Aleatorización adaptativa de covariables en ensayos clínicos

Aleatorización adaptativa de covariables en ensayos clínicos TRABAJO FIN DE GRADO Doble Grado en Matemáticas y Estadística Melisa González Acosta Dirigido por: Ana María Muñoz Reyes Sevilla, Junio de 2024 Índice general Agradecimientos ....................................... iii Resumen ........................................... v Abstract............................................ vi ÍndicedeFiguras....................................... vii ÍndicedeTablas ....................................... ix 1. Introducción 1 1.1. Notación......................................... 3 2. Métodos tradicionales de aleatorización 5 2.1. Aleatorizaciónsimple.................................. 5 2.2. Aleatorización en bloques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.3. Diseñodemonedasesgada............................... 8 3. Métodos de aleatorización adaptativa de covariables 11 3.1. Métodos de minimización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3.1.1. Minimización de Taves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 3.1.1.1. Ejemplo................................ 12 3.1.2. Minimización de Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.1.2.1. La elección de D........................... 14 3.1.2.2. La elección de G........................... 15 3.1.2.3. La elección de las {pt}........................ 15 3.1.2.4. Ejemplo................................ 17 3.1.3. Un método más general: el método de Hu y Hu . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.1.3.1. Ejemplo................................ 18 3.1.4. Discusión sobre qué pelegir.......................... 18 3.2. Aleatorización estratificada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.2.1. Diseño estratificado de moneda sesgada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.2.1.1. Un caso particular del método de Hu y Hu . . . . . . . . . . . . 19 3.2.2. Aleatorización estratificada de bloques permutados . . . . . . . . . . . . . 20 i 3.2.3. Diseño de moneda sesgada ajustado por covariables . . . . . . . . . . . . . 20 3.3. Diseñosóptimos .................................... 21 3.3.1. Diseño DA-óptimo de moneda sesgada de Atkinson . . . . . . . . . . . . . 21 4. Aspectos teóricos 23 4.1. Evaluación de los métodos de aleatorización adaptativa de covariables . . . . . . 23 4.2. Inferencia bajo aleatorización adaptativa de covariables . . . . . . . . . . . . . . 23 4.2.1. Bootstrapt-test ................................ 24 4.2.2. t-testcorregido................................. 25 4.2.3. Test de aleatorización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.3. Cálculodelapotencia ................................. 26 5. Uso de la librería carat en R 27 5.1. Estructura de la aplicación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 5.1.1. Cargadedatos................................. 28 5.1.2. Métodos..................................... 28 5.1.3. Comparación .................................. 30 5.2. Ejemplo......................................... 31 6. Conclusiones 37 A. Demostraciones 39 A.1. Demostración t-test conservativo bajo el diseño estratificado de moneda sesgada . 39 A.2. Demostración estimador consistente de la varianza del bootstrap t-test . . . . . . 42 A.3. Resultado normalidad ¯ Y1−¯ Y2del t-test corregido . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 B. Diferencia en los resultados de las comparaciones entre métodos 45 Bibliografía 49 ii Agradecimientos A Ana, por aceptar ser mi tutora, por confiar en mí desde el principio, guiarme y apoyarme y por haber hecho que ésto sea posible. A FISEVI, por haberme aportado esa visión médica de la estadística durante mis prácticas. A mis hermanos y mis abuelos, por estar ahí siempre apoyándome. Pero sobre todo a mi madre, por enseñarme a seguir adelante y no tirar la toalla, a que el esfuerzo tiene su recompensa. Por ser mi ejemplo a seguir, por apoyarme en los momentos buenos y en los malos, sin ella no habría llegado hasta aquí. iii Resumen En los ensayos clínicos es habitual utilizar métodos de aleatorización para asignar los pacientes a los distintos tratamientos. Los métodos de aleatorización adaptativa de covariables son métodos de aleatorización que se han ido desarrollando en los últimos años, tras observar que los métodos de aleatorización tradicionales estaban dando ciertos problemas. Concretamente, los métodos de aleatorización adaptativa de covariables aprovechan las características de los distintos pacientes, de manera que se asignan secuencialmente según las características de los anteriores pacientes. Desarrollamos algunos de estos métodos junto con aspectos teóricos de los mismos, así como presentamos una ilustración de la librería carat de R, que trabaja con todos ellos. v Abstract Randomization methods are often used in clinical trials to assign patients to different treatments. Covariate adaptive randomization methods are randomization methods that have recently been developed, after observing that traditional randomization methods were causing some problems. Specifically, covariate adaptive randomization methods take advantage of the characteristics of different patients. Therefore, they are assigned sequentially according to the characteristics of previous patients. We develop some of these methods along with theoretical aspects of them, as well as we present an illustration of the R package carat, that works with all of them. vi Índice de figuras 5.1. Cargadedatos ..................................... 31 5.2. Resumen Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 5.3. Tratamientos Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 5.4. Evaluación Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 5.5. Bootstrap t-test Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 5.6. t-test corregido Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 5.7. Test de aleatorización Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 5.8. Histograma Test de aleatorización Método Pocock y Simon . . . . . . . . . . . . 34 5.9. Comparación de los métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 5.10.Boxplotcomparación.................................. 35 vii 1.1. NOTACIÓN yD(1) n(i;ki) = Dn−1(i;ki)+1serían las diferencias potenciales en el margen (i;ki)y dentro del estrato (k1, . . . , kI), respectivamente. Si el n-ésimo paciente se asigna al tratamiento 2, los tres tipos de diferencias potenciales D(2) n, D(2) n(i;ki)yD(2) n(k1, . . . , kI)se definen de manera análoga sustituyendo +1 por -1. Nota: Desde un punto de vista médico, es más habitual decir que el tratamiento se asigna al paciente, pero desde un punto de vista estadístico, es más correcto decir que el paciente es el que se asigna al tratamiento. A lo largo del trabajo se utilizarán las dos formas de expresarlo, aunque predominará la visión estadística. 4CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN Capítulo 2 Métodos tradicionales de aleatorización A lo largo de este capítulo consideraremos que tenemos sólo dos tratamientos 1y2. 2.1. Aleatorización simple Uno de los métodos tradicionales más usado es el de aleatorización simple, es decir, en el que todos los tratamientos tienen la misma probabilidad de ser asignados. Una de las formas de realizar una aleatorización simple es a través de una tabla de números aleatorios, que es una tabla que contiene los dígitos del 0 al 9 de manera que cada dígito tiene la misma probabilidad de aparecer en cada entrada de la tabla. A los dígitos pares se les asocia el tratamiento 1y a los dígitos impares se les asocia el tratamiento 2. Por ejemplo, si tenemos 24 pacientes, seleccionamos los primeros 24 dígitos de una tabla de números aleatorios y asignamos a cada paciente el tratamiento que corresponda. Tabla 2.1: Números aleatorios 53479 97344 66023 99776 30176 En la tabla 2.2 podemos ver la asignación de los pacientes a los tratamientos. A medida que el número de pacientes aumenta, la proporción entre el número de pacientes en el tratamiento 1 y el número de pacientes en el tratamiento 2se acerca a la unidad, ya que ambos tratamientos tienen la misma probabilidad de ser seleccionados. De hecho, dicha proporción es 1 cuando el número de pacientes tiende a infinito. Sin embargo, tal y como podemos ver en el ejemplo, esto no ocurre para un número pequeño de pacientes, por lo que en esos casos es inevitable que haya desequilibrios utilizando este método. 