Granulomas en dermatopatología: principales entidades. Parte I

ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 REVISIÓN Granulomas en dermatopatología: principales entidades. Parte I夽 J. Aróstegui Aguilara, A. Diagob, R. Carrillo Gijónc, M. Fernández Figuerasd, J. Fragae, A. García Herreraf, M. Garridog, M.Á. Idoate Gastearenah, Á. Christian Lagai, M. Llamas-Velascoj, N. Martínez Campayok, C. Monteagudol, J. Onrubiam, N. Pérez Mu˜ nozn, J.J. Ríos-Martíno, E. Ríos-Vi˜ nuelap, J.L. Rodríguez Peraltog, E. Rozas Mu˜ nozq, O. Sanmartínp, C. Santonjar, Á. Santos-Brizs, C. Saust, J.M. Suárez Pe˜ narandau, V. Velasco Benitov, M.J. Beato Merinowy A. Fernandez-Floresx,y,z,∗ aServicio de Dermatología, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Navarra, Espa˜ na bServicio de Dermatología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa˜ na cServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na dServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari General de Catalunya, Barcelona, Espa˜ na eServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, Espa˜ na fServicio de Anatomía Patológica, Hospital Clinic, Barcelona, Espa˜ na gDepartamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Universidad Complutense, Instituto de Investigación I+12, Madrid, Espa˜ na hServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Departamento de Citología, Histología y Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, Espa˜ na iDepartamento de Patología, Brigham and Women’s Hospital, Boston, EE. UU. jServicio de Dermatología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, Espa˜ na kServicio de Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario A Coru˜ na, A Coru˜ na, Espa˜ na lServicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Espa˜ na mServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario San Juan de Alicante, Alicante, Espa˜ na nServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari General de Catalunya, Quirón salud, Barcelona, Espa˜ na oServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espa˜ na pServicio de Dermatología, Fundación Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, Espa˜ na qDepartamento de Dermatología, Hospital de San Pablo, Coquimbo, Chile rServicio de Anatomía Patológica, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Espa˜ na sServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na tServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espa˜ na uServicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, A Coru˜ na, Espa˜ na 夽Este artículo es una iniciativa del Grupo Espa˜ nol de Dermatopatología de la Academia Espa˜ nola de Dermatología y Venereología y de la Sociedad Espa˜ nola de Anatomía Patológica. ∗Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Fernandez-Flores). https://doi.org/10.1016/j.ad.2021.04.002 0001-7310/© 2021 AEDV. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 vServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Espa˜ na wServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na xServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario El Bierzo, Ponferrada, León, Espa˜ na yServicio de Anatomía Patológica, Hospital de La Reina, Ponferrada, León, Espa˜ na zUnidad de Investigación, Instituto de Investigación Biomédica de A Coru˜ na (INIBIC), Universidad de A Coru˜ na, A Coru˜ na, Espa˜ na Recibido el 20 de marzo de 2021; aceptado el 5 de abril de 2021 Disponible en Internet el 20 de abril de 2021 PALABRAS CLAVE Granuloma; Célula gigante; Célula de Langhans; Célula de Touton; Xantogranuloma Resumen: En esta serie de 2 artículos realizamos una revisión de las principales entidades dermatopatológicas que cursan con granulomas. Esta primera parte se ha centrado en la aclaración de los conceptos, la presentación de los tipos de granulomas y de las células gigantes, así como en entidades muy diversas de origen no infeccioso. Algunas de ellas de origen metabólico, como la necrobiosis lipoídica: otras relacionadas con linfomas, como la micosis fungoides granulomatosa, y otras tan extendidas que casi resultan un problema cotidiano en las consultas de dermatología, como la rosácea. © 2021 AEDV. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Este es un art´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Granuloma; Giant cell; Giant Langhans cell; Touton giant cell; Xanthogranuloma Granulomas in Dermatopathology: Principal Diagnoses - Part 1 Abstract This series of 2 articles on dermatopathologic diagnoses reviews conditions in which granulomas form. Part 1 clarifies concepts, discusses the presentation of different types of granulomas and giant cells, and considers a large variety of noninfectious diseases. Some granulomatous diseases have a metabolic origin, as in necrobiosis lipoidica. Others, such as granulomatous mycosis fungoides, are related to lymphomas. Still others, such as rosacea, are so common that dermatologists see them nearly daily in clinical practice. © 2021 AEDV. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Introducción: conceptos En dermatopatología, definimos como granuloma una colección más o menos compacta de macrófagos. Los macrófagos son células que proceden de los monocitos de la médula ósea. Estos últimos son células mononucleadas circulantes. Se dirigen a los tejidos, pasando a constituir células tisulares con capacidad macrofágica (macrófagos o histiocitos). Los histiocitos de un granuloma suelen tener un citoplasma abundante, por lo que las células se parecen a las epiteliales. Este aspecto suele enfatizarse hablando de histiocitos o granulomas epitelioides. En muchas ocasiones, los histiocitos están tan próximos entre sí que no se pueden distinguir bien los límites celulares, pareciendo más bien un sincitio. Por ello, estrictamente hablando, las distribuciones dispersas de macrófagos, no se consideran granulomas. Si los histiocitos acumulan suficiente cantidad de material lipídico, pueden adoptar un citoplasma espumoso. Se suele hablar en ese caso de célula xantomatosa (fig. 1A). En muchos granulomas, los mecanismos frustrados de fagocitosis pueden conllevar la aparición de histiocitos multinucleados de gran tama˜ no, conocidos como células gigantes multinucleadas. Algunas variantes de células gigantes tienen características histopatológicas peculiares, y aparecen con más frecuencia en ciertos tipos de granulomas, por lo que conviene conocerlas: - La célula de Langhans muestra los núcleos desplazados a un polo de la célula en disposición como en herradura, con un citoplasma eosinofílico denso (fig. 1B). - La célula de cuerpo extra˜ no es una célula con muy abundante cantidad de núcleos (muchas veces más de 10), en disposición desordenada. No es raro que estas células aparezcan englobando parcialmente y adaptando su morfología a partículas del cuerpo extra˜ no frente a las que se ha producido la reacción (fig. 1C). - La célula de Touton es una célula con disposición circunferencial de los núcleos. Entre los núcleos y la membrana plasmática suele quedar un reborde periférico de citoplasma conservado que tiene un aspecto espumoso, a diferencia de las áreas centrales del citoplasma, que son densamente eosinofílicas (fig. 1D). Este tipo celular suele encontrarse en las respuestas inflamatorias con alto contenido lipídico. 