Magnitud de los cánceres atribuibles al Virus del Papiloma Humano en la provincia de Granada

0 MAGNITUD DE LOS CÁNCERES ATRIBUIBLES AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN LA PROVINCIA DE GRANADA. Pablo Dabán López Universidad de Sevilla. Universidad de Jaén. Escuela Andaluza de Salud Pública. Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud 2024 Directores: Dra. Mª José Sánchez Pérez. Dr. Javier Gutiérrez Sainz. 1 2 “A veces el camino no es cambiar las cosas sino perseverar, sabiendo que el tiempo también tiene sus ritmos y sus vaivenes” (José María Rodríguez Olaizola) A Enrique, su mamá y sus cuatro abuelos. 3 4 ACEPTACIÓN Y RENUNCIA DE LOS COAUTORES DE LA PUBLICACIÓN Publicación / artículo: Epidemiology of human papillomavirus-associated anogenital cancers in Granada: a three-decade population-based study. Front. Public Health 11:1205170. doi: 10.3389/fpubh.2023.1205170 Los coautores: D/Dª. Nicolás Francisco Fernández Martínez D/Dª. Dafina Petrova D/Dª. Miguel Rodríguez Barranco D/Dª. José Juan Jiménez Moleón D/Dª. Javier Gutiérrez Sainz D/Dª. María José Sánchez Pérez Declaran que: ACEPTAN y AUTORIZAN la utilización de dicha publicación/artículo como parte de la documentación de depósito y defensa de la tesis doctoral de D./Dª. Pablo Dabán López titulada Magnitud de los cánceres atribuibles al Virus del Papiloma Humano en la provincia de Granada. NO HAN UTILIZADO dicha publicación/artículo como parte de la documentación de depósito y defensa de otra tesis doctoral y/ o RENUNCIAN a utilizarlo en una futura tesis doctoral. 5 6 7 ÍNDICE ABREVIATURAS 11 RESUMEN 14 1. INTRODUCCIÓN. 20 1.1. El Virus del Papiloma Humano 20 1.1.1. Estructura y ciclo de vida viral 20 1.1.2. Genotipos de VPH: alto riesgo y bajo riesgo. 27 1.1.3. El proceso de carcinogénesis 29 1.2. Impacto del VPH en el cáncer anogenital. Un problema de Salud Pública. 32 1.2.1. El VPH como vector de enfermedades de transmisión sexual 32 1.2.2. Magnitud del problema oncológico relacionado con el VPH 32 1.2.3. Últimas tendencias de los cánceres relacionados con el VPH 34 1.3. Tipos de cáncer relacionados con el VPH. 38 1.3.1. Cérvix 38 1.3.2. Ano 39 1.3.3. Pene 40 1.3.4. Vulva y vagina 41 1.3.5. Otros cánceres fuera del área anogenital relacionados con el VPH 42 1.4. Los registros de cáncer de población. 44 1.4.1. El Registro del Cáncer de Granada. 48 1.5. Fracción atribuible de los cánceres anogenitales al Virus del Papiloma Humano. 51 2. OBJETIVOS 54 3. MATERIAL Y MÉTODOS 56 3.1. Diseño del estudio 56 3.2. Ámbito de estudio 56 3.3. Sujetos de estudio 57 3.4. Fuentes de información. 58 8 3.5. Variables del estudio 58 3.6. Recogida de información y seguimiento de los casos 59 3.7. Control de calidad de los datos 60 3.8. Análisis estadístico 61 3.8.1. Incidencia y mortalidad 62 3.8.2. Supervivencia 64 3.8.3. Análisis de tendencias 65 3.8.4. Cálculo de las fracciones atribuibles 66 3.9. Aspectos éticos 67 4. RESULTADOS 70 4.1. Estadística descriptiva 70 4.2. Incidencia 78 4.3. Mortalidad 84 4.4. Supervivencia 88 4.5. Cáncer anogenital atribuible al Virus del Papiloma Humano 92 5. DISCUSIÓN. 95 5.1. Cáncer de cérvix 97 5.2. Cáncer de vulva 101 5.3. Cáncer de vagina. 103 5.4. Cáncer de ano 105 5.5. Cáncer de pene 108 5.6. Cáncer atribuible al Virus del Papiloma Humano 111 5.7. Cáncer anogenital potencialmente prevenible con la vacunación. 115 5.8. Limitaciones y puntos fuertes de nuestro trabajo 118 5.9. Posibles líneas de trabajo futuras 122 15 Material y métodos: Se diseñó un estudio observacional retrospectivo para todos los pacientes diagnosticados de cáncer de cérvix, ano, pene, vulva o vagina desde el 1 de Enero de 1985 al 31 de Diciembre de 2017 (con fecha fin de seguimiento el 31 de Diciembre de 2021). Se incluyeron todos los casos nuevos de cáncer en dichas localizaciones recogidos en la base de datos del Registro de Cáncer de Granada. El ámbito de estudio fue la provincia de Granada que, en cifras oficiales poblacionales de 2023, consta con una población de 934.072 habitantes (473.535 mujeres y 460.537 varones). El 10,14% de los residentes son de nacionalidad extranjera. Se trata de una región dividida en 4 Distritos Sanitarios y 33 Zonas Básicas de Salud. La población de estudio la constituyeron todos los casos incidentes y fallecimientos por un cáncer en las siguientes localizaciones anatómicas según la CIEO- 3: cáncer de ano (C21), vulva (C51), vagina (C52), cérvix (C53) y pene (C60) durante el periodo 1985-2017 en personas residentes en la provincia de Granada, de ambos sexos (para el cáncer de ano, única localización anatómica no sexo-específica analizada) y de cualquier edad. Los datos poblacionales de incidencia fueron tomados del Registro de Cáncer de Granada que utiliza como fuentes de información registros de hospitales públicos y privados de la provincia, a nivel local y regional, de departamentos de Anatomía Patológica (citologías, biopsias y autopsias) y Oncología. Los datos de mortalidad se obtuvieron del Sistema de Información Sanitaria del Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Los datos demográficos recogidos por el RCG para la identificación inequívoca de personas y casos son el número de identificación del tumor, la edad en años, el municipio de residencia al diagnóstico, el estado vital, la fecha de último contacto y la fecha de fallecimiento. Los datos relacionados con el tumor que recoge el RGC son la fecha de incidencia, la localización anatómica del tumor, morfología y tipo histológico, la base más válida para el diagnóstico y la fecha de último contacto. Todos los análisis estadísticos, se realizaron con el software Stata 17 (StataCorp. 2021. Stata Statistical Software: Release 17. College Station, TX: StataCorp LLC.), con la excepción del análisis de tendencias, para el cual se utilizó el software JointPoint 4.9 (Joinpoint Regression Program, Versión 4.9.1.0–Abril 2022; Subdivisión de 16 Aplicaciones y Metodología Estadística, Programa de Investigación en Vigilancia, Instituto Nacional del Cáncer). Se dividió el período de estudio en 3 intervalos: 1985-1997, 1998-2007 y 2008- 2017, teniendo en cuenta la influencia del VPH y la posibilidad de que su transmisión (ligada a los comportamientos sexuales) pueda haber variado durante un periodo prolongado de tiempo. En cuanto a la incidencia y la mortalidad, se calcularon, para cada localización y período, las tasas brutas (CIR, Crude Incidence Rate, y CMR, Crude Mortality Rate) y estandarizadas por edad por el método directo a las poblaciones europea (ASIR-E, European Age-Standardised Incidence Rate, y ASMR-E, European Age-Standardised Mortality Rate) y mundial (ASIR-W World Age-Standardised Incidence Rate, y ASMR- W, World Age-Standardised Mortality Rate) estándar. Las tasas brutas y estandarizadas para incidencia y mortalidad en este estudio se presentan en tres periodos de observación: 1985-1997, 1998-2007 y 2008-2017. Las tasas de incidencia y mortalidad específicas por edad se presentan para el periodo 2008-2017 en forma de gráficos. La supervivencia observada fue calculada a 1, 3 y 5 años del diagnóstico mediante el método de Kaplan-Meier con intervalos de confianza al 95%. Para la supervivencia neta se utilizó el estimador de Pohar-Perme estimando la NS y sus IC al 95% a 1, 3 y 5 años del diagnóstico. Se emplearon tablas de vida para el riesgo de morir por otras causas según año, sexo y edad suavizadas mediante el método de Elandt-Johnson. La supervivencia neta fue adicionalmente estandarizada por edad (ASNS, Age-Standardised Net Survival), para permitir la comparabilidad entre periodos y sexos, usando la población estándar de pacientes con cáncer. Para el cálculo del número de casos de cáncer en cada localización se consideraron las siguientes fracciones atribuibles: 100% para el cérvix (asumiendo que es causa necesaria), 82,6% en ano, 71% en vagina, 27% en pene y 24,6% en vulva. Para el cálculo de la contribución relativa de los 9 genotipos incluidos en la vacuna nonavalente (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) respecto del número de casos incidentes (asumiendo nuevamente que el VPH es causa necesaria para el cáncer de cérvix) los valores fueron: 90% para el cérvix, 79% en ano, 60,7% en vagina, 24,5% en pene y 22,8% en vulva. Así, al multiplicar las FA previas por el número de casos de cáncer en cada localización 17 anatómica, se obtuvo el número de casos de cáncer o de muertes atribuibles al VPH en cada sitio anatómico en la provincia de Granada durante los años estudiados. Resultados: Se diagnosticaron 1951 casos nuevos de cáncer del área anogenital en la provincia de Granada desde 1985 a 2017. Durante dicho periodo, se registraron 532 fallecimientos por estos cinco tipos de cáncer. Desde 2008 a 2017, el 82% de los casos incidentes y el 85% de los fallecimientos se dieron en mujeres, motivados por la gran contribución relativa del cérvix al total de cáncer anogenital. Los resultados muestran una disminución de la incidencia de los cánceres estudiados, excepto para el de vulva. De forma general, estos cánceres son más frecuentes en personas de mayor edad, menos en el caso del cáncer de cérvix. En los cánceres de cuello de útero observamos una disminución significativa en la mortalidad desde 1985 a 2017, mientras que para los otros cuatro hubo un aumento no significativo. La mortalidad aumenta en los grupos de mayor edad. Se encontró una mejoría de la supervivencia para todos ellos, más evidente en el caso del cérvix y la vulva. El cáncer de cérvix fue el cáncer que más carga sumó al total del cáncer anogenital con un 57% del total. El segundo cáncer más incidente fue el de vulva, con casi el 17,6% de los todos los cánceres anogenitales. Le siguieron en orden descendente de incidencia los cánceres de pene, ano y vagina. Esta contribución relativa de cada localización anatómica al total de cáncer anogenital es muy similar cuando analizamos el número de muertes (el cáncer de cérvix supuso el 58,5% de todos los fallecimientos del área anogenital). Se estimó que casi el 74% de los cánceres del área anogenital en nuestra provincia son atribuibles al VPH, mientras que el 67% serían prevenibles en caso de una adecuada vacunación con la vacuna nonavalente, actualmente incluida en el calendario de vacunación de nuestra comunidad. Casi el 89% de estos cánceres atribuibles al VPH fueron en mujeres. 18 Conclusiones: Los cánceres anogenitales en la provincia de Granada disminuyeron de forma global desde 1985 a 2017, mientras que la mortalidad aumentó para todos los cánceres anogenitales estudiados, excepto para el de cérvix, donde se observó una tendencia significativa a la baja. La supervivencia aumentó durante los 33 años de estudio. Excepto para el cáncer de cérvix, la incidencia y mortalidad de estos cánceres aumenta con la edad. El cáncer anogenital afecta principalmente a mujeres en nuestra provincia. En los últimos diez años, el 74% de los casos nuevos de cáncer anogenital sería atribuible al VPH, así como el 71% de los fallecimientos. De los cuales, más del 90% podría ser prevenible con la vacuna nonavalente. 19 20 1. INTRODUCCIÓN. 1.1. El Virus del Papiloma Humano 1.1.1. Estructura y ciclo de vida viral El biólogo alemán Harald Zur Hausen recibió en 2008 el premio Nobel de Medicina por el descubrimiento del papel del VPH en el cáncer de cérvix. Desde la caracterización del virus1, pasando por su relación con la verrugas genitales2 y poco después su relación con el cáncer de cérvix3, han sido muchos los esfuerzos para seguir profundizando en el conocimiento de este patógeno y su asociación con los diferentes tipos de cáncer4,5. Hoy en día, los estudios sobre el VPH siguen siendo una prioridad de salud pública, y se desarrollan una gran variedad de líneas de investigación para seguir conociendo mejor al virus, su papel en los distintos tipos de cáncer6 y cómo podemos diagnosticarlo de formas cada vez más seguras7,8 . El Virus del Papiloma Humano es un virus sin envoltura lipídica, con ADN de doble cadena de aproximadamente 8000 pares de bases que pertenece a la familia Papillomaviridae. Su cápside es icosaédrica y mide unos 60nm de diámetro, estando constituida por 72 capsómeros pentaméricos formados por dos proteínas estructurales: L1 (la más abundante) y L2. El porcentaje de identidad con la secuencia de esta proteína L1 es lo que permite la subclasificación en género, especie y tipos. El género Alphapapillomaviruses es el que más genotipos incluye y el de más relevancia médica, ya que es en el que se encuentran la mayoría de virus asociados al cáncer anogenital9. Varias plataformas y aplicaciones permiten hoy en día adentrarse en la estructura del virus con reconstrucciones 3D10,11. La Figura 1 muestra un ejemplo de la visión en 3D del exterior de la cápside del virus formada por pentámeros de proteína L1. 21 Figura 1 Reconstrucción del exterior de la cápside del VPH Obtenida de https://pave.niaid.nih.gov/explore/3d_viewer/structures11 El genoma del virus se puede dividir en tres regiones: a) La región larga de control (long control region, LCR), que es una porción reguladora no codificante. b) La región temprana (early, E), que codifica proteínas no estructurales c) La tercera región que es de genes de expresión tardía (late, L) que da lugar a dos proteínas estructurales. Como se ha descrito previamente, L1 y L2 son proteínas estructurales que conforman la envuelta del virus, mientras que en el conjunto de genes de la región temprana se encuentran E1, E2, E4, E5, E5 y E7, con distintas funciones en el ciclo replicativo que se desarrollan en la Tabla 1. LCR contiene el origen de la replicación del ADN y las secuencias de control de la trasncripción12,13. Es importante destacar el papel de E6 y E7 en el proceso de transformación celular, ya que serán las encargadas de evadir la respuesta inmune del huésped y de la persistencia del virus. 