5 2.2. ALEATORIZACIÓN EN BLOQUES Tabla 2.2: Método de aleatorización simple Asignación de los pacientes NºPaciente Nºaleatorio Tratamiento NºPaciente Nºaleatorio Tratamiento 1 5 213 0 1 2 3 214 2 1 3 4 115 3 2 4 7 216 9 2 5 9 217 9 2 6 9 218 7 2 7 7 219 7 2 8 3 220 6 1 9 4 121 3 2 10 4 122 0 1 11 6 123 1 2 12 6 124 7 2 Asignación acumulada de los pacientes NºPaciente NºTrat. 1acumulado NºTrat. 2acumulado Proporción 4 1 3 0.33 8 1 7 0.14 12 5 7 0.71 16 7 9 0.78 20 8 12 0.67 24 9 15 0.60 2.2. Aleatorización en bloques Para intentar evitar los desequilibrios originados por el método de aleatorización simple, se puede utilizar una aleatorización en bloques. La aleatorización en bloques se realiza de la siguiente manera: 1. Se dividen a los pacientes en varios bloques o grupos de igual tamaño. Los bloques se suelen formar según el orden cronológico en el que los pacientes entran en el ensayo. 2. Dentro de cada bloque de pacientes, se asignan los tratamientos de manera que haya un equilibrio, es decir, que el número de pacientes con el tratamiento 1sea igual al número de pacientes con el tratamiento 2. De nuevo, consideremos el ejemplo en el que tenemos que asignar 24 pacientes. Una posibilidad es dividir a los pacientes en seis grupos de 4 pacientes cada uno. La agrupación se hace según el orden de llegada de los pacientes. Dentro de cada grupo se asignan de manera aleatoria dos pacientes a cada tratamiento. Esto asegura que tras asignar los 4 pacientes haya un equilibrio entre los tratamientos. Para implementar la aleatorización en bloques, se consideran todas las posibles formas de 6CAPÍTULO 2. MÉTODOS TRADICIONALES DE ALEATORIZACIÓN 2.2. ALEATORIZACIÓN EN BLOQUES ordenar dos tratamientos en grupos de 41, de manera que dentro de cada grupo haya el mismo número de pacientes con un tratamiento y con el otro: Tabla 2.3: Formas de ordenar dos tratamientos en grupos de 4 123456 121212 122121 211221 212112 Hay 6 formas de ordenar los tratamientos, que se numeran del 1 al 6. Se ordenan aleatoriamente estos números, y ese es el orden en el que se aplican los tratamientos a cada uno de los bloques. Supongamos que los números han sido ordenados aleatoriamente y que el resultado es 2, 6, 4, 3, 1 y 5. Entonces: Tabla 2.4: Aleatorización en bloques Nºdel 1-6 2 6 4 Tratamiento 2 2 1 1 2 1 1 2 2 1 2 1 NºPaciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Nºdel 1-6 3 1 5 Tratamiento 1 2 1 2 1 1 2 2 1 2 2 1 NºPaciente 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 De esta manera, con la aleatorización en bloques conseguimos tener un equilibrio entre los tratamientos. Sin embargo, hay un problema: si el ensayo se realiza en un único centro, el investigador sabe a qué tratamiento es asignado el último paciente de cada bloque. Además, en el caso de nuestro ejemplo, si sabe las asignaciones de los 5 primeros bloques, entonces sabe la asignación del último bloque, pues es la única permutación que queda. Sin embargo, si el estudio es multicéntrico, no nos encontramos con este problema, pues cada centro no sabe el orden cronológico de los pacientes, por lo que no pueden deducir a qué tratamiento son asignados. Pero aquí también nos encontramos con una desventaja: aunque en global tenemos un equilibrio entre los tratamientos, dentro de cada centro no tiene por qué existir ese equilibrio. Siguiendo con el ejemplo anterior, supongamos que tenemos 4 centros: C1, C2, C3 y C4. Supongamos también que se sigue el mismo esquema de aleatorización que en el ejemplo anterior. En la tabla 2.5 se encuentra la distribución de tratamientos. Vemos que globalmente los tratamientos están equilibrados, pero que dentro de cada centro no lo están, llegando incluso a tener importantes desequilibrios, como en el caso del centro 2 y el 4 que no tienen ningún paciente en uno de los dos tratamientos. Una forma de solucionarlo sería aplicar una aleatorización en bloques en cada centro, pero ocasionaría los problemas antes descritos: el investigador podría saber el tratamiento asignado a varios pacientes. 1Como se consideran permutaciones de los tratamientos, este método también se conoce como aleatorización en bloques permutados. CAPÍTULO 2. MÉTODOS TRADICIONALES DE ALEATORIZACIÓN 7 2.3. DISEÑO DE MONEDA SESGADA Tabla 2.5: Aleatorización en bloques ensayo multicéntrico Distribución de los pacientes Nºdel 1-6 2 6 4 Tratamiento 221121122121 NºPaciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Centro C1 C3 C1 C1 C2 C4 C4 C3 C1 C3 C3 C3 Nºdel 1-6 3 1 5 Tratamiento 121211221221 NºPaciente 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Centro C1 C2 C4 C3 C4 C1 C2 C3 C1 C2 C1 C3 Tratamientos por centro Centro Nº1Nº2Total C1 5 3 8 C2 0 4 4 C3 3 5 8 C4 4 0 4 2.3. Diseño de moneda sesgada Efron (1971) propuso otro método de aleatorización: el diseño de moneda sesgada. Supongamos que ya hemos asignado n−1pacientes. En el diseño de moneda sesgada se asigna el paciente n-ésimo al tratamiento 1con probabilidad Pr(Tn= 1) =      psi Dn−1<0 1/2si Dn−1= 0 1−psi Dn−1>0 donde p≥1/2yDn−1es el número de pacientes que hay en el tratamiento 1menos el número de pacientes que hay en el tratamiento 2tras haber asignado n−1pacientes. Siguiendo con el ejemplo anterior en el que consideramos 24 pacientes a asignar, supongamos que p= 2/3. La asignación de los pacientes está en la tabla 2.6. Vemos que obtenemos los tres tipos de resultados: Se tiene que D0= 0 por lo que al primer paciente se le asigna uno de los dos tratamientos con igual probabilidad. En este caso el tratamiento seleccionado es el 2. Como el tratamiento seleccionado es el 2, se tiene que D1=−1<0, por lo que el tratamiento 1se asigna al segundo paciente con probabilidad 2/3. En este caso se asigna el tratamiento 1. Si nos fijamos en el sexto paciente, se tiene que D5= 3−2=1>0, por lo que el tratamiento 1se asigna con probabilidad 1/3. Además en este caso particular, es el tratamiento 1el que es seleccionado, aunque sea el de menor probabilidad. 8CAPÍTULO 2. MÉTODOS TRADICIONALES DE ALEATORIZACIÓN 2.3. DISEÑO DE MONEDA SESGADA Tabla 2.6: Diseño de moneda sesgada Asignación de los pacientes Nºde paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tratamiento 212111212122 Nºde paciente 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tratamiento 221112121222 Asignación acumulada de los pacientes Nºde Paciente NºTrat. 1acumulado NºTrat. 2acumulado 4 2 2 8 5 3 12 6 6 16 8 8 20 10 10 24 11 13 El diseño en moneda sesgada no genera tantos desequilibrios entre los tratamientos, pero al no utilizar covariables, puede originar problemas como el descrito en la introducción. CAPÍTULO 2. MÉTODOS TRADICIONALES DE ALEATORIZACIÓN 9 Capítulo 3 Métodos de aleatorización adaptativa de covariables 3.1. Métodos de minimización Los métodos de minimización son métodos que intentan minimizar distintos desequilibrios, ya sean globales, dentro de los estratos o dentro de las covariables. Son especialmente útiles cuando el número de covariables es relativamente grande en comparación con el tamaño de la muestra, ya que en ese caso no se pueden aplicar métodos basados en estratificación. 