683 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. Figura 1 A) Células xantomatosas. Se trata de histiocitos con un alto contenido citoplásmico lipídico, lo que les confiere un aspecto multivesicular (H&E ×400). B) Células de Langhans. Muestran múltiples núcleos polarizados a un extremo de la célula con una distribución en «herradura» (H&E ×400). C) Células gigantes de tipo cuerpo extra˜ no. Dos de ellas aparecen abrazando un espacio acicular vacío correspondiente a un cristal de colesterol. Ambas muestran muchos núcleos en disposición desordenada (H&E ×400). D) Célula gigante de tipo Touton. Muestra los núcleos distribuidos en un círculo. El citoplasma interior a los círculos es densamente eosinofílico, mientras que la franja externa presenta un aspecto xantomatoso (H&E ×400). Figura 2 Representación esquemática de los principales tipos de granulomas. Reconocemos distintos tipos de granulomas (fig. 2), que pueden tener distintos tipos de células gigantes. Ninguno de estos tipos de granulomas es patognomónico de ninguna entidad, aunque cada uno de ellos se asocia preferentemente a una o varias entidades. Los principales tipos de granulomas que reconocemos, son: - Granuloma tuberculoideo - Granuloma sarcoideo 684 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 Figura 3 A) Granuloma tuberculoide. Muestra centro de necrosis caseosa rodeado por los histiocitos epitelioides y una evidente célula gigante de tipo Langhans. En periferia se observa una corona linfocitaria (H&E ×100). B) Granuloma sarcoideo. Granuloma epitelioide no necrosante y sin corona linfocitaria prominente («desnudo») (H&E ×100). C) Cuerpo asteroide. Muestra forma de estrella y ubicación intracitoplásmica. Es típico de los granulomas sarcoideos aunque no patognomónico (H&E ×400). D) Granuloma abscesificado (supurado) de una micobacteriosis atípica. Muestra histiocitos epitelioides rodeando un centro de polimorfonucleares neutrófilos (H&E ×100). - Granuloma supurativo o abscesificado - Granuloma a cuerpo extra˜ no - Xantogranuloma - Messy granuloma - Granuloma necrobiótico - Granuloma de Miescher El granuloma tuberculoideo es un granuloma epiteliode que habitualmente muestra necrosis central de tipo caseoso. Esta última es al fin y al cabo necrosis coagulativa de los tejidos y, por lo tanto, amorfa y casi homogénea. El nombre caseoso le viene históricamente de su comparación con el caseum del requesón en el pasado. Suele presentar un infiltrado linfocitario prominente en la periferia del granuloma, que a veces se compara con una «corona» (fig. 3A). En muchas ocasiones pueden verse células gigantes del tipo Langhans. Este es el granuloma más frecuentemente asociado a la tuberculosis. El granuloma sarcoideo, en contraposición, es un granuloma sin una prominente necrosis central. Cuando hay necrosis, es discreta y de tipo fibrinoide. Esta última se debe a depósito de fibrina junto con otros componentes como por ejemplo anticuerpos. Además, el infiltrado inflamatorio en la periferia del granuloma, no suele ser prominente. Por eso se dice que son granulomas «desnudos» (fig. 3B). Este es el granuloma que se suele presentar, por ejemplo, en la sarcoidosis. En esta última entidad, a veces se encuentran células gigantes con 2 tipos de inclusiones intracitoplásmicas peculiares. Los cuerpos asteroides tienen morfología de estrella (fig. 3C). Los cuerpos de Schaumann con cuerpos proteicos calcificados redondeados, en laminaciones concéntricas. Ninguna de estas 2 inclusiones es patognomónica, y también pueden verse en otros tipos de granulomas. El granuloma supurativo o abscesificado muestra abundantes polimorfonucleares neutrófilos en su centro (fig. 3D). Este granuloma se suele ver con más frecuencia en las infecciones por hongos o por micobacterias atípicas. El granuloma a cuerpo extra˜ no es morfológicamente muy variado. Eso es debido a que los cuerpos extra˜ nos frente a los que se puede desencadenar esta respuesta. Muy frecuentemente, las células gigantes aparecen abrazando y amoldándose a las partículas de cuerpo extra˜ no que intentan fagocitar (fig. 4A). El granuloma se compone de histiocitos y respuesta linfocitaria, muchas veces sin una forma constante o predefinida. El xantogranuloma es un granuloma principalmente constituido por histiocitos y células gigantes con cambios xantomatosos, es decir, con cambios citoplásmicos espumosos por acúmulo de componentes lipídicos (fig. 4B). El messy granuloma (del inglés messy: desordenado) es un granuloma constituido por histiocitos epitelioides distribuidos laxamente y de modo desordenado (en distintas direcciones)1(fig. 4C). El aspecto laxo es debido al citoplasma amplio y vidrioso de los histiocitos. Estos aparecen, además, separados por una sustancia hialina que presenta un color verdoso con tricrómico de Masson. El granuloma 685 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. Figura 4 A) Granuloma a cuerpo extra˜ no. Muestra numerosas células gigantes multinucleadas, de núcleos desordenados, abrazando el cuerpo extra˜ no (H&E ×200). B) Xantogranuloma. Abundantes células espumosas junto con alguna ocasional célula de Touton (H&E ×40). C) Granuloma messy de una leishmaniosis. Muestra disposición desordenada de histiocitos de citoplasma claro y muy separados entre sí (H&E ×100). aparece permeado por linfocitos, y suele tener una corona linfocitaria, por lo que no se trata de granulomas «desnudos». Este tipo de granuloma es característico de la leishmaniasis. El granuloma necrobiótico define etimológicamente a un granuloma con tejido «muerto» en su centro. Esta definición es controvertida por varios motivos. En primer lugar, porque el material del centro de este grupo de granulomas está representado por tejido conectivo degenerado: fibras elásticas o colágenas, mucina. . . Al ser fibras conectivas, no son células y, por lo tanto, no pueden «morir» ni considerarse tejido muerto o vivo. Puede ocurrir (y de hecho es lo que sucede) que sus propiedades degeneren o se alteren. En segundo lugar, porque algunos de los granulomas no incluidos en esta categoría sí que podrían representar verdaderos granulomas necrobióticos (por ejemplo, el granuloma con necrosis central caseosa, en el que el material necrótico proviene de la muerte de células). Se incluyen en este grupo el granuloma anular, el xantogranuloma necrobiótico, los nódulos reumatoides o la necrobiosis lipoídica, entre otros. Dada la controversia con la denominación de necrobiótico, nos parece más adecuado denominar a este granuloma como degenerativo extracelular. No es raro que los histiocitos que rodean al centro degenerativo conectivo aparazecan dispuestos en empalizada, por lo que este granuloma también se ha conocido en la literatura como granuloma «en empalizada» (fig. 5A). El granuloma (radial) de Miescher muestra una colección de histiocitos peque˜ nos de citoplasma pálido, dispuestos en torno a una hendidura central (fig. 5B). Con la evolución de estos granulomas, pueden aparecer algunas células gigantes en su periferia. La hendidura central aparece bien delimitada por una cutícula. Las células gigantes pueden llegar a ser el componente predominante o único del granuloma (fig. 5C), preservándose en su centro las estructuras hendidas con cutícula. Se desconoce la naturaleza de dichas hendiduras. Este granuloma es bastante específico del eritema nodoso2. Entidades dermatopatológicas con respuesta granulomatosa A continuación, describiremos en 2 artículos, las principales entidades que conocemos en dermatopatología y que se caracterizan por incluir una respuesta granulomatosa prominente. Reacciones a materiales de implante cosmético Definición: La inyección