22 Por tanto, tienen un papel esencial en el proceso de malignización de las lesiones displásicas, especialmente en los genotipos de alto riesgo, donde E6 y E7 parecen tener funciones y afinidades que no están presentes en E6 y E7 de los genotipos de bajo riesgo14,15. 23 Tabla 1 Proteínas del Virus del Papiloma Humano y sus funciones asociadas Tipo de proteína Nombre Función. Actividades asociadas. NO ESTRUCTURALES E1 Proteína de unión al origen. Helicasa involucrada en el proceso de replicación. E2 Regulador de la transcripción genómica viral. Asociación con E1 (proteína de origen). Partición del genoma viral. E4 Expresada en abundancia como proteína de fusión E1-E4. Desestabilización de la red de citoqueratinas. Liberación y transmisión del virus. E5 Pequeña proteína transmembrana. Estimula a E6 y E7. Interacción con el receptor EGF activando vías mitogénicas. E6 Dirige el ciclo celular permitiendo la amplificación del genoma en capas epiteliales más superficiales. Asociación con E6AP y degradación de p53. Proteína de unión PDZ. Activación de hTert (telomerasa humana). E7 Dirige el ciclo celular permitiendo la amplificación del genoma en capas epiteliales más superficiales. Asociación y degradación de pRB. Mutador mitótico. ESTRUCTURALES L1 Proteína principal de la cápside, se ensambla en cápsides pentaméricas formando el virión icosaédrico. [Utilizada para vacunas profilácticas al ser altamente inmunogénica] L2 Proteína secundaria de la cápside. Involucrada en la encapsidación del ADN. Facilita la entrada y circulación viral. Adaptada de Harden y Munger, 20179. 24 El ciclo de vida de este virus ocurre en estrecha asociación con el proceso de diferenciación del epitelio del huésped infectado, ya que el virus infecta en primer lugar las células indiferenciadas de las capas basales del epitelio, y posteriormente la progenie viral es producida en las células hijas diferenciadas de capas más superficiales (ver Figura 2). Figura 2 Patogénesis de la infección por VPH. Traducida de Yousefi et al., 202216 Esto es así porque el virus solo puede infectar a las células que se dividan activamente en el huésped, debido a que, al no codificar ninguna enzima o polimerasa para su autorreplicación, depende de ellas para la replicación de su genoma. Así, el ciclo de vida productivo del VPH puede resumirse tres fases: establecimiento, mantenimiento y amplificación vegetativa/productiva15. 31 pero sí podría contribuir, en una proporción relativamente pequeña, al riesgo de desarrollar un cáncer en el futuro40. No está claramente establecido qué puede contribuir para que en unos casos el virus aclare espontáneamente, se mantenga latente o desarrolle una lesión invasiva, sin embargo, algunas investigaciones parecen identificar algunos factores que podrían influir en el ambiente. Tales factores podrían ser una acción combinada del tabaco y alcohol con el VPH en los cánceres de orofaringe41 o el papel que parece desarrollar la microbiota vaginal en el aclaramiento del virus en el cérvix42. Las lesiones grado 2 se consideran intermedias, porque aún tendrían cierto potencial de regresión. Por lo que, tanto las displasias de grado 1 como las de grado 2 podrían ser causadas por cualquier tipo de VPH, ya sea BR-VPH o AR-VPH. Sin embargo, el grado de progresión a lesión invasiva es mayor cuando se trata de un genotipo de alto riesgo39,43. Las lesiones displásicas de grado 3 son causadas prácticamente en su totalidad por AR-VPH19. La Figura 3 refleja un esquema sintetizado del modelo de historia natural de la infección por VPH. Figura 3 Esquema de la historia natural del VPH. Incidencia se refiere a la adquisición del virus (normalmente por relaciones sexuales). Lo habitual es que en 2 años la mayoría de infecciones se aclaren. Sólo el 60% de los casos donde se detecta infección, generan anticuerpos contra el virus. Una minoría de infecciones persisten con un ARVPH, y son las que a su vez son las que tienen riesgo de desarrollar pre cáncer o HSIL con posibilidad en los próximos años de evolucionar a un cáncer. 32 1.2. Impacto del VPH en el cáncer anogenital. Un problema de Salud Pública. 1.2.1. El VPH como vector de enfermedades de transmisión sexual La infección por el VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente en el mundo44–46. Se ha estimado que más del 85% de la población sexualmente activa adquirirá al menos una infección por VPH en algún momento de su vida47. A pesar de su gran incidencia es a menudo asintomática y la mayoría de las veces transitoria, eliminándose de forma autónoma. Sin embargo, es bien conocida su capacidad carcinogénica48, ya que, en algunos pacientes la infección es persistente, pudiendo causar lesiones intraepiteliales severas en diferentes localizaciones (ano, cérvix, vagina, vulva, pene, laringe y orofaringe) que pueden acabar desarrollando un carcinoma epidermoide30,49. Como ocurre con el resto de las enfermedades de transmisión sexual, su distribución es desigual a lo largo y ancho de la geografía mundial. La prevalencia de infección genital por VPH a nivel global en la mujer es de un 12%, siendo mayor en las mujeres latinoamericanas y africanas que en las europeas o asiáticas50,51. Por otra parte, en el hombre la prevalencia de VPH a nivel global es del 31%, siendo el Este y Sudeste asiáticos las zonas con menor prevalencia52. Estas variaciones entre las tasas de infección según las distintas áreas geográficas mundiales son las que van a determinar por tanto una diferente distribución de las tasas de carcinoma epidermoide ligado al VPH en las diferentes regiones del globo53. 1.2.2. Magnitud del problema oncológico relacionado con el VPH La infección por VPH es responsable de casi el 5% de los cánceres de toda la población mundial y de más de un tercio de los cánceres causados por agentes infecciosos, siendo el segundo patógeno que más casos de cáncer al año ocasiona, después del Helicobacter pylori. Esto se traduce en casi 700.000 casos nuevos y más de 350.000 muertes al año54,55. 33 El cáncer de cérvix contribuye a esta carga de enfermedad con casi el 80% de los casos. Otros tipos de cánceres asociados a este virus sobre todo en el área anogenital, y en menor medida en cavidad oral, orofaringe y laringe19,56,57 contribuyen en diferente medida a la carga global de cáncer atribuible a VPH. La International Agency for Research of Cancer (IARC) estimó que en el año 2022 el número de casos nuevos de estos cánceres a nivel mundial se aproximaría a las siguientes cifras58: Cáncer de cérvix: 661.000 Cáncer de ano: 54.200 Cáncer de vulva 47.340 Cáncer de pene 37.700 Cáncer de vagina 18.800 Diferentes estudios publicados en los últimos años confirman la relación del VPH con distintos tumores del área anogenital localizados en cérvix, ano, vulva, vagina y pene. La proporción de casos atribuible al virus en cada una de las localizaciones es variable59– 63 (Figura 4). 34 Figura 4 Estimación del número de casos atribuibles al VPH de forma global en 2022. Cifras obtenidas de GLOBOCAN 202258 y aplicada la proporción en relación con VPH según De Martel et al., 201760 1.2.3. Últimas tendencias de los cánceres relacionados con el VPH A pesar de las campañas de concienciación sobre relaciones sexuales seguras implementadas tras la epidemia de VIH, la prevalencia de infección por VPH continúa siendo elevada en el área anogenital y en cabeza y cuello50,64,65, y por consiguiente los cánceres relacionados con dicho virus también están aumentando66–69. De hecho, las proyecciones sobre la incidencia de estas neoplasias en el futuro son al alza70,71. La Figura 5 muestra las proyecciones de aumento de incidencia que estima la IARC a nivel mundial desde hoy hasta 205072. 35 Figura 5 Proyección de la incidencia hasta el año 2050 de los principales cánceres relacionados con el VPH. Fuente: International Agency for Research of Cancer (https://gco.iarc.fr/tomorrow)72 La incidencia del cáncer de cérvix en décadas pasadas parece haber disminuido en Europa (exceptuando algunos países de Europa del Este) y España, gracias a los programas de cribado combinado instaurados hace más de 20 años en nuestro continente73–76. Concretamente, en España, el programa de cribado se inició en 1993 y se incorporó a la cartera básica de servicios del Sistema Nacional de Salud (SNS) en 2014 (tratándose de un cribado oportunista durante todo este tiempo)77. No obstante, algunas series comienzan a reportar ciertas tendencias al alza en la incidencia entre mujeres jóvenes, muy probablemente por la alta prevalencia de genotipos virales de alto riesgo, cambios en las prácticas sexuales y seguimiento inadecuado del programada de cribado78. 36 Estas mismas tendencias han sido descritas en otros cánceres del área anogenital en los últimos años a pesar de la disponibilidad de las vacunas contra el virus en algunas zonas del planeta79,80. Por ejemplo, en Estados Unidos el cáncer orofaríngeo parece haber desplazado al cáncer de cérvix como primer cáncer relacionado con el VPH64, la tendencia en incidencia del cáncer de ano es creciente en la casi totalidad de países a nivel mundial67 o el crecimiento de los casos de cáncer de vulva en la población menor de 60 años en países desarrollados81. La vacunación contribuirá a alcanzar una tendencia negativa en la incidencia82, aunque aún no es un hallazgo que podamos afirmar de manera rotunda , debido al periodo de latencia desde que se contrae la infección hasta que ésta se hace crónica. Más tarde aparecerá la lesión precancerosa y por último la neoplasia (entre unos años y varias décadas desde que la infección queda latente hasta que aparece el cáncer). La primera vacuna que se comercializó fue la cuadrivalente (Gardasil®, para VPH 6, 11, 16 y 18) en 2006, posteriormente, fue la bivalente (contra VPH 16 y 18) con el nombre de Cervarix®, y por último, la nonavalente fue aprobada en 2015 para su comercialización en Europa como Gardasil9® (actuando frente a los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH). La Organización Mundial de la Salud (OMS) acepta como posibles varias posologías actualmente83. Concretamente en España, el programa de vacunación se inició en 200724. En Andalucía, han ido variando las recomendaciones en la dosis y vacuna suministrada hasta la del año presente (2024) en que se recomienda una única dosis a niños y niñas de 12 años84. Alcanzar pautas de vacunación completas en el mayor porcentaje de población posible, debe ser el objetivo a perseguir en todo el planeta. Países como Escocia85, Dinamarca86 o Suecia87 (con adecuada cobertura de vacunación durante más de una década y pautas similares a las de nuestro país), reportan ya una disminución significativa de casos de cáncer de cérvix. Hasta el punto que el estudio más reciente de este mismo año 2024 certifica la ausencia de casos de cáncer de cérvix en una cohorte de casi 30.000 niñas de 12-13 años que recibieron alguna dosis de vacuna (lo que significa un 100% de eficacia en la vacunación en dicha cohorte)85. 37 A pesar de todos estos datos alentadores, no debemos perder de vista la necesidad de continuar con los programas de cribado para los cánceres relacionados con el VPH, incluido el de cérvix (aún teniendo en cuenta el 100% de efectividad de la vacuna, no conocemos si pueden darse en el futuro casos de carcinomas escamosos en cohortes vacunadas causados por otros genotipos no incluidos en la misma). Las estimaciones de la incidencia para el futuro (Figura 5) nos hacen aún más conscientes de la obligación de continuar alerta en lo referente al virus y su capacidad oncogénica. Serán necesarios estudios a más largo plazo para corroborar lo que en algunos trabajos parece proyectarse en países con un adecuado y temprano seguimiento del programa de vacunación88. No obstante, el difícil acceso a las vacunas contra el VPH en los países donde la carga es notablemente mayor, provoca que este beneficio no se refleje en una disminución a nivel global de la incidencia de estos cánceres78,89,90. 