Propiedades farmacológicas de la hoja del olivo

TRABAJO FIN DE GRADO CLARA CASTRO VILLALBA TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Farmacia “PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LA HOJA DEL OLIVO” Departamento de Farmacología Revisión Bibliográfica Alumna: Clara Castro Villalba. Tutora: Marina Sánchez Hidalgo. Lugar y fecha de presentación: Sevilla, junio 2024 Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla. 1 1.RESUMEN Introducción El olivo (Olea europaea) es una planta tradicionalmente valorada en la región mediterránea, conocida tanto por sus frutos como por sus hojas. Las hojas del olivo han sido utilizadas en la medicina tradicional debido a sus numerosas propiedades terapéuticas. Estudios recientes han confirmado que contienen una variedad de compuestos bioactivos que contribuyen a su potencial medicinal. Estos compuestos incluyen oleuropeína, hidroxitirosol, triterpenos y flavonoides, que son reconocidos por sus efectos beneficiosos en la salud humana. Objetivo El objetivo principal de este estudio es profundizar en el conocimiento de las propiedades farmacológicas de la hoja de olivo, destacando su potencial uso en aplicaciones terapéuticas para un beneficio humano. Metodología Para llevar a cabo la investigación, se realizó una revisión bibliográfica exhaustiva en los cinco últimos años disponible en las bases de datos PubMed, ScienceDirect y Scopus sobre las propiedades farmacológicas de la hoja de olivo. Se incluyeron tanto estudios preclínicos como clínicos en los que se evaluaron los diversos efectos beneficiosos de los extractos de hoja de olivo en los diferentes modelos experimentales. Resultados Los resultados de la revisión indican que las hojas de olivo son una fuente rica en compuestos bioactivos con diversas propiedades farmacológicas. Destacan por su potente actividad antioxidante, mediante la neutralización de los radicales libres y antiinflamatoria, por medio de la regulación de las enzimas y citoquinas proinflamatorias. Asimismo, posee una marcada capacidad antibacteriana, antifúngica y antiviral, reduce los niveles de glucosa en sangre por su efecto antidiabético e incluso reduce la presión arterial y el colesterol, proporcionando un efecto cardioprotector. Finalmente, cabe destacar su capacidad neuroprotectora frente a enfermedades neurodegenerativas y su actividad antitumoral, al inhibir la proliferación de células cancerosas. Conclusión La hoja de olivo ha demostrado tener un potencial terapéutico debido a su composición rica en compuestos bioactivos. Sus extractos podrían ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades que cursan con inflamación, cardiovasculares, metabólicas, neurodegenerativas, diabetes y el cáncer. No obstante, cabe destacar la importancia de continuar investigando sus propiedades para validar y ampliar estos hallazgos, y explorar nuevas aplicaciones tanto en la medicina como en la industria alimentaria y cosmética. Palabras clave: Antiinflamatoria, Antioxidante, Extracto de hoja de olivo, Hoja de olivo, Oleuropeína 2 ÍNDICE 1.RESUMEN ................................................................................................................................... 1 2. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 3 2.1 Olea Europaea ..................................................................................................................... 3 2.2 Orígenes .............................................................................................................................. 3 2.3 Morfología de la hoja .......................................................................................................... 4 2.4 Composición fitoquímica de la hoja .................................................................................... 5 2.5 Usos no medicinales de la hoja ......................................................................................... 10 3. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ................................................................................................... 