba que la terapia guiada por objetivos sólo reducía el íleo postoperatorio en el subgrupo de pacientes que no seguían un programa ERAS116. El motivo de esta falta de ventajas pueden ser las medidas del programa ERAS que reducen el riesgo de desequilibrio hídrico: evitar la deshidratación preoperatoria, uso de una fluidoterapia buscando la normovolemia, movilización y reinicio de alimentación precoz, etc115. En cirugía cardiaca existen menos estudios disponibles. Dos metaanálisis que incluyeron 1179 y 699 pacientes, respectivamente, mostraron que la utilización de terapia guiada por objetivos en diferentes tipos de intervenciones (valvulares, coronarias o combinadas) reducía las complicaciones postoperatorias, TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 66 la estancia en UCI y la estancia hospitalaria, pero no encontraron una reducción significativa de la mortalidad en estos pacientes, posiblemente debido a la heterogeneidad de los diferentes estudios evaluados117,118. En cirugía torácica hay escasa documentación científica sobre el tema. Sólo disponemos de tres estudios prospectivos de TDO, el de Zhang et al. (2013)119, el de Haas et al. (2012)120 y el de Xu et al. (2017)121, que usan como piedra angular de su algoritmo la variación del volumen sistólico para predecir si el corazón responderá aumentando el gasto cardiaco ante una administración de fluidos. Sin embargo, hay situaciones específicas en cirugía torácica como la ventilación unipulmonar, el empleo de bajos volúmenes corrientes (4-6 mL/kg) o la apertura del tórax, que hacen que la variación de volumen sistólico no sea un valor suficientemente sensible para guiar la reposición de volumen intravascular en este tipo de cirugías122,123. 2.5. Programa ERAS El concepto de fast-track en cirugía, también denominado ERAS (enhanced recovery after surgery), fue acuñado por primera vez por Kehlet y Wilmore a principios de la década de los 90124. Este modelo multidisciplinar de cuidados busca reducir la respuesta perioperatoria al estrés, disminuir las potenciales complicaciones y permitir una vuelta más rápida del paciente a su estado funcional basal125. El programa ERAS ha sido estudiado en múltiples especialidades quirúrgicas, siendo la vía ERAS en cirugía de colon la pionera. En un meta-análisis de 2014 sobre los programas de fast-track que incluyó 38 estudios en el paciente quirúrgico (la mayoría de cirugía de cáncer colorrectal), se observó que los programas de recuperación intensificada conseguían menores tiempos de estancia hospitalaria, así como una menor tasa de complicaciones postoperatorias126. En la tabla 6 presentamos los principales elementos del programa ERAS, adaptado a cirugía torácica127. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 67 TABLA 6. ELEMENTOS DE UN PROGRAMA ERAS EN CIRUGÍA TORÁCICA PREOPERATORIO INTRAOPERATORIO POSTOPERATORIO Evaluación del riesgo Analgesia epidural/ paravertebral torácica Analgesia epidural/ paravertebral torácica Educación y asesoramiento Evitar sobrecarga hídrica Evitar sobrecarga hídrica Prehabilitación pulmonar Normotermia Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios Abandono hábito tabáquico Agentes anestésicos de acción corta Retirada precoz de catéteres/drenajes Evitar ayuno prolongado Ventilación pulmonar protectora Movilización temprana Profilaxis antibiótica Nutrición enteral Inspirometría incentivada Inspirometría incentivada Tromboprofilaxis Respecto a la vía ERAS en cirugía torácica, su principal objetivo es prevenir la aparición de complicaciones respiratorias, que son la principal causa de morbimortalidad en cirugía de resección pulmonar128. El último meta-análisis publicado en cirugía de resección pulmonar, que incluye 7 estudios y 486 pacientes, concluye que ajustarse a un programa ERAS se asocia a menor morbilidad (sobre todo respiratoria), menores tiempos de estancia hospitalaria, así como una clara reducción en los costes129. Algunos elementos influyen más que otros, como la cirugía mínimamente invasiva130 y la movilización precoz131. Los autores destacan la heterogeneidad de los protocolos empleados, y enfatizan en la importancia de seguir unas guías estandarizadas y basadas en evidencias científicas en cirugía torácica129. Con vistas a disminuir la variabilidad en la práctica clínica y buscando optimizar un manejo perioperatorio basado en la mejor evidencia disponible, a TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 68 finales de 2018 la Sociedad Europea de Cirujanos Torácicos (ESTS) y la Sociedad Europea de Recuperación Intensificada tras cirugía (ERAS®) publicaron la “Guía para la recuperación intensificada tras cirugía de resección pulmonar114. A continuación, exponemos las recomendaciones más importantes, siguiendo el sistema GRADE132, desarrollado en las tablas 7 y 8. TABLA 7. Sistema GRADE para clasificar la calidad de la evidencia Nivel de evidencia Definición Elevada calidad Es improbable que futuras investigaciones cambien la confianza en la estimación del efecto Moderada calidad La confianza en la estimación del efecto y su magnitud podrían cambiar con nuevos estudios Baja calidad Es probable que nuevos estudios modifiquen la confianza en la estimación del efecto y su magnitud Muy baja calidad Cualquier estimación del efecto es muy incierta TABLA 8. Sistema GRADE para evaluar la fuerza de la recomendación Fuerza de la recomendación Definición Fuerte Los efectos deseables de una intervención son claramente mayores que los indeseables, o viceversa Débil Cuando el balance entre los riesgos y los beneficios es más incierto 2.5.1. Información, educación y asesoramiento preoperatorio El asesoramiento preoperatorio produce efectos beneficiosos sin evidencia de daño. En particular, el control del dolor parece ser mejor tras cirugía de resección pulmonar133,134. Se recomienda que los pacientes reciban información y asesoramiento preoperatorio adecuado. Nivel de evidencia: Baja Fuerza de la recomendación: Fuerte TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 69 2.5.2. Nutrición perioperatoria Se debe identificar preoperatoriamente el estado nutricional de los pacientes y detectar aquéllos que han perdido peso. Si están en riesgo, se deben administrar suplementos nutricionales por vía oral135. La nutrición inmuno-enriquecida no ha demostrado ser superior a la suplementación oral estándar, aunque puede tener un papel en el postoperatorio en pacientes malnutridos136. Nivel de evidencia: »Detección preoperatoria del estado nutricional: Alta »Suplementos nutricionales vía oral en pacientes malnutridos: Moderada »Nutrición inmuno-enriquecida: Baja Fuerza de la recomendación: »Detección preoperatoria del estado nutricional: Fuerte »Suplementos nutricionales vía oral en pacientes malnutridos: Fuerte »Nutrición inmuno-enriquecida: Débil 2.5.3. Cese del hábito tabáquico Fumar se asocia a un aumento en la morbilidad137 (especialmente complicaciones respiratorias) y mortalidad138, con lo que idealmente se debería dejar de fumar al menos 4 semanas antes de la cirugía139. Nivel de evidencia: Alta Fuerza de la recomendación: Fuerte 2.5.4. Abandono del consumo de alcohol El abuso de alcohol se asocia a un aumento de la morbilidad y la mortalidad140, por lo que en estos pacientes su consumo debería ser evitado al menos 4 semanas antes de la cirugía141. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 70 Nivel de evidencia: Moderada Fuerza de la recomendación: Fuerte 2.5.5. Manejo de la anemia La anemia preoperatoria se asocia a un incremento de la morbilidad y mortalidad postoperatoria y debería ser identificada, estudiada y corregida preoperatoriamente142. El hierro es el tratamiento de elección en la anemia ferropénica143. Siempre que sea posible, no se deberían emplear agentes estimulantes de la eritropoyesis144 ni transfusiones sanguíneas145. Nivel de evidencia: Alta Fuerza de la recomendación: Fuerte 2.5.6. Rehabilitación pulmonar y prehabilitación La prehabilitación es el proceso de intensificar la capacidad funcional o psicológica de una persona para superar una situación de estrés, así como ayudar a la recuperación tras una cirugía146. Un programa de ejercicios de rehabilitación pulmonar preoperatoria puede reducir la estancia hospitalaria y las complicaciones pulmonares postoperatorias147. Debido a la heterogeneidad de los estudios, no se puede hacer una recomendación firme respecto a la naturaleza de la intervención: modalidad de ejercicio, frecuencia o duración148. Debemos considerar la prehabilitación en pacientes con función pulmonar o capacidad de ejercicio borderline. Nivel de evidencia: Baja Fuerza de la recomendación: Fuerte 2.5.7. Ayuno preoperatorio y bebidas con carbohidratos A los pacientes se les debe permitir beber líquidos claros hasta 2 horas antes de la inducción de la anestesia. El ayuno para sólidos debe ser de 6 horas149. Las bebidas carbohidratadas reducen la resistencia a la insulina postope- TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 71 ratoria150, mejoran la sensación de bienestar preoperatoria y deberían ser usadas de rutina151. No hay suficientes datos para hacer una recomendación sobre este último aspecto en el paciente diabético. Nivel de evidencia: »Ayuno preoperatorio para sólidos y líquidos: Alta »Bebidas carbohidratadas: Baja Fuerza de la recomendación: »Ayuno preoperatorio para sólidos y líquidos: Fuerte »Bebidas carbohidratadas: Fuerte 2.5.8. Premedicación anestésica La administración de rutina de fármacos sedantes (benzodiacepinas) para reducir la ansiedad preoperatoria debería ser evitada para acelerar la recuperación postoperatoria15,153. En caso de ansiedad severa, deberíamos considerar alternativas no farmacológicas154. Nivel de evidencia: Moderada Fuerza de la recomendación: Fuerte 2.5.9. Profilaxis del tromboembolismo venoso Todos los pacientes sometidos a resección pulmonar mayor deben recibir profilaxis farmacológica y mecánica del tromboembolismo venoso155. Pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso deberían recibir una profilaxis extendida de 4 semanas con heparina de bajo peso molecular156. Nivel de evidencia: »Profilaxis mecánica y farmacológica de tromboembolismo venoso: Moderada »Profilaxis farmacológica extendida en pacientes de alto riesgo: Baja TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 72 Fuerza de la recomendación: »Profilaxis mecánica y farmacológica de tromboembolismo venoso: Fuerte »Profilaxis farmacológica extendida en pacientes de alto riesgo: Débil 2.5.10. Profilaxis antibiótica y preparación de la piel. La profilaxis antibiótica de rutina debe ser iniciada en los 60 minutos previos, pero antes, de la incisión quirúrgica157. La profilaxis extendida de rutina no ofrece beneficios, pero se pueden administrar dosis adicionales en procedimientos prolongados, según la vida media del antibiótico empleado158. Se prefiere el recorte de pelo frente al rasurado o las cremas depilatorias, en el caso de que sea necesario eliminar el vello para la cirugía159. La clorhexidina alcohólica es el antiséptico de elección para la preparación de la piel160. Nivel de evidencia: »Profilaxis antibiótica: Alta »Recorte de vello: Alta »Clorhexidina alcohólica para la preparación de la piel: Alta Fuerza de la recomendación: »Profilaxis antibiótica: Fuerte »Recorte de vello: Fuerte »Clorhexidina alcohólica para la preparación de la piel: Fuerte 2.5.11. Prevención de la hipotermia intraoperatoria. Se recomienda monitorizar la temperatura corporal para mantener la normotermia, siendo la nasofaringe el lugar más conveniente para colocar la sonda de medición. Se deben usar sistemas de calentamiento por aire forzado convectivo en el perioperatorio161. Nivel de evidencia: Alta Fuerza de la recomendación: Fuerte TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 73 2.5.12. Protocolo anestésico Se debe emplear una técnica anestésica combinada (regional más general) para permitir un rápido despertar y extubación7. El aislamiento pulmonar selectivo puede ser realizado con un tubo de doble luz o un bloqueador bronquial162. Las estrategias de ventilación pulmonar protectora se deben usar durante procedimientos que requieran ventilación unipulmonar163,164. La cirugía torácica sin intubación de rutina no se recomienda actualmente165. El mantenimiento de la hipnosis con agentes intravenosos o con agentes volátiles de corta duración, son opciones equivalentes166,6. Nivel de evidencia: »Estrategias de ventilación pulmonar protectora durante la ventilación unipulmonar: Moderada »Cirugía torácica sin intubación: Baja »Anestesia combinada (general más regional): Baja »Agentes volátiles de corta duración, anestésicos intravenosos o su combinación: Baja Fuerza de la recomendación: »Estrategias de ventilación pulmonar protectora durante la ventilación unipulmonar: Fuerte »Cirugía torácica sin intubación: No recomendada »Anestesia combinada (general más regional): Fuerte »Agentes volátiles de corta duración, anestésicos intravenosos o su combinación: Fuerte 2.5.13. Control de náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) Se deben implementar medidas no farmacológicas (evitar deshidratación o ayuno excesivo, usar anestesia total intravenosa, realizar bloqueos nerviosos o neuroaxiales, etc.) para disminuir el riesgo de náuseas y vómitos postoperato- TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 80 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 81 3. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Como hemos comentado en la introducción, existe bastante escasez de datos en la bibliografía sobre el impacto de una terapia hemodinámica guiada por objetivos en el intraoperatorio de la cirugía torácica. De los parámetros hemodinámicos empleados, desde el índice cardiaco hasta la variabilidad del volumen sistólico, pasando por la presión venosa central, ningún parámetro ha podido demostrar superioridad frente los demás a la hora de guiar la terapia194. Lo que sí está claro es que la variabilidad del volumen sistólico no es un parámetro válido para guiar el manejo hemodinámico, por la ventilación unipulmonar y el empleo de ventilación mecánica protectora con bajos volúmenes corriente respiratorios122,123. Este estudio pretende analizar si el control hemodinámico intraoperatorio del índice cardiaco es superior en la terapia dirigida por objetivos frente al manejo convencional para la cirugía de resección pulmonar. Nos guiaremos por el análisis de un parámetro que no se afecta por la presencia de toracotomía, arritmias ni volúmenes corrientes bajos: el ÍNDICE DE VOLUMEN SISTÓLICO. Con el sistema FloTrac conectado al monitor hemodinámico EV1000, se puede obtener información a tiempo real sobre valores hemodinámicos avanzados como el índice cardiaco o el volumen sistólico indexado. A su vez, este monitor puede ser programado de manera específica para que nos indique el grado de cumplimiento de los objetivos hemodinámicos que estimemos oportunos (programa TDO). De este modo, podremos saber el porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que estaremos cumpliendo el objetivo hemodinámico de un índice cardíaco mayor o igual de 2.2 ml/min/m2, valor empleado en otros estudios similares195 y punto de corte establecido por Forrester en su clasificación de insuficiencia cardiaca196: »I: Clase funcional normal, presión capilar pulmonar (PCP) 15-18 mm Hg, índice cardiaco > 2.2 L/min/m2. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 82 »II: Congestión, PCP > 18 mm Hg, índice cardiaco > 2.2 L/min/m2. »III: Hipoperfusión, PCP 15-18 mm Hg, índice cardiaco < 2.2 L/min/m2. »IV: Congestión más hipoperfusión, PCP > 18 mm Hg, índice cardiaco < 2.2 L/min/m2. Hasta la fecha del planteamiento de este estudio no hay ningún ensayo similar que evalúe este aspecto en ésta ni en ninguna otra cirugía, motivo por el cual hemos tenido que plantear este estudio como un ensayo piloto. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 83 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 84 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 85 4. HIPÓTESIS HIPÓTESIS DEL ESTUDIO »El control hemodinámico del índice cardiaco en la cirugía de resección pulmonar es superior en los pacientes que reciben terapia dirigida por objetivos frente a los pacientes que reciben manejo hemodinámico convencional. HIPÓTESIS CONCRETAS »La terapia hemodinámica guiada por objetivos en el intraoperatorio de la cirugía de resección pulmonar consigue una mejor oxigenación y perfusión tisular. »La terapia hemodinámica guiada por objetivos en el intraoperatorio de la cirugía de resección pulmonar presenta menor morbimortalidad. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 86 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 87 5. OBJETIVOS Objetivo principal Comparar el porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco sea igual o superior a 2.2 L/min/m2 en los pacientes que reciben terapia dirigida por objetivos frente a los pacientes que reciben manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. Objetivos secundarios »Valorar la diferencia en ambos grupos en marcadores de oxigenación y perfusión tisular: saturación venosa central de oxígeno, lactato y la ratio PaO2/FiO2 en las primeras 24 horas. »Determinar si existen diferencias en ambos grupos en el balance hídrico en las primeras 24 horas. »Evaluar en ambos grupos la incidencia de fallo renal y síndrome de distrés respiratorio agudo. »Estudiar la estancia hospitalaria y la mortalidad a 30 días en ambos regímenes hemodinámicos. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 88 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 89 6. METODOLOGÍA 6.1. Diseño del estudio Se trata de un ensayo clínico unicéntrico, aleatorizado, controlado y simple ciego. Se llevó a cabo en el Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla (España). El Comité de Ético de Investigación de los Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena aprobó su realización (código interno: 2017/118). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente. Este ensayo fue registrado en clinicaltrials.gov antes del inicio de recogida de casos (NCT03245372). 6.2. Tamaño muestral Para el cálculo del tamaño muestral, no se tenían datos de estudios previos ni bibliografía de ningún estudio similar que nos sirviera para calcular la muestra de nuestro estudio. Por este motivo, hemos realizado un estudio piloto (30 personas, 15 en cada grupo). Hemos seleccionado este tamaño muestral basándonos en que la recomendación mínima de pacientes por grupo en un estudio piloto es de 12 por brazo197. 6.3. Aleatorización y enmascaramiento Se realizó una inclusión consecutiva de pacientes. La secuencia de aleatorización fue calculada con el programa estadístico EPIDAT (Epidat: programa para análisis epidemiológico de datos. Versión 4.2, julio 2016. Consellería de Sanidade, Xunta de Galicia, España; Organización Panamericana de la Salud (OPS-OMS); Universidad CES, Colombia. Disponible en: http://www.sergas.es/ Saude-publica/EPIDAT). Los pacientes fueron reclutados el día previo a la intervención quirúrgica, siendo informados sobre el estudio a realizar y se obtuvo el consentimiento firmado por escrito. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 96 Figura 3. Algoritmo hemodinámico en la terapia guiada por objetivos. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 97 Figura 4. Sensor FloTrac. Figura 5. Plataforma clínica EV1000. Tras comprobar la existencia de una buena onda arterial en el monitor hemodinámico EV1000 y una vez calibrado el sistema realizando el cero en el monitor, se obtenía una pantalla con los valores hemodinámicos (Figura 6). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 98 Figura 6. Monitor EV1000. Pantalla principal con valores hemodinámicos A continuación, activamos el programa TDO (terapia dirigida por objetivos), insertando los parámetros objetivo de referencia, que en este caso era únicamente mantener un IC mayor o igual a 2.2 L/min/m2 en el intraoperatorio (Figura 7). Figura 7. Monitor EV1000. Programa TDO. Selección de objetivo TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 99 Tras aceptar, aparecía una nueva pantalla en la que quedaba reflejado de manera muy visual si el paciente se encontraba en el rango objetivo (Figura 8). Figura 8. Monitor EV1000. Programa TDO en funcionamiento. Por último, tras terminar la cirugía y extubar al paciente, se finaliza el programa TDO. En la esquina superior derecha de la pantalla obtenemos el porcentaje del tiempo en el que el paciente estuvo en rango objetivo (outcome primario, Figura 9). Figura 9. Informe de TDO. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 100 6.9. Variables a estudio Variable principal: Porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco sea igual o superior a 2.2 L/min/m2 (%). Variables secundarias: »Creatinina (mg/dL). »Proteína C reactiva (PCR, en mg/L). »Hemoglobina (mg/dL). »pH. »Lactato sérico arterial (mmol/L). »Ratio PaO2/FiO2 (en mmHg). PaO2 se refiere a la presión parcial de O2 en sangre arterial medida a través de gasometría. FiO2 se refiere a la fracción inspirada de O2 del paciente en el momento de la gasometría, parámetro medido por el detector de gases de la estación de anestesia. »Saturación venosa central de oxígeno (SvcO2, en %). »Índice cardíaco (IC, en L/min/m2). »Volumen sistólico indexado (IVS, en mL/m2). »Presión venosa central y presión arterial media (PAM y PVC, en mm Hg). »Intervención realizada (lobectomía/bilobectomía). »Abordaje quirúrgico (VATS/toracotomía). »Duración de la ventilación unipulmonar (minutos). »Duración de la anestesia (minutos) »Necesidad de noradrenalina en perfusión continua intraoperatoria (Sí/ No). »Necesidad de dobutamina en perfusión continua intraoperatoria (Sí/ No). »Diuresis intraoperatoria (mL/kg/h). »El total de fluidos administrados en el intraoperatorio (mL/kg/h). »La necesidad de hemoderivados en el intraoperatorio. (Sí/No). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 101 »Extubación en quirófano (Sí/No). »Diuresis en primeras 24 horas (mL/kg/h). »El balance hídrico de las primeras 24 horas (mL). TABLA 9. TABLA 9. CÁLCULO DEL BALANCE HÍDRICO 24 HORAS 1) Aportes: + Fluidoterapia intra y postoperatoria (mL) + Agua endógena (producto de la oxidación de los alimentos): 300 mL/24 horas (12.5 mL/h). + Ingesta (agua) 2) Pérdidas: + Sangrado intraoperatorio (mL) + Diuresis 24 horas (mL) + Pérdidas insensibles (perspiración): 0.5 mL/kg/h (en 24h) + Drenaje endotorácico (mL) + Toracotomía: 1 mL/kg/h de cirugía (0.5 mL/kg/h en caso de toracoscopia) »Necesidad de noradrenalina en perfusión continua en las primeras 24 horas (Sí/No). »Necesidad de dobutamina en perfusión continua en las primeras 24 horas (Sí/No). »La aparición de náuseas y/o vómitos en las primeras 24 horas. (Sí/No). »Necesidad de reintervención durante el ingreso (Sí/No). »Necesidad de ventilación mecánica invasiva postoperatoria (Sí/No). »Valoración de fallo renal agudo en las primeras 72 horas, de acuerdo con la clasificación de AKIN (Acute Kidney Injury Network). (No, AKIN I, AKIN II). Tabla 2. »La aparición de neumonía durante el ingreso (Sí/No). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 102 »La aparición de síndrome de distrés respiratorio agudo durante el ingreso (SDRA), de acuerdo con la definición de Berlín. (Sí/No). Tabla 1. »La aparición de fibrilación auricular de novo durante el ingreso. (Sí/No). »La necesidad de hemoderivados en el postoperatorio. (Sí/No). »La necesidad de ingreso en UCI. (Sí/No). »Estancia hospitalaria (días). »Mortalidad a 30 días (Sí/No). Recogida de variables: Los pacientes sometidos a cirugía torácica fueron valorados previamente en la consulta de preanestesia. Una vez conocida la programación quirúrgica de la semana se comprobaban los criterios de inclusión y la ausencia de criterios de exclusión. La intervención era el empleo de terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional. La técnica anestésica fue la misma en ambos grupos, así como las técnicas invasivas empleadas (epidural, colocación de tubo de doble luz, vía arterial, vía central). La intervención terminaba en el momento en que el paciente es extubado en quirófano, por lo que ambos grupos de pacientes recibían el mismo tratamiento en el postoperatorio. Se hizo seguimiento clínico diario del paciente durante el ingreso para vigilar la aparición de complicaciones, así como comprobar la supervivencia a un mes. Describimos los procedimientos por visitas, así como la tabla cronológica del estudio (TABLA 10): •Visita de Preanestesia: »Se recogió la historia clínica del paciente. »Clasificación estado físico según la ASA (American Society of Anesthesiologists). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 103 •Visita de Selección (Día -1): »Consentimiento informado de inclusión en el estudio. »Recogida datos preoperatorios. •Visita Intervención quirúrgica (Día 0). »Recogida datos hemodinámicos intraoperatorios monitor EV1000. »Bioquímica (creatinina, PCR). »Gasometría arterial, gasometría venosa. En la inducción, a los 20 minutos del inicio de la ventilación unipulmonar y al finalizar la cirugía. »Acontecimientos adversos. •Visita a las 4 horas de la intervención quirúrgica (Día 0): »Bioquímica (creatinina, PCR). »Gasometría arterial, gasometría venosa, datos hemodinámicos monitor EV1000. »Acontecimientos adversos. •Visita a las 24 horas de la intervención quirúrgica (Día 1): »Bioquímica (Creatinina, PCR). »Gasometría arterial, gasometría venosa, datos hemodinámicos monitor EV1000. »Acontecimientos adversos. •Visita a las 48 horas de la intervención quirúrgica (Día 2): »Bioquímica (Creatinina, PCR). »Acontecimientos adversos. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 104 •Visita a las 72 horas de la intervención quirúrgica (Día 3): »Bioquímica (Creatinina, PCR). »Acontecimientos adversos. •Visita al mes de la intervención quirúrgica (Cirugía torácica): »Acontecimientos adversos. »Supervivencia. Las pruebas analíticas se realizaron en los laboratorios locales del Hospital Universitario Virgen del Rocío para medir los parámetros que se citan a continuación. Asimismo, las gasometrías se analizaron en los gasómetros de quirófano. Las determinaciones analíticas incluyeron, al menos, los siguientes parámetros bioquímicos: •Bioquímica: Creatinina, proteína C reactiva. •Gasometría arterial: Hemoglobina, fracción inspirada de oxígeno, presión parcial de oxígeno en sangre arterial, pH, lactato. •Gasometría venosa: Saturación venosa central de oxígeno. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 105 TABLA 10. TABLA CRONOLÓGICA DEL ESTUDIO Consulta preanestesia Reclutamiento y recogida inicial de datos Día de la intervención quirúrgica (Día 0) Primer día postoperatorio (Día 1) Segundo día postoperatorio (Día 2) Tercer día postoperatorio (Día 3) Final del seguimiento (día 30) (Día -1) Historia Clínica X Clasificación ASA X Criterios de inclusión y exclusión XX Consentimiento informado X Datos demográficos X Enfermedades/ medicación previa X Aleatorización X Datos quirúrgicos X Datos anestésicos X Seguimiento URPA XX Gasometría arterial (lactato, PaO2, Hb, pH) * XX Gasometría venosa (SvcO2) * XX Datos hemodinámicos (EV1000): IC, IVS, PVC, PAM * XX Bioquímica (creatinina, PCR) XXXX Acontecimientos adversos XXXXX Supervivencia XXXXX * En la inducción anestésica, a los 20 minutos del inicio de la ventilación unipulmonar, al finalizar la cirugía y a las 4 horas postoperatorias TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 112 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 113 7. RESULTADOS 7.1. PUESTA EN MARCHA Y RECLUTAMIENTO Como se observa en la siguiente tabla (Tabla 11): TABLA 11. INFORMACIÓN GENERAL DEL ESTUDIO INFORMACIÓN GENERAL Fecha de Primer Dictamen: 05/06/2017 Fecha de Conformidad de Centro: 07/10/2011 Fecha de Inicio del Estudio: 04/10/2017 Fecha de Inclusión del Primer Paciente: 09/10/2017 Tamaño muestral previsto: 30 Tamaño muestral reclutado: 31 Fecha de finalización del reclutamiento: 22/03/2018 Fecha de finalización del seguimiento: 23/04/2018 Fecha de fin de ensayo global 21/05/2018 Fecha del Informe final: 23/04/2019 Duración total del Estudio: 6 meses 7.2. DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA De los 31 pacientes incluidos, fueron aleatorizados 30 pacientes por bloques en proporción 1:1, perteneciendo 15 pacientes al brazo control (Grupo manejo hemodinámico convencional) y otros 15 al brazo experimental (Grupo terapia dirigida por objetivos). Hubo una exclusión prealeatorización (fue seleccionado y firmó consentimiento informado) porque se decidió realizar una cirugía menos agresiva desde el inicio (resección pulmonar atípica en vez de lobectomía). En la tabla 12 resumimos las características basales de la muestra. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 114 TABLA 12. CARACTERÍSTICAS BASALES Manejo hemodinámico convencional TDO P Edad (años) 67.40 ± 9.91 67.33 ± 8.64 0.984 Sexo - Masculino - Femenino 11 (73.3) 4 (26.7) 13 (86.7) 2 (13.3) 0.651 Índice de masa corporal (kg/m2) 25.96 ± 4.35 24.64 ± 3.39 0.362 Tabaquismo - Activo - Exfumador - No 4 (26.7) 8 (53.3) 3 (20) 3 (20) 10 (66.7) 2 (13.3) 0.754 Consumo acumulado (paquetes/año) 33.79 ± 31.27 34.07 ± 20.15 0.978 Clasificación ASA - ASA II - ASA III 3 (20) 12 (80) 8 (53.3) 7 (46.7) 0.128 Hipertensión 9 (60) 11 (73.3) 0.700 Dislipemia 9 (60) 7 (46.7) 0.715 Diabetes Mellitus 3 (20) 4 (26.7) 1.000 Cardiopatía isquémica 0 (0) 3 (20) 0.224 Fibrilación auricular 2 (13.3) 1 (6.7) 1.000 Insuficiencia renal crónica 2 (13.3) 3 (20) 1.000 EPOC grado 2 ó más de la GOLD 2 (13.3) 3 (20) 1.000 Asma 0 (0) 0 (0) - Enfermedad pulmonar restrictiva 0 (0) 0 (0) - Enfermedad cerebrovascular 2 (13.3) 1 (6.7) 1.000 Vasculopatía periférica 0 (0) 0 (0) - Se muestran valores de media ± desviación estándar para variables cuantitativas. Las variables cualitativas se expresan en porcentaje (%). TDO, terapia dirigida por objetivos. ASA, American Society of Anesthesiologists. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. GOLD, Global Initiative for Obstructive Lung Disease. En el análisis por intención de tratar se incluyeron los datos de los 30 pacientes aleatorizados, con una edad media de 67.4 años (rango de 46 a 82). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 115 Del total de la muestra, sólo el 20 % eran mujeres. De los 30 pacientes, el 23.3 % eran fumadores activos, el 60% exfumadores y un 16.7 % eran no fumadores. Respecto a la patología concomitante, el 66.7 % presentaba hipertensión arterial, el 53.3 % padecía de dislipemia, el 23.3 % diabetes mellitus, el 10 % cardiopatía isquémica, un 10 % fibrilación auricular, un 16.7 % insuficiencia renal crónica, un 16.7 % EPOC grado 2 ó más de la GOLD y un 10 % enfermedad cerebrovascular. Ningún paciente de la muestra presentaba asma, enfermedad pulmonar restrictiva o vasculopatía periférica. De acuerdo con la clasificación ASA, la distribución de los 30 pacientes fue la siguiente: 36.7% ASA II y 63.3 % ASA III (figura 10). 36,7% 63,3% Distribución de la población según la clasificación ASA ASA I ASA II ASA III ASA IV Figura 10. Distribución de la muestra en base a la clasificación ASA. Las características basales entre el grupo control y experimental en el análisis por intención de tratar fueron similares en edad media, sexo, IMC, clasificación de la ASA, factores de riesgo cardiovasculares u otras comorbilidades. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 116 7.3. RESULTADOS DE EFICACIA 7.3.1. Resultado principal: Porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco sea igual o superior a 2.2 L/min/m2 La mediana del porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco era igual o superior a 2.2 L/min/m2 fue del 91 % en el grupo experimental (P25-75: 79-98) y del 97 % en el grupo control (P25-75: 92-99) con una p=0.114. No hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, como observamos en la tabla 13 y en la figura 11. TABLA 13. OUTCOME PRIMARIO Manejo hemodinámico convencional TDO P % de tiempo IC en rango intraoperatorio 97.00 [92.00–99.00] 91.00 [79.00–98.00] 0.114 Se muestran valores de mediana [IQR] para variables cuantitativas. TDO, terapia dirigida por objetivos. IC, índice cardiaco. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % de tiempo con IC en rango intraoperatorio MANEJO CONVENCIONAL TDO Figura 11. Porcentaje de tiempo con IC en rango intraoperatorio (%). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 117 7.3.2. Resultados secundarios a) Marcadores de oxigenación y perfusión tisular: saturación venosa central de oxígeno, lactato y la ratio PaO2/FiO2 en las primeras 24 horas. En los intervalos de medición (basal, a los 20 minutos del inicio de la ventilación unipulmonar, al finalizar la cirugía, a las 4 y 24 horas del inicio de la cirugía), no se observan diferencias significativas entre ambos grupos (p>0.05) en los valores de lactato, saturación venosa central de oxígeno o en la oxigenación de los pacientes medida a través de la ratio PaO2/FiO2, como se observa en la tabla 14 y en las figuras 12-14. TABLA 14. MARCADORES DE OXIGENACIÓN Y PERFUSIÓN TISULAR Manejo hemodinámico convencional TDO P SvcO2 (%) Basal VUP-20min Fin cirugía 4h cirugía 24h cirugía 86.89 ± 6.40 86.30 [76.40–90.00] 89.50 [85.10–93.70] 67.86 ± 5.54 66.03 ± 7.16 82.55 ± 6.31 81.70 [78.80–85.10] 89.20 [83.90–90.80] 66.39 ± 7.35 70.16 ± 5.14 0.072 0,078 0,534 0.541 0.082 Lactato (mmol/L) Basal VUP-20min Fin cirugía 4h cirugía 24 h cirugía 0.60 [0.40–0.80] 0.60 [0.50–0.80] 0.70 [0.60–1.10] 1.33 ± 0.72 0.70 [0.50–1.20] 0.50 [0.50–0.80] 0.60 [0.50–0.70] 0.90 [0.70–1.10] 1.42 ± 0.77 0.80 [0.60–1.00] 0,983 0,950 0,358 0.733 0.692 PaO2/FiO2 (mm Hg) Basal VUP-20min Fin cirugía 4 h cirugía 24h cirugía 416.75 ± 116.69 235.68 ± 131.09 432.72 ± 141.86 323.23 ± 70.77 331.43 [286.66–398.09] 413.27 ± 128.52 205.49 ± 98.72 480.32 ± 98.92 334.00 ± 56.93 339.05 [301.43–390.47] 0.939 0.483 0.297 0.650 0,443 Se muestran valores de media ± desviación estándar o mediana [IQR] para variables cuantitativas. TDO, terapia dirigida por objetivos. SvcO2, saturación venosa central de oxígeno. PaO2, presión parcial de oxígeno en sangre arterial. FiO2, fracción inspirada de oxígeno. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 118 60 65 70 75 80 85 90 95 BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA SvcO2 MANEJO CONVENCIONAL TDO Figura 12. Valores perioperatorios de saturación venosa central de oxígeno (%). BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA MANEJO CONVENCIONAL TDO 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Lactato Figura 13. Valores perioperatorios de lactato arterial (mmol/L). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 119 BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA MANEJO CONVENCIONAL TDO PaO2/FiO2 190 240 290 340 390 440 490 Figura 14. Valores perioperatorios de la ratio PaO2/FiO2 (mm Hg). b) Balance hídrico en las primeras 24 horas (Tabla 15, figuras 15 y 16). Hay una tendencia a administrar mayor cantidad de fluidos intraoperatoriamente en el grupo experimental, con una mediana de 4.48 mL/kg/h (P25-75: 3.25-5.28) frente a una mediana de 2.93 mL/kg/h (P25-75: 2.67-4.50) en el grupo control, sin alcanzar significación estadística (p=0.071). En cuanto al balance hídrico en las primeras 24 horas, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (647.17 mL ± 700.57 en el grupo control vs 748.83 mL ± 579.46 en el grupo experimental, p=0.668). TABLA 15. BALANCE HÍDRICO PRIMERAS 24 HORAS Manejo hemodinámico convencional TDO P Fluidoterapia intraoperatoria (mL/kg/h) 2.93 [2.67–4.50] 4.48 [3.25–5.28] 0,071 Balance hídrico (mL) 647.17 ± 700.57 748.83 ± 579.46 0.668 Se muestran valores de media ± desviación estándar para variables cuantitativas. TDO, terapia dirigida por objetivos. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 120 Total fluidoterapia intraoperatoria MANEJO CONVENCIONAL TDO 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Figura 15. Total fluidoterapia intraoperatoria (mL/kg/h). Balance hídrico primeras 24 horas MANEJO CONVENCIONAL TDO 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Figura 16. Balance hídrico primeras 24 horas (mL). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 121 c) Incidencia de fallo renal y síndrome de distrés respiratorio agudo (Tabla 16). Respecto a la diuresis intraoperatoria, existe una tendencia en los pacientes a presentar mayor diuresis en el grupo experimental (1.24 ± 0.98 mL/ kg/h) que en el grupo control (0.78 ± 0.33 mL/kg/h), sin alcanzar significación estadística (p=0.098). No hay diferencias en las diuresis en ambos grupos en las primeras 24 horas (0.66 ± 0.34 en grupo control vs 0.68 ± 0.24 en el grupo experimental, p=0.893), como se observa en la figura 17. Diuresis MANEJO CONVENCIONAL TDO 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Intraoperatorio Primeras 24 horas Figura 17. Diuresis intraoperatoria y en las primeras 24 h (mL/kg/h). Un 20 % de los pacientes del grupo control experimentaron un fallo renal agudo (3 casos de tipo AKIN I). En el grupo experimental, un 33,3 % de los pacientes sufrieron un episodio de insuficiencia renal aguda (4 casos de AKIN I y 1 de AKIN II). No hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p=0.516), como se observa en la figura 18. Ningún paciente requirió terapia de reemplazo renal. No hubo ningún caso de síndrome de distrés respiratorio agudo en nuestra muestra de 30 pacientes. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 128 valor en el que observamos diferencias estadísticamente significativas, que es el valor de la PVC basal, siendo de 11.13 ± 3.68 mm Hg en el grupo de manejo hemodinámico convencional y de 7.07 ± 4.59 en el grupo TDO (p = 0.013). BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA MANEJO CONVENCIONAL TDO IC 2 2,2 2,4 2,6 2,8 3 3,2 3,4 3,6 3,8 4 Figura 24. Valores perioperatorios de IC (L/min/m2). BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA MANEJO CONVENCIONAL TDO IVS 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Figura 25. Valores perioperatorios de IVS (mL/m2). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 129 BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA MANEJO CONVENCIONAL TDO PVC 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Figura 26. Valores perioperatorios de PVC (mm Hg). BASAL VUP 20 MIN FIN CIRUGÍA 4H CIRUGÍA 24H CIRUGÍA MANEJO CONVENCIONAL TDO PAM 60 65 70 75 80 85 90 Figura 27. Valores perioperatorios de PAM (mm Hg). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 130 c) Diferencias en manejo intraoperatorio (tabla 20) En nuestra muestra de pacientes propuestos para lobectomía pulmonar, el 100% del grupo control fue sometido a dicha intervención. Sin embargo, en el grupo experimental a 14 pacientes se les intervino de lobectomía y a uno de bilobectomía (6.7 %, p=1). Respecto al abordaje quirúrgico, un 86.7 % de los pacientes del grupo convencional recibió un abordaje asistido por videotoracoscopia, siendo del 80 % en el grupo TDO (p=1). Un 20 % de los pacientes del grupo control y un 53.3 % del grupo experimental requirieron el uso de noradrenalina intraoperatoria (p=0.128). Un 13.3 % de los pacientes del grupo experimental precisaron el uso de dobutamina intraoperatoria (2 pacientes), frente a ningún paciente en el grupo control (p=0.483). TABLA 20. MANEJO INTRAOPERATORIO Manejo hemodinámico convencional TDO P Intervención realizada - Lobectomía - Bilobectomía 15 (100) 0 (0) 14 (93.3) 1 (6.7) 1.000 Abordaje quirúrgico - VATS - Toracotomía 13 (86.7) 2 (13.3) 12 (80) 3 (20) 1.000 Duración ventilación unipulmonar (minutos) 192.13 ± 75.76 182.07 ± 33.72 0.642 Duración anestesia (minutos) 255.87 ± 84.92 235.73 ± 38.70 0.410 Necesidad de noradrenalina en perfusión continua 3 (20) 8 (53.3) 0.128 Necesidad de dobutamina en perfusión continua 0 (0) 2 (13.3) 0.483 Extubación en quirófano 15 (100) 15 (100) - Se muestran valores de media ± desviación estándar o mediana [IQR] para variables cuantitativas. Las variables cualitativas se expresan en porcentaje (%). TDO, terapia dirigida por objetivos. VATS, Video-assisted thoracoscopic surgery. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 131 d) Diferencias en otros desenlaces clínicos (tabla 21) En las primeras 24 horas tras el inicio de la cirugía, un 13 % de los pacientes requirió noradrenalina en perfusión continua en el grupo control, frente al 40 % que requirió este fármaco en el grupo experimental (p=0.215). No se empleó dobutamina postoperatoriamente en ningún paciente. No hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (figura 28). No hubo diferencias en la incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios entre ambos grupos: 4 pacientes en el grupo experimental (26.7 %) frente a 2 pacientes en el grupo control (13.3 %), p=0.651. Sólo un paciente de cada grupo sufrió una reintervención (6.7 %), p=1. Ningún paciente de la muestra precisó ventilación mecánica no invasiva en el postoperatorio. 2 pacientes en el grupo control precisaron ventilación mecánica invasiva en el postoperatorio (13.3 %), frente a un 0 % en el grupo experimental, sin alcanzar significación estadística (p=0.483). La incidencia de neumonía durante el ingreso fue similar en ambos grupos: 1 paciente en el grupo experimental (6.7 %) frente a 2 pacientes en el grupo control (13.3 %), p=1.00. La incidencia de fibrilación auricular de novo fue del 13.3 % en el grupo control, no habiendo ningún caso en el grupo experimental (p=0.483). No hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Ningún paciente en el grupo control (0 %) y 2 pacientes (13.3 %) en el grupo experimental precisaron transfusión de hemoderivados, sin observarse significación estadística (p=0.483). La necesidad de ingreso postoperatorio en la unidad de cuidados intensivos fue similar en ambos grupos: 2 pacientes en el grupo experimental (13.3 %) frente a 2 pacientes en el grupo control (13.3 %), p=1.00. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 132 TABLA 21. OTROS DESENLACES CLÍNICOS Manejo hemodinámico convencional TDO P Necesidad de noradrenalina en perfusión continua primeras 24 h 2 (13.3) 6 (40) 0.215 Necesidad de dobutamina en perfusión continua primeras 24 h 0 (0) 0 (0) - Presencia de náuseas o vómitos en primeras 24 horas 2 (13.3) 4 (26.7) 0.651 Necesidad de reintervención 1 (6.7) 1 (6.7) 1.000 Necesidad de ventilación mecánica invasiva postoperatoria 2 (13.3) 0 (0) 0.483 Neumonía 2 (13.3) 1 (6.7) 1.000 Fibrilación auricular de novo 2 (13.3) 0 (0) 0.483 Necesidad de transfusión sanguínea 0 (0) 2 (13.3) 0.483 Ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos 2 (13.3) 2 (13.3) 1.000 Se muestran valores de media ± desviación estándar para variables cuantitativas. Se muestran valores de mediana [IQR] para variables cuantitativas. Las variables cualitativas se expresan en porcentaje (%). TDO, terapia dirigida por objetivos. MANEJO CONVENCIONAL TDO Necesidad de perfusión contínua de aminas vasoactivas 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Intraoperatorio Primeras 24 horas Figura 28. Necesidad de perfusión continua de aminas vasoactivas (%). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 133 7.4. RESULTADOS DE SEGURIDAD 7.4.1. Alcance de la exposición Se ha analizado la seguridad de la terapia dirigida por objetivos (TDO) versus el manejo convencional, en función de los datos de acontecimientos adversos registrados hasta 30 días +/- 3 días tras la intervención quirúrgica. 7.4.2. Análisis de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG). Se ha analizado la seguridad de la terapia dirigida por objetivos conforme a los datos de acontecimientos adversos registrados hasta 30 días tras la intervención quirúrgica. Durante el tiempo de desarrollo del estudio (octubre de 2017 a abril de 2018) un total de 30 pacientes fueron aleatorizados, siendo la inclusión del último paciente el 22 de marzo de 2018 y la última visita del último paciente el 23 de abril de 2018. Se contabilizaron un total de 65 acontecimientos adversos, categorizados según intensidad: 41 leves, 10 moderados y 14 graves (ver anexo V). Todos los AAGs registrados han sido tabulados según el brazo de tratamiento y clasificados conforme al diccionario MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), por grupo SOC (System Organ Class Level) y término preferente (Tabla 22). Los AAGs registrados con mayor frecuencia (36,7%) son los que afectan a nivel cardiotorácico (“Respiratory, thoracic and mediastinal disorders”). En este estudio se ha seguido la normativa de los ensayos clínicos para el control de la seguridad. Se disponía de un formulario de AAG, remitido a la UICEC-HUVR donde se realizaba la valoración y establecimiento de la causalidad con la intervención y, en caso de que fuera necesaria (no en este estudio), la notificación expeditiva a la autoridad sanitaria. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 134 TABLA 22. FRECUENCIA DE AAG POR GRUPO SOC Y BRAZO DE TRATAMIENTO SOC Total Control Experimental Nº Casos % Nº Casos Nº Casos Infections and infestations 00 0 0 Immunes system disorders 00 0 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 11 36,7 % 7 4 Renal and urinary disorders 0 0 0 0 Hepatobiliary disorders 00 0 0 Gastrointestinal disorders 00 0 0 General disorders and administration site conditions 2 6,7 % 2 0 Skin and subcutaneous tissue disorders 1 3,3 % 0 1 Vascular disorders 00 0 0 TOTAL 14 46,7 % 9 5 Total Sujetos Reclutados 30 100 % 15 15 Durante el estudio falleció un paciente en el grupo control y ninguno en el grupo experimental (p=1). TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 135 TABLA 23. SEGUIMIENTO DE PACIENTES DEL ESTUDIO Descripción Control Experimental TOTAL Nº Pacientes Aleatorizados 15 15 30 Nº Pacientes que completan el seguimiento 15 15 30 Nº Pacientes fallecidos durante el seguimiento 1 0 1 Nº Pérdidas de seguimiento 0 0 0 - Comorbilidades 0 0 0 - Incompatibilidad con otros estudios 0 0 0 - Abandono voluntario 0 0 0 - Acontecimientos Adversos 9 5 14 Entre los AA no graves registrados sólo 5 de ellos se han considerado posible o remotamente relacionados con la intervención del estudio. Se han recogido 14 acontecimientos adversos graves. Ningún AAG se consideró relacionado con la intervención del estudio, por lo que sólo se notificó a farmacovigilancia el caso de éxitus por fallo multiorgánico secundario a una neumonía por broncoaspiración de contenido alimentario. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 136 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 137 8. DISCUSIÓN Nuestra primera premisa a la hora de diseñar este pilotaje es la siguiente: si un determinado algoritmo de manejo hemodinámico avanzado no es capaz de generar un mejor control hemodinámico, es difícil pensar que, subsecuentemente, sea capaz de producir una mejoría en los resultados en salud. Este estudio es el primero en el que comparamos de manera prospectiva en cirugía torácica los siguientes regímenes de manejo hemodinámico: Por una parte, la terapia guiada por objetivos, que parece la mejor opción en pacientes y en cirugías de alto riesgo198. Por otra parte, la fluidoterapia que busca un balance cero, régimen recomendado actualmente en los programas ERAS de cirugía torácica114, siendo ésta la práctica habitual en nuestro centro. Nuestro objetivo principal ha sido evaluar un algoritmo hemodinámico basado en mantener un índice cardiaco intraoperatorio mayor o igual de 2.2 L/min/ m2, usando el programa TDO del monitor EV1000 para obtener el porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que mantenemos al paciente con su valor en el rango objetivo. El parámetro empleado para decidir la administración de fluidos o agentes vasoactivos ha sido la respuesta del índice cardiaco a la carga de volumen, no la variabilidad del volumen sistólico, ya que este último valor no ha demostrado tener el suficiente valor predictivo positivo como para guiar la reposición hídrica en cirugía torácica122. Es importante recalcar que consideramos que la terapia hemodinámica debe ir orientada sobre variables que reflejen el flujo sanguíneo y no hacia valores de precarga dependencia198. 