Eficacia y seguridad en vida real de fármacos biológicos en la hipercolesterolemia y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia TRABAJO FIN DE GRADO EFICACIA Y SEGURIDAD EN VIDA REAL DE FÁRMACOS BIOLÓGICOS EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ATEROESCLERÓTICA Mª del Valle Rivero García Sevilla, Julio 2022 Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Trabajo Fin de Grado Grado en Farmacia Eficacia y seguridad en vida real de fármacos biológicos en la hipercolesterolemia y enfermedad cardiovascular aterosclerótica María del Valle Rivero García Sevilla, Julio de 2022 Departamento de Farmacología y Farmacoterapia Farmacia Hospitalaria del Hospital Universitario Virgen Macarena Tutor: Santiago Sandoval Fernández del Castillo Trabajo experimental AGRADECIMIENTOS Transmitir mi más sincero agradecimiento a todos aquellos que me han acompañado y ayudado hasta al final de esta larga etapa, así como a poner el broche final en este trabajo. En primer lugar, a mi tutor, el Farmacéutico Especialista Santiago Sandoval Fernández del Castillo, por su ayuda y colaboración en este Trabajo de Fin de Grado. Y, en segundo lugar, a mis padres y hermanos, que han estado apoyándome día tras día a lo largo de la carrera. A todos ellos, mil gracias. - 1 - GLOSARIO DE ABREVIATURAS AEMPS Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios CT Colesterol Total EAS Sociedad Europea de Ateroesclerosis (European Atherosclerosis Society) ESC Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology) ECV Enfermedad Cardiovascular FRCV Factor de Riesgo Cardiovascular GCPT Grupo de Coordinación de Posicionamiento Terapéutico HDL Lipoproteínas de alta densidad HF Hipercolesterolemia Familiar HFHe Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica HFHo Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica iPCSK9 Inhibidores de la PCSK9 IPT Informe de Posicionamiento Terapéutico LDL Lipoproteínas de baja densidad MAB Anticuerpo Monoclonal MACE Eventos cardiovasculares adversos mayores PCSK9 Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9 RCV Riesgo Cardiovascular RLDL Receptores de LDL SEA Sociedad Española de Ateroesclerosis SEC Sociedad Española de Cardiología SEFH Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria - 2 - RESUMEN Actualmente la hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo con más predisposición en la aparición de enfermedades cardiovasculares. No siempre pueden ser controlados con una buena dieta o ejercicio físico, sino que es necesario el uso de tratamientos hipolipemiantes tales como las estatinas y/o ezetimiba. A pesar de la buena respuesta hipolipemiante que presentan, a veces no son suficientes como para alcanzar los valores objetivos de c-LDL. Es por ello que surge el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales denominados como inhibidores de la proteína PCSK9, alirocumab y evolocumab, que han demostrado ser un gran avance para estos pacientes. Según las recomendaciones de la Guía ESC/EAS, los iPCSK9 están indicados en pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) y/o prevención secundaria como consecuencia de un episodio cardiovascular previo; siempre y cuando presenten intolerancia o contraindicación a las estatinas, así como una [c-LDL] >100 mg/dl. Estos fármacos administrarse en monoterapia o junto a estatinas y/o ezetimiba. El objetivo de este trabajo es ver el comportamiento en vida real de estos fármacos biológicos, llevando a cabo un análisis de las concentraciones alcanzadas del c-LDL tras el periodo de estudio, así como la proporción de sujetos que logran los valores objetivos. Para ello, hemos tomado una muestra de 207 paciente del HUVM que estaban en tratamiento con estos fármacos de dónde hemos obtenido los datos necesarios para estudiar las características epidemiológicas y clínicas. Con los resultados obtenidos se ha demostrado que tienen una gran eficacia clínica como reductores de los parámetros de c-LDL, lo que ha permitido que una considerable proporción de sujetos alcancen los objetivos propuestos por las guías de práctica clínica. Asimismo, esta nueva terapia biológica ha demostrado ser segura dado a la excelente tolerabilidad y, por tanto, buena adherencia al tratamiento. PALABRAS CLAVES Hipercolesterolemia, iPCSK9, LDL, alirocumab, evolocumab. - 3 - ÍNDICE ABREVIATURAS………………………………………………………………… 1 RESUMEN ................................................................................................................ 2 PALABRAS CLAVES .............................................................................................. 2 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................. 5 1.1. Epidemiología ............................................................................................... 5 1.2. Guías para prevención cardiovascular y RCV .............................................. 6 1.2.1. Objetivos de control c-LDL ………………………………..…… 8 1.3. Tratamientos hipolipemiantes y efectos secundarios .................................... 9 1.4. Incorporación de nuevos fármacos hipolipemiantes: iPCSK9… ................. 14 1.4.1. Mecanismo de acción .................................................................... 