3.1.1. Minimización de Taves Uno de los primeros métodos de minimización fue el propuesto por Taves (1974). Tras observar que al aplicar métodos tradicionales para asignar tratamientos a pacientes, se obtenían grupos desequilibrados que alteraban los resultados de los estudios, Taves propuso un método de minimización en el que intentaba que los grupos estuvieran lo menos desequilibrados posibles. Para ello, suponiendo que se han asignado n−1pacientes, y que se quiere asignar un nuevo paciente con características Zn= (k1, . . . , kI), se considera para cada covariable y cada tratamiento, el número de pacientes que tienen la misma característica que el nuevo paciente a asignar: N(t) n−1(i;ki), t = 1,2, i = 1, . . . , I (en este caso sólo se consideran dos tratamientos). Para cada tratamiento, se obtienen las cantidades |D(t) n(i;ki)|, t = 1,2, i = 1, . . . , I, que son las diferencias en valor absoluto del número de pacientes con la característica kipara la covariable i entre los dos grupos de tratamientos, si el nuevo paciente se asigna al tratamiento t. Entonces, el nuevo paciente será asignado al tratamiento cuyo valor de PI i=1 |D(t) n(i;ki)|sea menor, para así generar el menor desequilibrio posible. En caso de empate, el paciente se asignaría como en un método de aleatorización simple, es decir, ambos tratamientos tendrían la misma probabilidad de ser asignados. Por tanto, la asignación se realiza de manera que se mejora el equilibrio en el mayor número de covariables, dándole la misma importancia a todas las covariables. Sin embargo, puede interesar que unas covariables estén más equilibradas que otras, por lo que se les pueden asignar pesos en la expresión PI i=1 |D(t) n(i;ki)|, para darles mayor importancia. 11 3.1. MÉTODOS DE MINIMIZACIÓN 3.1.1.1. Ejemplo Como ejemplo, Taves explica un ensayo clínico no publicado en el que se utilizan 15 covariables, entre ellas, la edad dividida en 5 categorías, la raza con 2 categorías y el hospital con 7 categorías. Además, supone que los dos tratamientos posibles son: aplicarle el tratamiento al paciente (grupo tratamiento) o no aplicarle ningún tratamiento (grupo control). Supongamos que se han asignado 14 pacientes al grupo tratamiento y 14 al grupo control de la siguiente manera: Tabla 3.1: Distribución de los 28 pacientes Variable y subcategoría Edad por década Raza Hospital Grupo <40 40’s 50’s 60’s >70 1 2 1 2 3 4 5 6 7 Tratamiento 1 4 3 4 2 12 2 2 3 0 1 5 3 0 Control 0 5 3 3 3 13 1 3 1 1 2 4 3 0 Se quiere asignar un nuevo paciente que nació en la década de los 60, que pertenece a la categoría 2 de raza y al hospital 4. Si este paciente se asignara al grupo de tratamiento, se obtendría la siguiente distribución: Tabla 3.2: Asignación al grupo tratamiento Edad por década: 60’s Raza: 2 Hospital: 4 Suma Tratamiento 5 3 2 Control 3 1 2 Diferencias absolutas 2 2 0 4 Si se asignara al grupo control se tendría la siguiente distribución: Tabla 3.3: Asignación al grupo control Edad por década: 60’s Raza: 2 Hospital: 4 Suma Tratamiento 4 2 1 Control 4 2 3 Diferencias absolutas 0 0 2 2 En el primer caso se obtiene una diferencia absoluta total de 4 y en el segundo una diferencia absoluta total de 2. Así, el paciente 29 se asignaría al grupo control, puesto que es el que menos diferencia tiene y por tanto, el que menos desequilibrios genera. De hecho, vemos que para las variables edad y raza se obtiene el equilibrio, y para la variable hospital, solo hay una 12 CAPÍTULO 3. MÉTODOS DE ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES 3.1. MÉTODOS DE MINIMIZACIÓN diferencia de 2 personas. Si el paciente se asignara al grupo de tratamiento, entonces en hospital se obtendría el equilibrio, pero no en edad ni raza, obteniendo una diferencia de dos personas para cada una. Por tanto, vemos que con este método se intenta equilibrar el mayor número de covariables posibles. Sin embargo, si por alguna razón en particular interesara que la variable hospital estuviera equilibrada, se podría asignar un peso a esa variable para que fuera más importante. Por ejemplo, si se le asigna un peso de 5 y a las demás variables un peso de 1, la suma de las diferencias en el grupo de tratamiento seguiría siendo 4 (2x1+2x1+0x5), pero en el grupo control sería 10 (0x1+0x1+2x5), y por tanto, el nuevo paciente se asignaría al grupo de tratamiento, obteniendo el equilibrio en la variable hospital. 3.1.2. Minimización de Pocock y Simon Uno de los métodos clásicos de aleatorización adaptativa de covariables más utilizado es el método de minimización de Pocock y Simon (1975). Este método se define de manera general para Ltratamientos. Supongamos que tenemos n−1pacientes asignados, cada uno de ellos, a uno de los Ltratamientos disponibles. Para cada tratamiento l, con 1≤l≤L, se tiene que N(l) n−1(i;ki)es el número de pacientes con la categoría kien la covariable iasignados a dicho tratamiento, tras haber asignado a los n−1pacientes. Consideremos el siguiente paciente a asignar. Sea Zn= (k1, . . . , kI)las características del paciente en cada una de las covariables. Para cada tratamiento t, con 1≤t≤L, se calculan las cantidades1N(l) n(i;ki)(t), i = 1, . . . , I, l = 1, . . . , L, es decir, el número de pacientes con la categoría kien la covariable ique han sido asignados al tratamiento lsi el paciente nes asignado al tratamiento t. Se tiene que N(l) n(i;ki)(t) = N(l) n−1(i;ki)si l=tyN(l) n(i;ki)(t) = N(l) n−1(i;ki)+1 si l=t. Sea D({zl}L l=1)una función que mide la cantidad de variación en un conjunto de números enteros no negativos {zl}L l=1. Entonces, si el tratamiento tes asignado al siguiente paciente, dit = D({N(l) n(i;ki)(t)}L l=1)sería el desequilibrio resultante entre las asignaciones de los tratamientos para los pacientes con la categoría kide la covariable i. Sea Gt=G(d1t, . . . , dIt)donde Ges una función de RI→Rque combina los dit. El valor de Gtrepresenta por tanto la cantidad total de desequilibrio que existiría si el nuevo paciente fuera asignado al tratamiento t. Los tratamientos se pueden ordenar según sus respectivos valores de Gtde manera que (l)<(t) si y sólo si G(l)≤G(t). En el caso de que sean iguales se ordenan aleatoriamente. El tratamiento Tnque finalmente se va a asignar al paciente n-ésimo, se determina según las siguientes probabilidades: Pr(Tn= (t)|Zn,Tn−1) = pt,con p1≥p2≥. . . ≥pLy L X t=1 pt= 1 donde Zn= (Z1, . . . , Zn)son las características de los npacientes y Tn−1= (T1, . . . , Tn−1)′son las asignaciones de los tratamientos a los pacientes anteriores. De esta manera, los tratamientos con menores valores de Gttienen una mayor probabilidad de ser elegidos. 1Se han invertido los índices respecto a la notación inicial para facilitar la explicación de este método. CAPÍTULO 3. MÉTODOS DE ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES 13 3.2. ALEATORIZACIÓN ESTRATIFICADA Las condiciones para asignar el tratamiento en el diseño estratificado de moneda sesgada son equivalentes a Pr(Tn= 1 |Zn,Tn−1) =        psi [D(1) n(k1, . . . , kI)]2<[D(2) n(k1, . . . , kI)]2 1/2si [D(1) n(k1, . . . , kI)]2= [D(2) n(k1, . . . , kI)]2 1−psi [D(1) n(k1, . . . , kI)]2>[D(2) n(k1, . . . , kI)]2 ya que [D(1) n(k1, . . . , kI)]2= [Dn−1(k1, . . . , kI) + 1]2= [Dn−1(k1, . . . , kI)]2+ 1 + 2Dn−1(k1, . . . , kI) [D(2) n(k1, . . . , kI)]2= [Dn−1(k1, . . . , kI)−1]2= [Dn−1(k1, . . . , kI)]2+ 1 −2Dn−1(k1, . . . , kI) Por tanto, si denotamos por △uno de los tres posibles símbolos =,>o<: [Dn−1(k1, . . . , kI)]2+ 1 + 2Dn−1(k1, . . . , kI)△[Dn−1(k1, . . . , kI)]2+ 1 −2Dn−1(k1, . . . , kI)⇔ ⇔4Dn−1(k1, . . . , kI)△0⇔Dn−1(k1, . . . , kI)△0 Así, se tiene que el diseño estratificado de moneda sesgada es un caso particular del método de Hu y Hu con w0=wm,i = 0, i = 1, . . . , I. 3.2.2. Aleatorización estratificada de bloques permutados Este método propuesto por Zelen (1974) es el más utilizado en ensayos clínicos para lograr el equilibrio respecto a las covariables. Basándose en la aleatorización en bloques, Zelen propuso crear estratos a partir de las características de los pacientes, y dentro de cada uno de ellos aplicar una aleatorización en bloques permutados (ver sección 2.2). Al ser un método estratificado, se trabaja de manera más eficaz cuando el número de estratos es pequeño. 