Estudio clínico y epidemiológico de un brote nosocomial producido por klebsiella oxytoca productora de IMP-8

1 TESIS DOCTORAL AUTOR Sal ado Ve ga a López DIRECTORES Jesús Rod íguez Baño Ál a o Pascual He nández P o eso i ula Ca ed á ico de Mic obiología Depa amen o de Medicina Uni e sidad de Se illa Uni e sidad de Se illa Es udio clínico y epidemiológico de un b o e nosocomial p oducido po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 2 Los Doc o es Jesús Rod íguez Baño, P o eso Ti ula del Depa amen o de Medicina de la Uni e sidad de Se illa, y Ál a o Pascual He nández, Ca ed á ico de Mic obiología de la Uni e sidad de Se illa, CERTIFICAMOS: Que la esis pa a op a al g ado de Doc o po la Uni e sidad de Se illa que lle a po í ulo: “Es udio clínico y epidemiológico de un b o e nosocomial p oducido po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8”, ha sido ealizada po D. Sal ado Ve ga a López bajo nues a supe isión, conside ando que eúne los equisi os necesa ios pa a su p esen ación. Y pa a que cons e donde p oceda i mamos el p esen e ce i icado en Se illa a 18 de Sep iemb e de 2015. Jesús Rod íguez Baño Ál a o Pascual He nández B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 3 Ag adecimien os Es a esis doc o al es el inal de una la ga ayec o ia y el esul ado del abajo de muchas pe sonas impo an es pa a mí. En p ime luga quisie a ag adece p o undamen e a mis di ec o es de esis, Jesús Rod íguez Baño y Ál a o Pascual He nández, la opo unidad de pode abaja y ap ende con ellos. Ha sido una expe iencia única que me ha en iquecido p o esionalmen e más que cualquie o a que haya enido en el pasado. Todas y cada de las con e saciones y comen a ios que he compa ido con ellos han sido de g an alo . Y en lo pe sonal, me he sen ido siemp e cómodo, escuchado y espe ado. Hay dos pe sonas a las que ambién quie o exp esa mi since o ag adecimien o. Una de ellas es Ma ía del Ca men Domínguez Jiménez. Sin duda, a ella debemos odos que el b o e nosocomial en el que se basa es a esis pudiese se e adicado. A su pe se e ancia, p o esionalidad y capacidad de abajo. Además, es una buena amiga que siemp e ha es ado dispues a a enseña me, escucha me, anima me, discu i me y hace lo que hicie a al a pa a que mejo a a. Muchas g acias. La o a pe sona es Ma ía Ca men Conejo Gonzalo. Además de su con ibución du an e odo el abajo de in es igación, ha e isado la esis de o ma desin e esada y ha apo ado de o ma excepcional al esul ado inal. G acias. Jus o es aco da se de donde es án nues os p incipios. Y los míos es án en el g upo de in es igación de Hepa i is í icas y SIDA, lide ado po Juan An onio Pineda Ve ga a. G an pa e de lo que soy hoy se lo debo a él y a pe sonas como José Ángel Ga cía Ga cía y José An onio Mi a Esca i. A Juan Co zo Delgado y Jesús Gómez Ma eos les debo la pasión po las En e medades In ecciosas. Pe o nada e es sin u amilia. Y yo, sin duda, soy un buen ejemplo. A mi pad e, siemp e a en o en la somb a, sin hace mucho uido. A mi mad e, a la que cada ez admi o más, capaz de hace lo que hicie a al a pa a impulsa me e inmune a la en e medad y al desalien o. Pa a el inal dejo lo más impo an e. Mis dos niños, Ca men y Fe nando, que son mi luz. Y mi o a mi ad, Fadia. Sin ella nada es posible y mucho menos e mina es e abajo. Me ha apoyado, animado y ha ido siemp e po delan e, allanado el camino pa a que yo pudiese a anza y llega a es a y odas las me as. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 4 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Indice de Ab e ia u as 5 INDICE DE ABREVIATURAS y SIGLAS BAR = Bajan e de aguas esiduales de la unidad de cuidados in ensi os. BLEE = β-lac amasa de espec o ex endido. CMI = Concen ación mínima inhibi o ia. CVC = Ca é e enoso cen al. DE = Des iación es ánda . EA = Es udio ambien al. EP= Es udio del pe sonal sani a io. g = G amo. h = Ho a. KPC = Klebsiella pneumoniae ca bapenemasa. KOXIMP-8 = Klebsiella oxy oca p oduc o a de ca bapenemasa IMP-8. L = La abo de la unidad de cuidados in ensi os. MBL = Me alo-β-lac amasa. mg = Milig amo. ml = Milili o. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Indice de Ab e ia u as 6 mm = Milíme o. L = Li o. NAVM = Neumonía asociada a en ilación mecánica. NDM = Nue a Delhi MBL. PBP = P o eínas ijado as de penicilinas (penicillin-binding p o eins). PFGE = Elec o o esis en gel de campo pulsan e (Pulsed- ield gel elec opho esis). PPCL = P o ocolo pa a la p e ención y con ol de Legionella. RIQ = Rango in e cua ílico. pm = Re oluciones po minu o. spp = Especies. UCI = Unidad de cuidados in ensi os. 7 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Indice del Con enido 8 INDICE DEL CONTENIDO Índice de ab e ia u as y siglas.....................................................................................5 Índice del con enido......................................................................................................8 1. Tesis como compendio de a ículos p e iamen e publicados............................13 2. In oducción gene al..........................................................................................15 2.1 Epidemiología de Klebsiella spp...............................................................17 2.2 Cuad os clínicos........................................................................................18 2.2.1 Neumonías comuni a ias..............................................................19 2.2.2 Abscesos hepá icos......................................................................19 2.2.3 Bac e iemias comuni a ias............................................................20 2.2.4 Va iabilidad geog á ica de las in ecciones comuni a ias po Klebsiella spp................................................................................21 2.2.5 In ecciones nosocomiales.............................................................22 2.3 Fac o es de pa ogenicidad.......................................................................24 2.3.1 An ígeno capsula .........................................................................24 2.3.2 Fimb ias........................................................................................24 2.3.3 Resis encia al sis ema del complemen o......................................25 2.3.4 Side ó o os...................................................................................25 2.3.5 Resis encia a an imic obianos......................................................26 2.3.5.1 An imic obianos β-lac ámicos..........................................27 2.3.5.2 β-lac amasas....................................................................29 2.3.5.2.1 Ca bapenemasas....................................................32 2.4 Aspec os no acla ados.............................................................................36 2.4.1 B o es nosocomiales....................................................................36 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Indice del Con enido 9 2.4.2 T a amien o...................................................................................38 3. A ículos publicados………………………………………………………………….39 3.1 Was ewa e d ainage sys em as an occul ese oi in a p o ac ed clonal ou b eak due o me allo-β-lac amase-p oducing Klebsiella oxy oca....................................................................................................42 3.2 Lessons om an ou b eak o me allo-β-lac amase-p oducing Klebsiella oxy oca in an in ensi e ca e uni : he impo ance o ime a isk and combina ion he apy..................................................................................52 3.3 P olonged ea men wi h la ge doses o os omycin plus ancomycin and amikacin in a case o bac e aemia due o me hicillin- esis an S aphylococcus epide midis and IMP-8 me allo-β-lac amase-p oducing Klebsiella oxy oca......................................................................................62 4. Resumen de los a ículos publicados..............................................................66 4.1 Obje i os de la in es igación.....................................................................67 4.2 Ma e ial y Mé odos...................................................................................68 4.2.1 Luga de ealización del es udio...................................................68 4.2.2 Ci cui o de agua en la UCI............................................................68 4.2.3 Desc ipción del B o e....................................................................69 4.2.4 Pacien es......................................................................................69 4.2.5 Diseño de los es udios ealizados................................................69 4.2.6 De iniciones y a iables................................................................71 4.2.7 In es igación de pacien es, ambien e y p o esionales sani a ios y medidas de con ol.......................................................................72 4.2.8 Te apia an imic obiana.................................................................74 4.2.9 Es udios mic obiológicos..............................................................75 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 16 Den o de la amilia En e obac e iaceae, el géne o Klebsiella incluye las especies K. pneumoniae (subespecies pneumoniae, ozaenae y inoscle oma is), K. g anuloma is, K. singapo ensis, K. a iicola y K. oxy oca (1). Son bacilos g amnega i os inmó iles, anae obios acul a i os, que se ca ac e izan po una apa iencia g ande en la inción de G am y o ma g andes colonias de aspec o mucoide. Desde el pun o de is a médico su impo ancia adica en el papel que ienen, undamen almen e K. pneumoniae y K. oxy oca, como pa ógenos humanos. Clásicamen e se asoció K. pneumoniae a la neumonía de F iendlände , elacionada con el alcoholismo y con hallazgos adiológicos ca ac e ís icos (2, 3). Pe o es po su compo amien o como pa ógeno opo unis a po lo que es e géne o se ha con e ido en uno de los p o agonis as indiscu ibles den o de las in ecciones asociadas a la asis encia sani a ia (4, 5). El p og esi o aumen o de las en e medades c ónicas, la inmunodep esión y los p ocedimien os ag esi os, la capacidad de es e géne o de bac e ias pa a p oduci una amplia a iedad de in ecciones, adap a se al ambien e nosocomial, adqui i de e minan es de esis encia en e a dis in os an imic obianos y disemina se explican es a si uación y son el pun o de pa ida que jus i ica es a esis doc o al: a anza en el conocimien o de algunos aspec os epidemiológicos y clínicos elacionados con Klebsiella spp. Pa a ello se ealiza una pues a al día de los aspec os más ele an es de es e géne o, desc ibiendo algunos aspec os no acla ados y cómo a a és de un b o e nosocomial se abo da on dichas á eas de ince idumb e, dando luga a las es publicaciones que cons i uyen el cue po de es a esis doc o al. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 17 2.1 Epidemiología de Klebsiella spp Las bac e ias del géne o Klebsiella son muy ubicuas en la na u aleza. Se encuen an ácilmen e an o en supe icies secas (6) como húmedas (7), ege ales (8), ca ne (9) e incluso agua po able (10). En humanos, Klebsiella spp. o ma pa e de la lo a no mal del ac o gas oin es inal (11) y puede coloniza ecuen emen e el apa a o espi a o io supe io (12) y ocasionalmen e la piel, donde sin emba go no puede conside a se un miemb o de la lo a sap ó i a (13). Po o o lado, es e géne o suele se un componen e habi ual del ambien e hospi ala io, donde la asa de pacien es colonizados se mul iplica, en po cen ajes de has a el 77% en heces (14-16), de o ma di ec amen e p opo cional al iempo de es ancia y sob e odo al uso p e io de an imic obianos (15). El p incipal ese o io hospi ala io es el ac o gas oin es inal de los pacien es colonizados (17), desde donde se disemina con acilidad, siendo especialmen e signi ica i a su capacidad pa a p oduci b o es nosocomiales (18, 19). De es os, son de especial impo ancia los p oducidos po cepas esis en es a los an imic obianos habi uales. Ya en la década de los se en a se desc ibie on b o es p oducidos po cepas con de e minan es de esis encia en e a aminoglucósidos (20, 21). A pa i de 1982, comenza on a desc ibi se b o es po K. pneumoniae y, en meno medida, K. oxy oca esis en es a an imic obianos β-lac ámicos incluyendo ce alospo inas, median e la p oducción de enzimas β-lac amasas de espec o ex endido (BLEE) (22-24) que han llegado a disemina se mundialmen e a lo la go de las décadas siguien es (25). A es a si uación se ha unido en los úl imos años la diseminación de cepas p oduc o as de β-lac amasas con ac i idad en e a an imic obianos B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 18 ca bapenémicos (ca bapenemasas) que han con e ido a los b o es nosocomiales po Klebsiella spp. mul i esis en e a an imic obianos en una eme gencia sani a ia in e nacional (26). Un aspec o especialmen e ele an e es el de los clones denominados “de al o iesgo” que han expe imen ado una ápida diseminación mundial en pocos años. El mejo ejemplo es el clon ST258 de K. pneumoniae p oduc o a de Klebsiella pneumoniae ca bapenemasa (KPC) que ac ualmen e se conside a endémico en Es ados Unidos, Is ael, G ecia, I alia, Polonia y Colombia. O os ejemplos de clones de al o iesgo elacionados con el ST258 son el ST11 en China y B asil, el ST15 en I alia, Polonia y Colombia o el ST340 en B asil y G ecia (27). 2.2 Cuad os Clínicos Klebsiella spp. es capaz de p oduci mul i ud de cuad os clínicos di e en es an o de o igen comuni a io como nosocomial (5) (Tabla 1). Algunos de es os cuad os me ecen una a ención especial, ya sea po su impo ancia clínica o ca ac e ís icas di e enciales. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 19 2.2.1 Neumonías comuni a ias Ac ualmen e se conside a que Klebsiella spp. p oduce en e el 1 y el 5% de las neumonías adqui idas en la comunidad (5), si bien es cie o que son más ecuen es en de e minados países como Taiwan o Sudá ica (28). El cuad o se elaciona undamen almen e con dos cla os ac o es de iesgo: alcoholismo y diabe es (3, 29). Aunque puede se inespecí ica, en su p esen ación clásica la in ección es unila e al en 2/3 de las ocasiones y a ec a mayo i a iamen e al segmen o pos e io del lóbulo supe io de echo, con abombamien o de cisu a y ecuen e e olución hacia absceso pulmona y/o empiema (3, 30). Desde un pun o de is a clínico suele se una en e medad g a e, ecuen emen e bac e iémica y asociada a mal p onós ico (31). 2.2.2 Abscesos hepá icos En las úl imas dos décadas, Klebsiella spp. se ha desc i o como causan e ecuen e de abscesos hepá icos en Es ados Unidos (32), Eu opa (33) y Asia (34), especialmen e en Taiwan (35, 36). Es os cuad os, a di e encia de lo que suele ocu i en los p oducidos po Esche ichia coli u o as bac e ias, son p ima ios, es deci , no secunda ios a ocos en o as localizaciones. Po el con a io, es os abscesos hepá icos p ima ios suelen se causa de diseminación a o os ó ganos en un po cen aje de has a el 45% de los casos (35, 37, 38). Los ojos (33, 37, 38), meninges (35, 38), sis ema ne ioso cen al (35, 37) y pulmones (33, 35, 37) son las localizaciones me as ásicas más ecuen es. Es e cuad o cons i uye un B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 20 sínd ome en sí mismo que se ha conside ado como una en e medad eme gen e en los úl imos años. El cuad o es más ecuen e en homb es de mediana edad con diabe es melli us, que se conside a el p incipal ac o de iesgo (37). La o ma de p esen ación y al e aciones analí icas son inespecí icas. Más especí ica es la adiología, con ni el hid oaé eo hepá ico o gas en ena po a en adiog a ía simple de abdomen e in il ado al eola pulmona jun o con de ame pleu al en adiología simple de ó ax. En las imágenes de TAC, los abscesos suelen se uniloba es, mul iloculados y con p esencia de gas (34). Es e ipo de absceso iene mejo p onós ico que los p oducidos po o os mic oo ganismos an o en é minos de mo alidad como de iesgo de ecidi a (35, 39). 2.2.3 Bac e iemias comuni a ias En 1985 se publicó una la ga se ie española de bac e iemias po Klebsiella spp. donde se es ablecía que ap oximadamen e el 6,6% de odas las bac e iemias e an p oducidas po es e géne o, con una incidencia de 2,3 casos/1000 hospi alizaciones (40). Los p incipales ocos de in ección ue on: u ina io, espi a o io y bilia . En onces la mo alidad e a del 25% y el p incipal ac o de iesgo e a la diabe es melli us (41). Ac ualmen e la bac e iemia po Klebsiella spp. es de o igen comuni a io en el 36% de los casos ue a del sudes e asiá ico y has a más de la mi ad en esa á ea geog á ica, donde la in ección in aso a po Klebsiella spp. es B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 21 signi ica i amen e más p e alen e (42). El ac o de iesgo p incipal con inúa siendo la diabe es melli us. Los ocos in ecciosos subyacen es son los clásicos, con la excepción del absceso hepá ico (43) y la neumonía en Sudá ica (28). La mo alidad se si úa en o no al 10%. O o aspec o a ene en cuen a es la p esencia de bac e ias mul i esis en es en la comunidad. En es e sen ido, Lee e al. publica on una se ie de bac e iemias comuni a ias po K. pneumoniae p oduc o as de BLEE en la que obse a on un aumen o de la p e alencia de cepas p oduc o as de es as β- lac amasas desde el 6,6% en 2004 has a el 15% en 2008 (43). 2.2.4 Va iabilidad geog á ica de las in ecciones comuni a ias po Klebsiella spp Como se ha pues o de mani ies o, es e iden e que exis en di e encias geog á icas en la incidencia de las in ecciones comuni a ias po Klebsiella spp., siendo signi ica i amen e supe io en el sudes e asiá ico –especialmen e en Taiwan- y Sudá ica. Es as di e encias no han podido se de ini i amen e explicadas po las desigualdades en las asas de diabe es melli us o alcoholismo, po la meno accesibilidad a los cuidados sani a ios o po el más bajo ni el socioeconómico (44). Lo que sí se ha demos ado, es que exis en di e encias en elación a la i ulencia del mic oo ganismo en las dis in as zonas. Yu e al. ealiza on un es udio sob e 455 episodios de bac e iemia po K. pneumoniae en 7 países dis in os (45), comp obando que los se o ipos K1 y K2 e an signi ica i amen e más ecuen es en Taiwan y Sudá ica, así como en los casos B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 22 de neumonía y absceso hepá ico bac e iémico. Además, la dis ibución del eno ipo mucoide de las cepas seguía el mismo pa ón de ecuencia en los mismos si ios y pa ologías, undamen almen e en pacien es más jó enes y sin pa ología subyacen e. El eno ipo mucoide se ha asociado es echamen e con la p esencia del gen mpA ( egula o o mucoid pheno hype A), un gen egulado plasmídico implicado en la sín esis del polisacá ido ex acapsula . La o a ca ac e ís ica p esen e en p ác icamen e odas las cepas mpA posi i as ue la p oducción del side ó o o ae obac ina. Se ha demos ado que exis e una elación gené ica en e las cepas con es as ca ac e ís icas, que pos e io men e ha esul ado en un clon hipe i ulen o conocido como ST23 (46, 47) que es á diseminándose en los úl imos años ue a de sudes e asiá ico y Sudá ica (48). 2.2.5 In ecciones nosocomiales Klebsiella spp. ue el cua o mic oo ganismo aislado con mayo ecuencia en el es udio español de p e alencia de in ecciones nosocomiales EPINE 2014, con un po cen aje global del 7,9% (6,6% K. pneumoniae y 1,3% K. oxy oca) (49). Las in ecciones del ac o u ina io son las más ecuen es, en las que Klebsiella spp. cons i uye el quin o agen e in eccioso más p e alen e (50). O as in ecciones signi ica i as son la neumonía nosocomial, la bac e iemia o la in ección de he ida qui ú gica, jun o con o as menos ecuen es (Tabla 1). Las in ecciones nosocomiales po Klebsiella spp. se di e encian de las p oducidas en la comunidad undamen almen e en es aspec os: B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 23 1) Las cepas que las p oducen no p esen an la a iabilidad geog á ica obse ada en las cepas comuni a ias (45). 2) Los ac o es de iesgo de los en e mos son di e en es. Mien as que la diabe es melli us es más p e alen e en los en e mos con in ecciones comuni a ias, la plu ipa ología - undamen almen e la exis encia de una neoplasia-, la ins umen alización y los p ocedimien os ag esi os, lo son en los en e mos hospi alizados. Además, la g a edad de la in ección nosocomial es mayo . Todo ello explica que la mo alidad sea ambién signi ica i amen e mayo en la in ección nosocomial (42). 3) La ecuencia de cepas mul i esis en es. Además del aumen o p og esi o de las cepas p oduc o as de BLEE, Klebsiella spp. lide a ampliamen e la clasi icación de en e obac e ias con sensibilidad disminuida a ca bapenémicos, cons i uyendo ac ualmen e el 41% de los aislamien os de es e g upo de en e obac e ias en España (51). B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 24 2.3 Fac o es de pa ogenicidad Una de las azones que explica el papel p incipal de Klebsiella spp. como pa ógeno es la posesión de nume osos y a iados ac o es de pa ogenicidad que se mues an esumidamen e en la Figu a 1. 