14 1.4.2. Indicación y posología de los Ipcsk9 ............................................. 16 2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO ............................................................................ ..18 2.1. Objetivo principal ............................................................................................ 18 2.2. Objetivos secundarios………………………………………………………...19 3. METODOLOGÍA .................................................................................................. 20 3.1. Diseño del estudio ............................................................................................ 20 3.2. Ámbito de estudio ............................................................................................. 20 3.3. Población del estudio ........................................................................................ 20 3.4. Fases del estudio .............................................................................................. 21 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................ 22 4.1. Análisis descriptivo de los pacientes................................................................. 22 4.1.1. Clasificación general de los pacientes según sexo………………… 22 4.1.2. Según motivo de prescripción …………………………………...... 24 4.1.3. Según terapia de inicio con iPCSK9…………………………...….. 24 4.1.4. Según indicación terapéutica ……………………………………… 25 - 4 - 4.2. Análisis de la eficacia: impacto en los parámetros lipídicos ……………… 26 4.2.1. Análisis de la potencia reductora ………………………..……... 27 4.3. Seguridad y reacciones adversas ………………………………………….. 34 5. CONCLUSIONES …………………………………………………………. 34 6. BIBLIOGRAFÍA ……………………………………………………………36 - 5 - I. INTRODUCCIÓN 1.1. Epidemiología La principal causa de mortalidad mundial son las enfermedades cardiovasculares (ECV), siendo uno de los principales problemas de salud sobre todo en países desarrollados, donde se registraron más de 2,7 millones de muertes en Europa (Vicente-Valor et al., 2021). Pero a pesar de ello, cada año sigue aumentando cada vez más la tendencia; esto hace imprescindible diseñar un buen plan de actuación para disminuir dicha predisposición (Urtaran et al., 2017). Uno de los principales factores de riesgo cardiovascular (FRCV) es la hipercolesterolemia, siendo la prevalencia en España de un 50%, del cual solo aproximadamente un 23,7% estaría bajo tratamiento médico; dado que al tratarse de una enfermedad silente es decir, debido a la ausencia de síntomas, pasa desapercibida y sigilosamente en la sociedad (Urtaran et al., 2017). La guía de práctica clínica elaborada por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) propone que la intensidad de las medidas a aplicar para la prevención de ECV se hagan de forma individualizada dependiendo del RCV de cada uno de los pacientes. Por este motivo es por lo que debe llevarse a cabo una evaluación del riesgo particularmente a cada sujeto (Mach F et al., 2020). En cuanto a los datos epidemiológicos, aproximadamente el 25 % de adultos que acuden a los servicios de atención primaria o especializada presentan algún tipo de dislipemia. De este porcentaje, aproximadamente un 70% presenta hipercolesterolemia y el resto dislipemia mixta. Por tal razón es de gran importancia llevar a cabo una detección temprana y como consecuencia de ello, una intervención precoz sobre este factor de riesgo (AEMPS, IPT alirocumab, 2020). Entre los diferentes tipos de hipercolesterolemias existentes podemos destacar la hipercolesterolemia familiar (HF), la cuál es una enfermedad hereditaria debida a una mutación autosómica dominante en el gen del receptor de las lipoproteínas c-LDL. Esta mutación no solo se manifiesta con aumentos de esta lipoproteína de baja densidad, sino que también conlleva un aumento de los niveles de colesterol total (CT). En España la prevalencia es de unos 92.200 individuos (AEMPS, IPT, alirocumab, 2020). Podemos distinguir entre Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (HFHo) y Heterocigótica (HFHe). La prevalencia de la HFHe es de 1 cada 500 personas (0,2%) - 6 - mientras que la forma de HFHo es de 1 cada 1.000.000 personas (0,0001%). No obstante, estos valores podrían estar algo infraestimados (AEMPS, IPT, alirocumab, 2020). 1.2. Guías para prevención cardiovascular y RCV Desde diferentes sociedades científicas y ámbitos de la medicina, se ha manifestado un gran interés en la elaboración de guías de práctica clínica para la prevención de ECV poniendo el énfasis en la prevención de los factores de riesgo. El principal objetivo de estas guías es lograr llamar la atención de la población para así conseguir un gran impacto social sobre la importancia de la salud cardiovascular (V. Pallarés – Carratalá et al., 2015). Atendiendo a los diferentes niveles de RCV establecidos por las sociedades de Cardiología (SEC) y Arterioesclerosis (SEA) clasificamos a la población en: A. Personas con riesgo muy alto. Presentan alguna de estas patologías: - ECV, infarto agudo de miocardio (IAM), revascularización coronaria o arterial, accidentes isquémicos o enfermedad arterial periférica. - Enfermedad