3.2.3. Diseño de moneda sesgada ajustado por covariables Este método fue propuesto por Baldi Antognini y Zagoraiou (2011) y también se basa en el diseño de moneda sesgada de Efron. De nuevo suponemos que tenemos 2 tratamientos y que el paciente n-ésimo tiene las categorías Zn= (k1, . . . , kI). Entonces, condicionado a la asignación de los n−1pacientes anteriores y a las categorías de los npacientes, el n-ésimo paciente se asigna al tratamiento 1 con la siguiente probabilidad: Pr(Tn= 1 |Zn,Tn−1) = F(k1,...,kI)(Dn−1(k1, . . . , kI)) donde F(k1,...,kI)(·) : Z→[0,1] es una función simétrica y decreciente con F(k1,...,kI)(−x) = 1−F(k1,...,kI)(x)para cualquier x∈Z. A las funciones F(k1,...,kI)(·),1≤ki≤mi,1≤i≤I, se les llama funciones generadoras. Dependiendo de las necesidades de equilibrio dentro de cada estrato, las funciones generadoras pueden variar de un estrato a otro. Si se eligen de manera que sean las mismas para todos los estratos, es decir, F(k1,...,kI)(·) = F(·)∀ki,∀i, entonces el equilibrio se intenta conseguir de la misma manera para cada estrato. Una posible función generadora que no depende de los estratos es la siguiente: Fa(x) = (1/2si x= 0 (xa+ 1)−1si x≥1 donde a > 0controla el grado de aleatoriedad: si atiende a 0 la asignación tiende a ser completamente aleatoria, mientras que a medida que acrece la asignación se vuelve más determinística. 20 CAPÍTULO 3. MÉTODOS DE ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES 3.3. DISEÑOS ÓPTIMOS 3.3. Diseños óptimos Otra forma de equilibrar las asignaciones de tratamientos entre las covariables es aplicar modelos basados en la teoría de diseños óptimos. Asumiendo un modelo lineal, E(Y) = xTβ, donde xes un vector de pvalores conocidos, βes un vector de pparámetros desconocidos, y asumiendo que las observaciones son independientes y de igual varianza σ2, se tiene que la varianza del estimador de mínimos cuadrados de βes var(ˆ β) = σ2(XTX)−1 donde Xes una matriz n×pllamada matriz del diseño, que contiene los nvalores observados de las x(se tienen nobservaciones) y XTXes una matriz p×pllamada matriz de dispersión, que se asume que es de rango completo. El valor ajustado en xes ˆy(x) = ˆ βTxyvar{ˆy(x)}= σ2xT(XTX)−1x. El diseño óptimo de experimentos trata de elegir Xde manera que minimice una función de la varianza del estimador de β. Tanto en la teoría como en la construcción del diseño experimental óptimo, es conveniente reemplazar el diseño de npuntos por una medida ξsobre el espacio X, donde Xes el espacio de diseño, es decir, el conjunto de todos los posibles x. Cuando el objetivo es elegir npuntos del espacio X, el diseño se denomina diseño exacto de tamaño n. Los puntos del espacio Xpueden repetirse en el experimento, por lo que en el diseño exacto de tamaño n, se define la medida de probabilidad discreta ξn(x) = nx/n, siendo nxun número entero que representa el número de observaciones de x. Si la restricción de que nxsea entero es eliminada, entonces el diseño está representado por ξ, que es una generalización de ξn. La matriz de dispersión en este caso se denota por M(ξ), y para ξnse define como M(ξn) = n−1(XTX). También es conveniente usar, en lugar de la var{ˆy(x)}, la varianza estandarizada d(x, ξ) = xTM−1(ξ)x Hay diversos criterios propuestos para obtener el mejor diseño. Uno de ellos es el criterio de D-optimización en el que el determinante de la matriz M(ξ)es maximizado. Pero en los ensayos clínicos a menudo interesan los contrastes entre los efectos de los tratamientos. Suponiendo que dichos contrastes son scombinaciones lineales de la forma ATβ, donde Aes una matriz s×pde rango s<p, se tiene que la matriz de covarianzas del estimador de mínimos cuadrados ATˆ βes proporcional a ATM−1(ξ)A. Un criterio análogo al de D-optimización, es el criterio de DA-optimización en el que se maximiza el determinante de [ATM−1(ξ)A]−1. En el diseño DA-óptimo, la varianza estandarizada es: dA(x, ξ) = xTM−1(ξ)A[ATM−1(ξ)A]−1ATM−1(ξ)x Los diseños DA-óptimos secuenciales se van construyendo paso a paso, añadiendo una observación al xdonde la varianza estandarizada es máxima. 3.3.1. Diseño DA-óptimo de moneda sesgada de Atkinson Atkinson (1982) utilizó la teoría del diseño DA-óptimo para crear un método de asignación de los tratamientos a los pacientes. En este caso, el espacio Xestá compuesto por Lpuntos: los Ltratamientos. Entonces, dA(x, ξ) = dA(t, ξ)con 1≤t≤L. La construcción secuencial del diseño óptimo asigna el n-ésimo paciente al tratamiento para el que dA(t, ξn−1)sea máxima. CAPÍTULO 3. MÉTODOS DE ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES 21 3.3. DISEÑOS ÓPTIMOS Para introducir cierta aleatorización (como en el diseño de moneda sesgada), Atkinson construyó unas probabilidades de asignación a cada tratamiento, basadas en las cantidades dA(t, ξn−1). Smith (1984) desarrolló las probabilidades propuestas por Atkinson suponiendo que sólo había dos tratamientos. Concretamente, se considera el modelo E[yn−1] = α(3 −2Tn−1) + β0+ I X i=1 kiβi donde yn−1es la respuesta del paciente n−1,αes el efecto del tratamiento, (3 −2Tn−1)es 1 si el paciente n−1es asignado al primer tratamiento y -1 si es asignado al segundo, β0es un término constante global, kison las categorías del paciente n−1en las distintas covariables y βison los parámetros asociados a las covariables. El paciente n-ésimo es asignado al tratamiento 1 con la siguiente probabilidad: Pr(Tn= 1 |Zn,Tn−1) = [1 −(1;Zn)(F′ n−1Fn−1)−1bn−1]2 [1 −(1;Zn)(F′ n−1Fn−1)−1bn−1]2+ [1 + (1;Zn)(F′ n−1Fn−1)−1bn−1]2 donde Zn= (k1, . . . , kI)son las categorías de las covariables del nuevo individuo, Zn= (Z1, . . . , Zn)son las características de los npacientes, Tn−1= (T1, . . . , Tn−1)′son las asignaciones de los tratamientos a los pacientes anteriores, Fn−1= (1n−1;Zn−1)y bn−1=F′ n−1(3n−1−2Tn−1). 22 CAPÍTULO 3. MÉTODOS DE ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES Capítulo 4 Aspectos teóricos 4.1. Evaluación de los métodos de aleatorización adaptativa de covariables Tal y como se ha ido mencionando a lo largo de los capítulos, el objetivo principal al utilizar una aleatorización adaptativa de covariables es logar no sólo el equilibrio entre los tratamientos, sino también un equilibrio respecto a las covariables. Por ello, para evaluar si un método es adecuado o no, una de las medidas más importantes es el equilibrio alcanzado, ya sea el equilibrio global, el equilibrio dentro de cada estrato o el equilibrio marginal dentro de las covariables. Estas medidas son ampliamente utilizadas para evaluar y comparar los métodos de aleatorización adaptativa de covariables. Otro criterio que se suele utilizar para evaluar métodos generales de aleatorización es el sesgo de selección, pero en la aleatorización adaptativa de covariables el sesgo es menos frecuente, especialmente en un ensayo de doble ciego. Los autores de la librería carat (Ma et al. (2023)) utilizan el método de Monte Carlo para cuantificar el desequilibrio de los métodos. Para ellos, este método es preferible a la descripción teórica porque, entre otras razones, en lugar de evaluar el desequilibrio con una sola cantidad, como la varianza, les permite calcular 4 cantidades: el máximo, el percentil 95, la mediana y la media del valor absoluto del desequilibrio. Por otra parte, hay métodos que están muy estudiados teóricamente, pero muchas de las propiedades teóricas se basan en la teoría asintótica y pueden no ser apropiadas empíricamente. Además, hay otros métodos para los que las propiedades de equilibrio no están muy claras, por lo que con el método de Monte Carlo se solucionan estos problemas, y por eso se utiliza en la librería para cuantificar el desequilibrio. 