2.3.1 An ígeno capsula (K) El an ígeno capsula es á o mado po la p ominen e cápsula de polisacá idos, una acumulación de haces g uesos de es uc u as ib ila es que p o ege a la bac e ia de la agoci osis (52) y de los ac o es sé icos bac e icidas (53). Además, cons i uye una ba e a na u al pa a muchos an imic obianos. Exis en 77 se o ipos dis in os, de los que K1, K2, y en meno medida K4 y K5 han mos ado se los más i ulen os (44). 2.3.2 Fimb ias Dado que un p oceso c ucial en la isiopa ología de in ección po Klebsiella spp. es la adhesión a la mucosa del huésped, las imb ias cons i uyen o o ac o de pa ogenicidad impo an e. Es as p oyecciones no lagela es de la supe icie de la bac e ia son la base de la eacción que pe mi e clasi ica a las bac e ias en sensibles o esis en es a manosa dependiendo de si es e elemen o es capaz o no de inhibi la eacción de hemaglu inación (54). La imb ia más impo an e es la ipo B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 25 1, que ha demos ado se un componen e impo an e en la pa ogénesis de las pielone i is (55) y de las neumonías asociadas a en ilación mecánica (56). 2.3.3 Resis encia al Sis ema del Complemen o Las causas de la esis encia a la ac i idad bac e icida del sue o mediada po el Sis ema del Complemen o no es án comple amen e dilucidadas. En Klebsiella spp., se piensa que la cápsula de polisacá idos p o ege de la ac i ación del complemen o median e la exposición de es uc u as no suscep ibles de ac i a lo. Más aún, en algunos ipos capsula es de Klebsiella spp., las cadenas la e ales de lipopolisacá ido pueden es a expues as al ex e io . Sin emba go, aunque es as cadenas ienen la capacidad de ac i a el complemen o, és e se ac i a en las zonas más dis ales de las cadenas, haciendo que el complejo lí ico C5b-C9 se o me lejos de la memb ana bac e iana. De es a o ma se e i a su acción sob e la misma (57). 2.3.4 Side ó o os El hie o es un elemen o esencial pa a el c ecimien o bac e iano que, sin emba go, iene una disponibilidad muy baja en el ejido huésped debido a su cap ación in acelula a ca go de p o eínas como la e i ina, la hemoglobina o la hemoside ina. Po es a azón, la consecución de hie o lib e po pa e de la bac e ia es un ac o de pa ogenicidad cla e. Pa a consegui lo, las bac e ias sec e an p o eínas con al ísima a inidad po el hie o llamadas side ó o os (58). En el caso de Klebsiella spp., los side ó o os más impo an es son la B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 32 emba go, el dé ici de po inas puede aca ea un cos e biológico signi ica i o a la bac e ia y no suele se ans e ible, po lo que es os mecanismos no ep esen an un p oblema de salud pública an g a e como la p oducción en Klebsiella spp. de ca bapenemasas, -β-lac amasas con ac i idad en e ca bapenémicos-, debido a su con inua e olución y al a elocidad de diseminación in a e in e hospi ala ia, así como a las di icul ades que ep esen an su con ol y a amien o (26). 2.3.5.2.1 Ca bapenemasas La p ime a desc ipción de una ca bapenemasa den o de la amilia En e obac e iaceae se ealizó en 1993 a pa i de una cepa de E. cloacae p oduc o a de la enzima NmcA (76). Desde en onces se han desc i o una la ga a iedad de es as enzimas pe enecien es a las clases A, B y D de Amble (Tabla 3). Las ca bapenemasas de clase A desc i as pueden se de codi icación c omosómica (como po ejemplo, NmcA, Sme o SFC-1) o plasmídica (como KPC). Es as úl imas son las más impo an es de es e g upo (77). Se ca ac e izan po una hid ólisis e icien e de odos los ca bapenémicos y se inhibidas pa cialmen e po ácido cla ulánico. La diseminación de es as enzimas ha sido p ác icamen e global desde 1996 en que se desc ibió po p ime a ez (27, 78). Las de clase D es án ep esen adas undamen almen e po la enzima OXA-48. Desde su p ime a desc ipción en Tu quía en 2003 (79) se ha ex endido po el su y es e de Eu opa (zona medi e ánea) y Á ica (79, 80). En España es á B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 33 eniendo especial ele ancia, siendo ac ualmen e K. pneumoniae p oduc o a de OXA-48 la en e obac e ia esis en e a ca bapenémicos más ecuen emen e aislada (51). El o o g an g upo de ca bapenemasas son las MBL. Se ca ac e izan po deg ada odos los an imic obianos β-lac ámicos excep o el az eonam y po no se suscep ibles a la inhibición po los inhibido es de β-lac amasas con uso e apéu ico, aunque sí al ácido e ildiamino e aacé ico (26). Exis en muchos ipos di e en es de MBL, aunque los más impo an es son los siguien es: 1. Tipo VIM. Denominadas de es a o ma po habe sido desc i as po p ime a ez en Ve ona en 1997 (81). Se han desc i o a ias decenas de a ian es undamen almen e en Pseudomonas ae uginosa pe o ambién en Klebsiella spp. (82). Su diseminación en en e obac e ias no se ha asociado a clones conc e os, es ando ac ualmen e p esen e en nume osos países de Eu opa, Asia y Amé ica, an o en o ma de casos espo ádicos como en b o es nosocomiales (26, 83). 2. Tipo NDM. La p ime a desc ipción de es a enzima se ealizó en 2009, en un pacien e sueco que había sido hospi alizado en un hospi al de Nue a Delhi (84). Desde en onces es á desa ollando una espec acula diseminación mundial, es ando ac ualmen e p esen e en odos los con inen es, especialmen e en India y Pakis án, que son conside adas como el ese o io p ima io de bac e ias p oduc o as de NDM. Su diseminación es á muy ligada a los iajes in e nacionales y a la a ención médica en es os B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 34 pacien es en el su y sudes e asiá icos (85). No obs an e, la diseminación in a y en e países de casos no elacionados con Asia ha sido sob adamen e demos ada (86). 3. Tipo IMP. Es e ipo de MBL ue la p ime a que se desc ibió asociada a plásmidos. Fue en Japón en 1988 en una cepa de P. ae uginosa (87). Es una MBL que p edominó inicialmen e en bacilos g amnega i os no e men ado es y Se a ia ma cescens (88) y p og esi amen e se ha ido desc ibiendo, cada ez con más ecuencia, en en e obac e ias y p incipalmen e en Klebsiella spp. (77, 89). Los genes codi icado es de las más de 40 a ian es iden i icadas (h p://www.mbled.uni-s u ga .de/) se encuen an gene almen e en case es gené icos den o de in eg ones de clase 1 jun o con o os de e minan es de esis encia (82), con i iendo de es a o ma la habi ual mul i esis encia de es as cepas. Es os in eg ones o man pa e de ansposones o plásmidos conjuga i os que explican su ansmisión ho izon al. La e olución de las MBL ipo IMP en Klebsiella spp. has a el inicio del b o e que se abo da en es e p oyec o (2009) se ep esen a en la Figu a 2. En 1998, No dmann publicó una e isión sob e esis encia en en e obac e ias en la que se desc ibía IMP-1 en Klebsiella spp. limi ada a Japón (90), e i iéndose a los p ime os casos desc i os en 1996 an o en K. pneumoniae como en K. oxy oca (91). No obs an e, en 1996 ambién ue aislada en una cepa de K. pneumoniae en Singapu (92). En 1998 se ealizó la p ime a desc ipción de la a ian e IMP-8 en una cepa de K. pneumoniae en Taiwan (93) y un año más a de se desc ibió el B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 35 p ime b o e nosocomial po K. pneumoniae p oduc o a de IMP-8 en el mismo cen o sani a io (94). Has a 2003 no se desc ibió el p ime caso de K. pneumoniae p oduc o a de IMP, en es e caso IMP-1, ue a de Asia, -en B asil-, (95) y en 2004 el p ime b o e nosocomial en Aus alia, que in oluc ó a a ias especies de bac e ias g amnega i as que compa ían un mismo plásmido po ado de blaIMP-4 (96). Más hacia occiden e, en 2003 se aisló el p ime caso de IMP-1 en una cepa de K. pneumoniae en Tu quía (97) y en 2009 la p ime a cepa de K. pneumoniae p oduc o a de IMP-4 en Es ados Unidos (98). Has a esa echa no se había desc i o ningún caso en España. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 36 2.4 Aspec os no acla ados En es e abajo desc ibimos un b o e clonal p oducido po una cepa de K. oxy oca mul i esis en e ca ac e izada an e io men e como la p ime a de la amilia En e obac e iaceae p oduc o a de la ca bapenemasa IMP-8 en España (99), que además e a hipe p oduc o a de OXY (denomina emos a es a cepa como KOXIMP- 8). En el con ex o de es e b o e se ealizó es e p oyec o de in es igación con el obje i o de a anza en el conocimien o de a ios aspec os de los de allados an e io men e en es a in oducción: 2.4.1 B o es nosocomiales Los b o es nosocomiales po Klebsiella spp. ocu en habi ualmen e en unidades de cuidados in ensi os (UCI) (5), es án asociados a una signi ica i a mo alidad (100) y son gene almen e de na u aleza clonal (101-104). No obs an e, ambién se han desc i o b o es causados po dis in os clones de la misma especie o incluso po dis in as especies que compa en el mismo plásmido epidémico (105, 106). Exis en una se ie de medidas es ablecidas pa a en en a se a es os b o es (107). Desg aciadamen e, és as no bas an en muchas ocasiones pa a con ola adecuadamen e el p oblema, de mane a que los b o es se p olongan a lo la go del iempo e incluso se diseminan desde unos disposi i os asis enciales a o os (104, 108). Uno de los p oblemas de la al a de e ec i idad de las medidas B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 37 es la necesidad de mayo in o mación sob e aspec os de la epidemiología clínica de es os b o es. Conc e amen e, los ac o es de iesgo de colonización en el con ex o de b o es en los que los indi iduos colonizados cons i uyen el p incipal ese o io de la bac e ia (que es lo más ecuen e), no es án adecuadamen e es ablecidos. Los más conocidos pa ecen se las en e medades de base, la g a edad de la en e medad que el pacien e es é su iendo en ese momen o o los p ocedimien os diagnós icos o e apéu icos ag esi os (100, 109-114). No obs an e, la ecuen e al a de in o mación especí ica di icul a la in e p e ación de los da os del b o e, incluyendo la adecuada ca ac e ización epidemiológica (si uación de epidemia o endemia, ese o ios, mecanismos de ansmisión, e c.). O os aspec os impo an es no dilucidados son la impo ancia del iempo en iesgo o la in luencia de la p esión de colonización (113). Y po supues o, la impo ancia de la exposición p e ia a an imic obianos ambién es un asun o pendien e de es ablece adecuadamen e (100, 111, 113, 115-118). Po o o lado, la li e a u a médica no ha p es ado excesi a a ención a la po encial impo ancia de los ese o ios ambien ales den o de la complejidad epidemiológica de es os b o es, p obablemen e debido a que se les ha conside ado adicionalmen e mucho menos impo an es en compa ación con el ese o io humano cons i uido po los pacien es in ec ados y/o colonizados (103- 105). B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 38 2.4.2 