dérmica o subcutánea de materiales de relleno para corregir defectos cosméticos puede generar reacciones granulomatosas adversas histológicamente características del material implantado3. Clínica: La apariencia clínica va desde tumefacción o eritema a ulceración o fistulización. Puede aparecer de forma temprana o tardía. Esta última es usualmente causada por 686 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 Figura 5 A) Granuloma necrobiótico (en empalizada) correspondiente a un nódulo reumatoide. Muestra material necrobiótico central con los histiocitos dispuestos en empalizada (H&E ×40). B) Granuloma de Miescher correspondiente a un eritema nodoso. Muestra espacio central angulado con histiocitos en periferia (H&E ×400). C) Granuloma de Miescher evolucionado. Con el tiempo, los granulomas de Miescher pueden estar constituidos casi exclusivamente por histiocitos multinucleados (H&E ×400). productos no biodegradables, y puede asociarse a esclerosis o desplazamiento3,4. Histopatología: Los patrones son muy variados e incluyen granulomas de tipo cuerpo extra˜ no, empalizadas de histiocitos rodeando colecciones de material inyectado y reacciones granulomatosas intersticiales, sarcoideas o supurativas. A veces se acompa˜ nan de eosinófilos. En muchas ocasiones es posible reconocer el material inyectado o su silueta (por ejemplo, cavidades en «queso suizo», esferas o estructuras poligonales translúcidas, esferas azules, espículas polarizables o agregados de material azulado)5. Una de las más frecuentes es la reacción a silicona, caracterizada por la presencia de histiocitos con vacuolas de tama˜ no variable conteniendo material translúcido (seudolipoblastos) y frecuentes cuerpos asteroides. El ácido hialurónico, el más usado en la actualidad, aparece como lagunas de aspecto mucinoso (azul alcián positivo) entremezcladas con histiocitos, y puede conducir a fibrosis o encapsulación6(fig. 6). No es infrecuente la detección de 2 materiales, ya sea porque forman parte de un mismo compuesto o porque un segundo implante activa un material que permaneció inerte durante a˜ nos4. Las reacciones histiocitarias tipo xantelasma en párpado inferior tras inyección local de diferentes tipos de rellenos7 se consideran el resultado de una alteración local en el metabolismo de lipoproteínas de baja densidad, más que una reacción directa al material de relleno. Granulomas por productos no relacionados con la estética Definición: Cualquier material introducido en el cuerpo es capaz de actuar como «cuerpo extra˜ no», siendo detectado por el sistema inmune y provocando una respuesta inflamatoria contra él. Dentro de estos materiales encontramos materiales biológicos (como la queratina del cabello y de la u˜ na, espinas de cactus y otras plantas, así como restos de medusas, corales o erizos de mar), pero también materiales inorgánicos (como tintas de tatuajes, material de sutura, u otros compuestos como la sílice o el talco)8. Clínica: Existe una gran variedad de presentaciones clínicas por implantación de cuerpo extra˜ no a nivel cutáneo, dependiendo, además, de si nos encontramos ante la fase de respuesta inflamatoria aguda o crónica. En la mayoría de los casos, aparecen pápulas, nódulos o placas de color rojo a marrón, ulcerados o no, que evolucionan hacia el endurecimiento y la fibrosis. También pueden aparecer lesiones de seudofoliculitis (por reacción contra el pelo de la barba o contra el pelo rasurado), abscesos, trayectos fistulosos o incluso lesiones granulomatosas a tipo sarcoidosis (especialmente en las tintas de tatuajes)8. Histopatología: Tras la reacción inflamatoria aguda neutrofílica desencadenada por la entrada del cuerpo extra˜ no en el organismo, se desarrolla una reacción inflamatoria crónica. Aunque se han descrito diferentes patrones de reacciones tisulares crónicas contra cuerpos extra˜ nos (como liquenoides, eccematosas o seudolinfomatosas), la forma de presentación más frecuente es la de tipo granulomatoso8. Dicho infiltrado granulomatoso (figs. 7A y B) contiene habitualmente macrófagos, que tienden a aumentar de 687 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. Figura 6 Granulomas a materiales utilizados en dermoestética. A) El material azulado de aspecto mixoide o mucinoso es ácido hialurónico. Está entremezclado con histiocitos conteniendo vacuolas de tama˜ no variable (flechas) que corresponden a silicona, previamente inyectada (H&E ×200). B) Reacción granulomatosa conteniendo estructuras poligonales de hidrogel de metacrilato acrílico (H&E ×400). C) Reacción al compuesto de ácido hialurónico y dextranos (H&E ×400). D) Esferas de polimetilmetacrilato en colágeno bovino (H&E ×400). tama˜ no y formar histiocitos epitelioides o a fusionarse para formar células gigantes multinucleadas tipo cuerpo extra˜ no (figs. 7C y D). Habitualmente aparecen también linfocitos T y fibroblastos8. También se han descrito granulomas de tipo alérgico, con histiocitos epitelioides y una menor densidad de células gigantes multinucleadas tipo Langhans9. El examen histopatológico puede también confirmar la naturaleza de los cuerpos extra˜ nos. La microscopía con luz polarizada pone de manifiesto la birrefringencia positiva de algunos materiales como la sílice, el talco, la queratina, las espinas vegetales, las suturas o las partes de artrópodos. La tinción de PAS es positiva para las astillas de madera, las espinas vegetales y el almidón8. Granulomas por aluminio Definición: La administración de vacunas que contienen como adsorbente antigénico sales de aluminio puede producir reacciones locales persistentes en forma de nódulos pruriginosos en el punto de inyección. Se trata de una entidad poco frecuente, con una incidencia calculada en estudios prospectivos del 0,83% de los ni˜ nos vacunados, posiblemente algo superior en el caso de adultos que realizan tratamientos de desensibilización alergénica10. Estas reacciones locales persistentes se asocian a dermatitis de contacto al hidróxido de aluminio en más del 80% de los pacientes11. Clínica: Las lesiones consisten en nódulos pruriginosos de localización subcutánea, frecuentemente con cambios epidérmicos secundarios al rascado tales como hipertricosis, liquenificación, escoriaciones y eritema12 (fig. 8A). Las lesiones aparecen varias semanas o meses después de la administración de la vacuna, y pueden persistir a lo largo de los a˜ nos si no son tratadas. Histopatología: Dada la administración subcutánea de la vacuna, los hallazgos histopatológicos principales se localizan en el tejido celular subcutáneo (fig. 8B). Se han descrito 3 patrones histopatológicos en los nódulos pruriginosos posvacunales por aluminio13. El más frecuente es el de una paniculitis lobulillar, con presencia de linfocitos, plasmocitos, histiocitos y eosinófilos. El segundo en frecuencia es el de un seudolinfoma tipo B, con folículos linfoides con centros germinales bien desarrollado que aparecen separados entre sí por infiltrado histiocitario de apariencia granulomatosa. El tercer patrón es el de un granuloma necrosante en el tejido celular subcutáneo, con presencia de linfocitos, plasmocitos y eosinófilos (fig. 8C). La clave para el diagnóstico en todos estos patrones la otorga la presencia de histiocitos de citoplasma amplio, violáceo y granular (fig. 9A), que se forma como consecuencia del depósito intracelular de sales de aluminio, y que se puede confirmar mediante técnicas de microscopía electrónica (fig. 9B), aunque recientemente se ha demostrado que la hibridación in situ EBER ti˜ ne positivamente los gránulos, permitiendo el diagnóstico diferencial con otro tipo de granulomas14. 