renal crónica (ERC) grave. - Diabetes mellitus tipo II y otro factor de RCV o diabetes mellitus tipo I y lesión en órganos diana. - Riesgo SCORE a 10 años mayor o igual a 10%. B. Personas con riesgo alto. Presentan alguna de estas patologías: - FRCV (dislipidemia familiar e hipertensión arterial grave) - Diabetes mellitus tipo II sin otro factor de RCV. - Riesgo SCORE a 10 años mayor o igual al 5% y menor del 10%. C. Personas con riesgo moderado - Riesgo SCORE es mayor o igual al 1% y menor del 5%. D. Personas con riesgo bajo - Riesgo SCORE <1%. - 13 - ▪ Efectos secundarios de la ezetimiba Este fármaco no se encuentra asociado a ningún acontecimiento de toxicidad muscular ni de rabdomiólisis. Entre las reacciones adversas que pueden aparecer están: fatiga, cefalea, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea entre otros. Tampoco se observa la aparición de efectos adversos a largo plazo (Carretero, 2005). C. Derivados del ácido fíbrico o fibratos ▪ Mecanismo de acción Los fibratos son fármacos que actúan como ligando regulador de la transcripción nuclear del receptor alfa activado por proliferada de peroxisoma (α-PPAR); lo que provoca un aumento de producción de lipoprotein-lipasa (LPL). Esta enzima interviene en el catabolismo de los quilomicrones y VDLD, compuestos ambas principalmente por triglicéridos. Este catabolismo conlleva un descenso de la concentración de TGC, llegando a reducir entre un 30-40%. Además, aumentan la concentración de HDL pero en menor cantidad. (Vindas, 2013) Principalmente se ha demostrado utilidad clínica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Sin embargo, no han demostrado grandes beneficios en la prevención de eventos cardiovasculares. (Vindas, 2013) ▪ Efectos secundarios Al igual que las estatinas, el principal efecto adverso del ácido fíbrico es la toxicidad muscular. Por ello es importante tenerlo en cuenta cuando se prescriben tratamientos combinados de estatinas y fibratos. Entre otros efectos adversos descritos podemos encontrar también hepatotoxicidad, litiasis vesicular, rash y síntomas gastrointestinales, entre otros (Vindas, 2013). D. Ácido Nicotínico o Niacina El ácido nicotínico o niacina es un fármaco que actúa inhibiendo la producción hepática de VLDL y por lo tanto de LDL, llegando a producir un descenso del 15%. Además de disminuir la concentración de lipoproteínas de baja densidad, pueden llegar a su vez a incrementar hasta un 30-35% de la concentración de HDL (Vindas, 2013). - 14 - ▪ Efectos secundarios A pesar de la eficacia como hipolipemiante presenta muy mala tolerabilidad siendo esta solo del 40%, por lo que su uso es muy limitado. Entre los efectos adversos que ocasionan encontramos: enrojecimiento súbito de cara y cuello, prurito, elevación de transaminasas y parestesias, entre otros. Además, hay que tener especial cuidado en pacientes con problemas metabólicos como la diabetes mellitus y la artritis, ya que pueden ocasionar hiperglucemia e hiperuricemia (Vindas Morera, 2013). 1.4. Incorporación de nuevos fármacos hipolipemiantes En determinados pacientes, estos fármacos descritos no son lo suficientemente eficaces como para alcanzar el objetivo terapéutico o bien, los pacientes presentan cierta intolerancia o contraindicación a alguno de ellos. Así surgen nuevas opciones terapéuticas como son los anticuerpos monoclonales (MAB) contra la proteína PCSK9 (iPCSK9), que han demostrado una buena eficacia en diferentes ensayos clínicos (Urtaran et al., 2017). “Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (iPCSK9), representan un nuevo grupo de fármacos hipolipemiantes, que han generado un cambio sustancial en el manejo clínico de los lípidos, debido a su alta eficacia hipolipemiante y, en consecuencia, al beneficio cardiovascular demostrado” (Masson y Giorgi, 2020). Estos inhibidores surgen del descubrimiento de una mutación en la función de un gen, cuya pérdida de función se relacionó con una disminución de los valores de c-LDL. El producto resultante de dicho gen es la proteína diana de estos fármacos hipolipemiantes (Masson y Giorgi, 2020). 1.4.1. Mecanismo de acción de la PCSK9. Las lipoproteínas de baja densidad c-LDL presentan un importante efector aterogénico. Nuestro organismo es capaz de destruirlas en los hepatocitos del hígado. En el núcleo de - 15 - las células hepáticas se producen los receptores específicos de lipoproteínas de baja densidad (RLDL) que pasan a la superficie del hepatocito (López-Sendón et al., 2017). Como se observa en la figura 4, estos RLDL superficiales captan las moléculas de c-LDL e internalizan las moléculas al interior del hepatocito por endocitosis, estableciéndose un complejo LDL-RLDL. Este c-LDL se destruye gracias a los lisosomas mientras que los receptores se reciclan pasando a la superficie celular para que vuelvan a captar nuevas moléculas de c-LDL (López-Sendón et al., 2017). Al mismo tiempo, en el núcleo del hepatocito se produce una proteína, la PCSK9 (Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9) la cuál es excretada al exterior celular y de nuevo captada por los receptores de LDL formándose un complejo PCSK9-RLDL. No obstante, a diferencia