T a amien o O a de las g andes necesidades es mejo a el conocimien o sob e el a amien o óp imo de las in ecciones p oducidas po bac e ias esis en es a ca bapenémicos (119). Los da os ecien es sugie en que la e apia combinada puede se supe io a la mono e apia (120). La azón p incipal es la e idencia expe imen al y clínica de que la mono e apia puede es a asociada a peo es esul ados clínicos (120, 121) o a no p e eni el desa ollo de esis encia du an e el a amien o (122). Sin emba go, el e ec o de las dis in as combinaciones sob e bac e ias y ca bapenemasas especí icas no es á dilucidado (123). Es po ello que cualquie da o en elación a e apia combinada, especialmen e sob e cepas especí icas, iene un alo impo an e. El papel especí ico de cada an imic obiano ampoco es bien conocido. Los p opios ca bapenémicos son obje o de g an con o e sia debido a que un impo an e núme o de cepas de Klebsiella spp. p oduc o as de ca bapenemasas, especialmen e MBL, p esen an alo es de concen ación mínima inhibi o ia (CMI) de ca bapenémicos ela i amen e bajos, incluso a eces den o del ango de lo sensible de acue do a los pun os de co e de sensibilidad ac uales (124), lo que pod ía pe mi i su uso en el a amien o. No obs an e, los da os clínicos son con adic o ios y limi ados casi exclusi amen e a cepas de K. pneumoniae p oduc o as de KPC o VIM (89). B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 In oducción 39 O o g upo de an imic obianos de e icacia con o e ida son los aminoglúcosidos, cuya impo ancia adica en que pueden pe manece ac i os en e a muchas cepas mul i esis en es p oduc o as de ca bapenemasas (89). La p incipal uen e de con o e sia adica en su uso en in ecciones dis in as a las del ac o u ina io, donde adicionalmen e se han conside ado an imic obianos in e io es a los β-lac ámicos y quinolonas (125). Po úl imo, la os omicina es un an ibió ico ac i o en e a muchas cepas mul i esis en es cuyo p incipal incon enien e es el iesgo de que se desa ollen esis encias du an e el a amien o en mono e apia (126). La expe iencia clínica con es e an ibió ico es muy limi ada. Pese a ello, su po encial papel en e apia combinada con o os an imic obianos es una opción muy p ome edo a que hay que dilucida . B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 40 3. ARTÍCULOS PUBLICADOS B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 41 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 48 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 49 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 50 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 51 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 52 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 53 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 54 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 55 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 56 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 57 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 A ículos publicados 64 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 65 B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 66 4. RESUMEN DE LOS ARTICULOS PUBLICADOS B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Obje i os de la In es igación 67 4.1 Obje i os de la In es igación - Desc ibi la e olución epidemiológica de un b o e clonal de K. oxy oca p oduc o a de MBL IMP-8 e hipe p oduc o a de OXY: o Cu a epidémica. o Medidas de con ol y su impac o sob e la e olución del b o e. o Es udios ambien ales. o Es udio del pe sonal sani a io. o Consumo de an imic obianos. - Desc ibi los aspec os clínicos y p onós icos de los pacien es con in ección y/o colonización po K. oxy oca p oduc o a de MBL IMP-8 e hipe p oduc o a de OXY den o de un b o e clonal. - In es iga los ac o es asociados con la in ección y/o colonización po K. oxy oca p oduc o a de MBL IMP-8 e hipe p oduc o a de OXY den o de un b o e clonal. - Desc ibi el a amien o de las in ecciones po K. oxy oca p oduc o a de MBL IMP-8 e hipe p oduc o a de OXY den o de un b o e clonal. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Ma e ial y Mé odos 68 4.2 Ma e ial y Mé odos 4.2.1 Luga de ealización del es udio: El es udio ue ealizado en la UCI del Hospi al de La Me ced, si uado en Osuna (Se illa). Se a a de un hospi al coma cal de 240 camas, cuya UCI iene ocho camas: cua o boxes con capacidad de aislamien o g acias a que disponen de una pue a de c is al, nume ados como 1, 4, 5 y 8, y cua o camas sepa adas po co inas (más es posibles adicionales si uadas en una habi ación anexa a la p opia unidad). Es a UCI ecibe unos 350 ing esos anuales y su es uc u a se mues a en la Figu a 3. 4.2.2 Ci cui o de agua en la UCI El apo e del agua po able y la e i ada de las aguas esiduales en la UCI se ealizaban a a és de 11 la abos (L) si uados como se indica en la Figu a 3 (L1 a L11). Cada la abo desaguaba a un bajan e de aguas esiduales (BAR) nume ado igual que los la abos, sal o el L6 y L7 que desaguaban a a és de la misma ube ía de desagüe al BAR5, al igual que el L5; el L8 y el L9 desaguaban en el BAR7 y el L10 y L11 que lo hacían en el BAR8. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Ma e ial y Mé odos 69 4.2.3 Desc ipción del b o e El p ime caso del b o e ue de ec ado en ma zo de 2009 y el úl imo en no iemb e de 2011. El b o e se desa olló en 4 oleadas (Figu a 4): oleada 1 (ma zo/2009 – mayo/2009); oleada 2 (sep iemb e/2009 – ab il/2010); oleada 3 (sep iemb e/2010 – ab il/2011) y oleada 4 (sep iemb e/2011 – no iemb e/2011). 4.2.4 Pacien es La in es igación incluyó odos los pacien es ing esados en la UCI du an e el pe íodo del b o e y pa icula men e los pacien es in ec ados y/o colonizados po KOXIMP-8 du an e el b o e (Figu a 5). 4.2.5 Diseño de los es udios ealizados Pa a el cumplimien o de los obje i os del p oyec o se ealiza on 3 es udios: 1) Un es udio epidemiológico desc ip i o del b o e y las medidas de con ol lle adas a cabo, siguiendo las ecomendaciones ORION (127). 2) Un es udio de casos y con oles en los pe íodos que ocupa on las oleadas 1 y 2 (ma zo/2009 – ab il/2010) pa a es udia los ac o es de iesgo de adquisición de KOXIMP-8. En es e pe íodo se conside ó que los pacien es B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Ma e ial y Mé odos 70 in ec ados y/o colonizados e an el p incipal ese o io del b o e y la ansmisión c uzada el p incipal mecanismo de ansmisión. Las úl imas dos oleadas no ue on incluidas dado que en ese pe íodo se conside ó el ese o io ambien al como el p incipal ese o io del b o e. Pa a es e es udio se de inió como caso a odo pacien e ing esado en la UCI que hubiese sido diagnos icado de in ección y/o colonización po KOXIMP-8 du an e el pe íodo an e io men e especi icado. Po cada caso se selecciona on dos con oles escogidos de o ma alea o ia de en e aquellos pacien es que hubiesen sido ing esados en la UCI en los 3 días an e io es o pos e io es a la echa de ing eso del caso co espondien e. Solamen e los pacien es ing esados du an e al menos 48 ho as y que hubiesen sido some idos a cul i os de igilancia ac i a (c ibado) pa a la de ección de colonización po KOXIMP-8 pudie on se seleccionados como con oles. 3) Un es udio p ospec i o de coho e pa a la desc ipción clínica y del p onós ico de los casos de in ección, incluyéndose en el mismo a odos los pacien es que su ie on una in ección po KOXIMP-8 du an e odo el b o e, es deci , desde ma zo/2009 has a no iemb e/2011. Los pacien es ue on seguidos du an e 30 días desde la echa de diagnós ico de la in ección. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Ma e ial y Mé odos 71 4.2.6 De iniciones y a iables Se conside a on pacien es in ec ados aquellos que p esen aban signos de in ección ac i a causada po KOXIMP-8, según los c i e ios clínicos y mic obiológicos de los Cen e s o Diseases Con ol and P e en ion (128), y colonizados el es o. Los siguien es da os ue on ecogidos de odos los pacien es: sexo, echa de nacimien o, se icio de o igen, cama donde ing esó en la UCI, como bilidades y su g a edad según el índice de McCabe (129), g a edad al ing eso en la UCI según el índice APACHE II (130), exposición a p ocedimien os in asi os (ca é e es ascula es, sonda u ina ia, en ilación mecánica, ci ugía), iempo en iesgo, p esión de colonización, e apia an imic obiana an es y después de la in ección y/o colonización po KOXIMP-8 y mo alidad. El iempo en iesgo ue conside ado como el núme o de días desde el ing eso en la UCI has a la echa de in ección y/o colonización po KOXIMP-8 en los casos, y has a la echa del al a de la UCI o mue e pa a los con oles. La p esión de colonización se de inió como el po cen aje de pacien es in ec ados y/o colonizados po KOXIMP-8 en cada momen o. Se calculó como sigue: (núme o de pacien es in ec ados y/o colonizados po KOXIMP-8 x 100) / ( o al de pacien es ing esados en la UCI). La exposición a es a a iable se midió como la mediana de las p esiones de colonización dia ias desde el ing eso en la UCI B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Ma e ial y Mé odos 72 has a la echa de in ección y/o colonización po KOXIMP-8 en los casos, y has a la echa del al a de la UCI o mue e pa a los con oles. La mediana de p esiones de colonización se omó como pun o de co e pa a clasi ica a los pacien es en aquellos some idos a al a o baja p esión de colonización. 4.2.7 In es igación de pacien es, ambien e y p o esionales sani a ios y medidas de con ol An es del comienzo del b o e, la única medida de con ol de la ansmisión de mic oo ganismos mul i esis en es en la UCI consis ía en la ealización de un c ibado median e cul i o de o is ec al y a íngeo a los pacien es con un ing eso supe io a un mes pa a la de ección de S aphylococcus au eus esis en e a me icilina, P. ae uginosa mul i esis en e y Acine obac e baumannii mul i esis en e. Du an e ese pe íodo, además se ealizaba aislamien o de con ac o de aquellos pacien es que mos aban in ección y/o colonización po dichos mic oo ganismos. Una ez iniciado el b o e, se ins au ó un p o ocolo de igilancia ac i a consis en e en un c ibado semanal y al al a de odos los pacien es, median e cul i o de o is ec al y a íngeo (o aspi ado aqueal en los pacien es con en ilación mecánica), pa a la de ección de KOXIMP-8. Además, du an e el b o e se ealiza on 6 in es igaciones ambien ales p incipales (Figu a 4, Tabla 4). Las p ime as se ealiza on sob e supe icies B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Ma e ial y Mé odos 73 secas, y pos e io men e se cen a on en ambien es húmedos. La me odología usada pa a la ealización de los es udios ambien ales se desc ibe más adelan e. Las medidas de con ol lle adas a cabo du an e el b o e se desc iben en la sección Resul ados, además de las medidas ambien ales expues as en la Tabla 4. Una in e ención u ina ia que se ealizaba en la UCI anualmen e e a el P o ocolo pa a la p e ención y con ol de Legionella (PPCL). La jus i icación pa a inclui la desc ipción de es e p o ocolo -que no ue implan ando a causa del b o e, sino que ya se ealizaba u ina iamen e de mane a p e ia- en es a sección se basa en su po encial impac o sob e la e olución del b o e. El PPCL en el Hospi al de La Me ced consis ía en la hipe clo ación del anque p incipal de suminis o de agua du an e 3 ho as median e clo o lib e de esiduos has a concen aciones en e 20 y 30 mg/L. Pos e io men e se hipe clo aban los pun os e minales de la ed de suminis o de agua (1-2 mg/L) du an e 2 ho as. Du an e el b o e se ealiza on 2 es udios de c ibado de colonización po KOXIMP-8 a odos los p o esionales sani a ios que abajaban en la UCI (Figu a 4). En la p ime a oleada se omó una mues a de o is a íngeo y en la e ce a una mues a de o is a íngeo y o o ec al. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 80 4.3 Resul ados En p ime luga se expond á la desc ipción epidemiológica del b o e. Pa a el es udio clínico, la Figu a 4 mues a los pacien es in ec ados y/o colonizados po la cepa de KOXIMP-8 a lo la go de odo el b o e y po an o incluidos en el es udio clínico del mismo. De un o al de 42 pacien es, 26 en e mos in ec ados y/o colonizados du an e las oleadas 1 y 2 o ma on pa e del es udio de casos y con oles. Los 14 en e mos que desa olla on in ección se es udia on den o de la coho e de en e mos in ec ados po KOXIMP-8 du an e el b o e en su conjun o (Figu a 5). 4.3.1 Desc ipción gene al del b o e Du an e los 31 meses que ocupó el b o e, un o al de 660 en e mos ue on ing esados en la UCI. Su dis ibución en las dis in as oleadas se mues a en la Figu a 5. Cua en a y dos (6,4%) ue on colonizados y/o in ec ados po KOXIMP-8 en algún momen o de su es ancia (Figu a 4, Tabla 5). De ellos, 14 p esen a on una in ección (33,3%). La mo alidad c uda de los pacien es in ec ados y/o colonizados po KOXIMP-8 ue del 44%. La densidad de incidencia de adquisición de KOXIMP-8 (casos po 100 pacien es/día) ue de 1,91 en la oleada 1, 1,24 en la oleada 2 y 0,82 en la oleada 3. El po cen aje de casos de ec ados median e cul i o de mues as de o is ec al se inc emen ó desde el 55,5% en la oleada 1 has a el 88,2% en la oleada 2 y el 83,3% en la oleada 3 (p=0,02). La mediana de iempo desde el ing eso del B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 81 pacien e has a la de ección de KOXIMP-8 ue de 8 (RIQ 6-37), 16 (RIQ 12-27) y 14 (RIQ 9-40) días en las oleadas 1, 2 y 3, espec i amen e (p=0,22). La oleada 4 no se ha incluido en es as compa aciones debido a que sólo ocu ie on 4 casos du an e ese pe íodo (Figu a 5). 4.3.2 Aislamien os de K. oxy oca p e ios al b o e La ecuencia absolu a bimensual de aislamien os de K. oxy oca en mues as clínicas de odo el hospi al había aumen ado desde una media de 2,08 casos du an e 2008 a ocho casos en los meses de ene o y eb e o de 2009, jus o an es del comienzo del b o e. De ellos, es se p oduje on en pacien es ing esados en la UCI, siendo una de las cepas p oduc o a de BLEE y esis en e a quinolonas y ime op im-sul ame oxazol, pe o comple amen e sensible a imipenem. De es os aislamien os no se pudie on ealiza más es udios debido a que no habían sido p ese ados. 4.3.3 Desc ipción del b o e y las medidas de con ol 4.3.3.1 Oleada 1 El 19 de ma zo de 2009, el Se icio de Mic obiología in o mó del aislamien o en dos mues as clínicas de dos en e mos ing esados en camas con iguas de la UCI (camas 7 y box 8, Figu a 3) de K. oxy oca que p esen aban un mismo eno ipo de esis encia, siendo esis en es a los ca bapenémicos. El 20 de ma zo se con i ma on es os esul ados. En ese momen o se decla ó la B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 82 si uación al Se icio de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía y se o mó un g upo de abajo cons i uido po miemb os de la Di ección del hospi al, Unidad de Medicina In e na, Mic obiología, Fa macia, UCI y Medicina P e en i a. Las p ime as medidas de con ol (medidas básicas) se pusie on en ma cha el 21 de ma zo, con inuándose en odas las demás oleadas del b o e (Figu a 4): - Vigilancia ac i a median e un c ibado semanal y al al a de odos pacien es, en el que se omaban mues as de o is ec al y a íngeo (sus i uido es e úl imo po un aspi ado aqueal de los pacien es some idos a en ilación mecánica). - Aislamien o de con ac o en boxes indi iduales de odos los pacien es colonizados y/o in ec ados po KOXIMP-8. - Re ue zo del p o ocolo de higiene de manos y o as medidas de con ol de ansmisión c uzada. - Sesiones educa i as pe iódicas sob e higiene de manos, p ecauciones de con ac o y desin ección. - Cambio dia io po pa e de odo el pe sonal sani a io de la UCI de uni o me y calzado sani a io. - Pues a en ma cha de un p o ocolo especí ico de limpieza y desin ección de supe icies que consis ió en dos limpiezas dia ias de oda la unidad u ilizando lejía a una concen ación del 0,5%. Pa a la desin ección de supe icies delicadas y apa a os elec ónicos se u ilizó una solución compues a po agen es su ac an es y amonios cua ena ios a una concen ación de 1,6-2% y 6%, espec i amen e. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 83 Como se ha mencionado, los p ime os aislamien os de cada pacien e ue on en iados al Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena (Se illa) pa a es udia las bases gené icas del pa ón de esis encia obse ado. En es e es udio se con i mó la na u aleza clonal del b o e y los mecanismos de esis encia a β- lac ámicos de la cepa epidémica. Nue e pacien es ue on a ec ados po KOXIMP-8 en es a oleada [p e iamen e no i icados (99)]. De ellos, dos (22,2%) desa olla on una neumonía asociada a en ilación mecánica (NAVM). Cua o pacien es (los dos in ec ados en e ellos) mu ie on, lo que supuso una mo alidad de 44,4% de los casos. El 28 de ma zo de 2009 se lle ó a cabo el p ime es udio ambien al (EA 1), en el que se ealizó un cul i o de mues as omadas de dis in as supe icies de la UCI. Todas las mues as ue on nega i as (Tabla 4, Figu a 4). De igual o ma, el 1 de ab il se omó una mues a de o is a íngeo a odo el pe sonal de la UCI, en lo que cons i uyó el p ime es udio del pe sonal sani a io (EP 1). En el cul i o de ninguna de es as mues as c eció KOXIMP-8 (Tabla 4, Figu a 4). El 5 de junio de 2009 se lle ó a cabo en el hospi al el PPCL median e el p ocedimien o desc i o de hipe clo ación del agua. El úl imo caso inciden e de es a oleada ue de ec ado el 20 de mayo de 2009. Seis semanas después (2 de julio de 2009) el úl imo pacien e colonizado B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 84 que pe manecía en la unidad ue asladado a o o hospi al. El b o e se c eyó e adicado. 4.3.3.2 Oleada 2 El 20 de agos o de 2009 eg esó al Hospi al de La Me ced el úl imo pacien e de la oleada 1 y ue ing esado de nue o en la UCI. De o ma inmedia a se oma on medidas de aislamien o de con ac o. Sin emba go, el 7 de sep iemb e de 2009 se aisló KOXIMP-8 a pa i de un hemocul i o de o o en e mo ing esado en la cama 7. En ese momen o se pusie on en ma cha odas las medidas básicas de con ol (Figu a 4). No obs an e, nue os casos ue on apa eciendo de o ma que en no iemb e la si uación es aba ue a de con ol. En ese momen o se consul ó con la Unidad de Ges ión Clínica de En e medades In ecciosas y Mic obiología del Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena y se aco dó pone en ma cha nue as medidas adicionales de con ol: - Es ablecimien o de coho es de pacien es colonizados y no colonizados, con sepa ación ísica de la UCI median e el ing eso de los casos en el Anexo a la unidad (Figu a 3). - Op imización del cocien e pe sonal de en e me ía/caso (2/1) y auxilia de en e me ía/caso (2,5/1). - Disponibilidad de un celado exclusi o en la UCI. - C eación de una subcomisión de u ilización de an ibio e apia que desaconsejó el uso de ca bapenémicos, sin lle a a cabo una es icción de su uso como al. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 85 - Es ablecimien o de un ci cui o de limpieza limpio-sucio. El EA 2 se lle ó a cabo en no iemb e de 2009 (múl iples mues as supe iciales) con esul ado nega i o. En ab il de 2010, la UCI pudo pe manece acía du an e 10 días. En ese pe íodo se comple ó el ci cui o de limpieza limpio-sucio, se sus i uye on odos los ómi es y se pin a on las pa edes. El 4 de junio de 2010, as la aplicación del PPCL median e una hipe clo ación del agua, se asumió de nue o que el b o e es aba con olado. El úl imo caso de es a oleada ue de ec ado el 20 de ab il de 2010. Hubo un o al de 17 en e mos a ec ados. Ocu ie on sie e casos de in ección: cua o bac e iemias p ima ias, dos NAVM y una in ección del ac o u ina io. Nue e (52,9%) de los pacien es a ec ados allecie on. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 86 4.3.3.3 Oleada 3 Después de cua o meses sin ningún caso, a inales de agos o de 2010, KOXIMP-8 ue aislada a pa i de una mues a clínica (aspi ado aqueal) de un pacien e que lle aba sólo cua o días ing esado en el box 5. A pa i del conocimien o de es e nue o aislamien o se ac i ó de nue o el p o ocolo de con ol del b o e y se pusie on en ma cha las medidas de con ol (básicas y adicionales) de o ma inmedia a (Figu a 4). Dada la escasa du ación del ing eso del pacien e en el que se aisló KOXIMP-8, se decidió in es iga median e cul i os de c ibado a o a en e ma que había p ecedido a es e p ime caso de la nue a oleada y que había pe manecido 50 días en el box 5. Es a en e ma, ya ue a de la UCI y que no había coincidido con ningún pacien e de la oleada 2, es aba colonizada y ue conside ada como el caso índice de es a oleada. A p ime os de oc ub e de 2010 se lle ó a cabo el EP 2 que consis ió en la oma de una mues a de o is ec al y a íngeo -lle ados a cabo po un sólo miemb o del pe sonal de en e me ía no elacionado con la UCI- a odo el pe sonal sani a io. KOXIMP-8 no se aisló de ninguna mues a (Figu a 4). En esa misma echa se lle ó a cabo el EA 3 que incluyó mues as ambien ales de los ómi es y de las supe icies al ededo de un caso. KOXIMP-8 ue aislada a pa i de las mues as omadas de la sonda esical y el es e oscopio u ilizados en ese pacien e. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 87 A inales de eb e o de 2011 el b o e seguía ue a de con ol, con 10 casos desde que se eac i a a en sep iemb e de 2010. El equipo de con ol decidió en onces ealiza un nue o es udio ambien al (EA 4) incluyendo mues as de luga es húmedos y no accesibles a la limpieza habi ual. Se es udia on odas las ube ías, bajan es y si ones de los la abos de la unidad. Todas las mues as ue on nega i as sal o las omadas del L6 (Figu a 4, Tabla 4). Se aisla on innume ables colonias de KOXIMP-8 de odas las mues as del L6 sal o las p oceden es del g i o y la ejilla del o i icio de desagüe de ebosamien o (Figu a 4). Las mues as de la ube ía de conexión en e el L6 y L7 ambién ue on posi i as. El 25 de eb e o de 2011 an o el L6 como odo su sis ema de desagüe ue on eliminados. La ube ía de conexión del L6 con el L7 ue sus i uida. La si uación an es y después de es a acción se mues a en la Figu a 6. A pa i de ese momen o sólo hubo dos nue os pacien es a ec ados po KOXIMP-8 en es a oleada. Ambos aislamien os se p oduje on en el box 5, 18 y 53 días después de la e e ida in e ención ambien al. Dado que el segundo caso ing esó después de que odos los casos y pacien es no a ec ados hubiesen abandonado la UCI, se decidió epe i la in es igación ambien al. El EA 5 incluyó de nue o odas las ube ías, si ones y bajan es de la unidad, así como mues as supe iciales del box 5 y del almacén en el que había es ado el L6 (Tabla 4). Las 18 mues as omadas ue on nega i as. Desde ese momen o no hubo nue os casos y el 18 de junio, as la aplicación del PPCL, el b o e se dio una ez más po con olado y las medidas de con ol cesa on. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 88 Hubo 12 casos en la oleada 3 incluyendo sólo es in ecciones ( odas NAVM). La mo alidad c uda ue del 41,6%. 4.3.3.4 Oleada 4 La úl ima oleada del b o e comenzó el 3 de sep iemb e de 2011 con el aislamien o de KOXIMP-8 a pa i de líquido ascí ico de una pacien e ing esada, o a ez, en el box 5. T as la eac i ación de las medidas de con ol se in es iga on odos los pacien es de la unidad, encon ándose o os dos pacien es colonizados. El 26 de sep iemb e, una ez que la pacien e índice abandonó el box 5, se decidió no ol e a ing esa pacien es en es e box. De igual o ma, una ez ealizada la limpieza e minal de ese box, se ealizó el EA 6: odas las supe icies del box 5 y el L5 comple o. De es e la abo se oma on 11 mues as (supe icies, g i o, ejillas, apón, ube ías y si ón). Todas las mues as (de supe icies y del L5) ue on nega i as. Sin emba go, el 5 de oc ub e se decidió aisla el BAR5 –al que oda ía desaguaban las ube ías ho izon ales de desagüe del L5 y L7- y sus i ui las ube ías ho izon ales de es os la abos. Las nue as ube ías ue on conec adas al BAR4 (Figu a 7). Desde ese momen o no ha habido nue os aislamien os de KOXIMP-8 en la UCI. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Resul ados 89 4.3.4 Aislamien os de K. oxy oca du an e el b o e Los aislamien os ob enidos a pa i de la oleada 2 mos a on un pa ón eno ípico de esis encia idén ico a los ca ac e izados en la p ime a oleada (99) y en odos se de ec ó el gen blaIMP-8. Asimismo, mos a on pe enece al mismo clon epidémico. A pa i de en onces (oleadas 3 y 4) sólo se es udia on algunas cepas de mues as clínicas seleccionadas al aza , así como odas las p o enien es de mues as de es udio ambien al. Todas e an po ado as del gen blaIMP-8 y mos a on el mismo pe il al es udia las median e PFGE. 4.3.5 El úl imo caso del b o e El úl imo caso del b o e no se p odujo en la UCI. Se a aba un pacien e a ón de 68 años que había ing esado el 12 de julio de 2011 pa a some e se a una ci ugía p og amada de cánce de colon. El pacien e p esen aba an eceden es de hipe ensión a e ial, dislipemia, en e medad ascula ce eb al –había su ido un ic us isquémico on al dos años an es- e hipe o ia benigna de p ós a a. En 1998 había sido some ido a una esección abdominope ineal a causa de un cánce de ec o po el que ecibió además adio e apia y quimio e apia. Desde en onces su ía episodios ecu en es de hema u ia a causa de una cis i is ac ínica. En junio de 2011 ue diagnos icado de una ecidi a del cánce . Po ese mo i o se plan eó ealiza una colec omía o al, que mo i ó el ing eso. Desg aciadamen e, 48 ho as después de la in e ención su ió una in ección in aabdominal y u o que se in e enido nue amen e, some iéndose a una B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 96 4.4 Discusión 4.4.1 Aspec os gene ales Es e abajo desc ibe uno de los b o es nosocomiales po Klebsiella spp. p oduc o a de ca bapenemasa más p olongados a ni el mundial, que pudo inalmen e se comple amen e e adicado (101-106, 110, 133-136). Y dado que se p odujo po una cepa clonal y en una pequeña unidad con muy poco in e cambio de pacien es con o as unidades, ep esen a un modelo excelen e pa a es udia la complejidad de la epidemiología de es os b o es. Así, hemos podido ca ac e iza el b o e de o ma de allada, e alua los mo i os del acaso de las medidas de con ol habi uales, e alua los ac o es de iesgo pa a la adquisición de la bac e ia, es udia las ca ac e ís icas clínicas de las in ecciones y, aunque de mane a limi ada po el bajo núme o de casos, es udia la espues a a los a amien os an imic obianos. 4.4.2 MBL ipo IMP La cepa causan e del b o e ue adecuadamen e ca ac e izada como la p ime a en e obac e ia p oduc o a de la MBL IMP-8 en España en el labo a o io de Mic obiología del Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena (99). Como se mencionó en la In oducción, has a en onces se habían desc i o en e obac e ias p oduc o as de es e ipo de MBL undamen almen e en el sudes e asiá ico, Aus alia y casos espo ádicos en Tu quía y B asil. Desde la conclusión del b o e ha con inuado la expansión mundial de es e ipo de MBL, al como se mues a en B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 97 la Figu a 11. Así, en 2012 u o luga un b o e nosocomial po K. pneumoniae p oduc o a de IMP-4 en China (137). En España, en 2009 se desc ibió una cepa de K. pneumoniae p oduc o a de IMP-22 (138) y en 2012 una nue a enzima (IMP- 28) en una cepa de K. oxy oca (139). En 2013, la si uación en Taiwan podía cali ica se de endemia, oda ez que se desc ibie on 37 casos de bac e iemia po en e obac e ias p oduc o as de IMP-8, nue e de ellas K. pneumoniae (140). Siguiendo con la enzima p oducida po la cepa esponsable del b o e desc i o en es a esis, en 2009 se desc ibió blaIMP-8 en un nue o in eg ón de clase 3 p esen e en una cepa de K. pneumoniae (141). Y inalmen e, en la India se ha desc i o la enzima IMP-26 en cepas an o nosocomiales como comuni a ias (142). No conocemos como se in odujo es a ca bapenemasa en nues o cen o. Sin emba go, dado que el núme o de aislamien os de K. oxy oca no mul i esis en e se inc emen ó de o ma no able jus o an es del comienzo del b o e, plan eamos como hipó esis que an es de la ocu encia del b o e se pod ía habe es ado diseminando una cepa sin la ca bapenemasa, que en algún momen o adqui ió el gen blaIMP-8, quizás a pa i de una bac e ia no pa ógena. Desg aciadamen e no es posible con i ma o desca a es a hipó esis, pues o que las cepas de K. oxy oca an e io es al comienzo del b o e no pudie on se es udiadas al no habe sido conse adas. Nues a hipó esis se basa en la eo ía de que, si bien los b o es suelen comenza con la in oducción de un clon mul i esis en e con capacidad de diseminación en un en o no especí ico, en algunas ocasiones no es así, sino que la si uación se inicia como un b o e causado po un clon sensible (o al menos no B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 98 mul i esis en e) que consigue expandi se de o ma exi osa po azones di e sas (y que al no se mul i esis en e puede pasa desape cibido), y que e en ualmen e adquie e ho izon almen e el/los genes de mul i esis encia a a és de un plásmido, lo que pod ía a o ece se en el con ex o de una ele ada p esión an ibió ica (143). No obs an e, la hipó esis de que la cepa epidémica ya po ado a del gen blaIMP-8 uese in oducida en la UCI po un pacien e colonizado p e iamen e no es en absolu o desca able, aunque es o no explica ía el aumen o de aislamien os de K. oxy oca ocu idos con an e io idad. Hemos de eco da que an es del comienzo del b o e no exis ía igilancia ac i a de los en e mos al ing eso en la UCI. 4.4.3 Del ese o io humano al ambien al Nues a hipó esis inicial sob e las bases epidemiológicas del b o e, es deci , que los pacien es in ec ados y/o colonizados po la cepa esponsable son el p incipal ese o io en los b o es nosocomiales po en e obac e ias mul i esis en es, siendo la ansmisión c uzada en e pacien es el p incipal mecanismo de ansmisión, es un hecho comple amen e es ablecido (107). Sin emba go, ambién es conocido que las medidas de con ol son a menudo insu icien es pa a e adica los b o es causados po es as cepas (102, 104, 144). En nues o caso, las medidas básicas alla on y ue necesa io pone en ma cha medidas adicionales como el aislamien o ísico o el es ablecimien o de coho es de pe sonal sani a io, que habían mos ado se e ec i as en o os b o es simila es (102, 104). Desg aciadamen e es as medidas adicionales ampoco log a on e adica el b o e y las úl imas oleadas ocu ie on, además, después de la gos B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 99 pe íodos sin casos en la unidad y sin en e mos que hubiesen coincidido en algún momen o del ing eso con los casos. Es e enómeno, p e iamen e obse ado (101, 144), puede suge i la exis encia de un ese o io no descubie o, bien humano (pacien es o abajado es sani a ios) o ambien al, que pe mi a la supe i encia de la cepa esponsable del b o e a pesa de las medidas de con ol pues as en ma cha. Dado que los es udios ealizados al pe sonal sani a io no pudie on pone de mani ies o la exis encia de un ese o io humano es able (po ado sano), la hipó esis de la exis encia de un ese o io ambien al ue cob ando p og esi amen e más ue za. 4.4.4 In es igación ambien al La búsqueda de po enciales ese o ios ambien ales ha sido ecuen emen e ob iada, po lo que sólo algunos au o es han publicado es udios ambien ales en las desc ipciones de b o es nosocomiales an e io es a és e (101, 102, 104, 133). No exis en ecomendaciones es anda izadas sob e cuándo, dónde y cómo hay que ealiza una in es igación ambien al en un b o e. En el caso de Klebsiella spp., la mayo ía de los es udios ambien ales publicados has a la echa han sido ealizados sob e supe icies secas (104). En es e con ex o, K. pneumoniae mul i esis en e ha sido ecupe ada de camas y apa a os médicos (104, 133) e incluso de eclados con aminados (135). K. oxy oca ambién ha sido ecupe ada de mues as p oceden es del cul i o de apa a