688 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 Figura 7 Reacción granulomatosa por material de sutura. A) Panorámica de pieza quirúrgica que muestra 2 granulomas en profundidad (H&E ×40). B) Detalle que muestra un infiltrado inflamatorio mixto, con linfocitos, macrófagos, histiocitos epitelioides y algunas células gigantes multinucleadas a cuerpo extra˜ no, en torno a filamentos de material de sutura (H&E ×200). C) En ocasiones, la célula mayoritaria es la célula gigante multinucleada tipo cuerpo extra˜ no (H&E ×400). D) Células gigante multinucleada digiriendo fibra de material de sutura (H&E ×1.000). Figura 8 Granuloma por aluminio. A) Nódulo subcutáneo con cambios de liquenificación por rascado en zona de vacunación para desensibilización alérgica. B) El infiltrado ocupa principalmente la hipodermis (H&E ×20). Granulomas constituidos por linfocitos, histiocitos y eosinófilos (H&E ×200). Necrobiosis lipoidea Definición: La necrobiosis lipoidea (NL) es una enfermedad granulomatosa crónica poco frecuente, clásicamente asociada a la diabetes mellitus (DM). A pesar de haber sido asociada a la DM desde su primera descripción, se estima que menos del 1% de los pacientes diabéticos desarrollan NL, y el porcentaje de pacientes con DM en las series de NL disponibles en la literatura es muy variable15---18. Su origen y patogénesis no han sido aún establecidos. Clínica: La NL afecta típicamente a adultos de edad media, con un predominio femenino15---17. Clínicamente, se caracteriza por lesiones papulares y nodulares violáceas o eritematosas, que evolucionan progresivamente a placas coalescentes, de coloración amarillenta o marronácea. El centro de las placas suele ser atrófico, presenta 689 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. Figura 9 Granuloma por aluminio. A) Histiocitos con citoplasma amplio, violáceo, granuloso (H&E ×400). B) En la microsopía electrónica se demuestra que el granulado citoplásmico corresponde a los depósitos de aluminio. Figura 10 Necrobiosis lipoidea. A) Placa infiltrada de tonalidad eritemato-amarillenta y aspecto céreo, localizada en región pretibial. El centro de la placa, más claro, tiene un aspecto atrófico. B) En la visión panorámica se aprecia un infiltrado inflamatorio focal que parece dispuesto en capas más o menos paralelas a la epidermis, así como áreas de engrosamiento del colágeno, que se muestra intensamente eosinófilo. En la parte inferior de la biopsia, en dermis profunda, se observan agregados linfoides de distribución perianexial (H&E ×40). C) A mayores aumentos se observa un infiltrado inflamatorio granulomatoso intersticial, dispuesto entre haces de colágeno engrosado y necrobiótico. Pueden verse algunos histiocitos multinucleados (H&E ×200). D) En otra zona de la biopsia, a grandes aumentos, observamos un granuloma de disposición en empalizada, centrado por un área de marcada necrobiosis del colágeno (H&E ×400). teleangiectasias, y es frecuente la ulceración secundaria15,17 (fig. 10A). La localización más frecuente es la región pretibial, pero también las lesiones pueden aparecer en áreas tales como las extremidades superiores, la cara y el cuero cabelludo15,17,18. Aunque suelen ser asintomáticas, las lesiones pueden generar prurito o disestesias, o incluso ser dolorosas18. Las lesiones de NL pueden ser resistentes a múltiples tratamientos18,19 y, al menos en algunos casos, las lesiones podrían remitir parcial o totalmente con un mejor control de la DM16. Histopatología: Los hallazgos histopatológicos típicos se observan en el borde inflamatorio, activo, de la lesión. Histológicamente, se caracteriza por un infiltrado granulomatoso intersticial centrado en la dermis reticular, 690 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 al 10%, sinusitis paranasal, infiltración pulmonar, prueba histológica de vasculitis y mononeuritis múltiple48. La afectación cutánea puede ser en forma de lesiones hemorrágicas (que varían desde petequias hasta púrpura palpable, equimosis extensas, a veces acompa˜ nadas de úlceras necróticas) y nódulos cutáneos o subcutáneos. 3. La PAM es una vasculitis sistémica de vasos peque˜ nos que se asocia típicamente con glomerulonefritis necrosante focal con semilunas y autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos de mieloperoxidasa sérica (p-ANCA). La mayoría de los pacientes son varones de más de 50 a˜ nos. La característica clínica más común es la nefropatía, que se manifiesta como microhematuria, proteinuria o insuficiencia renal oligúrica aguda. Se acompa˜ na de síntomas prodrómicos que incluyen fiebre, mialgias, artralgias y dolor de garganta. Al menos entre el 30 y el 40% de los pacientes con PAM presentan cambios en la piel que incluyen máculas eritematosas, livedo reticularis, púrpura palpable, hemorragias en astilla y ulceraciones46. Histopatología: 1. En la GP, la mayoría de las biopsias muestran hallazgos inespecíficos, con infiltrados linfocitarios perivasculares. Sin embargo, entre un 25 y un 50% de los pacientes presentan vasculitis leucocitoclástica de vasos peque˜ nos e inflamación granulomatosa necrosante49. Los cuadros granulomatosos contienen histiocitos, linfocitos y células gigantes con necrosis supurativa formando los denominados granulomas en empalizada «azules»: granulomas que rodean restos de colágeno necrobiótico y detritos necróticos basófilos mezclados con neutrófilos50 (fig. 19A). Además de estas lesiones, que no son patognomónicas de la GP, puede observarse vasculitis granulomatosa verdadera, inflamación granulomatosa perifolicular acneiforme, cuadros similares al eritema nodoso y dermatosis neutrofílica en empalizada47. 2. En la GEP, las áreas de hemorragia cutánea suelen mostrar vasculitis leucocitoclastica de vasos peque˜ nos con numerosos eosinófilos51. En algunos casos, la dermis muestra un tipo de granuloma característico constituido por histiocitos y células gigantes multinucleadas dispuestos radialmente alrededor de fibras de colágeno degeneradas con restos de eosinófilos (granulomas «rojos»)52 (fig. 19B). Inicialmente se pensó que estos granulomas eran característicos de la enfermedad, y se denominaron granulomas de Churg-Strauss. Sin embargo, ni están siempre presentes y ni son un requisito para el diagnóstico. Además, también se pueden observar en otros cuadros, como artritis reumatoide, lupus eritematoso, procesos linfoproliferativos, endocarditis bacteriana subaguda, hepatitis crónica activa y EII. Los granulomas extravasculares pueden localizarse en la grasa subcutánea, donde pueden alcanzar un tama˜ no considerable, dando lugar a la aparición de nódulos. 