4.2. Inferencia bajo aleatorización adaptativa de covariables El principal objetivo de un ensayo clínico es detectar los efectos de los tratamientos. Al comienzo del desarrollo de los métodos de aleatorización adaptativa de covariables, para comparar los efectos de los tratamientos, se usaban los mismos tests que para la aleatorización simple, como por ejemplo el t-test. Pero estos tests que eran válidos bajo la aleatorización simple no tenían por qué ser válidos bajo otros tipos de aleatorización. Si se consideran dos tratamientos y el contraste H0:µ2=µ1versus H1:µ2=µ1, donde µtes un parámetro poblacional que mide el efecto del tratamiento t, el t-test general para dos muestras es de la forma 23 4.2. INFERENCIA BAJO ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES ¯ Y2−¯ Y1 qd V ar(¯ Y2−¯ Y1) donde ¯ Y2e¯ Y1son la media muestral de los dos grupos de tratamiento respectivamente. Cuando el estimador de la varianza es d V ar(¯ Y2−¯ Y1) = S2 c2/n2+S2 c1/n1, Shao et al. (2010) demostraron que bajo el diseño estratificado de moneda sesgada, el t-test era conservativo. La demostración de este resultado se puede ver en el apéndice A.1. Además, demostraron que ese estimador de la varianza sobreestimaba la verdadera varianza de ¯ Y2−¯ Y1, debido a la dependencia entre las dos muestras inducida por la aleatorización adaptativa de covariables, por lo que por esa razón el test era conservativo. Así, para obtener una tasa de error de tipo I válida, y que el test no sea conservativo, una posible solución es obtener un estimador adecuado de la varianza. Nos centraremos en tres test con diferentes enfoques: el bootstrap t-test, el t-test corregido y el test de aleatorización. Supondremos de nuevo que sólo tenemos dos tratamientos. 4.2.1. Bootstrap t-test Shao et al. (2010) tras darse cuenta de que el problema era el estimador de la varianza, proponen un método bootstrap para aproximar la varianza de ¯ Y2−¯ Y1. El bootstrap t-test se realiza de la siguiente manera: 1. Supongamos que tenemos N pacientes en total. Bajo la hipótesis nula µ2=µ1, se genera una muestra bootstrap (Y∗ 1, Z∗ 1),...,(Y∗ N, Z∗ N), es decir, una muestra aleatoria simple con reemplazamiento de los datos originales (Y1, Z1),...,(YN, ZN), donde Ynes la respuesta del n-ésimo paciente, y Znson las categorías de las covariables del n-ésimo paciente, con 1≤n≤N. 2. Aplicando el mismo método de aleatorización adaptativa de covariables usando Z∗ 1, . . . , Z∗ N, se obtienen las asignaciones bootstrap de los tratamientos (T∗ 1, . . . , T∗ N). Sea I∗ n=T∗ n−1, es decir, I∗ nes 0 si el tratamiento asignado es el 1, y 1 si el tratamiento asignado es el 2. Se define ˆ θ∗=1 n∗ 2 N X n=1 Y∗ nI∗ n−1 n∗ 1 N X n=1 Y∗ n(1 −I∗ n) donde n∗ 2es el número de pacientes asignados al tratamiento 2, y n∗ 1es el número de pacientes asignados al tratamiento 1 en la muestra bootstrap. 3. El estimador bootstrap teórico de la varianza asintótica de ¯ Y2−¯ Y1es vB=var∗(ˆ θ∗), donde var∗es la varianza asintótica de ˆ θ∗respecto al muestreo bootstrap. Shao et al. demostraron que este estimador es un estimador consistente de la varianza asintótica de ¯ Y2−¯ Y1bajo el diseño estratificado de moneda sesgada (ver apéndice A.2). En la práctica, para aproximar vB, se repiten los pasos 1 y 2 B veces para obtener B muestras bootstrap independientes y calcular los correspondientes ˆ θ∗ b, b = 1, . . . , B. La varianza vBse aproxima entonces por la varianza muestral de los ˆ θ∗ b, b = 1, . . . , B. Así, el bootstrap t-test se construye de la forma TB= (¯ Y2−¯ Y1)/v1/2 B, y se utiliza una aproximación normal para determinar el p-valor. Este procedimiento depende de la reasignación de los tratamientos, por eso es diferente de los métodos clásicos bootstrap. 24 CAPÍTULO 4. ASPECTOS TEÓRICOS 4.2. INFERENCIA BAJO ALEATORIZACIÓN ADAPTATIVA DE COVARIABLES 4.2.2. t-test corregido Otra forma de modificar el estimador de la varianza utilizado en el t-test, es utilizar la distribución asintótica de ¯ Y2−¯ Y1bajo el método de aleatorización adaptativa de covariables correspondiente. Utilizando un modelo lineal Ma et al. (2015) demostraron que ¯ Y2−¯ Y1es asintóticamente normal cuando el desequilibrio global y el desequilibrio marginal de las covariables están acotados en probabilidad para todas las covariables. El resultado más detallado se puede encontrar en el apéndice A.3. Estas propiedades de equilibrio se satisfacen para todos los métodos de aleatorización adaptativa de covariables explicados en el capítulo 3, excepto para el diseño DA-óptimo de moneda sesgada de Atkinson. Se ha llegado a demostrar que este test es robusto frente a especificaciones erróneas del modelo y que es más potente que otros tests, como los tests de aleatorización. 4.2.3. Test de aleatorización El test de aleatorización es un método alternativo para preservar el error de tipo I bajo la aleatorización adaptativa de covariables. La hipótesis nula del test de aleatorización es que la asignación al tratamiento 1 o al 2 no tiene efecto en las respuestas de los N pacientes (Rosenberger y Lachin (2015)). Esta hipótesis es bastante distinta de las hipótesis nulas basadas en un modelo, ya que no se basa en la igualdad de parámetros. De hecho, este tipo de test no hace ninguna suposición de modelo, aunque depende explícitamente del método de aleatorización usado. Además, la variable respuesta es la que se considera fija, y la asignación a los tratamientos es lo que se considera aleatorio, mientras que en los tests basados en modelos ocurre al contrario. La caracteristica principal del test de aleatorización es que, bajo la hipóteisis nula de aleatorización, la respuesta observada del paciente es la respuesta que se habría observado independientemente de si es asignado al tratamiento 1 o al 2. Entonces, la diferencia observada entre los grupos de tratamientos depende sólo de la manera en que los N pacientes han sido aleatorizados. Se selecciona entonces una medida adecuada de la diferencia entre los grupos de tratamientos o los efectos de los tratamientos, que es usada como el estadístico del test. Este estadístico se evalúa para todas las posibles permutaciones de la secuencia de aleatorización. Para construir el p-valor, se suman las probabilidades de las secuencias de aleatorización para las cuales el estadístico del test es, al menos, tan extremo como el observado. Sin embargo, realizar el test de aleatorización exacto puede suponer una gran carga computacional cuando el número de pacientes es grande, ya que hay que tener en cuenta muchas permutaciones. En la práctica, es preferible aproximar la distribución del estadístico mediante replicaciones finitas. Por tanto, aunque este test no tiene suposiciones sobre ningún modelo, es más intensivo desde el punto de vista computacional y puede causar una pérdida de potencia. El test de aleatorización usado en la librería carat es el siguiente: 1. Para las respuestas observadas Y1, . . . , YNy la asignación de tratamientos T1, . . . , TN, se calcula el valor observado para el siguiente estadístico del test Sobs =1 n2 N X n=1 YnIn−1 n1 N X n=1 Yn(1 −In) CAPÍTULO 4. ASPECTOS TEÓRICOS 25 4.3. CÁLCULO DE LA POTENCIA donde n2es el número de pacientes asignados al tratamiento 2, n1es el número de pacientes asignados al tratamiento 1, e In=Tn−1. 2. Aplicando el correspondiente método de aleatorización adaptativa de covariables a las mismas categorías de los pacientes, se obtienen las nuevas asignaciones de los tratamientos y se calculan los correspondientes valores del estadístico del test Sr. Este paso se repite R veces. 3. Se calcula el p-valor de dos colas p=1 R R X r=1 I(|Sr|≥|Sobs|) y se rechaza la hipótesis nula si ptiene un valor extremo. 4.3. Cálculo de la potencia La potencia de un test es la probabilidad de rechazar la hipótesis nula cuando la hipótesis nula es falsa, es decir, 1-error tipo II. Ya que se han conseguido desarrollar varios tests que garantizan el control del error de tipo I, un aspecto importante es calcular y comparar sus respectivas potencias bajo diferentes escenarios. Además, el cálculo de la potencia también es importante a la hora de calcular el tamaño muestral necesario para determinar un efecto significativo de los tratamientos. En la librería carat, el error de tipo I y la potencia se calculan mediante el método de Monte Carlo. Además se pueden utilizar dos tipos de variables respuestas: continuas y binarias. Los correspondientes modelos de generación de los datos suponiendo que se tienen dos tratamientos son: Un modelo lineal para variables respuestas continuas: Yn=µ1(2 −Tn) + µ2(Tn−1) + Znβ+εn Un modelo logit para variables respuestas binarias: logit[Pr(Yn= 1|Zn)] = log Pr(Yn= 1|Zn) 1−Pr(Yn= 1|Zn)=µ1(1 −In) + µ2In+Znβ donde µ1yµ2son los efectos principales de los dos tratamientos, Zn= (k1, . . . , kI)son las categorías de las covariables del paciente n-ésimo, βes el vector de los coeficientes asociados a las covariables, εnes el error aleatorio e In=Tn−1. 