38 1.3. Tipos de cáncer relacionados con el VPH. 1.3.1. Cáncer de Cérvix El cáncer de cérvix es sin duda la localización anatómica que más contribuye a la carga global de los cánceres del área anogenital en todo el mundo61. Se estimaron un total de 661.021 casos y 348.189 muertes por cáncer de cérvix en todo el mundo en el año en 2022, constituyendo el cáncer de cuello de útero el 3,3% de los casos incidentes de cáncer y el 3,6% de las muertes por cáncer a nivel mundial en ese año. Si nos referimos únicamente al sexo femenino, supuso el 6,8% de los nuevos casos de cáncer y el 8,1% de las muertes por cáncer en mujeres58. Actualmente es la primera causa de cáncer en 25 países, sobre todo en África, y constituye la primera causa de muerte por cáncer en una mayoría de países de este continente, siendo la primera causa de muerte por cáncer en 37 países de todo el mundo58. A pesar de ser uno de los cánceres más prevenibles tanto con prevención primaria, por medio de la vacunación, como con prevención secundaria a través del cribado, existen grandes disparidades en la incidencia a nivel global debido a una desigual aplicación de las medidas profilácticas91. Sólo en Europa, se estimaron para el año 2018 unos 610 casos nuevos de cáncer de cuello de útero y 258 muertes por este cáncer, con una distribución muy desigual en el continente, mostrando algunos países del este unas tasas de incidencia y mortalidad mayores del doble que las estimadas para el resto de países europeos92. En algunos países desarrollados, la incidencia parece volver al alza en algunas franjas de edad, no incluidas inicialmente en los calendarios de vacunación93. De hecho, la Red Española de Registros del Cáncer (REDECAN) estimó una tasa de incidencia ajustada a la población europea de cáncer de cérvix en 2024 mayor a la que existía en 2014 en nuestro país (8,4 por 100.000 habitantes en 2024 versus 7,0 por 100.000 habitantes que fue la ASIR-E estimada en 2014)94. Podemos decir que prácticamente la totalidad de los cánceres de cérvix diagnosticados se deben al virus del papiloma humano4, lo que ha supuesto en los últimos años analizados (2012 y 2018) casi el 83% de todos los cánceres atribuibles al virus54,95, o el 89,5% de los cánceres atribuibles a VPH en 2014 en China61. A pesar de ello, y de que la carga de cáncer de cérvix en el cáncer anogenital es igualmente alta, España es 39 considerado un país con baja incidencia de cáncer de cérvix24, con una estimación de 2.259 nuevos casos y 830 muertes en el año 202494. De hecho, el Instituto Nacional de Estadística (INE) reporta 655 muertes en el año 2022 para el informe anual del 2024 editado por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)96. En Estados Unidos la probabilidad de sufrir un cáncer de cérvix entre 2017 y 2019 fue de 1 entre 152 mujeres a lo largo de su vida91. De hecho, la OMS se fijó en 2020 el objetivo de eliminar el cáncer de cérvix como problema de salud pública para 2030, lo que nos hace conscientes de la magnitud del problema hoy en día97,98. 1.3.2. Cáncer de Ano Aunque la historia del cáncer de ano no es aún bien conocida, comparte muchas similitudes con la historia natural del cáncer de cérvix. De forma parecida al cáncer de cuello de útero, se detectan AR-VPH en casi el 90% de los casos, y en el 80% de ellos se trata de VPH 1699. Son muchos los trabajos que han descrito en las últimas décadas el aumento de la incidencia de las lesiones HSIL y de cáncer anal en determinados grupos de riesgo. Esta tendencia se debe de forma más específica en el cáncer de ano a los cambios de conducta sexual: mayor número de parejas a lo largo de la vida, ser receptor anal, hombres que tienen sexo con hombres (HSH), así como la infección por VIH48,100. En los años 90 se iniciaron los programas de cribado de cáncer anal en San Francisco (California) sin una evidencia sólida sobre los mismos. Posteriormente se fueron extendiendo a otros países, incluyendo citología anal, genotipado viral y anuscopia de alta resolución101. En el año 2022 se publicaron los resultados del estudio ANCHOR (Anal Cancer/HSIL Outcomes Research) que evaluó la eficacia del tratamiento de las lesiones HSIL anales en pacientes portadores de VIH. Las conclusiones demostraron que el tratamiento precoz de las lesiones HSIL de ano reducía la incidencia de cáncer anal102. Finalmente, ante estos hallazgos, la International Anal Neoplasia Society (IANS) publica en Diciembre de 2023 la guía de consenso con las líneas maestras del cribado del cáncer de ano en poblaciones de riesgo103. 40 Incluso con estas recomendaciones, la incidencia de este cáncer sigue en aumento en los últimos años, de forma más marcada en ciertos grupos poblacionales de riesgo (HSH VIH positivos y mujeres con otro cáncer previo relacionado con el VPH) y lo previsible es que se mantenga dicha tendencia en los próximos años35,104,105. A pesar de que se estimaron más de 54.000 casos de cáncer de ano y casi 22.000 fallecimientos por esta causa de forma global en 202258, la contribución a la carga global de cáncer en todas las localizaciones no es alta (constituirá el 3% de todos los tumores digestivos en el año 2024 en Estados Unidos)91. Sin embargo, sí lo es para la carga de cáncer anogenital relacionado con el VPH, donde en muchas estimaciones es el segundo cáncer en contribución relativa a este área60,106. 1.3.3. Cáncer de Pene La asociación del VPH y el cáncer de pene resulta cada vez más clara a la luz de algunas publicaciones recientes107. Al contrario de lo que ocurre para el cáncer de cérvix o de ano, donde el porcentaje de casos atribuibles al VPH supera el 90%, en el pene, el porcentaje de cáncer escamoso atribuible al VPH varía alrededor del 50%108,109. Además de los factores de riesgo descritos previamente para la infección por el virus y el desarrollo de lesiones precancerosas y cáncer, en el caso del pene se añaden la fimosis y la falta de higiene110,111. Los estudios que analizan la carga atribuible al virus, arrojan datos para nada despreciables respecto a la incidencia y los fallecimientos de este cáncer debidos a este agente (sirvan de ejemplo los 18.000 nuevos casos atribuibles al VPH en 2018 a nivel mundial)54. En cualquier caso, la incidencia de este cáncer en nuestro medio es escasa (alrededor de 1 caso por 100.000 habitantes-año, aunque puede ser superior al triple en otras zonas del planeta)112, lo que no ha impedido que trabajos recientes muestren un aumento en la incidencia del mismo113. De hecho, los datos de GLOBOCAN en 2022 para el cáncer de pene estimaron más de 1.600 casos nuevos y más de 500 muertes por cáncer de pene que el mismo informe para el año 2020, lo que supuso casi 38.000 casos nuevos de cáncer de pene en 2022 en todo el mundo55,58. 47 Registro de cáncer de Murcia Registro de cáncer de Navarra Registro de cáncer de Tarragona Registro de tumores infantiles de la Comunidad Valenciana. Los registros del cáncer poblacionales de España que han aportado datos para el cálculo de las últimas estimaciones de incidencia de cáncer publicadas por REDECAN en este año 202494 se muestran en la Figura 6. Entre todos estos estos registros abarcan una población aproximadamente de unos 10 millones de españoles (un 27% de la población del país). Figura 6 Registros de cáncer poblacionales en España. Fuente: Red Española de Registros de Cáncer94. Actualmente, REDECAN valora el impacto del cáncer en la población a través de la incidencia (o casos nuevos), la mortalidad (defunciones), la supervivencia y la prevalencia (personas vivas que en algún momento de su vida han tenido cáncer, estén curadas o no). Todo ello, ha sido de utilidad para la planificación de actividades 48 preventivas, asistenciales, de evaluación y para establecimiento de líneas de investigación primarias que dan lugar a numerosas publicaciones94,133,140. 1.4.1. El Registro del Cáncer de Granada. El Registro del Cáncer de Granada (RCG) (https://www.registrocancergranada.es) es un registro de cáncer de población que inició su actividad en el año 1985, adscrito a la Escuela Andaluza de Salud Pública. Cubre toda la población de la provincia de Granada, en el sureste de España, y ha recogido sistemáticamente datos de la incidencia, mortalidad y supervivencia cruda y neta de todos los cánceres invasivos. Desde el año 2007 se integra en el Registro de Cáncer de Andalucía142. El RCG es miembro de la International Association of Cancer Registries (IACR), participando en sus actividades, coordinadas por la International Agency for Research on Cancer (IARC). El RCG, además es miembro del Comité Directivo de la Red Europea de Registros de Cáncer (ENCR). Pertenece también a la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), constituida en el año 2010. En el ámbito de la investigación, el RCG está integrado en el CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) desde su inicio en el año 2006 como grupo de investigación adscrito al Programa de Epidemiología y Prevención de las Enfermedades Crónicas y coordina el programa de Investigación de Epidemiología y Control de Enfermedades Crónicas. También se integra en el Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (IBS Granada). Por último, es colaborador en los estudios EUROCARE (Survival and Prevalence of cancer patients in Europe)143 (http://www.eurocare.it) y CONCORD (Global surveillance of cancer survival)144 (https://csg.lshtm.ac.uk/research/themes/concord-programme/). Además, la información se incorpora a publicaciones electrónicas como las de EUROCIM (European Cancer Incidence and Mortality Database) (https://ecis.jrc.ec.europa.eu) y ACCIS (Automated Childhood Cancer Information System) (https://accis.iarc.fr). 49 Es uno de los 14 registros de cáncer de población españoles que han publicado sus datos en las sucesivas ediciones de Cancer Incidence in Five Continents140, publicación de referencia internacional para los Registros de Cáncer de Población, editada por la IARC. La información que se detalla en estas publicaciones compara los datos de incidencia de cáncer de registros a nivel mundial, permitiendo su uso en investigación. Su última edición es el volumen XII y se puede consultar en la página web de la IARC (https://ci5.iarc.who.int), ya que su versión impresa está aún pendiente de publicación. Incluye datos de 455 registros de 70 países del mundo145. El principal cometido del RCG son conocer la magnitud del cáncer en la provincia de Granada, aportando conocimiento sobre la etiología e historia natural de la enfermedad y proporcionando información necesaria para mejorar la atención de los enfermos de cáncer. La determinación de la incidencia, de las tendencias temporales y de la supervivencia de los cánceres en la provincia de Granada son el principal objetivo del RCG. Para ello, se han recogido durante todos estos años los datos de los pacientes residentes en la provincia de Granada que han sido diagnosticados de un cáncer desde Enero de 1985. Además de esta misión esencial, la utilidad potencial del RCG es mayor, pudiendo aportar información muy valiosa a la investigación sobre el cáncer o la planificación y evaluación de la atención a los pacientes con cáncer. Los proyectos de investigación emprendidos por el RCG o en colaboración con otras instituciones nacionales o internacionales, siguen fundamentalmente tres grandes líneas: epidemiología descriptiva del cáncer, factores de riesgo en cáncer y aspectos asistenciales y evaluación de resultados en pacientes oncológicos. La clasificación de los cánceres actualmente se realiza según la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología en su tercera edición146. En el RCG la unidad de registro es el tumor y no el paciente. Esto facilita que cuando se diagnostiquen tumores primarios múltiples, se puedan identificar varios casos registrados que corresponden a un mismo paciente. 50 La información del RCG procede de los centros sanitarios públicos y privados de la provincia de Granada. Los casos son detectados fundamentalmente a través de la información que se recibe en el registro de forma periódica procedente de las altas hospitalarias y de los servicios de Anatomía Patológica. También es útil la información que facilitan otros servicios hospitalarios que diagnostican y/o tratan pacientes con cáncer. Esta información es verificada y completada por el personal del RCG que acude de forma periódica a los centros sanitarios para revisar la documentación clínica, lo que permite identificar posibles casos, confirmar que son casos registrables verdaderos y recoger datos más detallados (en función de los objetivos del Registro). En el RCG existe un procedimiento protocolizado para la recogida y el procesamiento de los datos para garantizar la calidad de la información. De esta forma, para cada caso se recogen tres grandes bloques de información: datos de identificación personal y sociodemográficos, datos del tumor (fecha de incidencia, localización anatómica, histología, base del diagnóstico…) y la fuente de información. En el caso de protocolos específicos, se podrán recoger datos complementarios para una información más detallada de aspectos relacionados con la atención sanitaria. Actualmente, el RCG dispone de datos sobre 135.000 casos incidentes de cáncer en la provincia de Granada. Las normas y procedimientos para el trabajo en el RCG están homologados por la comunidad internacional, garantizando la calidad de la información y la comparabilidad de los datos con los de otros registros de cáncer poblacionales. La calidad alcanzada por el RCG a lo largo de sus casi 40 años de actividad, y la incorporación de un componente importante de investigación de excelencia, amplía las características y el ámbito del Registro de Cáncer de Granada como sistema de información, pudiendo considerarse como una Unidad de Investigación en Cáncer. 