11 4. METOLODOGÍA ........................................................................................................................ 12 5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................................................... 13 5.1 Propiedades Farmacológicas de la hoja ............................................................................ 13 5.1.2 Propiedad neuroprotectora. ...................................................................................... 13 5.2. Propiedad antidiabética. .............................................................................................. 16 5.3. Propiedad cardioprotectora. ........................................................................................ 17 5.4. Propiedad anticancerígena. ......................................................................................... 20 5.5. Propiedad antiinflamatoria .......................................................................................... 20 5.6. Propiedad antioxidante ................................................................................................ 23 5.7. Propiedad antimicrobiana ............................................................................................ 25 5.2 Toxicidad de la hoja de olivo ............................................................................................. 27 6. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 28 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................................... 30 3 2. INTRODUCCIÓN 2.1 Olea Europaea La especie Olea Europaea, del género Olea y familia Oleaceae (figura 1), es un árbol comúnmente conocido como olivo. Es uno de los cultivos más antiguos y emblemáticos de la región mediterránea, gracias a su propagación vegetativa. Su origen en la Península Ibérica se remonta con la llegada de los fenicios en el siglo XI a.C, aunque su esplendor fue con los romanos (López Luengo., 2006). El olivo es uno de los principales cultivos en la comunidad autónoma andaluza y de nuestro país. Hay cerca de 900 millones de olivos en más de 10 millones de hectáreas en el mundo, y el 98% de ellos se cultivan en la cuenca mediterránea para la producción del aceite de oliva (Delgado-Povedano et al., 2017). El principal subproducto del proceso de producción de aceite, son las hojas de olivo ya que constituyen aproximadamente una cuarta parte del peso total del árbol (Thielmann et al., 2017). La cantidad de este material residual es normalmente quemado o desechado. Figura 1: Taxonomía del olivo (de elaboración propia) 2.2 Orígenes El olivo es un árbol destacable por su presencia a lo largo de la historia y en todas las religiones. Las hojas de olivo se han usado ampliamente en la medicina tradicional, destacar algunos de sus usos en infusión por sus propiedades curativas y mejoras para la salud. Su historia remonta desde la civilización egipcia, donde una ramita de olivo en los sarcófagos simbolizaba la trascendencia de la vida por los dioses. Sin embargo, para los griegos significaba victoria. Hasta llegar a la época de Carlos Linneo donde fue descrita y publicada en “Species Plantarum” (D.O Estepa, 2022). Siempre se ha considerado que el olivo en su conjunto posee propiedades medicinales, muchas de las cuales han quedado demostradas con la evidencia científica, en el siglo XIX se utilizaban infusiones para combatir la malaria, así como para la cura del dolor de oídos se usaba una mezcla de las hojas en aceite de oliva caliente con sal. También, masticar las hojas era comúnmente usado para aliviar el dolor de muelas e irritación de los labios, mientras la cocción de estas se utilizaba como líquido de enjuague bucal (Talhaoui., 2016). Familia: Oleacea Género: Olea Especie: Olea Europaea 4 2.3 Morfología de la hoja Desde el punto de vista morfológico, se considera al olivo perennifolio. Las hojas son de carácter opuestas, cortamente pecioladas, con limbo lanceolado de margen entero y ápice ligeramente puntiagudo. Presentan una longitud de 3 a 9 centímetros (cm), mientras que su ancho oscila entre 1 y 1,8 cm. El haz