os de en ilación B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 100 mecánica (145). Así, noso os aislamos la cepa esponsable del b o e en ins umen os médicos si uados en la ecindad de un pacien e a ec ado. Sin emba go, odos es os aislamien os ealizados a pa i del es udio de supe icies secas pueden se el esul ado de con aminaciones pun uales secunda ias a up u as ocasionales de las medidas de con ol de ansmisión c uzada. La cons i ución de un ese o io es able pod ía se más ac ible en luga es húmedos ue a de los ci cui os de limpieza habi uales, en los que exis ie an ac o es que a o ecie an la c eación de biopelículas donde la bac e ia pudie a sob e i i po la gos pe iodos de iempo (144-148). Nues o es udio desc ibe el hallazgo de un ese o io ambien al de es e ipo en el si ón y las ube ías de desagüe del L6 du an e la oleada 3 (Figu as 3 y 4 y Tabla 4). En unción de es e hallazgo y la p og esi a asociación de casos en el box 5, plan eamos que ocu ió un cambio en la epidemiología del b o e po el que, desde un escena io donde el ese o io e a p edominan emen e humano du an e las p ime as oleadas, –aunque no es posible desca a comple amen e la exis encia de un ese o io ambien al ambién en es as oleadas, en las que sólo se es udia on supe icies secas-, e olucionó hacia o o en el que el ese o io ambien al descubie o e a el esponsable de la apa ición de nue os casos más espo ádicos. Las e idencias de que es e ese o io ue cla e en las oleadas 3 y 4 son a ias: aislamien o del mic oo ganismo, acumulación de casos en camas elacionadas con el desagüe del L6 y e adicación del b o e al elimina el ese o io. Es a e olución y cambio en los de e minan es del b o e ( ese o ios y mecanismos de ansmisión) posiblemen e ocu e con más ecuencia de lo econocido en b o es que no log an e adica se sin el cie e y/o e o ma comple a B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 101 de unidades de hospi alización, y debe ía se enida en cuen a en es as si uaciones. 4.4.5 Impo ancia de la abos y sis emas de desagüe de aguas esiduales Los la abos y sis emas de desagüe con aminados se es án desc ibiendo de o ma cada ez más ecuen e como ese o ios ele an es de bac e ias g amnega i as mul i esis en es como A. baumannii (147), P. ae uginosa (148) y ecien emen e ambién K. oxy oca (144). El agua usada pa a el la ado de los pacien es, el la ado de manos o de ins umen os médicos, con aminada po la bac e ia en cues ión, es eliminada a a és de los la abos. De es a o ma, las bac e ias alcanzan el si ón y las ube ías de desagüe, donde pueden o ma biopelículas y con ello ese o ios es ables en es os luga es. La o mación de es os ese o ios puede es a a o ecida po el mal uso de los la abos (como ocu e con el e ido de medicamen os o sue os; además, el e ido de agua po encialmen e con aminada as la higiene de pacien es o limpieza de ins umen os médicos debe ía ealiza se en e ede os ad hoc y no en los la abos que se usan luego pa a la higiene de manos) y po el mal es ado o diseño de las ube ías de desagüe, con ecuen es amos ho izon ales o incluso con pendien e nega i a o amos bloqueados, que di icul an o enlen ecen el lujo y acili an el es ancamien o y la consiguien e o mación de biopelículas (Figu a 12a). B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 102 En es e escena io, al ab i el g i o de un la abo, undamen almen e cuando el cho o ie e di ec amen e en la ejilla de desagüe, se c ean salpicadu as y ae osoles que hacen que las bac e ias p esen es en los ese o ios del sis ema de desagüe con aminen in e mi en emen e la asija del la abo y las supe icies anexas (Figu a 12b), que a su ez con amina án las manos del pe sonal, su opa o los disposi i os sani a ios (147, 148). Gene almen e, el inóculo de es as con aminaciones suele se muy bajo po lo que el descub imien o de es as con aminaciones es muy complicado. Además, una limpieza de supe icies, aunque ansi o iamen e e ec i a, no es capaz de con ola adecuadamen e la ei e ación de la con aminación de bajo g ado que se con inúa p oduciendo. En nues a expe iencia, la eliminación del L6 y los sis emas de desagüe de los L6 y L7 no bas a on pa a e adica el b o e. Ocu ía que incluso cuando el ese o io que se había descubie o en elación al L6 ue eliminado, el L5 pe manecía conec ado al mismo bajan e que los L6 y L7 a a és de su ube ía de conexión con el BAR5 (Figu a 6), lo que segu amen e man u o el ese o io, y nue os casos u ie on luga en dicho box. Sólo cuando el sis ema de desagüe ho izon al del L5, a pesa de no habe encon ado allí la bac e ia, ue e i ado y an o el L5 como el L7 ue on conec ados al BAR4, aislando el BAR5 (Figu a 7), pudo e adica se el b o e. Es e hecho apoya de ini i amen e la exis encia de un ese o io en elación al L5 que no pudo se pues o de mani ies o. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 103 4.4.6 El papel del PPCL El PPCL es una acción no especí icamen e ealizada pa a es e b o e pe o que, sin emba go, pudo juga un papel impo an e en la epidemiología del mismo. En las es p ime as oleadas, el cese de apa ición de casos nue os coincidió con la aplicación del PPCL, eapa eciendo pos e io men e unos meses más a de (Figu a 4). Es e hecho apoya la hipó esis de que el PPCL pudo ene un impac o impo an e aunque no de ini i o sob e los ese o ios ambien ales localizados en los sis emas de desagües de aguas esiduales, de o ma que e a capaz de disminui signi ica i amen e los mismos pe o incapaz de e adica comple amen e las biopelículas. En es e sen ido, la descon aminación química de los sis emas de desagüe se ha desc i o como una acción e ec i a aunque limi ada pa a la e adicación de es e p oblema (144, 148). En es o se basó la úl ima acción ealizada en es e b o e una ez que cesó de ini i amen e la apa ición de casos: la colocación de una ál ula de cie e en las ube ías de desagüe de odos los la abos pa a lle a a cabo una limpieza bisemanal con amonios cua e na ios (Tabla 4). B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 104 4.4.7 Fac o es de iesgo de in ección y/o colonización po KOXIMP-8 Los ac o es de iesgo de adquisición de pa ógenos mul i esis en es a ían dependiendo del ese o io y mecanismos de ansmisión del mic oo ganismo. En los b o es p oducidos debido a una uen e de con aminación común, la exposición a esa uen e es el p incipal ac o de iesgo. Po o o lado, en las si uaciones en las que los pacien es in ec ados y/o colonizados son el p incipal ese o io, las a iables que a o ecen la ansmisión c uzada son los ac o es de iesgo más impo an es. En nues o caso, es a ue la azón de que ciñé amos el análisis de los ac o es de iesgo a las dos p ime as oleadas, las únicas en las que cla amen e pudimos asumi que el ese o io p incipal e a p obablemen e humano y la p incipal ía de ansmisión la de pe sona-pe sona a a és del pe sonal sani a io ( ansmisión c uzada). Una o aleza de nues o abajo es que incluyó el es udio de ese o ios ambien ales desde el p incipio, lo que ha sido muy in ecuen e ob iado en el abo daje de los b o es simila es que se han desc i o has a la echa en la li e a u a. Es po an o necesa io se muy cuidadosos en la in e p e ación de los ac o es de iesgo hallados a pa i del es udio de b o es insu icien emen e ca ac e izados. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Discusión 105 4.4.7.1 Tiempo en iesgo Cu iosamen e, ninguno de los ac o es de iesgo adicionalmen e desc i os pa a la adquisición de en e obac e ias esis en es a ca bapenémicos, como las en e medades subyacen es, los p ocedimien os ag esi os o la g a edad de la en e medad ac ual, se asocia on de o ma independien e en nues o es udio con la adquisición de KOXIMP-8 cuando se omó en cuen a el iempo en iesgo (109-114). Es e hallazgo apoya la idea de que en los b o es en los que los pacien es in ec ados y/o colonizados son el p incipal ese o io, las opo unidades de ansmisión se acumulan a lo la go del iempo (115). Es o además puede se más e iden e oda ía en los b o es p oducidos en UCI, donde la p esencia de los ac o es de iesgo clásicos (g a edad de los pacien es, exposición a p ocedimien os in asi os) es más gene alizada y homogénea que en los b o es desa ollados en unidades de hospi alización con encionales, y po an o la acumulación de posibilidades de ansmisión c uzada sob esale como el p incipal ac o de iesgo (109, 110, 112-114, 116, 118, 149). Todos es os a gumen os nos lle an a conclui p incipalmen e dos cosas: la p ime a, que el iempo en iesgo iene que se necesa iamen e con olado en cualquie es udio sob e ac o es de iesgo de adquisición de bac e ias mul i esis en es en un en o no conc e o, pa a una co ec a in e p e ación de a iables como la g a edad de la en e medad ac ual, los p ocedimien os ag esi os (que pueden aduci simplemen e una mayo acumulación de posibilidades de ansmisión) o la exposición a an imic obianos ( ambién es más p obable que se eciban an imic obianos a mayo iempo en iesgo); y la segunda, que el manejo de los b o es nosocomiales po bac e ias B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 112 5. CONCLUSIONES B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Conclusiones 113 1. La epidemiología de los b o es nosocomiales p oducidos po en e obac e ias p oduc o as de ca bapenemasas puede se eno memen e compleja y cambian e en el iempo, y su adecuada ca ac e ización equie e una in es igación epidemiológica comple a. 2. Aunque el p incipal ese o io de es os b o es son los pacien es in ec ados y/o colonizados, y la ansmisión c uzada el p incipal mecanismo de ansmisión, debe sospecha se la posibilidad de que exis an ese o ios ambien ales secunda ios o al e na i os siemp e que las medidas básicas pa a con ola la ansmisión c uzada se mues en ine icaces pa a e adica el p oblema. 3. Los ese o ios ambien ales localizados en luga es húmedos ue a de los ci cui os de limpieza habi ual ( undamen almen e si ones y ube ías de desagüe ho izon ales de la abos) deben se de enidamen e conside ados e in es igados en esas si uaciones. 4. La e adicación de b o es complejos y p olongados causados po en e obac e ias p oduc o as de ca bapenemasas es posible si se ca ac e izan adecuadamen e los ese o ios de es as bac e ias. 5. Es necesa io es anda iza los p ocedimien os mic obiológicos ( ipo de mues as y p ocesamien o) pa a los es udios ambien ales, que son necesa ios pa a la igilancia y con ol de es e ipo de b o es. 6. El iempo en iesgo debe se conside ado siemp e en cualquie es udio sob e ac o es de iesgo de adquisición del mic oo ganismo en b o es epidémicos, y la ac uación debe guia se ambién po ello, in en ando que los en e mos pe manezcan el meno iempo en la unidad a ec a. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Conclusiones 114 7. Respec o al a amien o, los da os que apo a es e abajo son limi ados pe o apoyan la idea de que, mien as no exis an mejo es e idencias, pa ece azonable a a las in ecciones in aso as g a es po en e obac e ias p oduc o as de ca bapenemasas esis en es a los á macos de p ime a línea con e apia combinada, incluyendo al menos dos an imic obianos ac i os (o uno ac i o más imipenem, si la CMI es ≤4 mg/L, o me openem, si la CMI es ≤8 mg/L, ambos a las dosis más al as aconsejadas). 8. Fos omicina puede se una al e na i a álida en los egímenes de a amien o combinado pa a in ecciones g a es po en e obac e ias esis en es a ca bapenémicos. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 115 6. BIBLIOGRAFÍA B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Bibliog a ía 116 1. The Taxonomic Ou line o Bac e ia and A chaea. TOBA Release 7.7, 2007. 2. F iedlände C. Ube die scizomyce en bei de acu en ib osen pneumonie. A ch Pa hol Ana Physiol Klin Med 1882;87:319-24. 3. 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Caso/Oleada Cama Sexo/edad Se icio o igen Fecha cul i o Tipo de mues a Pa ón de adquisición Si uación inal 1/1* 8 H/53 Médica 13/03/09 AT Colonización Cu ación 2/1* 7 H/66 Médica 16/03/09 AT In ección (NAVM) Fallecimien o 3/1* 5 H/75 Médica 18/03/09 AT/ER Colonización Fallecimien o 4/1* 1 H/75 Qui ú gica 24/03/09 ER Colonización Fallecimien o 5/1* 5 H/37 Médica 04/04/09 AT In ección (NAVM) Fallecimien o 6/1* 3 H/42 Médica 05/04/09 AT Colonización Cu ación 7/1* 3 H/45 Médica 05/04/09 AT/ER Colonización Cu ación 8/1* 6 H/80 Médica 10/05/09 EF Colonización Cu ación 9/1* 6 H/62 Médica 20/05/09 ER Colonización Cu ación 10/2 7 H/79 Qui ú gica 07/09/09 HC In ección (Bac e iemia) Fallecimien o 11/2 8 H/47 Médica 29/09/09 AT Colonización Fallecimien o 12/2 7 H/63 Médica 02/10/09 AT/ER In ección (NAVM) Cu ación 13/2 4 H/83 Médica 08/10/09 ER Colonización Fallecimien o 14/2 5 M/78 Médica 15/10/09 AT/ER Colonización Fallecimien o 15/2 6 M/71 Médica 27/10/09 ER Colonización Cu ación 16/2 1 M/41 Médica 03/11/09 ER Colonización Cu ación 17/2 5 H/67 Médica 10/11/09 AT/ER In ección (NAVM) Cu ación 18/2 4 H/77 Médica 17/11/09 AT/ER/U ITU Fallecimien o 19/2 8 M/79 Qui ú gica 17/11/09 ER Colonización Fallecimien o 20/2 8 M/52 Médica 02/12/09 AT/ER/HC In ección (Bac e iemia) Cu ación 21/2 8 M/80 Médica 03/12/09 AT/ER/HC In ección (Bac e iemia) Fallecimien o 22/2 1 M/50 Médica 16/12/09 AT/ER/HC In ección (Bac e iemia) Fallecimien o 23/2 2 M/61 Médica 26/01/10 ER Colonización Cu ación 24/2 3 H/74 Qui ú gica 03/03/10 ER Colonización Cu ación 25/2 5 M/82 Médica 16/03/10 ER Colonización Fallecimien o 26/2 6 M/66 Médica 20/04/10 ER Colonización Cu ación 27/3 4 M/80 Médica 01/09/10 EA Colonización Cu ación 28/3 4 M/76 Médica 23/08/10 AT In ección (NAVM) Fallecimien o 29/3 6 H/58 Qui ú gica 27/08/10 ER Colonización Cu ación 30/3 1 H/75 Médica 06/10/10 ER Colonización Cu ación B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Tablas 145 31/3 2 H/79 Médica 26/10/10 ER Colonización Cu ación 32/3 1 M/59 Médica 09/12/10 ER Colonización Fallecimien o 33/3 5 H/68 Médica 12/01/11 AT/ER In ección (NAVM) Fallecimien o 34/3 1 H/47 Médica 01/02/11 ER Colonización Cu ación 35/3 2 M/62 Médica 01/02/11 AT/ER In ección (NAVM) Fallecimien o 36/3 7 H/70 Médica 22/02/11 ER Colonización Cu ación 37/3 5 H/57 Médica 15/03/11 ER Colonización Fallecimien o 38/3 5 H/76 Médica 19/04/11 ER Colonización Cu ación 39/4 5 M/76 Médica 03/09/11 Asci is In ección (Pe i oni is) Cu ación 40/4 3 F/69 Médica 20/09/11 AT Colonización Cu ación 41/4 7 F/63 Médica 23/09/11 AT/ER Colonización Cu ación 42/4 NA H/68 Qui ú gica 04/11/11 HC In ección (Bac e iemia) Cu ación *Da os p e iamen e publicados (99); H: Homb e; M: Muje ; AT: Aspi ado aqueal; ER: Exudado ec al; EF: Exudado a íngeo; HC: Hemocul i o; U: U ocul i o; EA: Exudado axila ; NAVM: Neumonía asociada a en ilación mecánica; ITU: in ección del ac o u ina io; NA: No aplicable. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Tablas 146 Tabla 6. Da os clínicos y analí icos del úl imo caso del b o e du an e los 28 días de a amien o an imic obiano pa a la in ección po KOXIMP-8. Valo es no males Día 116 Día 12 0 Día 12 4 Día 128 Día 132 Día 136 Día 140 Día 144 Fieb e (ºC) <37,7 39 36, 1 36 37, 5 36 36, 4 36, 7 36,5 Hemoglobin a (g/dL) 11,8– 15,7 6,5 8,9 8,2 ND 8 8,9 ND 10,4 Leucoci os (po mm3) 3800– 11500 977 0 82 20 10 33 0 ND 766 0 745 0 ND 8650 U ea (mg/dL) 15–50 48 58 20 ND 29 26 ND 53 C ea inina (mg/dL) 0,6–1,2 0,8 6 1,1 4 0,4 3 ND 0,4 8 0,4 6 ND 0,47 Na (mmol/L) 133– 145 136 13 4 14 0 ND 140 139 ND 137 K (mmol/L) 3,3–5,1 4,2 4 1,8 3 2,7 ND 3, 95 4,0 1 ND 4,92 PCR (mg/L) <5 124 14 5 11 4 ND 78 14 ND 7 Albúmina (g/L) 2,6–4,1 1,9 1,9 ND ND 2,4 ND ND 3,6 Na: sodio; K: po asio; PCR: p o eína C eac i a; ND: da o no disponible. Los días es án nume ados desde la echa de ing eso del pacien e. Los alo es ue a del ango de no malidad es án esal ados en neg i a. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Tablas 147 Tabla 7. Compa ación de las ca ac e ís icas de los casos y con oles. Va iable Casos (n=27) Con oles (n=45) p uni a ian e OR ajus ada (IC 95%) p mul i a ian e Géne o masculino 16 (62) 28 (62) 0,95 - - Edad (años) 66,7 (52,3-79,1) 71,6 (59,5-79) 0,71 - - Plan a de ing eso† 0,77 - - Médica 8 (30,4) 12 (29,5) Qui ú gica 6 (21,7) 12 (29,5) U gencias 12 (47,8) 17 (40,9) Como bilidad Cánce 2 (7,7) 17 (37,8) 0,006 - NS Insu iciencia ca diaca 5 (19,2) 13 (28,9) 0,37 - - Diabe es melli us 6 (23,1) 12 (26,7) 0,74 - EPOC 6 (23,1) 10 (22,2) 0,93 - - ERC 2 (7,7) 4 (8,9) 0,9 - - Insu iciencia hepá ica 4 (15,4) 5 (11,1) 0,72 - - McCabe ápidamen e a al‡ 2 (0-4) 2 (1-3,5) 0,41 - - P ocedimien os ag esi os Vía enosa cen al 26 (100) 42 (93,3) 0,3 - - In ubación o o aqueal 25 (96,6) 27 (60) 0,001 - NS T aqueo omía 16 (62) 2 (4,4) <0,001 - NS Sonda nasogás ica 22 (84,6) 31 (68,7) 0,1 - NS Nu ición pa en e al 1 (3,8) 8 (17,8) 0,14 - NS Nu ición en e al 4 (15,4) 9 (20) 0,76 - - Sonda esical 24 (92,3) 37 (82,2) 0,31 - - P esión de colonización 25 (17-43) 24 (12-31) 0,18 - NS Índice APACHE§ 24,5 (18,5-35) 27 (22-31) 0,86 - - Tiempo en ICU (días) 34 (15,5-51,7) 5 (2-8,5) <0,001 1,13 (1,03-1,25) 0,012 Box 1 (días) ¶ 38 (22-51) 5 (3,5-6) 0,004 - NS Cama 2 (días)¶ 17 (13-37) 6 (2-8) 0,067 - NS Cama 3 (días)║ 9 (5-9) 3,5 (2-5,3) 0,095 - NS Box 4 (días) †† 28 (10,5-91) 3 (3-11) 0,114 - NS Box 5 (días)‡‡ 38 (22-83) 7 (4-29) 0,056 - NS Cama 6 (días)§§ 15 (4,5-31) 8 (6-10) 0,34 - - Cama 7 (días)‡‡ 11,5 (10-13) 6,5 (4-11,8) 0,27 - - Box 8 (días) ¶¶ 19 (5-33) 5 (3-8) 0,038 - NS Uso de e apia an imic obiana Algún ipo de an imic obianos 24 (92,3) 25 (55,6) 0,001 - NS B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Tablas 148 Aminopenicilinas 7 (26,9) 8 (17,8) 0,36 - - Ce alospo inas de cua a-gene ación 4 (15,4) 2 (4,4) 0,18 - - Ce alospo inas de e ce a-gene ación 17 (65,3) 12 (26,7) 0,006 - NS Fluo quinolonas 14 (53,8) 14 (31,1) 0,68 - - Ca bapenémicos 6 (23,1) 9 (20) 0,76 - - Pipe acilina/ azobac am 12 (46,2) 10 (22,2) 0,036 - NS Tigeciclina 1 (3,8) 2 (4,4) 0,9 - - Glucopép idos 7 (26,9) 6 (13,3) 0,21 - - Mo alidad 13 (50) 20 (44,4) 0,65 - - †67 pacien es; ‡54 pacien es; §62 pacien es; ¶11 pacien es ing esados en box 1 y cama 2; ║9 pacien es en cama 3; ††4 pacien es en box 4; ‡‡10 pacien es en box 5 y cama 7; §§12 pacien es en cama 6; ¶¶14 pacien es en box 8; EPOC: en e medad pulmona obs uc i a c ónica; ERC, en e medad enal c ónica; APACHE: índice Acu e Physiology and Ch onic Heal h E alua ion II; NS: no signi ica i o. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Tablas 149 Tabla 8. Análisis de eg esión de Cox de los ac o es p edic o es de iempo has a in ección y/o colonización po KOXIMP-8. Va iable HRA IC 95% p Box 1 No Sí 0,88 0,33-2,3 0,79 Box 8 No Sí 0,89 0,39-2,3 0,81 Cánce No Sí 0,96 0,21-4,3 0,96 In ubación o o aqueal No Sí 1,24 0,35-10,5 0,84 T aqueo omía No Sí 0,97 0,35-2,7 0,96 Uso de e apia an imic obiana No Sí 3,66 0,78-17,1 0,1 HRA: Haza d a io ajus ada. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Tablas 150 Tabla 9. Ca ac e ís icas clínicas, e apéu icas y p onós icas de los pacien es in ec ados po KOXIMP-8. Caso Tipo Te apia empí ica Ap opiado Te apia di igida (CMI, mg/dL) C ea inina (mg/dL) Dosis (mg/h) Ap opiado P onós ico 1 NAVM Pipe acilina/ azobac am No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 0,49 50/12 350/12 Sí Cu ación 2 NAVM Ninguno No Tigeciclina (4) - 50/12 No Cu ación 3 BP Ninguno No - - - No Fallecimien o 4 NAVM Ce epima + ancomicina No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 1,1 50/12 500/12 Sí Cu ación 5 NAVM Ce iaxona + ancomicina No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 0,93 50/12 250/12 Sí Cu ación 6 ITU Ninguno No Tigeciclina (4) + amicacina (8) 0,49 50/12 750/12 Sí Fallecimien o 7 BP Cip o loxacino + Pipe acilina/ azobac am No Amicacina (8) 0,63 750/12 Sí Fallecimien o 8 BP Le o loxacino + amicacina Sí Amicacina (8) 0,46 750/12 Sí Cu ación 9 BP Amicacina + ancomicina Sí Amicacina (8) 0,27 600/12 Sí Fallecimien o 10 NAVM Amoxicilina/ácido cla ulánico No Amicacina (8) 0,54 750/12 Sí Fallecimien o 11 NAVM Le o loxacino + Pipe acilina/ azobac am No - - - No Fallecimien o 12 NAVM Le o loxacino + imipenem No - - - No Fallecimien o 13 P Pipe acilina/ azobac am No Imipenem (2) + amicacina (8) 0,36 500/8 600/12 Sí Cu ación 14 BRC Ninguno No Fos omicina (16) + amicacina (8) 1,14 4000/6 750/12 Sí Cu ación NAVM: Neumonía asociada a en ilación mecánica; BP: Bac e iemia p ima ia; BRC: Bac e iemia elacionada con ca é e ; ITU: In ección del ac o u ina io; P: pe i oni is; Los alo es de C ea inina son los medidos al comienzo de la e apia; El p onós ico es á e e ido a 30 días as el diagnós ico de in ección po KOXIMP-8. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 151 8. FIGURAS B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Figu as 152 Figu a 1. Rep esen ación esquemá ica de los p incipales ac o es de pa ogenicidad de Klebsiella spp. [Adap ado de (169)]. B o e nosocomial po Klebsiella oxy oca p oduc o a de IMP-8 Figu as 153 Figu a 2. Diseminación de MBL ipo IMP en Klebsiella spp. has a el comienzo del b o e (2009). Cuad ado: caso espo ádico de in ección po K. pneumoniae; cí culo: b o e; iángulo: caso espo ádico de in ección po K. oxy oca. Los años ep esen an la echa de aislamien o del mic oo ganismo. Figu a 3. Plano de la UCI del Hospi al de la Me ced de Osuna.