3. En la PAM se observa una vasculitis leucocitoclástica con afectación de arteriolas, vénulas y capilares. Solo, en ocasiones, se observa una vasculitis necrosante de arterias de tama˜ no mediano, típica de la panarteritis nodosa clásica. La presencia de componente inflamatorio granulomatoso en las lesiones cutáneas no es lo habitual. Figura 19 A) Granulomatosis con poliangeitis. Infiltrado granulomatoso con granulomas mal formados constituidos por histiocitos, linfocitos y células gigantes con necrosis supurativa y restos de colágeno necrobiótico (H&E ×100). B) Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis. Granuloma constituido por histiocitos dispuestos radialmente alrededor de fibras de colágeno degeneradas con restos de eosinófilos (H&E ×200). Fiebre reumática: nódulos subcutáneos reumáticos Definición: La fiebre reumática es una enfermedad infrecuente de predominio en la infancia causada por una respuesta inmunitaria anómala tras una infección faríngea por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A. Dado el uso apropiado de antibióticos, su incidencia ha disminuido drásticamente en los últimos 50 a˜ nos en el mundo occidental. Clínica: Se caracteriza por la presencia de fiebre, artritis o carditis tras una faringitis estreptocócica. En un peque˜ no porcentaje de pacientes puede observarse clínica cutánea caracterizada por eritema marginado y nódulos subcutáneos53. Estos últimos son nódulos asintomáticos, frecuentemente asociados a afectación cardiaca, que aparecen sobre prominencias óseas. Histopatología: Se observan depósitos subcutáneos de fibrina acompa˜ nados de un infiltrado variable de linfocitos, neutrófilos o células plasmáticas frecuentemente rodeado de una empalizada difusa de histiocitos. Estos datos histológicos no son patognomónicos de la enfermedad por lo que requieren una adecuada correlación clínico-patológica. El 697 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. Figura 20 A) Artritis reumatoide. Aspecto clínico de 2 nódulos reumatoides en proximidad a las articulaciones interfalángicas de la mano. Tienen una superficie lisa y blanquecina, sin signos inflamatorios. B) Artritis reumatoide. Panorámica histológica de un nódulo reumatoide. En este caso la lesión alcanza zonas superficiales de la dermis y se extiende a tejidos profundos. Se reconoce una estructura de granuloma en empalizada con centro necrótico intensamente eosinófilo (H&E ×20). C) Artritis reumatoide. Detalle histológico del granuloma en empalizada que constituye la base histológica del nódulo reumatoide. Alrededor de un centro de necrosis fibrinoide de coloración intensamente eosinófila se dispone una capa de histiocitos en empalizada (H&E ×200). principal diagnóstico diferencial es el nódulo reumatoide, donde se aprecia una empalizada de histiocitos bien definida y un área central con densa necrobiosis (a diferencia de los nódulos subcutáneos reumáticos). Nódulo reumatoide Definición: Los nódulos reumatoides son lesiones inflamatorias cutáneas o subcutáneas que clásicamente se asocian a artritis reumatoide (AR). Clínica: Aparecen hasta en un 30% de los pacientes con AR, constituyendo la manifestación extraarticular más frecuente de la enfermedad54,55. La localización más frecuente son zonas de presión o microtraumatismos y cerca de articulaciones. Las manos, los pies, las superficies extensoras de los brazos y las piernas (codos y rodillas), el cuero cabelludo, las orejas, los glúteos y la espalda son las más típicas54,55. Se presentan como nódulos firmes, sin signos inflamatorios, que pueden estar adheridos a periostio y planos profundos. Su tama˜ no oscila entre 1 y 5 cm. Generalmente son asintomáticos y no ulcerados salvo si se traumatizan. Su número es muy variable, aunque con más frecuencia son únicos o escasos (fig. 20A). Suelen asociarse a enfermedad articular severa, con títulos de factor reumatoide altos54,55. Sin embargo, se han descrito algunos pacientes con nódulos digitales múltiples que presentan una forma clínica más benigna, con escasa afectación articular, denominada «nodulosis reumatoide». El tratamiento con metotrexato puede inducir la aparición de nódulos múltiples lo que se ha denominado nodulosis reumatoide acelerada54,56. Al igual que otras manifestaciones extraarticulares de la AR, los nódulos reumatoides no aparecen solamente en casos de enfermedad avanzada, sino que pueden presentarse en cualquier momento de la evolución, incluso en estadios tempranos55,56. En raras ocasiones pueden aparecer nódulos reumatoides viscerales, especialmente en pulmones56. Histopatología: El aspecto histológico es muy característico y representa una reacción granulomatosa de base inmunológica. Están constituidos por una zona central de necrosis, intensamente eosinófila debido al depósito de fibrina. A su alrededor se dispone un capa bien definida de histiocitos en empalizada rodeada con frecuencia de tejido de granulación54. Debido a su tendencia expansiva pueden tener aspecto multinodular confluente (figs. 20B y C). Su mayor tama˜ no, situación más profunda y coloración rojiza del centro necrótico, los distingue fácilmente del granuloma anular y otros tipos de granulomas cutáneos en empalizada. Pueden aparecer otros datos histológicos como fibrosis reactiva alrededor, calcificaciones distróficas y depósito de mucinas57. El perfil de citoquinas del nódulo reumatoide es Figura 21 Acné agminata. Pápulas eritematosas periorbitarias. 698 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 muy similar al de la membrana sinovial de las articulaciones afectas por artritis reumatoide, lo que apoya una base autoinmune, aunque su patogenia permanece oscura56. Acné agminata Definición: También conocido como lupus miliar diseminado de la cara, el acné agminata es una dermatosis inflamatoria granulomatosa cuyo origen ha sido debatido durante a˜ nos. Clásicamente se ha vinculado con entidades como la rosácea, la tuberculosis o la sarcoidosis58. Clínica: Generalmente se presenta en pacientes jóvenes en forma de pápulas monomorfas eritematosas, marronáceas o amarillentas, localizadas en la zona central y laterales de la cara (fig. 21). La afectación de los párpados, especialmente de los inferiores, es muy habitual. En raras ocasiones puede aparecer en las axilas o en los miembros superiores. Suele ser un proceso autorresolutivo con cicatrices residuales secundarias, y responde irregularmente a tetraciclinas, isotretinoina, dapsona, clofazimina o isoniazida59. Histopatología: Se observa una respuesta granulomatosa epitelioide necrosante con necrosis caseosa central y evidencia de células gigantes multinucleadas (fig. 22). En ocasiones es posible ver esa necrosis en relación con un folículo piloso destruido. Con tinciones específicas se puede observar un anillo de fibras elásticas en el centro de un foco necrótico, lo que podría corresponderse con el istmo de un folículo piloso. No se ha establecido una relación con el Demodex folliculorum, como ocurre habitualmente en la rosácea58. La presencia de vasculitis focal es anecdótica. Figura 22 Acné agminata. A) Se observa una respuesta dérmica granulomatosa epitelioide necrosante y caseificante (A: H&E ×20; B: H&E ×40; C: H&E ×100 y D: H&E ×200). 