suele ser de color verde oscuro grisáceo, con el envés cubierto por pequeñas escamas peltadas, por lo que éste tiene un color muy claro (López Luengo., 2006). La morfología foliar se utiliza como un atributo para distinguir entre variedades, basado en la proporción entre el largo y el ancho de la hoja (Casilla-García et al., 2021). Según se describe (Gómez-Escalonilla y Vidal., 2006) y se puede observar las diferencias de forma más gráfica en la Figura 2: Figura 2: Caracteres morfológicos de las hojas (de elaboración propia) - Arbequino es característica por hojas cortas, elípticas, de anchura media. - Hojiblanca, árbol que presenta caracteres morfológicos de hoja muy similares a la gordal sevillana. Como su nombre indica hace referencia al color claro del envés de sus hojas. 5 - Gordal sevillana, llamada así por su localización geográfica, dado que se concentra en la provincia de Sevilla, tiene hojas elíptico-lanceoladas, planas y largas al igual que hojiblanca, pero diferenciándose entre ellas por el tipo de fruto. - Lechín de Sevilla, hojas de forma elíptico-lanceolada típica, de anchura y longitud medias, y son planas. - Manzanilla, variedad del olivo más difundida en el mundo y presenta unas características hojas planas, elípticas, de longitud y anchura medias. - Picual, presenta hojas de forma elíptico-lanceolada, hiponásticas y de longitud y anchura medias. Por otra parte, las flores del olivo son de pequeño tamaño de un tono blanco que, florecen entre los meses de mayo y agosto. Estas flores, fructifican en una drupa ovoide, la aceituna, por lo que es especialmente conocida esta especie, ya que del fruto se obtiene un aceite muy apreciado en gastronomía (López Luengo., 2006). Dentro del fruto está la semilla, otro subproducto de gran importancia con diferentes usos y finalidades como biomasa por presentar una alta capacidad calorífica (Rodríguez et al., 2008) así como para el envasado de alimentos (Khwaldia et al., 2022) 2.4 Composición fitoquímica de la hoja En fitoterapia, se utilizan las hojas y el aceite. Según la Tabla 1 se observa que la hoja de olivo es una fuente rica en nutrientes, tanto como minerales, carbohidratos, fibra cruda, proteínas y lípidos. Entre los minerales que contiene, el predominante es el calcio después del potasio. Además, son ricos en aminoácidos esenciales (excepto metionina) siendo mayoritario la lisina (Gómez Rubio., 2020). Tabla 1. Composición química de las hojas de olivo (tomado de Gómez Rubio ., 2020) Los compuestos bioactivos presentes en la hoja han atraído especial interés de los investigadores, ya que tras varios estudios se han demostrado la presencia de diferentes compuestos fitoquímicos con un número de propiedades beneficiosas para el ser humano. 6 Como se observa en la Figura 3, se pueden agrupar en: Figura 3: Principales compuestos en la hoja de olivo (tomado de Talhaoui., 2016) - Fracción lipídica: galactolípidos, lípidos neutrales y fosfolípidos - Otros compuestos o Tocoferoles: (vitamina E) constituyen a un grupo químicamente caracterizado como derivados de 6-hydroxychromano conteniendo una unidad isoprenoide. Siendo el principal el α-tocoferol con un papel protector en la peroxidación lipídica (Talhaoui., 2016) o Triterpenos pentacíclicos: el principal ácido oleanólico, seguido de ácido maslínico, eritrodiol, uvaol y ácido ursólico. Se ha encontrado que las actividades antioxidantes no enzimáticas del ácido oleanólico y del ácido ursólico en un sistema de liposomas tienen mayor actividad que la del αtocoferol en determinadas condiciones (Talhaoui., 2016). Recientemente, una revisión sobre modelos preclínicos de cáncer de roedores ha informado que el ácido oleanólico (OA) obtenido a partir de materiales vegetales naturales inhibe la proliferación de células tumorales, induce la apoptosis y previene la angiogénesis, así como la invasión y metástasis (Shanmugam et al., 2014 ). o Pigmentos: encontramos la clorofila y los carotenoides, abundantes en la hoja y están directamente relacionados con los procesos de fotosíntesis. Existen estudios que respaldan las propiedades funcionales de