de las del proceso de endocitosis anterior, este complejo sufre un proceso de destrucción total donde esta vez no se recicla el receptor (RLDL). Así pues, la proteína PCSK9 actúa como mediadora de la degradación de los receptores y por tanto de las concentraciones de c-LDL (López-Sendón et al., 2017). Por tanto, podemos concluir que la ausencia de la proteína PCSK9 (Figura 4) hace que estos receptores c-LDL vuelvan de nuevo a la superficie del hepatocito para seguir captando c-LDL y destruirlo (Masson y Giorgi, 2020). “Estas observaciones convierten la proteína PCSK9 en un objetivo clave en el tratamiento de las dislipemias con aumento de cLDL y en la prevención de la ateroesclerosis y sus consecuencias clínicas.” (López-Sandón et al., 2017). Figura 4. Mecanismo de acción de los iPCSK9 (Masson y Giorgi, 2020). RLDL: receptor c-LDL; c-LDL: lipoproteína de baja densidad; iPCSK9: inhibidor de la PCSK9. - 16 - La mayor o menor cantidad de proteína PCSK9 está determinada principalmente por factores genéticos, concretamente mutaciones. Es por ello que una de las principales indicaciones es la hipercolesterolemia familiar (HF), de componente genético, donde la producción de la proproteína y por tanto la concentración de c-LDL, están aumentadas al estar disminuida el número de receptores LDL (López- Sendón et al., 2017). En el caso contrario, en las personas cuya expresión genética se encuentra disminuida, los RLDL no se destruyen, sino que se regeneran después del transporte de las moléculas de LDL y por tanto se disminuye la concentración plasmática de las lipoproteínas de baja densidad en sangre (López- Sendón et al., 2017). Así surgen estas opciones terapéuticas de los MAB contra la proteína PCSK9, los iPCSK9, que han demostrado notablemente una buena eficacia en diferentes ensayos clínicos (Urtaran et al., 2017). En este grupo de inhibidores, encontramos dos fármacos: alirocumab (IgG1) y evolocumab (IgG2), comercializados como Praulent® y Repatha®, respectivamente. 1.4.2. Indicación y posología - Indicación Estos exitosos medicamentos se han posicionado como un novedoso escalón terapéutico frente a las dislipidemias e hipercolesterolemias (Coronel et al., 2017). Sin embargo, a pesar de los criterios de indicación descritos tanto en la Sociedad Española de Arterioesclerosis (SEA) como en la Sociedad Española de Cardiología (SEC), existen diferencias en cuanto a la prescripción entre los especialistas (Guijarro et al., 2021). Debemos distinguir según si se trata de indicaciones aprobadas o financiadas. Atendiendo a las indicaciones aprobadas por el Ministerio, la AEMPS expone las siguientes: - 17 - 1. Hipercolesterolemia primaria y dislipemia mixta Adultos con hipercolesterolemia primaria, (familiar no heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta. 2. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida Adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida con el fin de reducir el RCV. cardiovascular, disminuyendo los niveles de C-LDL, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. Estas dos últimas se encuentran recogidas tanto para alirocumab como evolocumab. 3. Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (HFHo) Niños ≥ 12 años y adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Sólo para evolocumab. En todos los casos se pueden administrar: o En combinación con una estatina (a dosis máxima tolerada) o una estatina con acompañada de otros tratamientos hipolipemiantes para pacientes que no presentan intolerancia a las mismas. o En monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes con intolerancia o contraindicación a las estatinas. El Grupo de Coordinación de Posicionamiento Terapéutico (GCPT) tiene como objetivo coordinar la realización del Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) para aquellos nuevos medicamentos, así como la ampliación de las indicaciones de los fármacos ya comercializados. Según las Consideraciones Finales del GCPT, alirocumab y evolocumab han sido financiado en pacientes que cumplan los siguientes criterios: a) Pacientes HFHe (evolocumab también en HFHo) no controlados con dosis máximas de estatinas toleradas cuya [c-LDL]<100 mg/dl. b) Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o prevención secundaria no controlados con dosis máxima de estatinas tolerada cuya [c-LDL] >100 mg/dl. c) Pacientes con las indicaciones anteriores que sean intolerantes o presenten contraindicación a las estatinas cuya [c-LDL] >100 mg/dl. - 18 - - Presentación y posología Los inhibidores de la proteína PCSK9 son dispensados a través del servicio de farmacia hospitalaria al tratarse de medicamentos de uso hospitalario. Estos se encuentran en forma de plumas precargadas para una administración por vía subcutánea (SC) por parte del paciente (Coronel et al., 2017). • Alirocumab (Praulent®): según el porcentaje de reducción LDL que se quiera obtener, encontramos dosis de 75mg o 150mg cada 2 semanas. • Evolocumab (Repatha®): la dosis única es de 140mg /2 semanas. En ambos casos, se deberá realizar evaluación de los niveles lipídicos principalmente de LDL seguido de otros parámetros secundarios (HDL, TGC y CT) justo al inicio del