51 1.5. Fracción atribuible de los cánceres anogenitales al Virus del Papiloma Humano. Las infecciones son conocidas como una causa importante de cáncer en el mundo. Dentro del grupo de agentes infecciosos reconocidos como carcinogénicos se encuentra el VPH, desde hace años, catalogado como el segundo agente infeccioso que más cáncer causa a nivel global147. Recientemente, se han publicado datos en Estados Unidos en los que el VPH es con diferencia el primer agente infeccioso relacionado con la carcinogénesis148. La importancia en salud pública de un agente infeccioso que causa cáncer se cuantifica empleando la fracción atribuible (FA) a la población. La FA es una medida muy útil para la determinación de las prioridades de intervención en salud149. La fracción atribuible tiene una interpretación causal, que se define como la proporción de casos que no habrían ocurrido si no se hubiera presentado esa exposición149. La estimación de la FA se basa en supuestos causales fuertes y en un modelo estadístico simplificado. De esta forma combina la magnitud del efecto de un factor de riesgo determinado con su distribución en la población150. Si aplicamos este concepto para los cánceres relacionados con el VPH, la FA es la proporción de casos de cáncer que no habrían ocurrido si el VPH no hubiera existido o hubiera estado ausente en esa población60,79,150. En los últimos años, la International Agency for Research on Cancer ha publicado varias ediciones de una revisión y análisis sintetizado de la carga global de cáncer atribuible a infecciones a nivel mundial. Para ello ha utilizado las estimaciones de incidencia de GLOBOCAN durante este tiempo. 54,95,150. A pesar de que los datos fueron actualizados con el trabajo 2020, tal es la magnitud del VPH como agente carcinogénico, que el grupo de trabajo de la IARC publicó en 2017 un trabajo independiente sobre la carga de cáncer relacionada con el Virus del Papiloma Humano en todo el mundo151. Desde 2008, el VPH aparece como agente infeccioso responsable de los cánceres del área anogenital y de cabeza y cuello. El número de casos atribuibles al virus ha aumentado a lo largo de las sucesivas publicaciones, sin que se hayan registrados grandes 52 variaciones en las fracciones atribuibles (únicamente ha descendido la proporción de cáncer que se atribuye al VPH para el cáncer de vulva desde 2008 hasta 2018). Sin embargo, el número de casos totales de cánceres atribuibles al VPH a nivel global ha aumentado de 610.000 casos en 2008 a 694.000 casos en 201854,95,150. Las fracciones atribuibles utilizadas en el último trabajo publicado por la IARC acerca del VPH y el cáncer para las localizaciones anogenitales son las siguientes54: - Cérvix 100% - Ano (considerando solo carcinoma escamoso) 100% - Pene 53% - Vulva 25% - Vagina 78% Mientras tanto, para las localizaciones de cabeza y cuello relacionadas con el Virus del Papiloma Humano, las FA son54: - Orofaringe 30% - Cavidad oral 2% - Laringe 2,3% En este trabajo, hemos utilizado fracciones atribuibles de cáncer atribuible al VPH estimadas para cada localización anatómica a nivel global. 53 54 2. OBJETIVOS Objetivo general: Estudiar las tendencias temporales de la incidencia, mortalidad y supervivencia por grupos de edad y sexo en los cánceres del área anogenital, correspondientes a las siguientes localizaciones anatómicas según la CIEO-3: ano (C21), vulva (C51), vagina (C52), cérvix (C53) y pene (C60), en Granada en el periodo 1985- 2017. Objetivos específicos: ® Determinar la incidencia y mortalidad por sexos para el total de los cánceres del área anogenital en la provincia de Granada desde 1985 a 2017. ® Conocer la contribución relativa de cada uno de estos cánceres (cérvix, ano, pene, vulva y vagina) al total de cáncer anogenital en la provincia de Granada. ® Describir la distribución de la incidencia y la mortalidad por grupos de edad de cada uno de las localizaciones de cáncer estudiadas en el periodo 2008-2017 en la provincia de Granada. ® Estimar la carga del Virus del Papiloma Humano en el total del cáncer del área anogenital (todos ellos cánceres relacionados con el VPH) y su afectación por sexos en la provincia de Granada. 55 56 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. Diseño del estudio Se trata de un diseño observacional de tipo analítico. El seguimiento de los pacientes fue desde la fecha del diagnóstico de cáncer de cérvix, ano, pene, vulva o vagina hasta la fecha de fin de seguimiento, que se estableció el 31 de Diciembre de 2021. Por tanto, se define como un estudio con seguimiento retrospectivo en una cohorte cerrada. Se trata de un estudio de base poblacional ya que la base de datos del RCG recoge todos los casos nuevos de una población definida. 3.2. Ámbito de estudio La provincia de Granada se encuentra en la Comunidad Autónoma de Andalucía, la comunidad más al sur de España, concretamente en su zona oriental. De esta forma, la provincia de Granada está situada en el sudeste de España. Su superficie es de 12.361 kilómetros cuadrados, y está dividida en 174 municipios con más de 930.000 habitantes, según el Instituto Nacional de Estadística (cifras oficiales de población para el año 2023)152. En el padrón municipal de habitantes del año 2023 constan en la provincia de Granada 934.072 residentes, de los cuales 473.535 son mujeres y 460.537 son hombres153. En el año 2022, 93.522 personas de nacionalidad extranjera residían en la provincia de Granada, un 10,14% de la población en ese año. Del total de residentes extranjeros, 46.712 eran mujeres (prácticamente el 50%)152. La población en la provincia de Granada muestra un envejecimiento similar al de la población nacional. La esperanza de vida para el año 2022 en Granada se situó en los 82,6 años, mientras que para 10 años antes era de 81,1 años. Estos valores son ligeramente superiores a los estimados para Andalucía. La diferencia en esperanza de vida entre hombres y mujeres en la provincia de Granada y en Andalucía es al menos 5 años superior para el sexo femenino. La edad media de maternidad va aumentando con el paso de los 63 Las tasas de mortalidad expresan el riesgo de morir por un tipo de cáncer de manera equivalente a como lo hacían las de incidencia. Su cálculo nos permite conocer la proporción de muertes por un tipo de cáncer específico en una población determinada en un periodo de tiempo definido. Las tasas brutas de incidencia y mortalidad se calculan mediante el cociente entre el número total de casos nuevos (o defunciones si es mortalidad) diagnosticados en los residentes del área de estudio en el periodo establecido y el total de personas-tiempo en riesgo (o número total de defunciones para la tasa de mortalidad). El valor de una tasa bruta se relaciona con la intensidad del fenómeno, pero también con su distribución entre los grupos de edad. Concretamente, la incidencia y mortalidad del cáncer se correlacionan de una forma muy marcada con la edad. Por ello, las tasas para cada grupo de edad definen mejor las características de la incidencia y la mortalidad del cáncer en una población, permitiendo además evaluar medidas preventivas poblacionales que se aplican a grupos etarios específicos. Estas tasas específicas por grupo de edad se calculan mediante el cociente entre el número de casos nuevos o defunciones y población en riesgo (personas por tiempo) en cada grupo de edad. La distribución de la incidencia y la mortalidad del cáncer en grupos de edad de diferentes poblaciones no es la misma, por lo que la comparación entre tasas brutas de distintas poblaciones o en diferentes periodos de tiempo no puede realizarse directamente. Para esto, es necesaria la estandarización de tasas, que consiste en aplicar las tasas específicas por edad observadas a una población referencia de distribución estándar. El número total de casos o fallecimientos esperables (obtenido de sumar las tasas específicas) entre el total de la población estándar, resultará en la tasa estandarizada. En este estudio se utilizaron poblaciones estándar europea y mundial. Las tasas brutas y estandarizadas para incidencia y mortalidad en este estudio se presentan en tres periodos de observación: 1985-1997, 1998-2007 y 2008-2017. Las tasas 64 de incidencia y mortalidad específicas por edad se presentan para el periodo 2008-2017 en forma de gráficos. 3.8.2. Supervivencia Los análisis de supervivencia se fundamentan en estudiar el intervalo de tiempo transcurrido entre el diagnóstico de la enfermedad y el fallecimiento de los pacientes, estimando qué proporción de individuos sobreviven a dicha enfermedad en diferentes momentos desde el diagnóstico. Las tasas de supervivencia que se obtienen de la base de datos de un registro de cáncer representan de esta forma el pronóstico medio de ese tipo de cáncer para la población estudiada, lo que proporciona una estimación de la efectividad de la asistencia de las personas diagnosticadas. La proporción de casos vivos desde la fecha de comienzo que siguen vivos tras un intervalo de tiempo concreto, independientemente de la causa de defunción, se conoce como supervivencia observada (OS, Overall Survival). Por tanto, la supervivencia observada considera todas las causas de muerte. La OS fue calculada a 1, 3 y 5 años del diagnóstico mediante el método de Kaplan-Meier con intervalos de confianza al 95%. El método Kaplan-Meier estima la probabilidad de sobrevivir a un determinado tiempo t desde el diagnóstico, generando una función decreciente. Sin embargo, la supervivencia observada no describe la mortalidad atribuible a la enfermedad en estudio, ya que tiene en cuenta las defunciones no achacables a la enfermedad. Por lo general, esta medida de supervivencia infraestima la supervivencia debida al cáncer. Por ello, es interesante el cálculo de la supervivencia por causa específica, sin embargo, los registros de cáncer no tienen a su disposición la información necesaria para llevar a cabo ese estudio. Así, la supervivencia neta (NS, Net Survival) o relativa queda definida como la supervivencia que se obtendría en caso de que el cáncer fuese la única causa posible de muerte. Para poder calcular la supervivencia neta o relativa es necesario disponer de las tablas de vida que reflejan la experiencia de mortalidad general en la población de referencia. El método Pohar-Perme minimiza el sesgo y tiene en cuenta pasa su cálculo 65 la censura informativa, por lo que genera los mejores resultados156. Se utilizó el estimador de Pohar-Perme156 estimando la NS y sus IC al 95% a 1, 3 y 5 años del diagnóstico. Se emplearon tablas de vida para el riesgo de morir por otras causas según año, sexo y edad suavizadas mediante el método de Elandt-Johnson157 La supervivencia neta fue adicionalmente estandarizada por edad (ASNS, Age- Standardised Net Survival), para permitir la comparabilidad entre periodos y sexos, usando la población estándar de pacientes con cáncer157. 3.8.3. Análisis de tendencias Una serie temporal es una sucesión de datos ordenados en el tiempo. A pesar de que el tiempo es una variable continua, es habitual trabajar con datos en momentos discretos equidistantes, como pueden ser años, quinquenios o decenios. Un análisis de tendencias temporales compara un grupo de tasas estandarizadas por edad de una población, calculadas para periodos temporales ordenados cronológicamente. De esta forma, podemos visualizar si estas tasas siguen algún patrón de tendencia en relación con la categoría de exposición tiempo. Existen varios métodos de aproximación para este análisis que han ido evolucionando a lo largo del tiempo, desde los métodos de descomposición habituales a principios del siglo XX, los modelos paramétricos, lo modelos de regresión no lineales o los actuales Modelos de Regresión Joinpoint. Los análisis de tendencias se realizaron mediante el método de regresión log-lineal Joint-Point158 sobre las tasas estandarizadas a la población europea en cada año simple de incidencia, mortalidad o supervivencia. El método estima el porcentaje de cambio anual (PCA) con intervalo de confianza al 95% y los puntos de cambio significativos en la tendencia a lo largo de la serie. El análisis de tendencias se realizó con el software JointPoint 4.9158. 66 3.8.4. Cálculo de las fracciones atribuibles Los datos del RCG y otros muchos registros no incluyen el estado de VPH de cada tipo de tumor, por lo que es frecuente tomar estas cifras de otros meta-análisis o revisiones con gran número de casos que además se sirven de fuentes fiables. Algunos autores como De Martel et al. utilizan las fracciones atribuibles para cada localización de cáncer relacionado con VPH de estudios a nivel global, muchos de los cuales a su vez toman las FA de meta-análisis que estudian prevalencia de infecciones en series de casos. El grupo mencionado toma en cuenta para la estimación de la FA en sus trabajos otros estudios de casos y controles en los que el método de laboratorio empleado para la detección del virus fue el análisis de PCR del ADN viral o la expresión de las fracciones de ARNm de E6/E7. Para la contribución relativa de VPH 16/18 y de VPH 6/11/31/33/45/52/58 utilizaron estos mismos meta-análisis54,60,95. Los genotipos 6 y 11, aunque se han relacionado con lesiones benignas, son incluidos en estos trabajos como parte de la contribución de los 9 tipos de HPV que contiene la vacuna nonavalente porque así se diseñó en los metaánalisis de referencia y por la contribución de estos dos genotipos en el cáncer de pene159. En nuestro caso, hemos tomado el porcentaje de contribución relativa del VPH estimado por SanJosé et al.26. Este grupo utilizó para estimar la prevalencia y la contribución relativa de los tipos incluidos en la vacuna nonavalente los datos actualizados de un proyecto internacional diseñado y coordinado por el Instituto Catalán de Oncología (ICO) (Barcelona, España) en colaboración con DDL Diagnostic Laboratory (Rijswijk, Países Bajos)26. Se estimaron las contribuciones relativas de cada uno de los genotipos incluidos en la vacuna nonavalente para cada localización de cáncer relacionado con el VPH a partir de más de 18.000 muestras de 50 países. Para aceptar la positividad del VPH en la muestra, realizaron su aislamiento mediante detección del ADN del VPH por PCR, a lo que sumaban la positividad o bien en la detección del ARNm de E6 o bien en p16INK4a mediante inmunohistoquímica26. Añaden por tanto un método de detección de VPH con respecto a los metanálisis previos. Hay que especificar que en el caso del cérvix sólo aíslan ADN mediante PCR (sin añadir ninguna de las otras dos pruebas). 