los productos derivados de la clorofila, especialmente en la supresión de olores y la aceleración de la curación de heridas. Sin embargo, el β- 7 caroteno, es conocido por tener actividad antioxidante en la aterogénesis, formación de lesiones de ateroma en las paredes arteriales y en el cáncer (Talhaoui., 2016). o Fracciones volátiles: principalmente aldehídos o Hidratos de carbono: el manitol es el principal azúcar, además de su efecto antioxidante, ofrece una serie de propiedades beneficiosas gracias a su potencia como edulcorante de bajo valor calórico, siendo apto para el consumo de personas diabéticas (Talhaoui., 2016). o Compuestos fenólicos; entre ellos simples (tirosol, hidroxitirosol y sus glucósidos); ácidos benzoicos (vainillina, ácido vanílico, gálico, salicílico); ácidos cinámicos (cinámico, ácido cafeico, cumarínico); seco-iridoides (demetiloleuropeína, 3,4-dihidroxifeniletil 4-formil-3-formilmetil-4- hexenoato, oleuropeína, oleuropeína aglicona, oleurósido, ligstrosido, ligstrósido aglicona); flavonoides (apigenina, hesperidina, luteolina, quercetina, quercitrina, rutina) (Apaza ., 2019). La capacidad antioxidante de los compuestos fenólicos se ve mayormente determinada por la cantidad y disposición de los grupos hidroxilo disponibles en su composición. Respecto a los flavonoides hallados en las hojas de olivo, su efecto antioxidante se ve afectado por la existencia de grupos funcionales en su estructura, particularmente el catecol en el anillo B, el grupo hidroxilo en la posición 3 y la unión doble en las posiciones 2 y 3, conjugada con la función 4-oxo (Figura 4) (Gómez Rubio., 2020) Figura 4. Estructura química de la apigenina-7-glucósido, un flavonoide (Tomado de Gómez Rubio., 2020). Los principios activos mayoritarios presentes en la hoja son los seco-iridoides; estructuras monoterpénicas (C10) en las que el anillo ciclopentano está abierto, generalmente en forma de heterosídica (Apaza ., 2019). Dentro de este grupo encontramos la oleuropeína, que se produce a partir del metabolismo secundario de los 14 características del Alzheimer. Asimismo, el secoiridoide también fue capaz de inhibir la proteína Tau, que forma los agregados amiloides presentes en dicha enfermedad. Estos hallazgos respaldan el potencial de la oleuropeína, principal compuesto fenólico presente en la hoja de olivo, como una nueva estrategia terapéutica para prevenir o reducir el daño o pérdida de neuronas dopaminérgicas en enfermedades neurodegenerativas (Romero-Márquez et al., 2023). En el contexto de la reducción del riesgo, los polifenoles de la hoja del olivo contribuyen a disminuir la neuroinflamación por medio de la reducción del estrés oxidativo mediante la regulación negativa de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el aumento de las enzimas antioxidantes. Además, previenen de la translocación nuclear y regulan negativamente la actividad del factor de transcripción del factor nuclear kappa B (NF-kB) y activador de proteína 1 (AP-1), estos controlan la liberación de citocinas pro y antiinflamatorias. También influyen en la actividad de la microglía, promoviendo tanto las respuestas inflamatorias como atenuándolas, así como regulando la producción de linfocitos T reguladores (Grubić et al., 2022). La actividad de los bioactivos de las hojas de olivo, demostrada en los últimos años viene recogida en la Tabla 2. Tabla 2: Propiedad neuroprotectora de la hoja de olivo. Modelo Experimental Fuente empleada Concentración empleada Efecto y mecanismo de acción Referencias Bibliográficas Ensayos in vitro Alzheimer en células SH-SY5Y inducido por L- DOPA y cobre. OLE 1000 μg/ml El extracto de hoja fue capaz de atenuar la muerte celular causada por la formación y agregación de fibrillas del componente proteico beta amiloide (Aβ42) que está asociado con la enfermedad. Omar et al., 2018 Ensayos in vivo Conejos con mielopatía espondilótica cervical inducida mediante la compresión de la medula espinal con tornillos. OLE con 40% oleuropeína. 