699 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. Rosácea Definición: La rosácea es una enfermedad inflamatoria crónica de la unidad pilosebácea, que suele desarrollarse en la cara de pacientes de edad media y avanzada, en forma de pápulo-pustulosas acneiformes, con aumento de la reactividad vascular capilar al calor, lo que produce en la piel un eritema persistente y finalmente telangiectasias. En cuadros más avanzados, y sobre todo en varones, se puede acompa˜ nar, de hiperplasia sebacea, más llamativa en la nariz, lo que constituye el rinofima. Aunque la etiología es desconocida, el trastorno base parece ser una disminución del tono vascular con tendencia a la vasodilatación exagerada frente a determinados estímulos (cambios bruscos de frío a calor, el sol y los rayos UVA, bebidas alcohólicas, comidas muy calientes o picantes y factores estresantes), junto a la activación del sistema inmune e infestación por Demodex60,61. Clínica: Suele cursar en brotes agudos inflamatorios con tumefacción cutánea, cuya remisión espontánea es muy poco frecuente. Se describen 4 formas clínicas: telangiectásica, pápulopustulosa, granulomatosa y fimomatosa62,63. Los primeros signos clínicos son enrojecimiento y dilatación vascular en la nariz, mejillas y frente, inicialmente intermitente, aunque acaba por ser estable cuando surgen las telangiectasias. En su grado más avanzado aparecen pápulas y pústulas simétricas, característicamente sin comedones, aunque con prurito, escozor y ardor (fig. 23A). En ocasiones, además de las lesiones faciales, se pueden afectar los ojos, apareciendo blefaritis, conjuntivitis, epiescleritis, iritis y queratitis64,65. La forma granulomatosa cursa con peque˜ nas pápulas parduscas, induradas. El rinofima se caracteriza por masas lobuladas en punta y ala nasal en varones de más de 40 a˜ nos, sobre las que se identifican marcada dilatación de los folículos pilosebáceos que aparecen ocluidos por grandes tapones de sebo y queratina. El diagnóstico diferencial clínico, se debe por lo tanto realizar con enfermedades cutáneas que cursan con eritema facial como la dermatitis seborreica, el lupus eritematoso, la dermatomiositis, el síndrome carcinoide, la policitemia vera y las enfermedades cutáneas acneiformes como el acné vulgar, la dermatitis perioral, la foliculitis por Gram negativos y el acné corticoideo. Histopatología: En las formas telangiectásicas solo se reconoce dilatación de los vasos linfáticos dérmicos, que se acompa˜ nan de infiltrado linfocitario y de células plasmáticas perivascular superficial. En las formas pápulo-pustulosas, el infiltrado es más denso y profundo, con presencia de abundantes neutrófilos, localizados alrededor de las estructuras vasculares y pilosebáceas. Se puede observar foliculitis aguda (en las lesiones pustulosas activas), tapones foliculares y Demodex (entre el 20 y el 50% de los casos). En la variante granulomatosa se advierten granulomas parafoliculares, constituidos por células epiteliodes con corona linfocitaria (fig. 23B), que pueden presentar necrosis central hasta en un 11% de los casos. El rinofima se caracteriza, además, por la presencia de hipertrofia de las glándulas sebáceas66. El diagnóstico diferencial histopatológico incluye enfermedades granulomatosas oro-faciales entre las que destacan: la dermatitis perioral, la queilitis granulomatosa, la EC, la sarcoidosis, el lupus vulgar y la enfermedad Figura 23 Rosácea. A) Pápulas, pústulas y nódulos quísticos en la cara. B) Rosácea. Granuloma parafolicular con telangiectasias dérmicas superficiales (H&E ×100). granulomatosa crónica66. Las 2 primeras enfermedades son indistinguibles microscópicamente de la rosácea y, de hecho, algunos autores consideran que son formas relacionadas. Los granulomas de la EC son más profundos y afectan a la pared de los vasos. Los granulomas de la sarcoidosis son desnudos, sin corona linfocitaria. La presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes es la clave diagnóstica del lupus vulgar. Por último, la enfermedad granulomatosa crónica se presenta en un contexto clínico de inmunodeficiencia en la población pediátrica. Queilitis granulomatosa y síndrome de Melkersson-Rosenthal Definición: La queilitis granulomatosa (QG) es una enfermedad granulomatosa no necrosante infrecuente de los labios, mediada inmunológicamente. Se considera una forma monosintomática o incompleta del síndrome de Melkersson-Rosenthal (SMR). El SMR es una rara enfermedad, caracterizada por la tríada de edema orofacial recidivante, parálisis facial y lengua fisurada. Se emplea el término granulomatosis orofacial idiopática (GOF) para englobar las 2 anteriores, las cuales presentan unas características histológicas idénticas. 700 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 Figura 24 A) Queilitis granulomatosa. Marcado edema del labio superior. B) Queilitis granulomatosa. Piel de labio con marcado edema dérmico, ectasia vascular, discreta infiltración linfocitaria y granulomas epitelioides peri e intravasculares (flechas) (H&E ×40). C) Queilitis granulomatosa. Vaso linfático dilatado con agregados histiocitarios intravasculares y un granuloma perivascular (H&E ×200). La sarcoidosis y sobre todo la EC pueden presentar características clínicas e histológicas semejantes a la GOF; sin embargo, una definición estricta de GOF debe descartar otras enfermedades granulomatosas sistémicas67. Clínica: La presentación más habitual de la QG es la tumefacción aguda y asintomática de los labios, de carácter recurrente (fig. 24A). Con el tiempo la tumefacción se hace firme e indurada. Se pueden afectar otras zonas de la cara. El SMR, con frecuencia ocurre de forma incompleta, especialmente en el momento de la presentación. El diagnóstico puede requerir un largo seguimiento. Se ha sugerido el edema orofacial como síntoma indispensable para realizar el diagnóstico68. Histopatología: El epitelio de la mucosa labial o la epidermis muestran cambios reactivos con hiperqueratosis, acantosis y espongiosis con exocitosis linfocitaria. El corion o la dermis muestran edema con ectasia de vasos sanguíneos y linfáticos e infiltrados perivasculares e intersticiales linfocitarios o linfoplasmocitarios e histiocitarios. Más rara vez se reconocen eosinófilos. El hallazgo más característico (aunque no siempre presente) es la presencia de granulomas epitelioides no necrosantes; su frecuencia oscila entre el 43 y el 82% de los casos. Por otra parte, los granulomas a veces se localizan en la parte profunda de la biopsia y por tanto biopsias superficiales pueden no demostrar la inflamación granulomatosa. Los granulomas suelen ser laxos y no compactos debido al edema intercelular entre las células epitelioides. Suelen ser peque˜ nos, escasos en número, dispersos, no confluentes y sin anillo linfocitario69,70. Es frecuente que se dispongan adyacentes a vasos sanguíneos y linfáticos (fig. 24B). Más rara vez, se observan agregados histiocitarios o granulomas en el interior de vasos linfáticos dilatados (fig. 24C). Esta inflamación granulomatosa perivascular o intravascular es posiblemente la causa de la obstrucción linfática que conlleva al estasis linfático, la dilatación vascular y posteriormente al edema71,72. A veces, se identifican peque˜ nos granulomas sarcoideos. En conclusión, es necesario realizar una correlación clínico-patológica para realizar este diagnóstico. Autorías Todos los autores firmantes han contribuido por igual en la elaboración del manuscrito, independientemente del orden de apellidos. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Fernandez-Flores A, Rodriguez-Peralto JL. Messy granuloma: An additional pattern of granulomatous reaction. Rom J Morphol Embryol. 2016;57:51---7. 701 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. 2. Sánchez Yus E, Sanz Vico MD, de Diego V. Miescher’s radial granuloma. A characteristic marker of erythema nodosum. Am J Dermatopathol. 1989;11:434---42, http://dx.doi.org/10.1097/00000372-198910000-00005. 3. Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L. Inflammatory, immune-mediated adverse reactions related to soft tissue dermal fillers. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:241---58, http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2013.02.001. 4. Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L. Late-onset inflammatory adverse reactions related to soft tissue filler injections. Clin Rev Allergy Immunol. 2013;45:97---108, http://dx.doi.org/10.1007/s12016-012-8348-5. 