67 Se han tomado las contribuciones relativas de cada localización de cáncer a nivel global porque, aunque hay ligeras variaciones entre continentes, no son estadísticamente significativas cuando se comparan las regiones con estos datos mundiales (únicamente hay mínimas diferencias para el cáncer de cérvix). Tampoco se han observado diferencias significativas entre sexos para el porcentaje de contribución relativa de HPV 16/18 y de HPV 6/11/31/33/45/52/58 en las distintas localizaciones del cáncer anogenital26 y por este motivo no hacemos distinción entre sexos al aplicar dichas proporciones. De esta forma, adoptamos para el cálculo del número de casos de cáncer en cada localización las siguientes fracciones atribuibles: 100% para el cérvix (asumiendo que es causa necesaria), 82,6% en ano, 71% en vagina, 27% en pene y 24,6% en vulva. Estos valores son ligeramente más bajos que en los estudios comentados en primer lugar de De Martel et al., ya que SanJosé et al. utilizaron métodos más restrictivos para la positividad del VPH al añadir más técnicas de detección del virus. La contribución relativa de los genotipos incluidos en la vacuna nonavalente respecto del número de casos incidentes (asumiendo nuevamente que el VPH es causa necesaria para el cáncer de cérvix) son: 90% para el cérvix, 79% en ano, 60,7% en vagina, 24,5% en pene y 22,8% en vulva. De esta forma, multiplicando las distintas FA por el número de casos de cáncer obtenido para cada localización, obtuvimos el número de casos de cáncer o de muertes atribuibles al VPH en cada sitio anatómico en la provincia de Granada durante los años estudiados. 3.9. Aspectos éticos Para este estudio se han tenido en cuenta las recomendaciones de confidencialidad para los Registros de Cáncer de Base Poblacional editadas por la IARC en colaboración con la IACR y la ENCR. De esta forma, los profesionales que participaron en este trabajo siguieron las normas de confidencialidad que establece el Registro del Cáncer de Granada y firmaron un compromiso individual de confidencialidad que los compromete a guardar el secreto profesional, incluso cuando finalice su actividad profesional en el Registro. 68 La base de datos del RCG está inscrita en la Agencia de Protección de Datos desde el año 1997. Siempre que es posible, se trabaja con una base de datos disociada, donde no figuran datos de identificación personal. 69 70 4. RESULTADOS 4.1. Estadística descriptiva Se diagnosticaron 1.951 casos nuevos de cánceres en el área anogenital en la provincia de Granada entre los años 1985 a 2017. Esto significa que el cáncer anogenital supuso el 1,9% de todos los cánceres diagnosticados en la provincia en estos 33 años (sin incluir el cáncer de piel no melanoma). De todos los cánceres anogenitales diagnosticados, sólo el 17,4% ocurrieron en varones, mientras que 1.611 casos fueron en mujeres (el 82,6% del total). Estos datos se exponen en la Tabla 3. En el análisis por sexos del cáncer anogenital, sin embargo, observamos que los cánceres de cérvix, ano, vulva y vagina supusieron en conjunto el 3,7% del total de cáncer en mujeres. Mientras que el cáncer de ano y el cáncer de pene fueron el 0,6% de todos los casos nuevos de cáncer en varones. La base más fiable para el diagnóstico de los cánceres anogenitales fue la histológica, con un 95,2% de los casos nuevos recogidos de esta forma. El otro grupo de cánceres que se han relacionado con el VPH, es el de los cánceres de cabeza y cuello, que supusieron el 6,6% del total de casos nuevos de cáncer diagnosticados en la provincia entre 1985 y 2017. En este grupo de cánceres, la distribución por sexos se invierte, ya que el 86,83% se da en hombres, mientras que sólo el 13,17% de los HNC son en mujeres. El número de casos de cáncer de cabeza y cuello a lo largo de los años estudiados ha disminuido en varones y aumentado en mujeres (Tabla 3) 71 Tabla 3 Incidencia de cáncer en la provincia de Granada por periodos y durante todos los años de estudio (1985-2017). Datos de: todos los cánceres (excepto piel no melanoma), cáncer anogenital y cáncer de cabeza y cuello. Hombres Mujeres 1985-1997 1998-2007 2008-2017 1985-2017 1985-1997 1998-2007 2008-2017 1985-2017 Total del cáncer* 16.895 19.356 24.228 60.479 11.720 13.989 18.257 43.966 Cánceres Anogenitales (% respecto al total*) 120 (0,7%) 97 (0,5%) 123 (0,5%) 340 (0,6%) 559 (4,8%) 488 (3,5%) 564 (3,1%) 1.611 (3,7%) Cánceres de Cabeza y Cuello (% respecto al total*) 2.520 (14,9%) 1.860 (9,6%) 1.601 (6,6%) 5.98 (9,9%) 247 (2,1%) 294 (2,1%) 366 (2,0%) 907 (2,1%) * excepto cáncer de piel no melanoma. 72 La Tabla 4 muestra las tasas brutas de incidencia para el total de los cánceres anogenitales en los tres períodos analizados (1985-1997, 1998-2007, 2008-2017). Igualmente, se reflejan las mismas tasas brutas para el sexo masculino y femenino. Al observar este dato de tasa bruta a lo largo de los años de estudio, parece que la incidencia aumenta con el paso del tiempo por sexos y en el global de ambos sexos. No obstante, si se tienen en cuenta las tasas de incidencia estandarizadas a población europea y mundial, se percibe un leve descenso de la incidencia desde 1985 a 2017. La distribución de los casos incidentes por grupos de edad en los 33 años de estudio muestra que, para ambos sexos, el mayor número de diagnósticos nuevos de cáncer anogenital fue en mayores de 65 años (Figura 7). En el caso de los varones, más del 64% de los casos nuevos de cáncer anogenital se produjeron en mayores de 65 años. De forma análoga, en el grupo de mujeres mayores de 65 años fueron diagnosticados el 43,1% de los casos incidentes, ya que el número de casos nuevos a edades más jóvenes fue mayor con respecto al de hombres de su mismo rango de edad. Figura 7 Distribución por grupos de edad del número de casos nuevos de cáncer anogenital en hombres (azul) y mujeres (rosa), 1985-2017 79 Tabla 8 Incidencia de los cánceres del área anogenital en la provincia de Granada desde 1985 a 2017. 1985-1997 1998-2007 2008-2017 Casos CIR ASIR-E ASIR-W Casos CIR ASIR-E ASIR-W Casos CIR ASIR-E ASIR-W Cérvix 400 7,60 7,79 5,9 334 7,79 7,37 5,72 378 8,17 7,33 5,72 Ano* 76 0,74 0,69 0,47 56 0,67 0,54 0,36 73 0,80 0,59 0,41 Pene 82 1,62 1,77 1,17 68 1,65 1,54 1,08 84 1,85 1,46 0,97 Vulva 102 1,94 1,54 1,01 106 2,47 1,62 1,08 135 2,92 1,74 1,11 Vagina 19 0,36 0,31 0,22 21 0,49 0,37 0,24 17 0,37 0,22 0,14 TOTAL * 679 6,58 6,63 4,78 585 6,95 6,17 4,53 687 7,49 6,04 4,42 CIR, Crude Incidence Rate; ASIR-E, age-standardized rate referred to European population; ASIR-W, age-standardized rate referred to world population. Ratios por 100,000 habitantes. * Ambos sexos. 80 Figura 9 Tendencias en la incidencia del cáncer del área anogenital en la provincia de Granada en el periodo de 1985 a 2017. PCA: Porcentaje de Cambio Anual. El 82,1% de los casos incidentes de cáncer del área anogenital en el periodo 2008- 2017 ocurrieron en mujeres, ya que cuatro de las cinco localizaciones recogidas ocurre en el sexo femenino y solo dos en el masculino. Además, esto es en gran parte debido a que el 57% de la carga de todos los cánceres anogenitales la aporta el cáncer de cérvix, con diferencia, el cáncer más incidente de los estudiados. El segundo con más incidencia fue el de vulva, mientras que el de vagina es el que presenta la incidencia más baja de los cánceres estudiados (57 casos desde 1985 a 2017, un 2,9% de los casos). 81 El cáncer de pene fue el tipo de cáncer del área anogenital más frecuente en varones en la provincia de Granada en estos 33 años, con 234 casos (12%), frente a los 106 casos de cáncer de ano masculino en el mismo periodo (5,4%). Figura 10 Tasas de incidencia estandarizadas por edad (ASIR-E) de cánceres del área anogenital en la provincia de Granada proyectadas para el periodo 2018-2022. En el periodo comprendido entre 2008 y 2017, se aprecia una mayor incidencia de casos en edades más avanzadas para todos los tipos de cáncer (sin distinción entre sexos) a excepción del cáncer de cérvix, en el que la distribución en la incidencia por edades muestra su pico máximo entre los 45 y 64 años, para luego disminuir en personas de mayor edad (Figura 11). Así, más del 90% de los cánceres de vulva se diagnosticaron a partir de los 55 años y la mayoría de los de vagina en mayores de 65 años. 82 De la misma forma, casi la totalidad de los casos de cáncer de pene se dan en varones mayores de 45 años y prácticamente dos tercios de todos ellos se diagnostican en mayores de 65 años. En el caso del cáncer de ano, el análisis por sexos, reflejó una mayor incidencia en hombres (53,42% de los casos), diferencia aún más marcada para los mayores de 55 años. Como en el resto, la incidencia aumentó de forma progresiva con la edad para ambos sexos. Figura 11 Tasas de incidencia específicas por edad de los cánceres del área anogenital en la provincial de Granada para el periodo 2008 a 2017. 83 En cuanto a la distribución espacial de estos cánceres en la provincia, el ASIR-E de todas las neoplasias entre 2008 y 2017 osciló entre 9,3 y 10,5 por 100.000 mujeres y entre 1,9 y 2,5 por 100.000 hombres en todos los distritos de salud, con una variabilidad entre ellos bastante baja (Figura 12). Es de destacar que el distrito de Granada (que incluye la capital de la provincia) mostró el ASIR-E más alto en mujeres y el segundo ASIR-E más alto en hombres. Figura 12 Distribución espacial de las tasas de incidencia estandarizadas por edad (ASIR-E) del cáncer del área anogenital en la provincia de Granada para el periodo 2008-2017, por distritos de salud. 84 4.3. Mortalidad En el periodo comprendido entre los años 1985 a 2017, se produjeron 532 muertes provocadas por los cinco tipos de cáncer estudiados en la provincia de Granada. Más de la mitad de las muertes se debieron a cáncer de cérvix, con 311 muertes a lo largo de estos 33 años (el 58,5% del total). El segundo cáncer que más fallecimientos causó fue el de vulva, con 119 (22,4%); seguido de 43 de pene (8,1%), 33 de ano (6,2%) y 26 de vagina (4,9%) (Ver Tabla 9). De forma similar a la mayor incidencia en el sexo femenino descrita previamente, entre las mujeres se notificaron el 88% del total de las muertes. 85 Tabla 9 Mortalidad de los cánceres del área anogenital en la provincia de Granada desde 1985 a 2017. 1985-1997 1998-2007 2008-2017 Muertes CMR ASMR-E ASMR-W Muertes CMR ASMR-E ASMR-W Muertes CMR ASMR-E ASMR-W Cérvix 126 2,39 2,26 1,61 99 2,31 2,03 1,49 86 1,86 1,43 1,05 Ano* 8 0,08 0,06 0,04 14 0,17 0,14 0,10 11 0,12 0,09 0,06 Pene 15 0,30 0,33 0,21 10 0,24 0,21 0,13 18 0,40 0,31 0,20 Vulva 35 0,66 0,52 0,33 45 1,05 0,59 0,34 39 0,84 0,43 0,27 Vagina 8 0,15 0,13 0,10 6 0,14 0,09 0,05 12 0,26 0,16 0,09 TOTAL * 192 1,86 1,80 1,23 174 2,07 1,71 1,16 166 1,81 1,30 0,90 CMR, Crude Mortality Rate; ASMR-E, age-standardized rate referred to European population; ASMR-W, age-standardized rate referred to world population. Ratios por 100,000 habitantes. * Ambos sexos. 86 Al analizar la tendencia en mortalidad con la tasa de muerte estandarizada por la población europea (ASMR-E), observamos una tendencia estadísticamente significativa hacia la disminución del número de fallecimientos para el cáncer de cérvix La ASMR-E en el cáncer de cérvix varía desde 2,26 en el periodo 1985 a 1997; a 1,43 en el periodo 2008 a 2017; lo que supone un porcentaje de cambio anual de -3,48 (IC 95%: de -5,1 a -1,8) desde 1991 a 2017. Sin embargo, desde 1985 a 1991 se registró una tendencia ascendente en la incidencia. En el resto de localizaciones observadas, sin embargo, la tendencia en el PCA fue al alza, aunque no se observó significación estadística (Figura 13). Figura 13 Tendencias en mortalidad de los cánceres del área anogenital en la provincia de Granada en el periodo 1985-2017 PCA: Porcentaje de Cambio Anual. *p < 0,05 La mortalidad durante el periodo 2008 a 2017 aumentó con la edad de forma global en todos los tipos de cáncer estudiados. Particularmente, para el cáncer de cérvix, 87 pero también para los cánceres de vagina y vulva, con un 83,3% y 82,05% de la mortalidad (respectivamente) en el grupo de mayores de 65 años (Ver Figura 14). En el único cáncer con análisis sexo-específico para hombres, el de pene, se observó similar tendencia a los cánceres sexo-específicos para mujeres: una mortalidad marcada en el grupo de mayor edad. Figura 14 Tasas de mortalidad estandarizadas por edad (ASMR-E) de los cánceres del área anogenital en la provincial de Granada para el periodo 2008 a 2017. Sin embargo, en el cáncer de ano en varones observamos una menor diferencia entre los diferentes grupos de edad. Por otra parte, los únicos eventos fatales observados en el grupo de mujeres con cáncer de ano, se registran entre el grupo de mayor edad (tasa 88 específica de mortalidad de 0.46). Nótese que el 63,6% de las muertes por cáncer de ano se produjeron en varones. 