8.1. Índice cardiaco en rango intraoperatorio Nuestro objetivo principal era comparar el porcentaje de tiempo intraoperatorio en el que el índice cardiaco era igual o superior a 2.2 L/min/m2 en los pacientes que recibían terapia dirigida por objetivos frente a los pacientes que recibían manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 144 10 %, respecto a un 1 % en el grupo control. Estos datos son congruentes con las conclusiones de Arslantas et al en un estudio que incluía 139 pacientes sometidos a cirugía de resección pulmonar, en el cual las complicaciones pulmonares postoperatorias eran más prevalentes cuando la infusión intraoperatoria de fluidos era superior a 6 mL/kg/h203. 8.3. Balance hídrico Queríamos determinar si existían diferencias en ambos grupos en el balance hídrico en las primeras 24 horas, ya que un manejo hemodinámico basado en cargas de fluidos para valorar precarga dependencia podría llevar a un estado de sobrecarga hídrica, con el riesgo de aumentar las complicaciones pulmonares postoperatorias204,205. En nuestros pacientes hay, efectivamente, una tendencia a administrar mayor cantidad de fluidos intraoperatoriamente en el grupo que recibió una terapia hemodinámica guiada por objetivos, con una mediana de 4.48 mL/kg/h (P25-75: 3.25-5.28) frente a una mediana de 2.93 mL/kg/h (P25-75: 2.67-4.50) en el grupo control, sin alcanzar significación estadística (p=0.071), probablemente por el bajo tamaño muestral empleado. Asimismo, en el grupo experimental también se observó una mayor tendencia al uso de agentes vasoactivos e inotropos que en el grupo control, aunque sin diferencias estadísticas. Este dato puede ser sorpresivo, ya que uno podría esperar mayor consumo de agentes vasopresores al emplear una fluidoterapia más restrictiva. Sin embargo, la necesidad de ajustarse a los valores hemodinámicos avanzados es la que puede hacer que el clínico se vea obligado a emplear agentes vasoactivos e inotropos. Un caso similar en la literatura es el observado en el estudio multicéntrico POEMAS en cirugía abdominal mayor, en el que se compara la terapia hemodinámica guiada por objetivos con el manejo estándar, observándose un mayor uso de agentes inotrópicos en el grupo TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 145 experimental, pero sin observarse diferencias en complicaciones o en estancia media206. Asimismo, la necesidad de aminas también puede verse incrementada por el uso intraoperatorio de la analgesia epidural torácica, con un efecto bloqueante simpático ya conocido, especialmente si se emplean anestésicos locales207. En cuanto al balance hídrico en las primeras 24 horas, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (647.17 mL ± 700.57 en el grupo control vs 748.83 mL ± 579.46 en el grupo experimental, p=0.668), lo cual es explicable por las siguientes razones: »Los pacientes fueron todos extubados en quirófano, concluyendo entonces la fase experimental. »El manejo de fluidos tras la cirugía fue el mismo en ambos grupos, aunque los clínicos que llevaban el postoperatorio desconocían el brazo al que pertenecía el paciente. »Siguiendo las directrices de los programas ERAS, hubo un inicio precoz de la tolerancia a líquidos, pudiendo ingerirlos el paciente a demanda. 8.4. Resultados clínicos Nos interesaba especialmente evaluar en ambos grupos la incidencia de fallo renal y síndrome de distrés respiratorio agudo, así como estudiar la estancia hospitalaria y la mortalidad a 30 días. a) Incidencia de fallo renal Respecto a la diuresis intraoperatoria, existe una tendencia en los pacientes a presentar mayor diuresis en el grupo experimental (1.24 ± 0.98 mL/kg/h) que en el grupo control (0.78 ± 0.33 ml/kg/h), sin alcanzar significación estadística. No hay diferencias en las diuresis en ambos grupos en las primeras 24 horas. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 146 Estos resultados son congruentes con un reciente estudio de Matot et al en pacientes que reciben cirugía toracoscópica videoasistida. En dicho estudio no se observa disminución de la diuresis intraoperatoria ni empeoramiento de la función renal postoperatoria si administramos una fluidoterapia intraoperatoria en el rango de 2 a 8 mL/kg/h. Las cifras de fallo renal en este estudio debemos manejarlas con precaución, ya que usa criterios muy laxos para su definición, únicamente si la creatinina sérica supera en un 50 % los valores superiores de la normalidad208. A pesar de que la clasificación de AKIN tiene en cuenta la reducción del flujo urinario para determinar la presencia de un fallo renal agudo22, en un reciente análisis post hoc de 2444 pacientes incluidos en el estudio RELIEF92, se observa que la oliguria, definida como un gasto urinario menor a 0.5 mL/kg/h tiene un valor predictivo positivo de sólo el 25.5 % a la hora de desarrollar un fracaso renal agudo209. Esto es motivado porque hay determinadas circunstancias en el paciente quirúrgico que pueden hacer que se libere hormona antidiurética y, por tanto, se disminuya el flujo urinario: dolor y estrés quirúrgico, ventilación mecánica con presión positiva al final de la espiración o incluso la hipertensión intraabdominal durante la cirugía laparoscópica210. En nuestro estudio, un 20 % de los pacientes del grupo control experimentaron un fallo renal agudo (3 casos de tipo AKIN I). En el grupo experimental, un 33,3 % de los pacientes sufrieron un episodio de insuficiencia renal aguda (4 casos de AKIN I y 1 de AKIN II). No hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, no requiriendo ningún paciente el empleo de terapia de reemplazo renal. Tradicionalmente, la incidencia de fracaso renal agudo postoperatorio ha sido infradiagnosticada, ya que ésta exige la realización de un seguimiento analítico, y habitualmente se consideraba sólo a los pacientes que precisaban terapia renal sustitutiva. Así, por ejemplo, al igual que en el estudio de Matot, una serie de 9033 pacientes sometidos a cirugía torácica estima una incidencia TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 147 fracaso renal agudo del 1.4 %, pero sólo tiene en cuenta como caso aquéllos pacientes en los que se doblan los niveles séricos de creatinina preoperatoria o precisan terapia de reemplazo renal211. Los criterios de AKIN, en los que la elevación de la creatinina sérica basal de 0.3 md/dl ya es un criterio diagnóstico, hacen que en las últimas revisiones se haya publicado una incidencia de insuficiencia renal aguda en el 6 % de los pacientes torácicos, y hasta del 33 % en pacientes de alto riesgo211. El nivel de evidencia de estos estudios estaba muy influenciado por su carácter retrospectivo, pero en 2018 se publica un estudio observacional prospectivo con 2179 pacientes en el que se observa una incidencia del 10 % de fracaso renal agudo, aunque la vigilancia postoperatoria de la función renal se limita sólo a las primeras 48 horas postoperatorias e incluye todo tipo de resecciones pulmonares (desde biopsia por videotoracoscopia hasta neumonectomía)212. Respecto a la evidencia publicada sobre el beneficio de la terapia hemodinámica guiada por objetivos en la disminución del daño renal postoperatorio, dos recientes ensayos clínicos en cirugía no cardiaca no observan diferencias en la incidencia de fallo renal agudo al comparar terapia guiada por objetivos respecto al manejo hemodinámico habitual. El primero es el estudio OPTIMISE (734 pacientes), de Pearse et al213, en el que se comparó un manejo hemodinámico guiado por el gasto cardiaco con el manejo convencional en cirugía gastrointestinal mayor, no encontrándose diferencias en la incidencia de fallo renal agudo postoperatorio. El segundo estudio es el IROM trial (180 pacientes), de Schmid et al214, en el que se observaron cambios similares en los valores de creatinina postoperatoria en pacientes aleatorizados para recibir terapia hemodinámica guiada por objetivos o manejo convencional. Por tanto, los valores obtenidos en nuestro estudio son congruentes con la bibliografía existente. A destacar una incidencia de fallo renal agudo más elevada de lo esperado en ambos grupos, que se puede explicar por las siguientes causas: TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 148 »Los criterios de AKIN que exigen, como mínimo 2 mediciones de creatinina separadas por 48 horas. En nuestro estudio además del valor basal, se controlaron las cifras de creatinina a las 4, 24, 48 y 72 horas posteriores a la cirugía, por lo que es difícil que se escape a nuestro control algún valor alterado de creatinina aislado. De los 8 casos detectados en nuestra muestra, 7 fueron AKIN I y sólo uno se catalogó como AKIN II. En todos los casos, hubo resolución completa del cuadro. »Asimismo, la clasificación de AKIN tiene unos criterios más amplios que la clasificación de RIFLE, pues incluye el aumento de la creatinina en 0.3 mg/dl, aunque no llegue a incrementarse en un 50 % los valores de creatinina basal. Algunos estudios emplean los criterios de RIFLE, más estrictos que los de AKIN, dando como resultado una menor incidencia de fallo renal agudo215. Si ponemos como ejemplo el último estudio publicado sobre este tema, de Cardinale et al, la incidencia de fallo renal agudo es del 10 % empleando la clasificación de AKIN y del 5 % empleando la clasificación de RIFLE216. »Casi todas las series publicadas tienen en cuenta todo tipo de resecciones pulmonares, cuando sabemos que cuanto mayor es la extensión de resección pulmonar, mayor es la probabilidad de fallo renal agudo215. En nuestro estudio se incluyeron lobectomías pulmonares y una bilobectomía, quedando fuera del análisis las neumonectomías, biopsias por videotoracoscopia y las resecciones pulmonares atípicas. »Un tercio de nuestros pacientes requirió el uso de agentes vasoactivos en perfusión en el intraoperatorio, lo cual se ha considerado un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal en el postoperatorio, postulándose como causa de esta relación una hipotensión mantenida o una situación de hipovolemia217. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 149 b) Incidencia de síndrome de distrés respiratorio agudo En nuestra muestra de 30 pacientes no hubo ningún caso de SDRA. En el grupo experimental se administró una mediana de 4.48 mL/kg/h de cristaloides intraoperatorios, frente a 2.93 mL/kg/h en el grupo control. Ambas cifras están por debajo del dintel establecido por Arslantas et al en 6 mL/kg/h, ya comentado previamente, por encima del cual empieza a aumentar de manera exponencial el riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias203. Asimismo, en nuestros pacientes el balance positivo hídrico en las primeras 24 horas postoperatorias no superó los 1500 mL (o los 20 mL/kg), como se recomienda actualmente en cirugía torácica96,218. Sabemos que el uso de ventilación protectora pulmonar durante la ventilación unipulmonar está asociada a una menor incidencia de lesión pulmonar aguda (SDRA leve) y atelectasias, menor necesidad de ingreso en UCI, así como menor estancia media hospitalaria219. Es preciso recordar que no sólo hay que emplear volúmenes corrientes pequeños, sino también presión positiva al final de la espiración, menores fracciones inspiratorias de oxígeno, maniobras de reclutamiento alveolar y menores presiones plateau220. Nuestros dos grupos de estudio recibieron ventilación protectora pulmonar. c) Estancia hospitalaria La mediana de tiempo de estancia hospitalaria fue de 5 días en el grupo experimental y 4 días en el grupo control, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Estos resultados son congruentes con los publicados en nuestro hospital desde el inicio de la aplicación de los programas ERAS en el año 2012, observándose una progresiva reducción de la estancia media para las lobectomías pulmonares221. Como ya comentamos en la introducción, la aplicación de los programas ERAS ha demostrado disminuir las complicaciones pulmonares postoperatorias y la estancia media hospitalaria, pero no la mortalidad129. De manera similar, Rogers et al publican en 2018 un estudio de cohortes prospectivo en el que se analizan 422 pacientes consecutivos TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 150 sometidos a cirugía de resección pulmonar en régimen de fast-track (siendo el 70,4 % lobectomías), con una estancia mediana hospitalaria de 5 días. En este estudio se observa una relación inversa entre la adherencia a los protocolos ERAS y la aparición de complicaciones, apareciendo como elementos fundamentales la consecución de una movilización precoz y el empleo de abordajes mínimamente invasivos, aunque la principal limitación de este estudio es la ausencia de un grupo control que le dé robustez a esas afirmaciones131. d) Mortalidad a 30 días En nuestro estudio sólo hubo un caso de fallecimiento en el grupo control (manejo hemodinámico convencional) en el periodo estudiado y estuvo claramente no relacionado con la intervención estudiada. Evidentemente, no obtendremos diferencias en los dos grupos a este respecto, ya que la muestra de pacientes empleada es demasiado pequeña para llegar a ninguna conclusión respecto a la mortalidad perioperatoria en cirugía de resección pulmonar, que viene estar en torno al 2 % a 30 días131,222. Respecto a la evidencia existente sobre la mejoría de la mortalidad de la terapia guiada por objetivos, uno de los metaanálisis más recientes e importantes es el de Chong et al en 2018, en el que se observa una mejoría de los resultados en mortalidad en los pacientes que reciben una terapia guiada por objetivos respecto a los que reciben un manejo convencional, con un número necesario de pacientes a tratar de 59. Sin embargo, la calidad de la evidencia extraída es entre baja y muy baja, por la heterogeneidad clínica entre los diferentes dispositivos de monitorización hemodinámica, objetivos y algoritmos empleados en los diferentes estudios (11.659 pacientes en 95 estudios). Asimismo, llama poderosamente la atención que los resultados de mortalidad no fueran significativos en subgrupos homogéneos de cirugías de alta complejidad, como ocurría en los pacientes de cirugía cardiaca223. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 151 Un problema adicional de los diferentes metaanálisis publicados, es que el gran porcentaje de pacientes en estos estudios no se benefician de programas de recuperación intensificada ni se emplea fluidoterapia que busque el balance cero perioperatorio. Hemos de tener en cuenta que al mejorar la calidad del manejo perioperatorio, estas estrategias probablemente disminuirán el valor marginal de la terapia hemodinámica guiada por objetivos224. 8.5. Seguridad de la intervención Dado que ningún acontecimiento adverso grave se consideró relacionado con la intervención del estudio, la información de seguridad recogida durante el periodo de notificación no ha originado la necesidad de tomar ninguna medida, ni de modificar la información disponible de seguridad del producto sanitario. No se identificaron problemas de seguridad que impidieran la continuidad del estudio, llegándose al reclutamiento y seguimientos especificados en el protocolo del estudio. TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 152 TESIS DOCTORAL AlejAndro domínguez BlAnco Ensayo unicéntrico, aleatorizado y ciego para comparar terapia dirigida por objetivos frente a manejo hemodinámico convencional en cirugía de resección pulmonar. ESTUDIO TDO-TÓRAX. 153 9. LIMITACIONES Y LÍNEAS FUTURAS Se trata de un estudio piloto y, dado que se trata de una técnica de monitorización hemodinámica, el clínico (anestesiólogo) que llevó a cabo el procedimiento anestésico debía conocer la asignación del brazo. La intervención se limitaba al periodo intraoperatorio dado que los pacientes se extubaron en quirófano y la vigilancia de morbimortalidad postoperatoria se limitaba a un mes. El estudio, por tanto, no estaba proyectado para tener la suficiente potencia para detectar diferencias significativas en complicaciones mayores postoperatorias. Como ya comentamos en la discusión, el gasto cardiaco posee un rango amplio de normalidad. Posiblemente, los estudios futuros de terapia dirigida por objetivos vayan orientados hacia la obtención de unos valores más ajustados a la fisiología cardiovascular de cada paciente198.