26 CAPÍTULO 4. ASPECTOS TEÓRICOS Capítulo 5 Uso de la librería carat en R La librería carat se compone de 27 funciones para el diseño y el análisis de ensayos clínicos utilizando la aleatorización adaptativa de covariables. Para el diseño del ensayo se incluyen funciones que generan las asignaciones a los tratamientos según uno de los seis métodos de aleatorización adaptativa de covariables disponibles. Para dicha asignación, se puede utilizar un conjunto de datos dado, o simular dicho conjunto de datos mediante un mecanismo de generación de datos para las covariables. Se utiliza el conjunto de datos dado cuando los datos están disponibles antes de realizar la aleatorización, o cuando se quiere aplicar la aleatorización a un conjunto de datos existente en un estudio inicial. La simulación se puede utilizar por ejemplo, cuando hay que planificar el ensayo clínico y todavía las covariables no han sido recogidas. También se desarrollan funciones para evaluar y comparar los distintos métodos a través de los desequilibrios, tal y como se explicó en la sección 4.1. Por otra parte, ya que en un ensayo clínico en el que se usa la aleatorización adaptativa, es habitual que los pacientes lleguen secuencialmente, la librería también ofrece una serie de funciones, que interactivamente, proporcionan el tratamiento al que es asignado el nuevo paciente de forma directa e inmediata al introducir sus covariables. Para el análisis del ensayo clínico, se proporcionan los tres tests desarrollados en la sección 4.2 para ver si el tratamiento tiene efecto en la variable respuesta o no (en la librería los tratamientos se toman a la inversa respecto de dicha sección). También se desarrollan funciones para el análisis de la potencia, para ver y comparar cuál de los tres tests es más efectivo usando los diferentes métodos, así como para el cálculo del tamaño muestral. Para ilustrar el uso de la librería, se ha creado una aplicación en Shiny. A partir de un fichero .csv con todos los datos necesarios, se aplican todos los métodos de aleatorización, con la correspondiente evaluación a través de los desequilibrios, y se utilizan los tres tests disponibles. Además, se comparan los desequilibrios de los distintos métodos. En dicha aplicación no se ha incluido la simulación del conjunto de datos para aplicarlo en los distintos métodos, ni el análisis de la potencia ni las funciones interactivas. Estos apartados, así como más detalles de la librería se pueden consultar en Ma et al. (2023). Hay que destacar que la aplicación Shiny se ha desarrollado sólo para ilustrar las distintas funciones de la librería. A nivel práctico esta aplicación no se puede utilizar a la hora de planificar y desarrollar un ensayo clínico en la mayoría de los casos, por las siguientes razones: En un ensayo clínico en el que se utiliza la aleatorización adaptativa de covariables, generalmente los pacientes llegan secuencialmente y se les asigna directamente un tratamiento, 27 5.1. ESTRUCTURA DE LA APLICACIÓN es decir, no se dispone del conjunto completo de datos de todos los pacientes. Sin embargo, la aplicación sí utiliza ese conjunto de datos completos. Al llegar los pacientes secuencialmente, el método a aplicar, así como los parámetros asociados debe elegirse de antemano. Además, también hay que evitar el sesgo de selección, por lo que si el método se eligiera a posteriori y fuera el investigador el que lo decidiera, podría elegir el método y los parámetros que le resulten más convenientes para que determinados pacientes sean asignados a un tratamiento. Sin embargo, en la aplicación se permite elegir cualquiera de los métodos así como modificar los parámetros. En la aplicación, para todos los tests se utilizan los mismos valores de la variable respuesta aunque los tratamientos sean distintos, y en un ensayo clínico, la variable respuesta se observa una vez el paciente es asignado al tratamiento. A pesar de estos inconvenientes, la aplicación se ha desarrollado con el objetivo de ver cómo funcionan los distintos métodos pudiendo cambiar los parámetros asociados, así como aplicar los distintos tests y evaluar y comparar los métodos de una manera mucho más dinámica y visual. Además, se puede usar en los pocos casos en los se tiene el conjunto de datos completo previo a la aleatorización, pero también puede ser útil cuando se tiene un ensayo inicial y se obtiene una muestra piloto, para ver cómo funcionarían los distintos métodos y comparar por ejemplo, cuál es el que tendría menor desequilibrio. 5.1. Estructura de la aplicación Al iniciar la aplicación nos encontramos con una barra lateral con 8 pestañas. 5.1.1. Carga de datos La primera pestaña, que además es la que aparece en la parte principal de la aplicación, es la pestaña de carga de los datos. Hay que cargar los datos en formato .csv y separados por coma. En dicho .csv, las filas corresponden a cada paciente, las Iprimeras columnas corresponden a cada covariable y la última columna corresponde a la variable respuesta. Una vez cargados los datos, nos aparecerá una tabla dinámica con la información contenida en el conjunto de datos. 5.1.2. Métodos Las siguientes seis pestañas que aparecen corresponden a los distintos métodos. La librería carat sólo trabaja con dos tratamientos, por lo que sólo nos aparecerán dos tratamientos en las asignaciones de los pacientes. Dentro de cada pestaña nos encontramos con varios apartados: Parámetros del modelo. Primero nos encontramos con los parámetros necesarios para el modelo correspondiente. Estos parámetros se han creado de forma variable, es decir, aparecen más o menos parámetros dependiendo del número de covariables que se tenga en el fichero .csv. Para los distintos métodos se necesitan los siguientes parámetros: •Método de minimización de Pocock y Simon: El primer parámetro que aparece es la probabilidad pde asignar el paciente al tratamiento 1. Debe ser mayor que 0.5 y menor que 1. También tenemos los parámetros correspondientes a los pesos que se 28 CAPÍTULO 5. USO DE LA LIBRERÍA CARAT EN R 5.1. ESTRUCTURA DE LA APLICACIÓN les asocia a las covariables. Estos pesos no tienen por qué sumar 1, ya que la librería los normaliza, pero al menos uno tiene que ser mayor que 0. Por defecto el valor de la probabilidad es 0.85 y el valor de cada peso 1/I, es decir, 1 entre el número de covariables. •Método de Hu y Hu. De nuevo, el primer parámetro que aparece es la probabilidad pde asignar el paciente al tratamiento 1. Después, aparece el peso asociado al desequilibrio global (w0), el peso asociado al desequilibrio entre estratos (ws) y los pesos asociados al desequilibrio marginal de la covariable i(wm,i) con i= 1, . . . , I. De nuevo no hace falta que sumen 1, pero al menos uno de los pesos debe ser mayor que 0. Por defecto el valor de la probabilidad es el mismo que en el método de Pocock y Simon, es decir, 0.85, y el valor de los pesos son w0= 0.2, ws= 0.3ywm,i = 0.5/I, i = 1, . . . , I. •Diseño estratificado de moneda sesgada (Shao et al.). El único parámetro necesario es la probabilidad pde asignar el paciente al tratamiento 1, que por defecto es 0.85. •Aleatorización estratificada de bloques permutados (Zelen). El parámetro asociado es el tamaño del bloque. Se necesita que sea un múltiplo de 2, y por defecto es 4. •Diseño de moneda sesgada ajustado por covariables (Baldi Antognini y Zagoraiou). En este caso necesitamos el parámetro aque controla el grado de aleatorización. Por defecto es 3. •Diseño DA-óptimo de moneda sesgada de Atkinson. Para este diseño no se necesita ningún parámetro. Resumen. En esta pestaña nos encontramos un resumen de la información del diseño, como el número de pacientes (Sample size), el número de covariables (cov_num) y el número de categorías dentro cada covariable (level_num). Las categorías de las covariables se codifican como números, y la equivalencia se puede ver en el apartado Remark-Index. También se pueden ver las categorías de las covariables de los primeros tres pacientes y las asignaciones a los tratamientos de dichos pacientes. Por otra parte, aparece un análisis de los distintos desequilibrios. Los desequilibrios absolutos medios correspondientes a los estratos y a las marginales de las covariables son calculados tomando el promedio de las diferencias absolutas sobre todos los estratos y márgenes respectivamente. Tratamientos. Aquí nos encontramos los tratamientos a los que han sido asignados todos los pacientes, de nuevo con una tabla dinámica. Evaluación. Para evaluar los distintos métodos según sus desequilibrios se utiliza el método de Monte Carlo. Aquí nos vuelve a aparecer un parámetro que se corresponde con el número de iteraciones del método de Monte Carlo, que por defecto es 500. Los parámetros del correspondiente método de aleatorización son los que se hayan elegido en la sección de parámetros. En la salida nos encontramos con la información de los desequilibrios, así como un pequeño resumen del diseño: por ejemplo aparece el tamaño de muestra (Sample size) y el número de iteraciones (iteration). Los desequilibrios se encuentran en el apartado Evaluation by imbalances, donde aparece el desequilibrio global, el desequilibrio entre estratos para los tres primeros estratos y el desequilibrio marginal para la categoría 1 de las Icovariables. En el desequilibrio entre estratos, los estratos son ordenados por orden creciente de la primera variable, después de CAPÍTULO 5. USO DE LA LIBRERÍA CARAT EN R 29 5.2. EJEMPLO Nota: Los resultados numéricos en la comparación varían respecto a los boxplots porque se están tomando datos diferentes. Para más detalles ver el apéndice B. Los métodos están por orden de las pestañas, es decir, el primero es el de Pocock y Simon, el segundo el de Hu y Hu, el tercero el de Shao et al, el cuarto el de Zelen, el quinto el de Baldi Antognini y Zagoraiou y el sexto el de Atkinson. Si comparamos con las medianas numéricas, el diseño de Atkinson es el que mayores desequilibrios genera, por lo que es el método menos adecuado para estos datos. Vemos que el diseño de Baldi Antognini y Zagoraiou es el siguiente que más desequilibrios tiene en general: aunque entre estratos la mediana es 1.286 y la de Pocock y Simon es 1.429, en el resto de desequilibrios, su mediana es la más alta. El método que menos desequilibrios genera es el de Hu y Hu, ya que es el que tiene menor mediana, tanto global, como entre estratos, como marginal. Por tanto, si por ejemplo estos datos fueran una muestra piloto, y quisiéramos decidir el mejor método según las medianas de los desequilibrios para aplicarlo en el ensayo clínico final, se elegiría el método de Hu y Hu. 36 CAPÍTULO 5. USO DE LA LIBRERÍA CARAT EN R Capítulo 6 Conclusiones A lo largo de este trabajo hemos comprobado que los métodos tradicionales de aleatorización suelen llevar a resultados ambiguos en los ensayos clínicos debido a que pueden generar importantes desequilibrios. Los métodos de aleatorización adaptativa de covariables se han desarrollado con la idea de solucionar esos desequilibrios. Aunque son métodos recientes, ya que se empezaron a crear en la década de los 70, cada vez están ganando más importancia y se están incrementando las bases teóricas que respaldan su utilización. A pesar de que son más complejos, los grandes avances tecnológicos están permitiendo su implementación. Por otra parte, es fácil llevar a la práctica los métodos debido a la creación de la librería carat por parte de Ma et al. (2023). Aunque en la aplicación shiny no se llega a plantear el uso verdaderamente médico, estos autores han desarrollado unas funciones interactivas, de manera que el investigador puede introducir un nuevo paciente y obtener automáticamente el tratamiento al que es asignado. Por tanto, se podría crear otra aplicación shiny pensada para un ámbito médico que permita trabajar con una base de datos (introducir nuevos pacientes en una base de datos nueva o una base de datos creada) y que proporcione el tratamiento al que es asignado el paciente. También se podría ampliar la librería carat para que en lugar de sólo dos tratamientos, se asignen más tratamientos. Vemos que los métodos de aleatorización adaptativa están bien sustentados tanto teóricamente como en la práctica, por lo que sería interesante estudiar si estos métodos son siempre preferibles a los métodos tradicionales, o poseen alguna desventaja aún desconocida debido a su reciente desarrollo. Aún así, pienso que acabarán repercutiendo en el desarrollo de los ensayos clínicos de forma positiva. 37 Apéndice A Demostraciones A.1. Demostración t-test conservativo bajo el diseño estratificado de moneda sesgada Supongamos que tenemos Npacientes en total y 2 tratamientos. Sea Ynt la respuesta del paciente n-ésimo bajo el tratamiento t(1≤n≤N, 1≤t≤2). Se define Incomo In=Tn−1, es decir, In= 0 si el paciente n-ésimo es asignado al tratamiento 1 e In= 1 si es asignado al tratamiento 2. Para cada n, se tiene que Yn=InYn2+ (1 −In)Yn1es la respuesta observada. Además, se definen los conjuntos Y={Ynt, n = 1, . . . , N, t = 1,2}eI={In, n = 1, . . . , N}. Se considera el contraste H0:µ2=µ1versus H1:µ2=µ1, donde µtes un parámetro poblacional que mide el efecto del tratamiento t. Para dicho contraste se puede utilizar el t-test para dos muestras: TS= (¯ Y2−¯ Y1)/(S2 c2/n2+S2 c1/n1)1/2 donde ntes el número de pacientes asignados al tratamiento t, e ¯ YtyS2 ctson la media muestral y la cuasivarianza muestral, respectivamente, basadas en las Ynt bajo el tratamiento t. La hipótesis nula se rechaza si y sólo si |TS|> cα, siendo αel nivel de significación y cαel cuantil (1 −α/2) de la tde Student. Para demostrar que el test es conservativo cuando se usa el diseño estratificado de moneda sesgada, supongamos que se tiene el siguiente modelo Ynt =µt+bZn+εnt 1≤n≤N, t = 1,2(A.1) donde Znes una covariable univariante con momento de segundo orden finito, µtybson parámetros desconocidos y los εnt son los errores aleatorios. Supondremos que las Znson independientes e idénticamente distribuidas, y que los εnt son independientes e idénticamente distribuidos con media cero y varianza σ2 ε, e independientes de las Zn. Znes la covariable que se usa en el método de aleatorización. Por simplicidad se ha supuesto que es univariante. En el diseño estratificado de moneda sesgada, cuando Znes continua se discretiza, de manera que D(Zn)es la correspondiente función discreta, que define las distintas categorías. Supondremos que D(Zn)no es constante, y se define Z={D(Zn), n = 1, . . . , N}. Una característica común de todos los métodos de aleatorización adaptativa de covariables es que las Iny las Ynt son condicionalmente independientes dadas las Zn. Además, supondremos que las Yn1,Yn2yZnson todas independientes entre sí. 39 A.1. DEMOSTRACIÓN T-TEST CONSERVATIVO BAJO EL DISEÑO ESTRATIFICADO DE MONEDA SESGADA Usando todas estas hipótesis y el modelo (A.1), se tiene que: ¯ Y2−¯ Y1=µ2−µ1+b n2 N X n=1 InZn−b n1 N X n=1 (1 −In)Zn+1 n2 N X n=1 Inεn2−1 n1 N X n=1 (1 −In)εn1(A.2) Se puede demostrar, que bajo el diseño estratificado de moneda sesgada1 ¯ Y2−¯ Y1=µ2−µ1+2 N N X n=1 [b(2In−1)∆n+Inεn2−(1 −In)εn1] + op(N−1/2)(A.3) condicionado a Z={D(Zn), n = 1, . . . , N}, donde ∆n=Zn−E[Zn|D(Zn)] y∆n= 0 si Zn=D(Zn). Se tiene que (∆n, εn2, εn1)son condicionalmente independientes de Idado Z. Por otra parte, como los εnt tienen media cero y son independientes de las Zn, se tiene que E[εnt | Z] = E[εnt] = 0. Además como las Znson independientes entre sí E[∆n| Z] = E[Zn−E[Zn|D(Zn)] | Z] = =E[Zn−E[Zn|D(Zn)] |D(Zn)] = =E[Zn|D(Zn)] −E[Zn|D(Zn)] = 0 Usando estas propiedades, se llega a que E"2 N N X n=1 [b(2In−1)∆n+Inεn2−(1 −In)εn1]| Z#= 0 (A.4) Es decir, la media asintótica de ¯ Y2−¯ Y1es µ2−µ1. Además, también se puede demostrar que var "2 N N X n=1 [b(2In−1)∆n+Inεn2−(1 −In)εn1]| Z#=4(b2V∆+σ2 ε) N(A.5) donde V∆=N−1PN n=1 var[∆n|D(Zn)]. Sea σ2 ∆=var(∆n). Los resultados (A.3) y (A.5), y el hecho de que V∆converge a E[var[∆n|D(Zn)]] = σ2 ∆, implican que la varianza asintótica de ¯ Y2−¯ Y1es 4(b2σ2 ∆+σ2 ε)/N. Por otra parte, usando que las Iny los (∆n, εn2, εn1)son condicionalmente independientes dado Z, y los resultados (A.4)y(A.5), se tiene por el teorema central del límite que la distribución condicionada, dados (Z,I), de 2 N1/2 N X n=1 [b(2In−1)∆n+Inεn2−(1 −In)εn1](A.6) es asintóticamente normal con media cero y varianza 4(b2V∆+σ2 ε), que converge a 4(b2σ2 ∆+σ2 ε) por la ley de los grandes números. Entonces, condicionada a Zo sin condicionar, la cantidad (A.6) es asintóticamente normal con media cero y varianza 4(b2σ2 ∆+σ2 ε). Usando este resultado y basándonos en el modelo (A.3) se llega a que (¯ Y2−¯ Y1)−(µ2−µ1) 2τ∆/N1/2−→ N(0,1), τ2 ∆=b2σ2 ∆+σ2 ε(A.7) 1Xn=op(an)si l´ımn→∞ PXn an≥ε= 0,∀ε > 0. 