4.4. Supervivencia Como se observa en la Figura 15, no hubo cambios significativos en la tendencia de la supervivencia a 5 años para ninguno de los tipos de cáncer del área anogenital descritos en este trabajo. Se reportó una leve tendencia al alza en la supervivencia: - Del cáncer de cérvix que aumentó del 57,4% al 67,3% entre el primer periodo desde 1985 a 1997 y el tercer periodo de 2008 a 2017. - Del cáncer de vulva, con un incremento del 54,1% al 67,9% desde el periodo 1985-1997 a la registrada en 2008-2017. Figura 15 Tendencias en la supervivencia neta a 5 años ajustada a la edad para los cánceres del área anogenital en la provincia de Granada durante el periodo 1985-2017. 95 5. DISCUSIÓN. Hasta donde conocemos, es la primera vez que se realiza un estudio poblacional a tan largo plazo, en el que se analizan las tendencias de la incidencia, mortalidad y supervivencia de los cánceres anogenitales relacionados con el VPH. Durante el periodo de 1985 a 2017 (33 años) se han analizado 1951 casos de cánceres en el área anogenital (cérvix, vagina, vulva, ano y pene), registrados en el Registro del Cáncer de Granada. El estudio de la incidencia muestra tendencias relativamente estables en todas las localizaciones anatómicas, aunque con una discreta evolución hacia cifras más bajas de forma global, excepto en el cáncer de vulva, donde la tendencia fue al alza, aunque sin significación estadística en ninguna de las localizaciones. El cáncer de cérvix continúa siendo el más frecuente, representado el 55% de todos los cánceres anogenitales. Su mayor contribución relativa en la muestra de análisis, contribuye de forma notable a que la incidencia de cánceres anogenitales sea cuatro veces más alta en mujeres que en hombres. La mortalidad se reduce de forma significativa en el cáncer de cérvix, mientras que en el resto de localizaciones refleja un leve aumento, aunque no significativo. En cuanto a la supervivencia, se mantiene una tendencia ascendente, aunque no significativa, en el cáncer de cérvix y de vulva, mientras que en el de vagina evoluciona de forma descendente en el último periodo analizado. Si analizamos los datos del último año del periodo analizado, el año 2017, encontramos que la tasa de incidencia estandarizada por edad (ASIR-E) para el cáncer anogenital en la provincia de Granada fue de 5,44 casos por 100.000 habitantes. Hubo una gran variabilidad entre sexos, con una ASIR-E de 8,67 en el grupo de mujeres y una ASIR-E de 2,15 en el grupo de hombres. En este mismo año, la tasa de mortalidad estandarizada ASMR-E para los cánceres anogenitales fue de 0,95 casos por 100.000 habitantes, mientras que al igual que vimos en la incidencia, se aprecian grandes diferencias entre sexos con un ASMR-E de 1,48 en las mujeres y ASMR-E de 0,37 en los hombres. 96 En la línea de los datos anteriores, en el periodo más reciente estudiado, de 2008 a 2017, el 82,1% de los casos incidentes de cáncer en el área anogenital se registraron en mujeres, al igual que el 85% de las muertes. Estos datos concuerdan con los encontrados en la literatura160 aunque hay series como la de Louchini et al. en Quebec (Canadá) en que las diferencias fueron aun más marcadas161. Estas desigualdades se explican fácilmente debido a la magnitud relativa del cáncer de cérvix con respecto a las otras localizaciones en todas las series de la literatura54,60,62,126,162. En nuestro estudio supuso que de 687 casos de cáncer anogenital registrados durante esa década (2008-2017) 378, es decir un 55,02%, fueron cáncer de cérvix. La proporción obtenida en nuestro trabajo fue similar a la de un estudio danés (59,09% de cáncer de cérvix respecto de los casos de cáncer anogenital)163 y otro escocés con un 52,38% de cánceres de cérvix164. No obstante en otros países con elevado nivel de desarrollo la tasa de incidencia del cáncer de cérvix respecto al total fue mayor que en nuestro estudio: 65% en la serie de Louchini et al. en el ya mencionado estudio de Canadá161, y del 63,9% en la de Robinson et al. en Inglaterra165. Para nuestro estudio, los porcentajes con los que contribuye cada localización al total de la carga de cáncer anogenital, se han extraído de la Tabla 8. Siendo esta aportación de mayor a menor: cérvix, vulva, pene, ano y vagina. Esta contribución relativa se ha mantenido constante durante los tres periodos de tiempo analizados. De forma global, para el cáncer anogenital en la provincia de Granada en los años más recientes (2008-2017), podemos afirmar que tanto la incidencia como la mortalidad fue aumentando en los grupos de mayor edad, a excepción de la incidencia en el cáncer de cérvix (como se refleja en las Figuras 11 y 14). A modo de ejemplo, la mortalidad esperada para mayores de 65 años fue de 10,42 por 100.000 mujeres y 2,27 por 100.000 hombres. Esta distribución por edades se repite en otros registros para las mismas localizaciones164,165 y corrobora que nuestros datos parecen seguir la predicción de De Souza et al. para los años 2020-2025, cuya figura de 97 tendencia para describir los picos de mortalidad se desplazaban a pacientes más longevos160. 5.1. Cáncer de cérvix El cáncer de cérvix es el cuarto cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial y el cuarto que más muertes causa en el sexo femenino. Es el cáncer más incidente en mujeres en varios países, fundamentalmente en África y en algunos de ellos aún es la primera causa de muerte por cáncer56,57,166. En países con bajo nivel de desarrollo ocupa la segunda posición en incidencia y mortalidad en mujeres166,167. Igualmente se sitúa en segundo lugar como causa de muerte por cáncer en Europa del Sur en mujeres de entre 15 y 44 años92. La variabilidad en cuanto a la incidencia es enorme, desde ASIR que pueden ascender hasta los 42,7 casos por 100.000 habitantes en algunas zonas de África, a las diferencias entre los distintos países de Europa, o los 6,6 casos por 100.000 habitantes estimados para España en el año 201880,90,92,168–175. Para la población de Granada (donde se diagnosticaron 1112 casos de 1985 a 2017), la tasa de incidencia ajustada a la población europea obtenida en el periodo 2008- 2017 fue de 7,33 por 100.000 mujeres y de 5,72 si se ajusta a la población mundial, lo que la sitúa en una posición intermedia entre las registradas en el país y el resto de países del entorno. Si comparamos la ASIR-W mencionada con la registrada en otras ciudades o regiones con registro de cáncer poblacional en los periodos 2008-2010 o 2008-2012, encontramos que Navarra, La Rioja, Girona, Cuenca, Ciudad Real, Castellón, País Vasco y Albacete tuvieron cifras ligeramente más bajas, mientras que Asturias, Canarias, Mallorca, Murcia o Tarragona las tuvieron mayores que en nuestra provincia140. A nivel nacional, la estimación por REDECAN para el año 2015 fue de una ASIR-E y ASIR-W de 8,2 por y 6,3 casos por 100.000 mujeres, respectivamente132. 98 Durante los 33 años de nuestro estudio, se observó una tenue tendencia descendente en la incidencia desde 1985 a 2017 (Figura 9), menos pronunciada que la tendencia observada en otras zonas de España176, a nivel nacional177, o en Dinamarca178, Polonia179 o Estados Unidos180. Esto se puede deber en primer lugar a la incidencia tan baja que había ya en Granada para el cáncer de cérvix en 1985 en comparación con la de otras regiones o países con porcentajes de cambio anual a lo largo del tiempo más favorables que el obtenido en nuestro trabajo179,181,182; y en segundo lugar, a la implantación tardía del sistema de cribado en España. Este sistema de cribado se llevaba a cabo con carácter oportunista (aunque con cobertura alta en general)183 hasta 2014, momento en que se incluyó en la cartera común básica de servicios del Sistema Nacional de Salud77,184. Dentro de la alta cobertura de este programa, Andalucía ha sido una de las regiones con tasas más pobres de adherencia185, lo que refuerza aún más esta teoría. Quizá la baja prevalencia en los últimos años haya prevenido a las autoridades de priorizar una implantación más temprana del sistema de cribado. Al analizar el cáncer de cérvix en el periodo de 2008 a 2017 por grupos de edad (Figura 11), observamos que la mitad de los casos (50,53%) se registraron en mujeres entre 45 y 64 años, con una tasa específica de incidencia de 16 casos por 100.000 mujeres para el rango de 45 a 54 años y muy similar entre los 55 y 64. Seguramente pueda atribuirse al efecto del cribado oportunista (que con más o menos cumplimiento se ha llevado a cabo), que permite un adelanto en la edad del diagnóstico del cáncer de cérvix respecto a la edad de diagnóstico del resto de cánceres que no tienen un cribado específico (Figura 11). Esta distribución por edades se observa también en otros estudios con registros como el nuestro161,165, aunque en otros este pico de incidencia se produce incluso a edades más jóvenes74,164. La mortalidad en las mujeres con cáncer de cérvix mostró un descenso significativo, registrándose un PCA de -3,48% (IC 95%: de -5,1 a -1,8%) de 1991 a 2017 como se ve en la Figura 13. Esta tendencia parece desarrollarse de forma paralela con la leve disminución de la incidencia de este cáncer ya referida (PCA del -0,45%, IC 95%: −1.2 a 0.3%). 99 Este hallazgo puede explicarse por el programa de cribado de cáncer de cérvix, que ha demostrado la disminución de la mortalidad por esta neoplasia en Europa186 y por la inclusión de la quimioterapia dentro del arsenal terapéutico de los casos avanzados de cáncer de cuello de útero187. Parece que la inmunoterapia, podrá reducir aún más la mortalidad por este cáncer en los próximos años188. Otros trabajos (con periodos de observación menores que el estudiado en nuestro artículo) muestran porcentajes de cambio anual similares al encontrado en nuestro caso para el cáncer de cérvix, tanto en España como en el resto de países del sur de Europa168,189, sin embargo, esta tendencia es opuesta en otras zonas del mundo79 o incluso en otros países menos desarrollados de Europa173. El estudio de tendencias en mortalidad también refleja un aumento de la misma durante los primeros seis años (1985-1991), que puede deberse a la ausencia de programas de detección precoz del cáncer de cuello uterino y peor precisión de las pruebas de imagen en esos años, lo que llevaba a un diagnóstico de los casos de cáncer en estadios más avanzados con peor pronóstico; que se podría sumar a la eficacia limitada de los tratamientos en ese momento. Bossetti et al.190 reflejan la magnitud de la mortalidad del cáncer de cérvix cuando afirman, que la disminución de la mortalidad por este cáncer contribuye en sí misma a la disminución de la mortalidad global del cáncer en Europa, sobre todo entre la población femenina. En nuestro trabajo, la tasa de mortalidad ajustada a la edad y población europea es de 1,43 por 100.000 mujeres para el periodo 2008-2017 (y ajustada a la población mundial de 1,05 por 100.000), por debajo de las tasas estimadas para el país176,189,191, y al nivel de las comunicadas en países del norte y oeste de Europa80,92,168,170,174. Cuando analizamos la distribución por edades de las muertes en el cáncer de cérvix (Figura 14), notamos que, en el período más reciente analizado, más de la mitad (51,16%) de las muertes se producen en las mujeres mayores de 65 años (44 de las 86 muertes por cáncer de cérvix entre 2008 y 2017), mientras que entre los rangos de edad que mostraban mayor incidencia (45-54 y 55-64 años, Figura 11), se observan el 36,05% de las muertes. 100 Desde 1985 hasta la finalización del estudio en 2017, se detecta un aumento en la supervivencia del cáncer de cérvix en la provincia de Granada (Figura 15). En Europa, hacia el año 2000, la tendencia en supervivencia en cáncer de cérvix ya se había estabilizado o mostraba un leve aumento gracias a los programas instaurados de prevención secundaria192–194. En el año 2002, la supervivencia a un año de este cáncer en Europa era superior al 80% para mujeres de mediana edad y superior al 70% en mujeres de edad avanzada192, mientras que, el índice de supervivencia a 5 años estandarizado por edad a la población europea (5-y ASNS) en la primera década de los 2000 oscilaba entre el 60-69% para una mujer adulta193,194. No obstante, en comunidades donde las tasas de mortalidad son bajas como podría ser Granada, y dada la influencia de los programas de cribado, es posible que el dato de supervivencia no mejore más en el futuro o incluso empeore. Esto podría ser debido a que, tras la implantación de adecuados sistemas de cribado, la detección y tratamiento de las lesiones premalignas elimina los casos en estadios más precoces, con mejor supervivencia, seleccionando como influentes en el dato de supervivencia, únicamente los datos que hubieran escapado del programa de cribado, es decir, tumores más agresivos y de peor pronóstico. En nuestro análisis, durante los años 2008 a 2017, la supervivencia neta ajustada a la edad a 1, 3 y 5 años en el cáncer de cérvix fue del 86%, 71% y 67% respectivamente (Tabla 10). Estos datos están en consonancia con los reportados por países donde los sistemas de salud proporcionan un cribado del cáncer de cuello uterino y ofrecen un abordaje multimodal en el tratamiento del mismo161,164,176,194,195. Son acordes además a lo obtenido en el proyecto EUROCARE-5, donde participaron más de 116 registros de cáncer de 30 países europeos entre 2000 y 2007196. También nuestros resultados se encuentran dentro de los datos de supervivencia del cáncer de cérvix presentados para España en el informe publicado por la Red Española de Registros de Cáncer que recopiló pacientes entre 2002 y 2013 y los siguió hasta 2015 para este análisis (ASNS a 1, 3 y 5 años a nivel nacional de 84,3%, 70, 7% y 65,5% respectivamente). Este mismo estudio demostró una tendencia no significativa a la mejora de la supervivencia desde 2002 a 2013133; en nuestro caso la mejora sigue siendo sin 101 significación estadística pero es más marcada que en el informe de REDECAN al tomar desde 1985 a 2017. El dato más determinante como indicador pronóstico para la supervivencia en cáncer de cérvix es el estadio de enfermedad y la edad del paciente en el momento del diagnóstico197. Por eso los datos de supervivencia mencionados en Europa, no son comparables a los obtenidos en países con menor nivel de desarrollo, donde la mayoría de los casos diagnosticados morirán a causa del cáncer, ya que en el momento de la presentación del mismo, con frecuencia están en estadios avanzados, o las modalidades de tratamiento son limitadas198. 