350 mg/kg de peso corporal o equivalente a 140 mg de oleuropeína. La compresión crónica de la médula espinal aumentó la expresión de βamiloide, p-Tau, TDP-43 y CD-68. OLE disminuyó la expresión de estos biomarcadores y aumentó el resultado motor funcional, especialmente como Ibrahim et al., 2021 15 tratamiento profiláctico y concomitante. Lesión medular crónica en conejos inducido por la compresión de la medula espinal con un tornillo. OLE 350 mg/kg de peso corporal Se demostró que OLE tiene un efecto potencial para reducir IL-6 y TNF-α en el modelo de conejo con LME (lesión de la medula espinal) y así como el valor del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) también se vio aumentado. Nasution et al., 2023 Epilepsia inducida por ácido kaínico en ratas Wistar macho. OLE etanólico 300 mg/kg El tratamiento redujo el número de convulsiones. OLE redujo el índice de estrés oxidativo al reducir la [MDA], [nitrito] y [nitrato], además de aumentar el nivel de GSH. Tuvo un efecto antiapoptótico significativo en las neuronas. Sin embargo, la actividad CAT y el nivel de TNF-α no se vieron afectados. Khamse et al., 2020 Curso clínico de la encefalomielitis autoinmune en ratas macho Dark Agouti (DA) mediante emulsión homogeneizada de materia blanca de cerebro bovino (BBH). OLE acuoso y OLE Té: [oleuropeína= 1,5 mg/ml] OLE: 1.024 mg/kg [oleuropeína= 45,96 mg/kg] Los grupos tratados consumieron té de hoja de olivo desde el inicio hasta el final del experimento y además se le inyectaron OLE por vía intraperitoneal. La sinergia de tratamiento atenuó el curso clínico por la reducción del estrés oxidativo, las enzimas antioxidantes del tejido cerebral fueron reguladas positivamente (SOD1 y 2 y GPX1), SIRT1, Giacometti et al., 2020 16 microglía tipo M2 antiinflamatoria y tipo M1 regulado negativamente; y con la preservación de la integridad de la mielina Enfermedad del Parkinson inducida por el insecticida rotenona en ratones albinos suizos. OLE 16-32 mg/kg de peso corporal OLE proporciona protección contra los factores claves de la neurodegeneración, como el estrés oxidativo, regulación positiva de α-sinucleína, la alteración del nivel Ca2+, disfunción mitocondrial, regulación negativa de factores neutróficos. Resumiendo, a través del equilibrio de estas cascadas de señalización BDNF/Akt/CREB se retrasa así la evolución de la enfermedad. Singh et al., 2023 5.2. Propiedad antidiabética. La resistencia a la insulina, condición patológica que implica defectos en la acción de la insulina, puede desencadenar en diabetes tipo 2 (DM2), una enfermedad cada vez más común. Las formas actuales de tratar y prevenir esta condición tienen limitaciones, por lo que se buscan con urgencia nuevas estrategias terapéuticas y enfoques preventivos. Algunas sustancias químicas de origen vegetal, como la metformina, derivada de la Lila francesa, han sido utilizadas para tratar y controlar la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2 (Vlavcheski et al., 2019). Según modelos experimentales en ratas, tras la administración de OLE por el método de alimentación forzada, se pudo observar una protección frente la hipercolesterolemia y el daño tisular provocado por la diabetes mellitus en ratas (Gürbuz y Öğüt., 2020). Este hecho, fue respaldado por la regulación negativa de la glucosa sérica, colesterol total, triglicéridos, urea, ácido úrico, creatinina, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) mientras aumentó la insulina sérica en ratas (Guex et al., 2020). 17 De manera similar, en otro ensayo clínico cruzado, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado en hombres con sobrepeso, se demostró que la suplementación con OLE se relacionó con una mejoría del 15% en la sensibilidad a la insulina (Abunab et al., 2017). 