tratamiento y al cabo del tiempo para saber si los pacientes cumplen con los requisitos de prescripción y si es así, de se alcanzan los valores objetivos con dicho tratamiento. La reducción de estos valores lipídicos comienza a verse a los 15 días y esta es máxima tras 4 semanas con el tratamiento (AEMPS, IPT alirocumab y evolocumab, 2020). II. OBJETIVOS 2.1. Objetivo principal El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la eficacia y seguridad de los inhibidores de la proteína PCSK9 en vida real en un hospital terciario, Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM). Para ello se tendrá en cuenta los valores de c- LDL, para así poder observar a corto plazo si logran un descenso de este parámetro, así como el alcance del objetivo terapéutico recomendado por las Guías ESC/EAS. Al tratarse de un estudio a corto plazo en un rango de 7-14 meses desde el inicio del tratamiento, no hemos entrado a evaluar la prevalencia de algún evento coronario ya que no iba a tener significancia estadística. El estudio de la reducción de los acontecimientos cardiovasculares mayores [MACEs: muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus] sería la variable más idónea para poder evaluar la eficacia de dicho tratamiento (AEMPS, IPT, evolocumab). - 19 - - Distribución servicios hospitalarios Dado que la prescripción de estos fármacos no es llevada por una única especialidad médica, no existe una coordinación temporal en las revisiones mensuales de los mismos pacientes y, por tanto, debemos establecer este rango de meses. En la prescripción de dichos fármacos, intervienen las siguientes especialidades (Figura 5): - Cardiología (36,7 %) - Medicina Interna (52,5%) - Otros (10,8%): nefrología, neurología y endocrinología y nutrición Figura 5. Distribución servicios hospitalarios según prescripción de los iPCSK9. La especialidad que más interviene en la prescripción y seguimiento de estos tratamientos es Medicina Interna con un 52,5%; seguido de Cardiología con un 36,7%. Estos datos coinciden con los publicados por la SEA donde también el servicio que presenta un mayor porcentaje en nuestro estudio es Medicina Interna (Guijarro et al., 2021). 2.2. Objetivos secundarios - Estudio de la seguridad del medicamento en estudio (reacciones adversas) - Estudio de otros parámetros clínicos: CT, HDL y TGC Distribución servicios hospitalarios Cardiología Otros Medicina Interna - 20 - III. METODOLOGÍA 3.1. Diseño del estudio Se trata de un estudio observacional retrospectivo, no aleatorizado y descriptivo de la eficacia de los iPCSK9 y su seguridad en pacientes con HF (HFHe o HFHo) y/o enfermedad cardiovascular. 3.2. Ámbito de estudio El presente estudio ha sido llevado a cabo en el Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM) siendo este un centro de tercer nivel. Corresponde a la zona norte de Sevilla, cubriendo todo el Distrito Norte y algunos centros de Salud del Distrito de Sevilla. 3.3. Población de estudio Para ello se creó una lista de un total de 207 pacientes en tratamiento con los iPCKS9 con ayuda del programa de Dominion y de Athos. Hay que aclarar que dentro del período de estudio hubo un cambio de proveedor para las aplicaciones correspondiente a Farmacia, Hospitalaria del HUVM; por ello hemos tenido que trabajar con dos programas distintos. Esta lista abarca pacientes que iniciaron el tratamiento entre Julio de 2016 y junio de 2021. Este listado se exportó a Excel, donde se ordenaron y se descartaron aquellos que no se encontraban entre los criterios de inclusión. Resultó que de los 210 pacientes estaban en tratamiento con alguno de estos inhibidores en el período de estudio, se descartaron 3 por los siguientes motivos de exclusión: - Dos de ellos no disponían de ningún tipo de analítica de laboratorio en la que se midan los parámetros en estudio. - Uno de ellos abandonó el tratamiento por intolerancia y efectos secundarios. No obstante, este último paciente sólo se ha descartado para el análisis de eficacia, pero lo hemos tenido en cuenta para poder evaluar la seguridad del tratamiento siendo en ese caso una muestra de n=208 pacientes. En cambio, la muestra para el estudio de la eficacia es de 207 pacientes. - 21 - 3.4. Fases del estudio Esta investigación se compone de tres fases: revisión bibliográfica de la patología y tratamiento, elaboración de una base de datos y análisis de éstos. - Primera fase: revisión bibliográfica de la patología y tratamiento. - Revisión bibliográfica sobre la enfermedad y su tratamiento convencional. Para ello se ha consultado en las revistas electrónicas encontradas en la base de datos ScienceDirect. Así como en las guías de práctica clínica de ESC y SEC. - Revisión bibliográfica del tratamiento alternativo que se lleva a cabo en dicho estudio: inhibidores de la proteína PCSK9 (iPCSK9). - Segunda fase: elaboración de una base de datos de corte transversal a partir de los datos recolectados de los programas de prescripción del HUVM. - Selección a través del programa de dispensación de Pacientes Externos según los criterios anteriormente descritos. De estos pacientes obtuvimos el número de Historia Clínica (NHC) o el NUHSA. - Revisión del