5.2. Cáncer de vulva La contribución relativa del cáncer de vulva supuso entre el 15,02% (de 1985 a 1997) y el 19,65% (entre 2008 a 2017) del total del cáncer anogenital, con una tendencia no significativa al alza en la incidencia y una ASIR-E que varía de 1,54 a 1,74 por 100.000 mujeres según el periodo analizado (Tabla 8 y Figura 9). Otros estudios similares han demostrado que la contribución a la carga global de cáncer anogenital por la vulva fue menor que en nuestro caso, con porcentajes que varían del 9,61% al 13,34%68,161,199. La incidencia observada en nuestra población (ASIR-E y ASIR-W en el periodo 2008-2017 de 1,74 y 1,11 por 100.000 mujeres -respectivamente-) es mayor a las observadas en series reportadas en Dinamarca199 o Corea del Sur200, similar a la de un trabajo en Polonia201 y menor que en otros países desarrollados como Japón202, Alemania203 o Noruega204. En la mayoría de estos países con tasas de incidencia ajustadas a la edad por encima de la nuestra se han observado tendencias al alza incluso con porcentajes de cambio anual mayores que el obtenido para la población de Granada (PCA +1,03%, no significativo)202–205. 102 La Figura 11 refleja que la gran mayoría de cánceres de vulva diagnosticados de 2008 a 2017 fueron en mujeres mayores de 65 años, como se ha observado en otras poblaciones en los últimos años118,206,207. En registros a nivel mundial y en varios países europeos, se describe un aumento de la incidencia en el grupo de mujeres jóvenes (<60 años) con respecto al grupo de mujeres de más edad81,203–205,207. Este dato no se detalla en las tablas de resultados de nuestro estudio, sin embargo encontramos que el aumento de incidencia que se describe en nuestro análisis, se debe al grupo de mayores de 65 años (ASIR-E que varía de 10,58 en 1985-1997 a 12,62 por 100.000 mujeres en 2008-2017), pero también al de 55-64 años (siendo el incremento para este grupo de edad de una ASIR-E de 2,27 por 100.000 mujeres en 1985-1997 a 3,36 en el periodo 2008-2017). La distribución etaria de la mortalidad ocurrió de forma paralela a la descrita para la incidencia (Figura 14). El cáncer de vulva fue también el segundo cáncer con más mortalidad del área anogenital (ASMR-E de hasta 0,59 por 100.000 en el periodo 1998- 2007, Tabla 9) y desarrolló una tendencia levemente ascendente a lo largo de estos 33 años. Esta carga contributiva en la mortalidad a los cánceres de esta área es acorde a lo esperado para 201856, al igual que la tendencia leve al alza201, aunque en algunos países cercanos como Alemania, los valores de ASMR-E son mayores que en nuestra población208. Akhtar-Danesh et al. publicaron en 2015 un análisis de supervivencia con registros de Estados Unidos (2004-2011) que corroboró las mejoras en supervivencia que hay en los últimos años. Observaron que la supervivencia a uno y dos años mejoró en todas las edades para los estadios I a III del cáncer de vulva, empeorando para aquellas mujeres que se diagnosticaban en estadio IV, sin poder demostrar relación con la edad. A pesar de la supuesta mejora y de que las mujeres diagnosticadas de cáncer en estadio IV eran menos del 12%, observaron que el exceso de mortalidad a tres años para el cáncer de vulva mostraba un leve empeoramiento debido a que la pérdida de supervivencia en ese estadio era tal que empañaba las mejoras en otros estadios209. 103 Un estudio realizado dos años después en Noruega, reafirmó el estadio tumoral como variable asociada a la supervivencia para el cáncer de vulva, pero en contra de lo descrito por el grupo americano, también encontró significación estadística para la influencia de la edad (ser mayor de 60 años respecto a los menores de esta edad obtuvo una Hazard Ratio mayor incluso que la reflejada para el estadiaje)204. Nuestro grupo (donde no realizamos el análisis por estadios o grupos de edad para la supervivencia) encontró una leve mejora desde 1985 a 2017 en la supervivencia a 5 años del cáncer de vulva, siendo la ASNS a los 5 años del 68% para el periodo 2008-2017 (Tabla 10 y Figura 15), lo que la sitúa dentro de lo estimado globalmente81 y las registradas en periodos recientes en Estados Unidos (66,6%)210 o Inglaterra (69,9%)205. En el estudio de Razzaghi et al.210, como en nuestra población, el cáncer de vulva tiene una de las supervivencias más altas a 5 años entre los cinco tipos de cáncer anogenital (en nuestro grupo, solo por detrás del cáncer de pene). 5.3. Cáncer de vagina. Es frecuente que el cáncer de vagina se asocie a una historia previa de neoplasia en el cérvix, la vulva o el endometrio. Este cáncer constituye sólo el 1-2% de los cánceres del tracto genital femenino, siendo más frecuente que sea secundario a los tumores ya referidos que en su forma primaria (se considera primario cuando han pasado más de 5 años desde el diagnóstico de uno de estos o no hay historia previa de ninguno de ellos; son sólo el 10% de las neoplasias de vagina)211,212. En nuestro análisis, el cáncer de vagina supuso la menor carga en incidencia y mortalidad para el cáncer anogenital. Estimamos entre el 2,5 y el 3,6% de la incidencia de todo el cáncer del área anogenital (proporción obtenida de la Tabla 8, se refiere a la máxima variación entre los tres periodos analizados). En otros estudios de los distintos cánceres del área anogenital esta razón es similar o menor debida en gran parte a la ínfima prevalencia de este cáncer199. 104 La Figura 9 muestra una leve disminución de la incidencia durante los 33 años analizados, si bien dada la rareza de este cáncer y el número de casos tan bajo registrado, se hace muy difícil poder detectar cambios significativos en las tendencias en este tipo de cáncer, tanto en nuestra población como para el resto de estudios que intentan describir tendencias en este cáncer68,81,162. La tasa de incidencia ajustada a la edad para la población europea en nuestro análisis osciló entre 0,22 y 0,37 por 100.000 habitantes. Estas tasas de incidencia se corresponden con las descritas en registros en Polonia (ASIR-W en 2012 de 0,21 por 100.000 habitantes frente a 0,17 por 100.000 habitantes en nuestro estudio para el mismo año)201. Mientras, la incidencia descrita en Escocia164, el sudeste de Inglaterra165 o en Corea del Sur200 fue ligeramente superior a la encontrada en nuestro caso. El cáncer de vagina afectó casi exclusivamente a mujeres de más de 65 años (Figura 11). En dicha franja etaria es donde la tasa de mortalidad es mayor (Figura 14), tal y como se ha reportado en estudios similares122,164. Se describió una clara elevación de la mortalidad para este tipo de cáncer, sobre todo durante el último decenio analizado (Tabla 9 y Figura 13). Igual que ocurre con las tasas de incidencia, las tasas de mortalidad en el estudio de Banas et al.201 en Polonia son acordes a las de nuestro análisis (obtuvimos ASMR-E entre 0,09 y 0,16), aunque su tendencia en mortalidad fue negativa entre los años 1999 a 2012. No obstante, la tasa de mortalidad estimada en 2018 a nivel mundial56 es discretamente más alta, con ASMR-W de 0,2 por 100.000 habitantes. A pesar de ello, la carga relativa de mortalidad para el cáncer de vagina en el global de los del área anogenital es, como la de su incidencia, la menor de los 5 cánceres estudiados. A pesar de que la supervivencia neta ajusta a la edad a los 5 años experimentó una mínima mejora a lo largo de los 33 años del registro (Figura 15), la supervivencia actual en nuestra población en cáncer de vagina fue de las más bajas de los cánceres analizados, por debajo a las descritas por Razzaghi et al. en EEUU210 o Bertoli et al. en Dinamarca122 donde aumenta de forma significativa en los últimos años. 111 centralización en el tratamiento unido a los pocos avances terapéuticos durante los años del estudio238. 5.6. Cáncer atribuible al Virus del Papiloma Humano De forma general, la estimación de las fracciones atribuibles y del número de casos de cáncer en los que el virus está implicado es relativamente fiable para el VPH en comparación con otros agentes infecciosos. Esto se debe a la precisión de los métodos para aislarlo y a la contribución relativa tan predominante del cáncer de cérvix, que presenta cierta facilidad para su diagnóstico y para el que el VPH es el responsable en la inmensa mayoría de casos. Al examinar dos trabajos recientes en China79,214 que analizan proporciones de casos atribuibles al virus para el cáncer anogenital, apreciamos que tomaron las FAs principalmente de los trabajos a nivel internacional publicados hasta el momento60,95,150 y de algunas estimaciones a nivel local. La única diferencia notable entre las FAs que aplicamos nosotros y las de De Martel et al. (que son también las aplicadas por estos trabajos en China), es en la fracción atribuible para el cáncer de pene (FA para pene en su caso 51% VS 27,7% en nuestro estudio). En otros estudios en países europeos62,162, las proporciones para atribuir carga al VPH se toman de artículos específicos para cada localización de cáncer159,239–241, todos ellos provenientes del Instituto Catalán de Oncología (ICO) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP). Estas mismas instituciones y mismos autores son las que posteriormente publicaron el estudio del cual nosotros obtuvimos las fracciones atribuibles. De cualquier forma, las variaciones entre las FAs que ellos aplican y las nuestras son escasas. Por último, un artículo estadounidense126 que trabaja con datos de cáncer anogenital, toma las fracciones atribuibles de otra publicación que aísla el DNA de VPH en más de 2000 muestras de ese mismo país106. En este caso, sí se observan variaciones entre las FAs que aplican a los cánceres de vulva y pene (no existiendo grandes 112 diferencias para el resto de localizaciones), generando una mayor proporción de casos atribuibles al VPH (FA para vulva: 69% VS 24,6% en nuestro análisis; FA para pene: 63% VS 27,7%). Seguramente para estas localizaciones, las fracciones atribuibles estarían en un punto intermedio entre los valores calculados por Saraiya et al.106 en Estados Unidos y los adoptados por de Sanjosé et al.26 (que aplicamos en nuestro análisis). Por ejemplo, en el caso de la vulva, en abundantes publicaciones se toma una FA en torno al 25%60,241. Seguramente esta proporción sea mayor debido a la modificación de los patrones de las relaciones sexuales, que lleva a un aumento de prevalencia de infección en los cánceres de mujeres más jóvenes en países desarrollados81,204,242. Sin perder de vista que el desarrollo de este cáncer se ve influido y tal vez potenciado por otros factores como el tabaco203. Por el otro lado, en el propio trabajo de Saraiya et al.106 se encontraron diferencias significativas en la prevalencia del virus entre las muestras de cáncer de vulva de diferentes edades. La prevalencia del VPH para el grupo de mayores de 65 años (donde se da la mayoría de los casos incidentes de este cáncer) fue la menor en comparación con edades más jóvenes. En la otra localización donde encontramos diferencias fue en el pene. Aquí también parece que nuevamente es probable que el valor para la fracción atribuible sea intermedio entre los adoptados por los estudios que mencionamos. Esto seguramente sea debido a la diferente asociación del VPH a cada tipo histológico de cáncer de pene, siendo muy alta para los tipos verrugoso y basaloide mientras que es más baja para otros subtipos107,159,232. De hecho, en referencia a esto, en un estudio de prevalencia del VPH a nivel mundial con muestras de cáncer de pene por subtipos, cuando ponderaba el peso de la fracción atribuible por tipo histológico, su valor descendía del 47% al 39%243. Dentro de los datos de los que disponíamos para el cáncer de pene no se encontraba la subdivisión por tipo histológico, por lo que este dato no se tuvo en cuenta para nuestro análisis. 