5.3. Propiedad cardioprotectora. Los compuestos polifenólicos presentes en el olivo han demostrado ser beneficiosos en la prevención, tratamiento y disminución de la incidencia de enfermedades cardiovasculares, muchas de las cuales están asociadas con la formación de placas de ateroma. Esta acumulación de colesterol dentro de los macrófagos en la íntima desencadena una respuesta inflamatoria que puede provocar trombosis vascular aguda, infarto de miocardio, muerte súbita e isquemia cardiaca (Montoya., 2016). En este sentido, se han reportado los efectos beneficiosos de los polifenoles de la hoja de olivo en el perfil lipídico, como la disminución del colesterol total (CT), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) y los triglicéridos (TG) (Lockyer et al., 2017). Los ensayos más recientes al respecto se detallan en la Tabla 3. Tabla 3: Propiedad cardioprotectora de la hoja de olivo. Modelo experimental Fuente empleada Concentración empleada Efecto y mecanismo de acción Referencia bibliográfica Estudios in vitro Expresión del amiloide A sérico (SAA) en células endoteliales de las arterias coronarias humanas (HCAEC) OLE 0,5 y 1 mg/mL El SAA es causante de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. El tratamiento con OLE presentó acciones protectoras frente a la activación proinflamatoria y proadhesivas de IL-6 e IL-8 así como evitó el daño del ADN en el endotelio de la arteria mediante la regulación negativa de la expresión de los ARNm de E-selectina y VACM-1 Burja et al., 2019 Estudios in vivo 18 Infarto de miocardio inducido por isoproterenol en ratas. OLE enriquecido en oleuropeína. 20 y 40 mg/kg/ día Atenuación del remodelado cardiaco, papel protector del miocardio mediante la disminución de los marcadores de lesión cardiaca (CK-MB, ALT, LDH y especialmente troponina-T), restauración de los parámetros hemodinámicos e inhibición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Mnafgui et al., 2015 Infarto de miocardio (IM) en ratas SD macho inducido por isoprenalina OLE 200 mg/(kg*día) OLE proporcionó un papel protector mediante la inhibición de la expresión de GRP78 y CHOP (marcadores específicos del estrés oxidativo) frente IM. El IM ocurre cuando existe un desequilibrio entre el suministro y demanda de sangre del músculo cardíaco. Wu et al., 2018 Ratas espontáneamente hipertensas (SHR). OLE enriquecido con oleuropeína (15% p/p) 30 mg/kg El tratamiento redujo la presión arterial sistólica, frecuencia cardiaca, hipertrofia cardiaca y renal, a través de la regulación positiva de procesos antioxidantes y regulación negativa de efectos proinflamatorios. Romero et al., 2016 Modelo de ratas diabéticas con OLE 100, 200 y 400 mg/kg Se demostró una mejora de la Asghari et al., 2022 19 hipertrofia cardiaca y fibrosis. disfunción ventricular izquierda, la hipertrofia de miocitos y fibrosis intersticial en la que la baja expresión de los genes indicadores como α-SMA, β-MHC, AT1 y péptido natriurético auricular como cerebral. Estudios clínicos Ensayo cruzado, controlado, aleatorio, doble ciego sobre el impacto de la presión arterial, lípidos plasmáticos y marcadores inflamatorios. OLE fenólico 136 mg oleuropeína ; 6 mg hidroxitirosol Efectos hipotensores, la presión arterial diastólica (PAD) era menor que en el grupo control y también se indujeron reducciones del colesterol total plasmático, LDL, triglicéridos. Lockyer et al., 2017 Estudio de cohorte sobre la presión arterial en prehipertensos (presión sistólica entre 121 y 139 mmHg y diastólica en el rango 81 a 89 mmHg) con sobrepeso (IMC entre 25-30 kg/m2) OLE 20 mL Se observa una reducción de la presión arterial en personas con hipertensión, mostrando un efecto comparable al de un fármaco antihipertensivo comúnmente utilizado. Además, mejora los niveles de lípidos en sangre al reducir el colesterol total, LDL y triacilglicéridos, disminuyendo así el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) Spencer., 2013 20 5.4. Propiedad anticancerígena. El cáncer es la principal causa de muerte en el mundo según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los más comunes son los de mama, pulmón, colon y recto y próstata (OMS, 2020). En muchos casos se pueden curar con una detección precoz y un tratamiento eficaz, es por ello por lo que existe un gran empeño en conocer la cura a esta enfermedad. Varios estudios realizados han confirmado que el extracto de hoja de olivo presenta un papel importante en la actividad antitumoral o anticancerígena. De hecho, investigaciones in vitro, han