5. Requena L, Requena C, Christensen L, Zimmermann US, Kutzner H, Cerroni L. Adverse reactions to injectable soft tissue fillers. J Am Acad Dermatol. 2011;64:1---34, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2010.02.064, quiz 35-6. 6. Alijotas-Reig J, Fernández-Figueras MT, Puig L. Pseudocystic encapsulation: A late noninflammatory complication of hyaluronic acid filler injections. Dermatol Surg. 2013;39:1726---8, http://dx.doi.org/10.1111/dsu.12316. 7. Or L, Eviatar JA, Massry GG, Bernardini FP, Hartstein ME. Xanthelasma-Like Reaction to Filler Injection. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2017;33:244---7, http://dx.doi.org/10.1097/IOP.0000000000000722. 8. Molina-Ruiz AM, Requena L. Foreign Body Granulomas. Dermatol Clin. 2015;33:497---523, http://dx.doi.org/10.1016/j.det.2015.03.014. 9. Hirsh BC, Johnson WC. Pathology of granulomatous diseases: Foreign body granulomas. Int J Dermatol. 1984;23:531---8, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-4362.1984.tb04204.x. 10. Bergfors E, Hermansson G, Nyström Kronander U, Falk L, Valter L, Trollfors B. How common are long-lasting, intensely itching vaccination granulomas and contact allergy to aluminium induced by currently used pediatric vaccines? A prospective cohort study. Eur J Pediatr. 2014;173:1297---307, http://dx.doi.org/10.1007/s00431-014-2318-2. 11. Bergfors E, Inerot A, Falk L, Nyström U, Trollfors B. Patch testing children with aluminium chloride hexahydrate in petrolatum: A review and a recommendation. Contact Dermatitis. 2019;81:81---8, http://dx.doi.org/10.1111/cod.13303. 12. Culora GA, Ramsay AD, Theaker JM. Aluminium and injection site reactions. J Clin Pathol. 1996;49:844---7, http://dx.doi.org/10.1136/jcp.49.10.844. 13. Chong H, Brady K, Metze D, Calonje E. Persistent nodules at injection sites (aluminium granuloma) – clinicopathological study of 14 cases with a diverse range of histological reaction patterns. Histopathology. 2006;48:182---8, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2559.2005.02312.x. 14. Frings VG, Roth S, Rosenwald A, Goebeler M, Geissinger E, Wobser M. EBER in situ hybridization in subcutaneous aluminum granulomas/lymphoid hyperplasia: A diagnostic clue to differentiate injection-associated lymphoid hyperplasia from other forms of pseudolymphomas and cutaneous lymphomas. J Cutan Pathol. 2021;48:625---31, http://dx.doi.org/10.1111/cup.13972. 15. Lima AL, Illing T, Schliemann S, Elsner P. Cutaneous Manifestations of Diabetes Mellitus: A Review. Am J Clin Dermatol. 2017;18:541---53, http://dx.doi.org/10.1007/s40257-017-0275-z. 16. Mistry BD, Alavi A, Ali S, Mistry N. A systematic review of the relationship between glycemic control and necrobiosis lipoidica diabeticorum in patients with diabetes mellitus. Int J Dermatol. 2017;56:1319---27, http://dx.doi.org/10.1111/ijd. 13610. 17. Reid SD, Ladizinski B, Lee K, Baibergenova A, Alavi A. Update on necrobiosis lipoidica: A review of etiology, diagnosis, and treatment options. J Am Acad Dermatol. 2013;69:783---91, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2013.05.034. 18. Bernia E, Llombart B, Bancalari B, Diago A, Serra-Guillén C. Conventional Photodynamic Therapy for Necrobiosis Lipoidica: Successful Treatment in a Series of 4 Cases. Actas Dermosifiliogr. 2020;111:605---8, http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2019.01.022. 19. Peckruhn M, Tittelbach J, Elsner P, Update:. Treatment of necrobiosis lipoidica. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15:151---7, http://dx.doi.org/10.1111/ddg.13186. 20. Lee J, Flowers RH, Cocks MM, Noland MB. Necrobiosis lipoidica associated with sarcoidosis. J Cutan Pathol. 2018;45:944---8, http://dx.doi.org/10.1111/cup.13357. 21. Schulman JM, LeBoit PE. Adipophilin expression in necrobiosis lipoidica, granuloma annulare, and sarcoidosis. Am J Dermatopathol. 2015;37:203---9, http://dx.doi.org/10.1097/DAD. 0000000000000232. 22. Emile JF, Abla O, Fraitag S, Horne A, Haroche J, Donadieu J, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophagedendritic cell lineages. Blood. 2016;127:2672---81, http://dx.doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636. 23. Miguel D, Lukacs J, Illing T, Elsner P. Treatment of necrobiotic xanthogranuloma - A systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:221---35, http://dx.doi.org/10.1111/jdv.13786. 24. Hilal T, DiCaudo DJ, Connolly SM, Reeder CB. Necrobiotic xanthogranuloma: A 30-year singlecenter experience. Ann Hematol. 2018;97:1471---9, http://dx.doi.org/10.1007/s00277-018-3301-1. 25. Nelson CA, Zhong CS, Hashemi DA, Ashchyan HJ, Brown-Joel Z, Noe MH, et al. A Multicenter Cross-Sectional Study and Systematic Review of Necrobiotic Xanthogranuloma With Proposed Diagnostic Criteria. JAMA Dermatol. 2020;156:270---9, http://dx.doi.org/10.1001/jamadermatol.2019.4221. 26. Wood AJ, Wagner MV, Abbott JJ, Gibson LE. Necrobiotic xanthogranuloma: A review of 17 cases with emphasis on clinical and pathologic correlation. Arch Dermatol. 2009;145:279---84, http://dx.doi.org/10.1001/archdermatol.2008.583. 27. Gibson LE, Reizner GT, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum with cholesterol clefts in the differential diagnosis of necrobiotic xanthogranuloma. J Cutan Pathol. 1988;15:18---21, http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0560.1988.tb00509.x. 28. Saggini A, Cota C, Cerroni L. Distinctive Pattern of Adipophilin Expression in Necrobiotic Xanthogranuloma. Am J Dermatopathol. 2016;38:468---70, http://dx.doi.org/10.1097/DAD. 0000000000000409. 29. Antonelli E, Bassotti G, Tramontana M, Hansel K, Stingeni L, Ardizzone S, et al. Dermatological Manifestations in Inflammatory Bowel Diseases. J Clin Med. 2021;10:364, http://dx.doi.org/10.3390/jcm10020364. 30. Burgdorf W. Cutaneous manifestations of Crohn’s disease. J Am Acad Dermatol. 1981;5:689---95. 31. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: Epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med. 2010;42:97---114, http://dx.doi.org/10.3109/07853890903559724. 32. Schneider SL, Foster K, Patel D, Shwayder T. Cutaneous manifestations of metastatic Crohn’s disease. Pediatr Dermatol. 2018;35:566---74, http://dx.doi.org/10.1111/pde.13565. 33. Kempf W, Ostheeren-Michaelis S, Paulli M, Lucioni M, Wechsler J, Audring H, et al. Granulomatous mycosis fungoides and granulomatous slack skin: A multicenter study of the Cutaneous Lymphoma Histopathology Task Force Group of the European Organization For Research and Treatment of Cancer (EORTC). Arch Dermatol. 2008;144:1609---17, http://dx.doi.org/10.1001/archdermatol.2008.46. 34. Balais G, Lallas A, Lazaridou E, Kanatli L, Apalla Z. Granulomatous Slack Skin: A Case Report. Dermatol Pract Concept. 2020;10:e2020044, http://dx.doi.org/10.5826/dpc.1002a44. 702 ACTAS Dermo-Sifiliográficas 112 (2021) 682---704 35. Shah A, Safaya A. Granulomatous slack skin disease: A review, in comparison with mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:1472---8, http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-3083.2012.04513.x. 36. Cerroni L. Mycosis Fungoides. En: Cerroni L, editor. Skin lymphoma: The illustrated guide. John Wiley & Sons Ltd; 2020. p. 64---5. 37. Garrido MC, Maro˜ nas-Jimenez L, Ortiz PL, Rodriguez- Peralto JL. Lichenoid Granulomatous Mycosis Fungoides. Am J Dermatopathol. 2017;39:614---7, http://dx.doi.org/10.1097/DAD. 0000000000000730. 38. Fernandez-Flores A, Cassarino DS. Plamacytoid dendritic cells in granulomatous variant of mycosis fungoides. J Cutan Pathol. 