historial clínico de cada uno de los pacientes seleccionados en el estudio a partir de la estación clínica en el programa Diraya (sistema de información asistencial del SAS). Para ello, accedimos con el NHC o NUHSA de los pacientes. - Datos recogidos: ▪ Datos demográficos: edad y sexo ▪ Datos clínicos: • Fecha de inicio de prescripción. • Indicación: prevención secundaria y/o HF (HFHE o HFHo) , ,acompañada o no de dislipidemia mixta. • Motivo de prescripción: ineficacia o intolerancia a estatinas. • Recogida de parámetros de laboratorio a través de Atom: LDL, HDL, CT y TGC. En primer lugar, se han recopilado al inicio del tratamiento y después tras un período de 7-14 meses. - 22 - • Tratamiento y posología: alirocumab (75 o 150 mg) o evolocumab. • Tratamientos concomitantes al inicio del iPCSK9. • Otros: Especialidad médica encargada de la prescripción. Además de los programas citados anteriormente, hemos recurrido en ocasiones a los programas de unidosis Dominion (hasta diciembre de 2018) y Athos para saber la posología del paciente ya que el hospital cambió de programa en periodo en estudio. - Tercera fase: Análisis de datos Se realizó un análisis descriptivo de los datos recogidos en el Excel. Para ello se calcularon los porcentajes y los promedios de variables cuali y cuantitativas de nuestro estudio con el fin de obtener resultados suficientes para evaluar la eficacia del tratamiento. IV. RESULTADOS 4.1. Análisis descriptivo de los pacientes 4.1.1. Clasificación general de los pacientes según sexo Una muestra de 207 pacientes compuesta tanto por hombres (52,17%) como mujeres (47,83%) de diferentes edades. En el caso de las mujeres comprende desde los 44 a 84 años mientras que en el caso de los hombres desde los 37 a 85 años (tabla 3). Se observa el predominio del sexo masculino frente al femenino; es por ello por lo que se puede decir que los varones presentan un mayor riesgo cardiovascular (RCV) que las mujeres y además presentan ECV de formas más temprana (Torrades y Pérez-Sust,, 2006). Un 58,17% está en tratamiento con alirocumab y un 41,55% con evolocumab. En relación con el estudio de Vicente-Valor et al., la proporción de pacientes con evolocumab era mayor que con alirocumab. (Vicente-Valor et al., 2021). Igualmente, en cuanto a la distribución según el sexo, en el caso de los hombres un 28,02% está junto con alirocumab y 30,43% con evolocumab mientras las mujeres, un 24,25% y 17,39% está con alirocumab y evolocumab, respectivamente (Tabla 3). - 29 - Tabla 9. Evaluación de la eficacia en pacientes con intolerancia a estatinas Total (n= 108) Alirocumab (n=66) Evolocumab (n=42) [c-LDL]i media (mg/dl) 170,52 167,18 173,90 [c-LDL]f media (mg/dl) 95,66 95,12 97,24 Potencia hipolipemiante (%) 43,90 43,10 44,09 % pacientes que lograron obj. [c-LDL]<70 mg/dl 40 (37,04%) 26 (39,39%) 14 (33,33%) - Falta de eficacia deseada a estatinas Por otro lado, de los 99 pacientes en tratamiento con los iPCSK9 por ineficacia a estatinas, el 57,58% alcanzaron los parámetros objetivos de c-LDL; a su vez, la potencia reductora media fue del 49,30%. Por lo contrario, en estos pacientes sí hay diferencias entre un inhibidor y otro: alirocumab demostró tener mejores resultados, dado que el 61,82% de los que estaban con alirocumab alcanzó el objetivo terapéutico (Tabla 10). Tabla 10. Evaluación de la eficacia en pacientes con ineficacia a estatinas. Total (n= 99) Alirocumab (n=55) Evolocumab (n=44) [c-LDL]i media (mg/dl) 148,48 151,89 144,23 [c-LDL]f media (mg/dl) 75,28 80,65 68,57 Potencia hipolipemiante (%) 49,30 46,90 52,46 % pacientes que lograron obj. [c-LDL]<70 mg/dl 57 (57,58%) 34 (61,82%) 23 (52,27%) C. Según la indicación En la tabla 10 se muestra la reducción de los valores de LDL según indicación, que resulta ser mayor en aquellos pacientes a los que se les prescribe para prevención secundaria (53,39%). Igualmente ocurrió en el estudio de Vicente-Valor et al., donde la intensidad reductora de c-LDL fue del 55,5%. Los pacientes con HF presentan una potencia reductora de un 31,86%. En contraste, el estudio de Vicente-Valor et al., estos pacientes presentaban una potencia reductora del 64,0%. (Vicente-Valor et al., 2021). Mientras que para aquellos que están indicados por ambas muestran una reducción del 44,36%. - 30 - También, en cuanto a pacientes que logran el objetivo terapéutico, aquellos cuya prescripción es por prevención secundaria (57,58%) es mayor frente a otras indicaciones. Vemos que en estos pacientes la potencia hipolipemiante es muy buena (53,39%). Tabla 10. Reducción de los valores c-LDL dependiendo de la indicación Prevención 2ª (n=99) (HF) (n=61) Prevención 2ª+ HF (n=47) [c-LDL]i media (mg/dl) 143,95 184,28 161,04 [c-LDL]f media (mg/dl) 67,10 114,52 89,60 Potencia hipolipemiante (%) 53,39 % 37,86% 44,36 % % pacientes que lograron obj [c-LDL] < 70 mg/dl 57 (57,58%) 20 (32,79%) 20 (42,55%) Y por último el análisis pormenorizado por indicación teniendo en cuenta los tratamientos concomitantes. ◼ Análisis detallado por indicación y tratamiento concomitante A. Prescripción por Hipercolesterolemia Familiar (HF) (Tabla 11) El análisis de los pacientes en tratamiento por diagnóstico de HF (principalmente HFHe) demostró que, en este grupo, la potencia reductora fue más baja. Por debajo de la reflejada en la bibliografía de cerca del 60%) (Cases et al., 2017). Igualmente, el porcentaje de pacientes que presentaron al final de nuestro análisis un c-- LDL por debajo de <70mg/dl también fue bajo, del 34,43%. La excepción a eso serían los pacientes tratados con evolocumab en combinación, que sí alcanzaron cifras mayores (100% con estatina ,60% con estatina y ezetimiba y 50% con ezetimiba). - 31 - Tabla 11. Evaluación de la eficacia según tratamiento hipolipemiante para pacientes con Hipercolesterolemia Familiar. Número de pacientes [c-LDL]i media (mg/dl) [c-LDL]f media (mg/dl) % pacientes alcanzan objetivo Potencia hipolipemiant e (%) Alirocumab monoterapia 12 170,67 102,25 4 (33,33%) 40,09% Alirocumab y estatina 1 104,0 88,0 0 (0%) 15,38% Alirocumab y ezetimiba 9 187,67 125,44 2 (22,22%) 33,16% Alirocumab + estatina y ezetimiba 16 198,63 136,25 6 (37,5%) 31,4% Evolocumab monoterapia 10 197,4 120,7 1 (10%) 38,86% Evolocumab y estatina 2 158,5 44,5 2 (100%) 71,92% Evolocumab y ezetimiba 6 236,2 119,2 2 (50%) 49,53% Evolocumab + estatina y ezetimiba 5 131,2 77,6 3 (60%) 40,85% TOTAL 61 173,03 101,74 20 (32,79%) 40,15% Como se comentó al principio, de todos los sujetos en estudio sólo uno de ellos presentaba HFHo. Este paciente, en tratamiento con evolocumab acompañado de ezetimiba, presentaba una [c-LDL] i = 180 mg/dl y una [c-LDL]f =77 mg/dl. Aunque no llegó al objetivo de <70% sí mostró una excelente potencia hipolipemiante del 57,22%. En el estudio TAUSSIG del IPT de evolocumab lograron un cambio porcentual medio entre - 21,4 y - 24, 8% (AEMPS, IPT, evolocumab 2020). B. Prescripción por Prevención Secundaria (PS) (Tabla 12) De forma general los pacientes cuya indicación es por ECV establecida obtienen una gran eficacia reductora con las diversas combinaciones de los inhibidores a excepción de la combinación evolocumab y ezetimiba la cual solo tiene un 14,68%. Alirocumab acompañado de estatinas presenta la más destacable potencia reductora (70,63%). La proporción de pacientes que alcanzan los valores objetivos (c-LDL<70 mg/dl) es del 100% en aquellos pacientes con alirocumab junto a estatinas; y por el contrario ningún paciente en tratamiento con evolocumab y estatina logra el objetivo. - 32 - En comparación con el estudio MONO recogido en el IPT, la potencia hipolipemiante en monoterapia con alirocumab (47,2%) es mayor a la de se alcanza en nuestro estudio (42,50%) pero sin discrepancia. Tabla 12. Evaluación de la eficacia según tratamiento hipolipemiante para pacientes con Enfermedad Cardiovascular Establecida. Nº pacientes [c-LDL]i media (mg/dl) [c-LDL]f media (mg/dl) % pacientes alcanzan objetivo Potencia hipolipemiante (%) Alirocumab monoterapia 16 158,69 91,25 8 (50,0%) 42,50 % Alirocumab y estatina 7 109,43 32,14 7 (100%) 70,63% Alirocumab y ezetimiba 13 155,92 72,85 8 (61,53%) 53,28% Alirocumab + estatina y ezetimiba 15 142,67 64,20 10 (66,67%) 55,0% Evolocumab monoterapia 18 162,61 72,94 9 (50,0%) 55,14% Evolocumab y ezetimiba 11 113,70 50,80 7 (63,63%) 55,32% Evolocumab y estatina 4 126,0 107,50 0 (0%) 14,68% Evolocumab + estatina y ezetimiba 16 138,19 49,81 9 (56,25%) 63,95% TOTAL 99 143,95 67,10 57 (57.58%) 53,39% C. Prescripción por ambas: Hipercolesterolemia Familiar y Prevención secundaria (Tabla 13) Por último, los pacientes cuya prescripción es por ambas indicaciones presentan una potencia hipolipemiante intermedia. Destacamos el paciente en tratamiento con evolocumab junto a ezetimiba donde la [c-LDL] ha aumentado y por tanto esta terapia en él no es efectiva. Analizando la causa se debe a una adherencia menor del 70%, o sea no cumple con la pauta posológica indicada y por tanto no logra la reducción del c-LDL. El 100% de los pacientes en tratamiento con alirocumab y estatinas alcanzan el objetivo terapéutico, logrando una reducción media de [c-LDL] de 41,50 mg/dl; al mismo tiempo consiguen una gran potencia hipolipemiante (66,40%). - 33 - En cuanto a la potencia hipolipemiante vemos como las asociaciones con otros fármacos presentan mayor potencia hipolipemiante que los iPCSK9 en monoterapia. Tabla 13. Evaluación de la eficacia según tratamiento hipolipemiante para pacientes con Hipercolesterolemia Familiar y Enfermedad Cardiovascular Establecida. Nº pacientes [c-LDL]i media (mg/dl) [c-LDL]f media (mg/dl) % pacientes alcanzan objetivo Potencia hipolipemiant e (%) Alirocumab monoterapia 7 159,0 110,14 2 (28,57%) 30,73% Alirocumab y estatina 2 123,5 41,50 2 (100%) 66,40% Alirocumab y ezetimiba 11 172,0 76,91 5 (45,45%) 55,29% Alirocumab + estatina y ezetimiba 11 141,36 68,27 7 (63,64%) 51,70% Evolocumab monoterapia 2 180,0 103,50 1 (50,0%) 42,50% Evolocumab y ezetimiba 3 157,5 84,25 1 (33,33%) 46,51% Evolocumab y estatina 2 123,5 183 0 (0%) - 48,17% Evolocumab + estatina y ezetimiba 9 182,0 120,78 2 (22,22%) 33,64% TOTAL 47 154,86 98,54 20 (42,55%) 34.82% (46,68%) ª ª Sin tener en cuenta el dato negativo ◼ Impacto en otros parámetros lipídicos Aunque no hay tanta evidencia demostrada de la reducción de otros parámetros, sí se ha observado cambios interesantes