demostrado que, gracias al alto nivel de ácido clorogénico presente en el extracto de hoja de olivo, existe un efecto de mayor inhibición de las células cancerosas, migración como fragmentación del ADN, detención del ciclo celular en fase S y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en líneas celulares de cáncer colorrectal y de próstata (HT29 y PC3) (Albogami y Hassan., 2021). Así como, en la línea celular de cáncer de mama MCF-7, tanto el hidroxitirosol como la oleuropeína (en concentraciones ente 10 y 75 μM) impidieron la proliferación celular, a través de la regulación negativa de la vía de señalización ERK1/2 activada por estrógenos, ya que un mayor riesgo de cáncer de mama es proporcional a la sobreexposición de estrógeno y estradiol que se unen al receptor de estrógenos (ER) estimulantes del crecimiento del cáncer mamario (Boss et al., 2016). En base a esto, diversos estudios experimentales llevados a cabo en animales han respaldado que el tratamiento con OLE en ratones portadores de melanoma resultó en una reducción del tamaño del tumor de manera dependiente de la dosis y en la inducción de respuestas inmunes reactivas contra el melanoma (Samara et al., 2017). En un segundo estudio realizado en un xenoinjerto de tumor de mama en ratones, la inyección intraperitoneal de una combinación de 1,5 mg/kg de oleuropeína (OLE), seguida de 50 mg/kg de OLE, redujo el volumen del tumor a un tercio de su tamaño original (Elamin et al., 2019). Así como, extractos de hojas ricos en oleuropeína en tumores de colon ya desarrollados en ratas, se fomentó la apoptosis y atenuó la actividad de iNOS, tanto en tumores como en macrófagos, ya que posee una potente actividad antiinflamatoria, lo que podría ser fundamental para mitigar la actividad protumoral provocada por un estadio inflamatorio crónico de células cancerosas o macrófagos asociados a tumores (Ruzzolini et al., 2021). 5.5. Propiedad antiinflamatoria La inflamación es una respuesta natural del sistema inmunológico para proteger el cuerpo contra infecciones, daños en el tejido y estrés. Numerosos estudios han confirmado que las citocinas como la IL-6, IL-1β y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α), desempeñan un papel fundamental en la inflamación y daño tisular. Estas citocinas pro-inflamatorias se activan a través de diversas vías de 21 señalización, incluyendo NF-κB y las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), como c-Jun NH2 terminal cinasa (JNK), p38 cinasa y cinasa regulada por la señal extracelular (ERK), fundamentalmente (Aupperle et al., 2001; McInnes y Schett, 2011). El factor de transcripción NF-κB es de gran importancia en la función biológica y la patogenia de desórdenes inflamatorios y autoinmunes. NF-κB regula la expresión de numerosos genes que codifican moléculas involucradas en el proceso inflamatorio, como ciclooxigenasa-2 (COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), prostaglandina E sintasa-1 microsomal (m-PGES-1) y citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17 e IL-23 (Sun et al., 2013; Vezza et al., 2017). La activación de NF-κB está regulada por la vía de las MAPK (Hoesel et al., 2013). En su estado inactivo, los factores de transcripción de la vía MAPK residen en el citoplasma, pero cuando se activan, son fosforilados y a su vez fosforilan y activan a NF-κB. Esto promueve la transcripción de genes responsables de la activación de células inflamatorias e inmunes, y la expresión de proteínas mediadoras clave (Hoesel et al., 2013). En resumen, como podemos también observar en la figura 8, el factor de transcripción NF-κB y la vía de señalización de las MAPK juegan un papel central en la regulación de la respuesta inflamatoria, lo que los convierte en importantes blancos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Figura 8: Esquema del mecanismo antiinflamatorio de compuestos fenólicos (Tomado de Cárdeno et al.,2013). El efecto antiinflamatorio de OLE esta mediado por su capacidad de inhibir la actividad proinflamatoria de la COX-2 e iNOS, así como modular diversas vías de señalización 22 