2019:335---42, http://dx.doi.org/10.1111/cup.13438. 39. Gallardo F, García-Muret MP, Servitje O, Estrach T, Bielsa I, Salar A, et al. Cutaneous lymphomas showing prominent granulomatous component: Clinicopathological features in a series of 16 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23:639---47, http://dx.doi.org/10.1111/j.1468-3083.2008.03020.x. 40. Rongioletti F, Cerroni L, Massone C, Basso M, Ciambellotti A, Rebora A. Different histologic patterns of cutaneous granulomas in systemic lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2004;51:600---5, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2004.02.024. 41. Vila-Payeras A, Terrasa-Sagristá F, Nadal-Lladó C, Parera- Amer E. Systemic B-cell lymphoma with skin manifestation clinically resembling granuloma annulare. J Cutan Pathol. 2021;48:607---10, http://dx.doi.org/10.1111/cup.13779. 42. Cucuianu A, Petrushev B, Crisan D, Buiga R, Rosu AM, Dima D, et al. Chronic granulomatous dermatosis as a presenting sign of cutaneous T-cell lymphomas. Eur J Dermatol. 2015;25:210, http://dx.doi.org/10.1684/ejd.2015.2530. 43. Wu CY, Wang RC, Chen BJ, Chen WY, Jhuang JY, Chang MC, et al. Granuloma With an Underlying Lymphoma: A Diagnostic Challenge and a Wider Histologic Spectrum Including Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2020;28:316---24, http://dx.doi.org/10.1097/PAI. 0000000000000731. 44. Scarabello A, Leinweber B, Ardigó M, Rütten A, Feller AC, Kerl H, et al. Cutaneous lymphomas with prominent granulomatous reaction: A potential pitfall in the histopathologic diagnosis of cutaneous T- and B-cell lymphomas. Am J Surg Pathol. 2002;26:1259---68. 45. Cerroni L. Cutaneous granulomas and malignant lymphomas. Dermatology. 2003;206:78---80, http://dx.doi.org/10.1159/000068461. 46. Qasim A, Patel J. ANCA positive vasculitis. En: Qasim A, Jayesh P, editores. StatPearls. StatPearls Publishing; 2021. 47. Comfere NI, Macaron NC, Gibson LE. Cutaneous manifestations of Wegener’s granulomatosis: A clinicopathologic study of 17 patients and correlation to antineutrophil cytoplasmic antibody status. J Cutan Pathol. 2007;34:739---47, http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0560.2006.00699.x. 48. Kawakami T, Soma Y, Kawasaki K, Kawase A, Mizoguchi M. Initial cutaneous manifestations consistent with mononeuropathy multiplex in Churg- Strauss syndrome. Arch Dermatol. 2005;141:873---8, http://dx.doi.org/10.1001/archderm.141.7.873. 49. Barksdale SK, Hallahan CW, Kerr GS, Fauci AS, Stern JB, Travis WD. Cutaneous pathology in Wegener’s granulomatosis. A clinicopathologic study of 75 biopsies in 46 patients. Am J Surg Pathol. 1995;19:161---72. 50. Lynch JM, Barrett TL. Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: part 1–the ‘‘blue’’ granulomas. J Cutan Pathol. 2004;31:353---61, http://dx.doi.org/10.1111/j.0303-6987.2004.00194.x. 51. Chen KR, Sakamoto M, Ikemoto K, Abe R, Shimizu H. Granulomatous arteritis in cutaneous lesions of Churg- Strauss syndrome. J Cutan Pathol. 2007;34:330---7, http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0560.2006.00614.x. 52. Lynch JM, Barrett TL. Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: Part II–the ‘‘red’’ granulomas. J Cutan Pathol. 2004;31:409---18, http://dx.doi.org/10.1111/j.0303-6987.2004.00208.x. 53. Szczygielska I, Hernik E, Kołodziejczyk B, Gazda A, Ma´ sli´ nska M, Gietka P. Rheumatic fever - new diagnostic criteria. Reumatologia. 2018;56:37---41, http://dx.doi.org/10.5114/reum.2018.74748. 54. Sayah A, English JC. Rheumatoid arthritis: A review of the cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol. 2005;53:191---209, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2004.07.023, quiz 210-212. 55. Young A, Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007;21:907---27, http://dx.doi.org/10.1016/j.berh.2007.05.007. 56. Tilstra JS, Lienesch DW. Rheumatoid Nodules. Dermatol Clin. 2015;33:361---71, http://dx.doi.org/10.1016/j.det.2015.03.004. 57. Bang S, Kim Y, Jang K, Paik SS, Shin SJ. Clinicopathologic features of rheumatoid nodules: A retrospective analysis. Clin Rheumatol. 2019;38:3041---8, http://dx.doi.org/10.1007/s10067-019-04668-1. 58. Chougule A, Chatterjee D, Yadav R, Sethi S, De D, Saikia UN. Granulomatous Rosacea Versus Lupus Miliaris Disseminatus Faciei-2 Faces of Facial Granulomatous Disorder: A Clinicohistological and Molecular Study. Am J Dermatopathol. 2018:819---23, http://dx.doi.org/10.1097/DAD. 0000000000001243. 59. Radi G, Campanati A, Brisigotti V, et al. Acne agminata in Crohn’s disease: A diagnostic and therapeutic challenge case for dermatologists. Dermatol Ther. 2020;33:e13935, http://dx.doi.org/10.1111/dth.13935. 60. Holmes AD, Spoendlin J, Chien AL, Baldwin H, Chang ALS. Evidence-based update on rosacea comorbidities and their common physiologic pathways. J Am Acad Dermatol. 2018;78:156---66, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2017.07.055. 61. Marson JW, Baldwin HE, Rosacea:. a wholistic review and update from pathogenesis to diagnosis and therapy. Int J Dermatol. 2020;59:e175---82, http://dx.doi.org/10.1111/ijd.14757. 62. van Zuuren EJ. Rosacea. N Engl J Med. 2017;377:1754---64, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcp1506630. 63. Wang YA, James WD. Update on rosacea classification and its controversies. Cutis. 2019;104:70---3. 64. Thiboutot D, Anderson R, Cook-Bolden F, Draelos Z, Gallo RL, Granstein RD, et al. Standard management options for rosacea: The 2019 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2020;82:1501---10, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2020.01.077. 65. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, van der Linden MMD, Arents BWM, Carter B, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol. 2019;181:65---79, http://dx.doi.org/10.1111/bjd.17590. 66. Helm KF, Menz J, Gibson LE, Dicken CH. A clinical and histopathologic study of granulomatous rosacea. J Am Acad Dermatol. 1991;25:1038---43, http://dx.doi.org/10.1016/0190-9622(91)70304-k. 67. Al-Hamad A, Porter S, Fedele S. Orofacial Granulomatosis. Dermatol Clin. 2015;33:433---46, http://dx.doi.org/10.1016/j.det.2015.03.008. 68. Wehl G, Rauchenzauner M. A Systematic Review of the Literature of the Three Related Disease Entities Cheilitis Granulomatosa Orofacial Granulomatosis and Melkersson- Rosenthal Syndrome. Curr Pediatr Rev. 2018;14:196---203, http://dx.doi.org/10.2174/1573396314666180515113941. 69. Marcoval J, Penín RM. Histopathological Features of Orofacial Granulomatosis. Am J Dermatopathol. 2016;38:194---200, http://dx.doi.org/10.1097/DAD. 0000000000000343. 703 J. Aróstegui Aguilar, A. Diago, R. Carrillo Gijón et al. 70. Gavioli CFB, Nico MMS, Florezi GP, Lourenc¸o SV. The histopathological spectrum of Melkersson-Rosenthal syndrome: Analysis of 47 cases. J Cutan Pathol. 2020;47:1010---7, http://dx.doi.org/10.1111/cup.13784. 71. González-García C, Aguayo-Leiva I, Pian H, Fernández-Guarino M, Jaén-Olasolo P. Intralymphatic granulomas as a pathogenic factor in cheilitis granulomatosa/Melkersson-Rosenthal syndrome: Report of a case with immunohistochemical and molecular studies. Am J Dermatopathol. 2011;33:594---8, http://dx.doi.org/10.1097/DAD.0b013e3181f04912. 72. Szuba A, Nittner-Marszalska M, Kobierzycki C, Solarewicz- Madejek K, Wolanczyk-Medrala A, Dziegiel P. Can obstructive intralymphatic granulomas be the cause of cheilitis granulomatosa? Lymphology. 2017;50:148---53. 704