en el perfil lipídico de los pacientes. Es por ello que se tanto alirocumab como evolocumab, mejoran otros parámetros lipídicos además del c- LDL como es la reducción de niveles de TGC y CT en 23,25 y 30,32 %, respectivamente. Por otro lado, aumentan los niveles de HDL, aunque es despreciable (3,94%) (Tabla 12). - 34 - Tabla 12. Impacto hipolipemiante de otros parámetros HDL TGC CT [Iniciales] mg/dl 50,00 225,60 240,67 [Finales] mg/dl 52,05 173,16 167,70 Potencia reductora (%) 3,94 23,25 30,32 4.3. Seguridad y reacciones adversas Según la Revista Clínica de Medicina de Familia, recientes estudios no muestran efectos secundarios graves sino leves y transitorias como: catarros, y cuadros gripales, dolor de espalda, reacciones cutáneas o cefaleas entre otros (Fernando Lago et al., 2019). Así pues, es de gran dificultad llevar a cabo un seguimiento de esta sintomatología inespecífica. No obstante, de todos los pacientes sólo 3 de ellos (1,45%) notificaron reacciones adversas de tipo cutáneo en el lugar de administración (dolor, picor e hinchazón). Es por ello se le cambió a otro iPCSK9: dos cambiaron alirocumab por evolocumab y uno de evolocumab a alirocumab. No hay diferencias significativas de tolerabilidad de alirocumab (1,65%) y evolocumab (1,16%). 5. CONCLUSIONES Lo primero que hay que señalar es que nuestro volumen de muestra de pacientes (n=207) es lo suficientemente grande para poder evaluar la eficacia como hipolipemiante de los iPCSK9; de tal manera las premisas de nuestro estudio se han cumplido. También es cierto que a medida que se van desagregando los resultados la “n” va bajando, pero las cifras globales nos dan una idea bastante exacta del comportamiento en vida real. Según los resultados obtenidos concluimos que: - Como en otros estudios hay una mayor proporción de hombres (52,17%) que de mujeres (47.83%) - Una considerable proporción de pacientes (47,3%) está en tratamiento con los iPCSK9 (sobre todo evolocumab) para prevención secundaria por un evento cardiovascular previo. - 35 - - De forma general el 46,37% de los pacientes lograron un descenso de la [c-LDL] basal hasta <70 mg/dl; aquellos que estuvieron con alirocumab demostraron tener una mayor proporción frente a evolocumab en nuestra población. - En cuanto a la potencia reductora media de los pacientes fue del 46,08%, por lo que demuestran tener una buena eficacia reductora en cuestión de meses. No obstante, resulta ser un poco menor en comparación con otros estudios. En este caso evolocumab obtuvo mejores resultados: 47.98% vs 44,74% alirocumab - A la vista de los dos apartados anteriores no se puede concluir que ningún inhibidor tenga mejores resultados que otro en general. - No obstante, si encontramos diferencias según el motivo de prescripción dado que los pacientes con ineficacia a estatinas demostraron tener mejor respuesta reductora de los valores c-LDL que aquellos que iniciaban por intolerancia a las mismas. Del mismo modo ocurre con el porcentaje que alcanzaron los valores objetivos. - Viendo los datos publicados recientemente podemos concluir que nuestros resultados obtenidos son muy favorecedores, sobre todo en el caso de prevención secundaria y de causa mixta (acompañada por HF), ya que la reducción se sitúa en torno al 50% de descenso en las cifras de c-LDL. Un poco más discretos en el caso de HF sola. - En un análisis más desagregado, aparte del paciente en el que subieron las cifras, se pueden ver algunos datos que pudieran resultar paradójicos, pero aquí el número de pacientes iba disminuyendo e iba perdiendo significancia estadística. No obstante, se podrían destacar algunos resultados como el 100 % de pacientes que alcanzaron objetivos en prevención secundaria tratados con alirocumab y estatinas o los pobres resultados de evolocumab combinado en lo de causa mixta. - Para pacientes cuya indicación es por prevención secundaria demostraron tener una excelente eficacia destacando la combinación de alirocumab y estatina. - Además de mejorar los parámetros c-LDL, también mejoran, aunque de forma más sutil, otros parámetros como el colesterol total. - En cuanto a la seguridad, demostraron, confirmando datos previos, tener una buena tolerancia. Las tres notificaciones por reacciones adversas fueron de sintomatología inespecífica y se solventaron cambiando de inhibidor. Sólo un paciente de las 208 iniciales tuvo que abandonar el tratamiento por efectos secundarios. - 36 - 5. BIBLIOGRAFÍA AEMPS. FICHA TECNICA PRALUENT 150 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA. AEMPS. 2020 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151031008/FT_1151031008.html AEMPS. FICHA TECNICA REPATHA 140 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA. AEMPS. 2020 [en línea]. [Consultado en junio de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151016002/FT_1151016002.html Achiong-Alemañy F, Achiong-Alemañy M, Achiong-Estupiñán F. Prevención de la cardiopatía isquémica, un desafío de la atención primaria de salud. Revista Médica Electrónica [Internet]. 2015; 37 (2):1-12. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. [Web]. Julio 2013. 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