MAPK, esto se logra mediante la alteración de los procesos redox en células inmunes sensibles (Cárdeno et al., 2013). A continuación, en la tabla 4, se incluyen los estudios in vitro e in vivo más significativos que avalan la actividad antiinflamatoria de OLE. Tabla 4: propiedad antiinflamatoria de la hoja de olivo. Modelo experimental Fuente empleada Concentraci ón empleada Efecto y mecanismo de acción Referencia Bibliográficas Ensayos in vitro Células epiteliales endoteliales senescentes (HUVEC) tratadas con lipopolisacáridos y células de las vías respiratorias pequeñas (hSAEC) tratadas con ácido poliinosínico. -OLE acuoso -Oleuropeína aglicona obtenida de OLE (OA) -Oleaceína obtenida de OLE (OC) -OLE: 4 μg/mL -OA: 5 μM -OC: 5 μM Se mostró que tanto OLE como sus dos compuestos individuales OC y OA, cada uno mostró la capacidad de controlar y prevenir la respuesta inflamatoria mediante la mejora de los marcadores (IL-1β, TNF-α, IL-8, ICAM, VCAM) y reduciendo la liberación de IL-6 en todos los modelos celulares, particularmente en aquellos asociados con infecciones respiratorias virales. Silvestrini et al., 2023 Ensayos ex vivo Modelo de inflamación crónica de bajo grado inducida por palmitato en macrófagos murinos (RAW 264.7) OLE etanólico 0.1 y 0.2 mg/mL OLE suprimió la inducción de mediadores proinflamatorios, mientras que mejoró la citocina antiinflamatoria (IL- 10). Promovió la regulación del estado de los macrófagos M1 hacia células M2 (menos inflamatoria) y así una mejora en la De Cicco et al., 2020 23 inflamación asociada a la obesidad. Ensayos in vivo Inflamación en ratas albinas Wistar con gastritis inducida por HCl/etanol. OLE 200-300 mg/kg Se atenuó la respuesta inflamatoria mediante la disminución de las expresiones del NF- κB, COX2 y TNF-α así como controlando iNOS e IL- 1β en la mucosa gástrica. Al-Quraishy et al., 2017 Daño renal e inflamación inducida por la ciclofosfamida en el riñón de ratas Wistar macho. OLE 200mg/kg peso corporal. Se suprimió los marcadores proinflamatorios y proapoptóticos NF-κB, Bax, Citocromo c y caspasa-3. ALHaithloul et al., 2019 Inflamación del tejido cardiaco en ratas con diabetes. OLE acuoso 100, 200 y 400mg/kg Los niveles de IL-1β y TNF-α y el número de células inflamatorias infiltradas, se redujeron en los tejidos cardiacos de los grupos tratado con OLE en comparación con las ratas diabéticas. Asghari et al., 2022 5.6. Propiedad antioxidante Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno se producen constantemente en el cuerpo humano. Son esenciales para muchos mecanismos celulares como la producción de energía, la señalización química y la función inmunológica. Su producción está controlada por enzimas como superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa y catalasa (CAT). Sin embargo, cuando hay un exceso en la producción de estas especies reactivas, puede ocurrir un daño oxidativo a nivel celular. Este daño celular está relacionado con un mayor riesgo de enfermedades crónicas como enfermedades cardiovasculares y cáncer (Borjan et al., 2020). Es por ello por lo que, la capacidad antioxidante de OLE ante radicales libres sea de mayor interés. Destacar que, tanto su habilidad para eliminar radicales libres de oxígeno como su capacidad quelante sobre iones metálicos como el cobre (Cu) y el hierro (Fe), los cuales catalizan reacciones que generan radicales libres, parecen ser las razones por las cuales protege las membranas de la peroxidación de los lípidos (Cicerale et al., 2012 ;Romani et al.,2019). 30 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Abaza L, Taamalli A, Arráez-Román D, Segura-Carretero A, Fernández-Gutierrérez A, Zarrouk M et al. Changes in phenolic composition in olive tree parts according to development stage. Food Res Int. 2017;100:454-461. Abunab H, Dator WL, Hawamdeh S. Effect of olive leaf extract on glucose levels in diabetes-induced rats: A systematic review and meta-analysis. J Diabetes. 2017;9:947-57. Ahmad-Qasem MH, Ahmad-Qasem BH, Barrajón-Catalán E, Micol V, Cárcel JA, García-Pérez JV. 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