40 APÉNDICE A. DEMOSTRACIONES A.1. DEMOSTRACIÓN T-TEST CONSERVATIVO BAJO EL DISEÑO ESTRATIFICADO DE MONEDA SESGADA condicionado a Zo sin condicionar, donde −→ significa convergencia en ley. Por otra parte, también se puede demostrar que S2 c2 n2+S2 c1 n1=4τ2 Z N+op1 N, τ2 Z=b2σ2 Z+σ2 ε(A.8) condicionado a Zo sin condicionar, donde σ2 Z=var(Zn). Por tanto, usando los resultados (A.7) y (A.8) se tiene que l´ım N→∞ PrY,I(|Ts|> cα) = 2Φ(−cατZ/τ∆)(A.9) cuando µ2=µ1, ya que l´ım N→∞ PrY,I(|Ts|> cα) = = l´ım N→∞ PrY,I  ¯ Y2−¯ Y1 (S2 c2/n2+S2 c1/n1)1/2≥cα!= = 1 −l´ım N→∞ PrY,I  ¯ Y2−¯ Y1 (S2 c2/n2+S2 c1/n1)1/2< cα!= = 1 −l´ım N→∞ PrY,I  ¯ Y2−¯ Y1 [4τ2 Z N+op(1 N)]1/2< cα = = 1 −l´ım N→∞ PrY,I −cα<¯ Y2−¯ Y1 [4τ2 Z N+op(1 N)]1/2< cα = = 1 −l´ım N→∞ PrY,I −cα"4τ2 Z N+op1 N#1/2 <¯ Y2−¯ Y1< cα"4τ2 Z N+op1 N#1/2 = = 1 −l´ım N→∞ PrY,I    −cα4τ2 Z N+op1 N1/2 2τ∆/N1/2<¯ Y2−¯ Y1 2τ∆/N1/2< cα4τ2 Z N+op1 N1/2 2τ∆/N1/2     (A.10) Como l´ımN→∞ Pr [op(1/N)]1/2 1/N1/2= l´ımN→∞ Pr hop(1/N) 1/N i1/2= 0, (A.10) es equivalente a 1−l´ım N→∞ PrY,I    −cα4τ2 Z N1/2 2τ∆/N1/2<¯ Y2−¯ Y1 2τ∆/N1/2< cα4τ2 Z N1/2 2τ∆/N1/2    = = 1 −l´ım N→∞ PrY,I −cα τZ τ∆<¯ Y2−¯ Y1 2τ∆/N1/2< cα τZ τ∆!= = 1 −[Φ(cατZ/τ∆)−Φ(−cατZ/τ∆)] = 1 −[1 −Φ(−cατZ/τ∆)−Φ(−cατZ/τ∆)] = = 2Φ(−cατZ/τ∆) cuando µ2=µ1, siendo Φla función de distribución acumulada de la normal estandarizada. El resultado también se tiene cuando P rY,I(|TS|> cα)es reemplazada por la probabilidad condicionada PrY,I(|TS|> cα| Z). Por otra parte, usando que Zn= ∆n+E[Zn|D(Zn)], se llega a que σ2 Z=σ2 ∆+E[E[Zn|D(Zn)] −E(Zn)]2, que es mayor que σ2 ∆, a menos que D(Zn) sea una constante. Por tanto, τ2 Z=b2σ2 Z+σ2 ε> τ2 ∆=b2σ2 ∆+σ2 ε, excepto que D(Zn)sea una constante. Entonces, a menos que b= 0, el resultado (A.9) implica que, bajo el diseño APÉNDICE A. DEMOSTRACIONES 41 A.2. DEMOSTRACIÓN ESTIMADOR CONSISTENTE DE LA VARIANZA DEL BOOTSTRAP T-TEST estratificado de moneda sesgada, el t-test de dos muestras TSes conservativo, es decir, ∃α0tal que, cuando H0es cierta l´ım N→∞ PrY,I(|TS|> cα)≤α0< α Una explicación de por qué el test es conservativo bajo el diseño estratificado de moneda sesgada, es que de acuerdo a los resultados, ¯ Y2−¯ Y1tiene asintóticamente una media de µ2−µ1 y una varianza de 4(b2σ2 ∆+σ2 ε)/N, que es menor que la var(¯ Y2)+var(¯ Y1)debido a la correlación entre ¯ Y2e¯ Y1. Cuando se usa el t-test, se ignora el hecho de que ¯ Y2−¯ Y1es menos variable y se usa la estimación de la varianza S2 c2/n2+S2 c1/n1que es insesgada de la var(¯ Y2) + var(¯ Y1). Por tanto, se podría utilizar un estimador diferente de la varianza para obtener un test válido bajo el diseño estratificado de moneda sesgada. Para más detalles de la demostración, consultar Shao et al. (2010) A.2. Demostración estimador consistente de la varianza del bootstrap t-test Siguiendo la demostración de que el t-test es conservativo, bajo el modelo (A.1) y la hipótesis µ2=µ1se pueden establecer las propiedades análogas a (A.3)-(A.5) para el bootstrap. Entonces, condicionado a la secuencia de datos observados, ˆ θ∗es asintóticamente normal con media cero y varianza asintótica 4[b2var∗(∆∗ n) + var∗(ε∗ n)]/N, donde ∆∗ n=Z∗ n−E∗[Z∗ n|D(Z∗ n)] yε∗ n= Y∗ n−bZ∗ n. Como el conjunto de datos bootstrap es una muestra aleatoria simple, entonces var∗(∆∗ n) = 1 N N X n=1 ∆n−1 N N X r=1 ∆r!2 y var∗(ε∗ n) = 1 N N X n=1 "Yn−bZn−1 N N X r=1 (Yr−bZr)#2 que convergen en probabilidad a σ2 ∆yσ2 εrespectivamente. Por tanto, la varianza asintótica de ˆ θ∗respecto al muestreo bootstrap (vB) converge en probabilidad a la varianza asintótica de ¯ Y2−¯ Y1, por lo que vBes un estimador consistente de la varianza asintótica de ¯ Y2−¯ Y1bajo el diseño estratificado de moneda sesgada. A.3. Resultado normalidad ¯ Y1− ¯ Y2del t-test corregido Usando una notación similar a la de la sección A.1, Ma et al. (2015) trabajaron con el siguiente modelo suponiendo que se tienen I covariables: Yn=µ1In+µ2(1 −In) + β1Zn1+. . . +βIZnI +εn, n = 1, . . . , N (A.11) donde las Zni son covariables, discretas o continuas, independientes e idénticamente distribuidas aZiyE[Zi] = 0 para todo i= 1, . . . , I, y los εnson los errores aleatorios, independientes e idénticamente distribuidos con media cero y varianza σ2 ε, e independientes de las Zi. Se ha supuesto que las Zni son escalares, aunque el resultado se puede generalizar. Análogamente a la sección A.1, se define Di(Zi)como la correspondiente función discreta de Ziy ∆ni =Zni −E[Zni |Di(Zni)], n = 1, . . . , N, i = 1, . . . , I. 42 APÉNDICE A. DEMOSTRACIONES A.3. RESULTADO NORMALIDAD ¯ Y1−¯ Y2DEL T-TEST CORREGIDO Sea Y= (Y1, . . . , YN)T, ε = (ε1, . . . , εN)T, µ = (µ2, µ1)Tyβ= (β1, . . . , βI)T. Por otra parte, sea X=      I11−I1 I21−I2 . . .. . . IN1−IN      yZ=   Z11 ··· Z1I . . ..... . . ZN1··· ZNI    El modelo (A.11) se puede escribir matricialmente de la siguiente manera: Y=Xµ +Zβ +ε Usando el método de mínimos cuadrados ordinario, la correspondiente estimación de µes: ˆµ= (XTX)−1XTY Se considera el contraste H0:µ2=µ1versus H1:µ2=µ1. El t-test que construyen Ma et al. es el siguiente: T=Lˆµ (ˆσ2L(XTX)−1LT)1/2 donde L= (1,−1) yˆσ2= (Y−Xˆµ)T(Y−Xˆµ)/(N−2). La hipótesis nula se rechaza si |T|> Z1−α/2, donde Z1−α/2es el cuantil (1 −α/2) de la distribución normal estándar. Suponiendo que el método de aleatorización adaptativa de covariables satisface que El desequilibrio global está acotado en probabilidad, es decir, DN=Op(1) 2. Los desequilibrios marginales para todas las covariables están acotados en probabilidad, es decir, DN(i;ki) = Op(1), i = 1, . . . , I. Se tiene que: 1. Bajo la hipótesis nula µ2=µ1, T−→ N(0, τ2), τ2=σ2 ε+Pi∈Cβ2 iσ2 ∆,i σ2 ε+PI i=1 β2 ivar(Zi) donde σ2 ∆,i =E[var(∆ni |Di(Zni))],C={i|Zies continua , i = 1, . . . , I}y−→ denota convergencia en distribución. 2. Bajo la hipótesis alternativa µ2=µ1, se considera una secuencia de alternativas locales, es decir µ2−µ1=δ/√Npara un δ= 0 fijo. Entonces, T−→ N(γ, τ2), γ =δ 2qσ2 ε+PI i=1 β2 ivar(Zi) 2Xn=Op(an)si P|Xn an|> δ< ε, ∀n>N, es decir, para nsuficientemente grande, existe un δtal que la probabilidad de que |Xn/an|sea más grande que δes menor que ε. APÉNDICE A. DEMOSTRACIONES 43 Apéndice B Diferencia en los resultados de las comparaciones entre métodos Para ver por qué se obtienen resultados diferentes al comparar métodos con la libería carat, se considera el siguiente ejemplo: Se usan los datos CBASP2.csv, y se aplica el método de Pocock y Simon y el de Hu y Hu con los parámetros por defecto: datos=read.csv("Datos/CBASP2.csv") datos2=datos[,-4] set.seed(12345) PocSimEval=evalRand(data = datos2, method = "PocSimMIN",N=500, weight=rep(1/3,3), p=0.85),→ HuHuEval=evalRand(data = datos2, method = "HuHuCAR",N=500, omega=c(0.2,0.3,rep(0.5/3,3)),p=0.85),→ comp=compRand(PocSimEval,HuHuEval) comp ## ## Comparison: ## Randomization = PocSimMIN, HuHuCAR ## Data Type: Real ## group = A B ## Sample size = 656 ## iteration = 500 ## cov_num = 3 ## level_num = 2 2 5 ## ## Mean absolute imbalances at overall, within-strt. and within-cov.-margin levels: ## Overall: ## max 95%-quan median mean ## PocSimMIN 4 2 0 1.024 ## HuHuCAR 4 2 0 0.972 ## ## Within-strt.: 45