113 Como ya se detalló en el apartado de Material y Métodos de este documento, para nuestro análisis tomamos las fracciones atribuibles que obtuvieron SanJosé et al.26 al aislar el virus en un gran número de muestras de las diferentes localizaciones provenientes de 50 países. Aplicando dichas FAs a nuestra población, de los 687 casos incidentes de cáncer anogenital desde 2008 a 2017, pudimos estimar que 506 casos fueron atribuibles al VPH (Tabla 12). De la misma forma, según los datos obtenidos en la Tabla 13, 118 personas habrían muerto por el virus de entre los 166 fallecidos por cáncer anogenital. De la Tabla 12 también se desprende que el 74,56% de los casos atribuibles al VPH son casos de cáncer de cérvix, una proporción aún más marcada de lo que se observaba sin aplicar las fracciones atribuibles (55% de todo el cáncer anogenital para el periodo 2008-2017). Esto es en parte, porque consideramos el virus como causa necesaria para el desarrollo de un cáncer de cérvix. Algunos grupos asumen que el virus es el responsable del 100% de los casos como hicimos en nuestro análisis54,60,62,162, mientras que otros toman FAs que varían entre 89,6% y 97,4%79,126,214. No obstante, la proporción de cáncer de cérvix atribuible al VPH respecto al total de cáncer anogenital atribuible al virus, varía entre estos mismos estudios con FAs para cérvix distinta del 100%. Como cualquier fracción atribuible, se ve más influenciada por la proporción inicial de casos incidentes de cáncer de cérvix respecto al total de casos incidentes de cáncer anogenital, que por las pequeñas variaciones de la FA aplicada. Como ya se ha comentado previamente en esta discusión, una vez que aplicamos las FA, la contribución relativa de cada localización al total de cáncer anogenital cambia notablemente (Tabla 12). Si nos fijamos en los últimos diez años, la contribución relativa de cada localización al total de casos incidentes fue de mayor a menor: cérvix, vulva, pene, ano y vagina. Al calcular el número de casos que serían atribuibles al virus (después de aplicar las FAs), esta contribución varía siendo de mayor a menor: cérvix, ano, vulva, pene y vagina. Este fenómeno tras aplicar las FAs también se observa en poblaciones con una 114 contribución relativa del cáncer de ano más baja62,162 en comparación con otras zonas del mundo donde el cáncer de ano es directamente el segundo después del cérvix en carga de cáncer anogenital126. Este hecho y al observar los datos de la Tabla 12 en relación con los casos prevenibles por la vacuna, nos llevan a pensar que el cáncer de cérvix y el cáncer de ano serían sin duda los que más redujesen su carga tras una correcta implantación de la vacunación en nuestra población (más del 86% de los casos prevenibles de cáncer anogenital entre las dos localizaciones). Teniendo en cuenta el total de casos (y los datos comentados en Resultados sobre el reparto por sexos para el cáncer de ano), un 10,87% de los casos atribuibles al virus se produjeron en varones durante la década de 2008 a 2017 (55 de los 506 casos). Como regla general, en los estudios que incluyen las mismas localizaciones de cáncer anogenital que en nuestro análisis, este porcentaje es menor conforme la contribución relativa del cáncer de cérvix al global de cáncer anogenital es mayor. Así, en Estados Unidos126 con tendencias a la baja para el cérvix y al alza en cáncer de ano, se observa que más de un 13% de los casos atribuibles al virus durante los años 2012 a 2016 se dieron en varones. Mientras que en la estimación a nivel global con los datos del 2018, sólo un 4,36% del cáncer anogenital atribuible al VPH se produce en hombres54. Tomando únicamente los casos de cáncer no cervical de la Tabla 12, la proporción entre sexos tendió a igualarse al eliminar los casos de cáncer de cuello de útero. A pesar de ello, continuó siendo mayor el porcentaje de mujeres con cáncer no cervical atribuible al virus: 57,3% en mujeres versus 42,6% en varones. Sólo en los estudios que tenían mayores proporciones de cáncer de cérvix con respecto al total de cáncer anogenital79,214, esta relación se hizo mayor para hombres que para mujeres al analizar el cáncer no cervical. De la Tabla 13 obtuvimos que el 73% de las muertes atribuibles al VPH las produjo el cáncer de cérvix y que el 90,7% de las muertes atribuibles al virus fueron en mujeres (107 de 118 muertes). 115 Si tenemos en cuenta el cáncer anogenital no cervical, el 65,6% de los fallecimientos continuaron ocurriendo en mujeres (sólo 11 de las 32 muertes por cáncer anogenital no cervical se dieron en hombres). Los artículos de Lu et al.79 y Duan et al.214 evidenciaron porcentajes de contribución relativa de las muertes por cáncer de cérvix al total de muertes por cáncer anogenital mayores que en nuestro análisis (en torno al 87%). A su vez, la mortalidad en mujeres por estos cánceres atribuible al VPH fue cercana al 93% para ambos estudios. De forma análoga a lo que ocurría con la incidencia, al eliminar el cáncer de cérvix, la proporción de muertes por cáncer atribuible a este virus fue levemente mayor en hombres que en mujeres. En esta tesis, sólo se han analizado los datos referentes a los cánceres anogenitales. Sin embargo, los cánceres de cabeza y cuello supusieron un número mayor de casos nuevos en la provincia de Granada que el cáncer anogenital durante los 33 años de estudio. Pero a pesar de ello, dadas las fracciones atribuibles a los HNC en la literatura26,54,151, el porcentaje de casos atribuibles al VPH es mucho menor al del cáncer anogenital. 5.7. Cáncer anogenital potencialmente prevenible con la vacunación. A partir de los años cincuenta a nivel global y unos años más tarde en España, han habido cambios muy importantes en los factores de riesgo para el desarrollo de un cáncer escamoso anogenital244–246. Entre ellos, se encuentran cambios en los comportamientos sexuales (aumento del número de parejas sexuales a lo largo de la vida y la juventud, adelantamiento de la edad de inicio de las relaciones sexuales y normalización del coito anal receptivo) y el surgimiento de la epidemia de VIH (especialmente en hombres que tienen sexo con hombres)52,247. 116 De forma más concreta, en nuestro país ha aumentado el rango de años en el que los adolescentes son sexualmente activos, ya que la edad de la primera relación sexual ha disminuido de 17,5 años para los adultos jóvenes que ahora tienen entre 22 y 25 años a 15,5 años para los adolescentes que ahora tienen entre 16 y 18 años. A esto se suma una pérdida considerable de la preocupación por la transmisión de infecciones de transmisión sexual (ITS), que conduce precisamente a un aumento de estas ITS entre los más jóvenes248. A pesar de todo lo anterior, hoy en día se llevan a cabo campañas para la concienciación sobre la transmisión de este virus y, sobre todo, tienen lugar planes de vacunación contra el VPH cada vez más definidos. A nivel regional, en Andalucía hoy en día se considera obligatoria y se financia Gardasil9® en niños y niñas de 12 años (también se incluyen algunas vacunaciones de rescates y grupos de riesgo fuera de esta edad), estando incluida en el calendario de vacunación. Actualmente se considera la pauta de vacunación completa una única dosis de la vacuna nonavalente249. Sin embargo, la tasa de vacunación en nuestra comunidad fue de las más bajas a nivel nacional aún en los últimos años del estudio (del 63,3% en 2016 y del 72,97% en 2017), ambas muy por debajo de la media nacional para esos años84,250. Los chicos de 12 años son incluidos para la vacunación contra el VPH en el año 2023 con la misma pauta que a las chicas de 12 años. La novedad de 2024 para la vacuna del VPH ha sido la administración de una única dosis de la vacuna nonavalente (hasta entonces se consideraba la posología en 2 y 3 dosis para los diferentes tipos de vacunas bi, cuadri o nonavalente). Las lesiones premalignas (susceptibles de ser prevenidas con la vacunación) tardan en evolucionar entre 10 y 20 años hasta que se convierten en neoplasias. Por lo que, en el supuesto de que la vacunación estuviera ya bien instaurada en nuestra población, sería demasiado pronto para poder percibir sus resultados en tan pocos años. Todos estos datos nos llevan a asumir que con mucha probabilidad la vacunación es un factor que no tuvo influencia en el desarrollo de las tendencias en nuestra población durante los años que duró el estudio. Por eso todos los cálculos que presentamos a continuación son estimaciones que asumen una adecuada cobertura de vacunación y un 117 efecto a largo plazo de la vacuna que resultara útil para todos los órganos de localización anogenital. Estimamos la proporción de cáncer prevenible con la vacuna respecto al total de cánceres atribuibles al VPH durante la última década, Tabla 12. Así, dentro de la proporción de cáncer que se atribuye al virus, el 89.9% del cáncer de cérvix, el 96.7% del cáncer de ano, el 91,3% del cáncer de pene, el 93,9% del cáncer de vulva y el 83,3% del cáncer de vagina son debidos a los genotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. Estas fracciones prevenibles para el cáncer de cérvix y ano son prácticamente las mismas que reflejan De Martel et al. a nivel internacional60, Hansen et al. en Noruega162 o Senkomago et al. en Estados Unidos126. En el caso del pene y vulva y vagina es probable que el menor número de casos en nuestra población de estudio altere estas proporciones (en nuestro caso fueron ligeramente más altas que en los trabajos referidos). Merece la pena destacar que, en la provincia de Granada, el 90,9% de los casos de cáncer anogenital atribuibles al VPH podría ser prevenido con la vacuna nonavalente según nuestras estimaciones (460 casos de los 506 casos atribuibles al virus en los últimos 10 años del estudio). Este dato se encuentra en el límite superior de lo esperable de manera global60 y en consonancia con la proporción de casos prevenible que se obtiene de los datos de Estados Unidos entre 2012 y 2016 (91,55%)126. Es muy similar a la estimación realizada de esta proporción para Europa con datos de 2015 tomados de la IARC y Eurostat251. Paralelamente, el 90,7% de las muertes por cáncer atribuible al virus se evitarían con la vacuna para los 9 genotipos (107 de los 118 fallecimientos). También podemos estimar que un 88,7% del total de los cánceres anogenitales que se evitarían con la vacuna nonavalente serían en mujeres (sólo 52 de los 460 casos evitables serían en hombres). Similar es el dato que se obtiene de las tablas del trabajo de Senkomago et al.126, con un 86,67% de casos evitables por la vacuna en mujeres. Este porcentaje es aún mayor en el análisis para 2015 con los datos de los registros noruegos (donde el 93,6% de los cánceres anogenitales atribuibles a los genotipos de la vacuna nonavalente se dieron en mujeres)162. Para nuestra población, se ahorrarían el 90,65% de las muertes por cáncer atribuible al virus si asumimos que se prevendrían con la vacuna nonavalente (Tabla 13). 118 5.8. Limitaciones y puntos fuertes de nuestro trabajo Hasta donde nosotros hemos podido saber, existen abundantes artículos en la literatura que obtienen tasas de incidencia, mortalidad y/o supervivencia en relación con algún cáncer de localización anogenital. Incluso algunos que engloban la totalidad de éstos junto con datos de cáncer de cabeza y cuello. Existen también estudios que incluyen tendencias a lo largo del tiempo para dichas tasas en algunas de estas neoplasias. Pero son más bien escasos los trabajos que, como el que presentamos, engloben valores de tasas de incidencia, mortalidad y supervivencia, con sus tendencias a lo largo de un periodo de tiempo tan amplio como 33 años. Menos aún que además estimen fracciones atribuibles de esos cánceres para conocer de una forma más precisa qué porcentaje de los mismos son achacables al Virus del Papiloma Humano o que proporción podría ser prevenible con una adecuada vacunación. Desde luego, en nuestro conocimiento tras la búsqueda bibliográfica exhaustiva llevada a cabo para la realización de esta tesis, no existe ninguna publicación similar a la nuestra en la que se abarquen todos estos análisis para una misma población. A esto hay que sumar la gran fortaleza de la que nace nuestro estudio, que es contar con los datos del Registro del Cáncer de Granada para cinco localizaciones de cáncer diferentes. Esto ha permitido la creación de un estudio de base poblacional de las dimensiones presentadas, con datos completamente fiables y representativos y que incluye pacientes desde 1985 hasta 2017. Es también, hasta donde conocemos, el primer estudio que esclarece datos acerca de la carga del Virus del Papiloma Humano de una forma tan concreta en la provincia de Granada. No obstante, hay ciertas limitaciones a tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados de nuestro trabajo. La primera de ellas se deriva del tipo de cánceres analizados y de la población de estudio. La mayoría de las neoplasias incluidas en nuestro trabajo son poco prevalentes (a excepción del cuello de útero), a lo que se suma que la población de la que el RCG toma sus datos es relativamente pequeña (930.000 habitantes). 119 Esto puede provocar que no alcanzáramos el número de casos necesarios para demostrar significación estadística en alguno de los análisis, aumentando la probabilidad de incurrir en un error tipo 2 (no encontrar diferencias estadísticamente significativas cuando sí existen). Además, tiene el valor de ser un estudio poblacional, pero la limitación de que los últimos datos de incidencia corresponden al año 2017, y no al 2023, por el trabajo exhaustivo que hacen los registros de cáncer. Son muchos los factores que influyen además del Virus del Papiloma en el desarrollo de cada una de las neoplasias analizadas. Al margen de los factores de riesgo específicos para cada localización, son comunes a todos ellos el nivel sociocultural de la población que a su vez influye en las conductas sexuales252 y el haber padecido una neoplasia relacionada con el VPH previamente253–255. A todo lo anterior, hay que sumar las variaciones en la incidencia de estos cánceres en función de la prevalencia de infección del virus en una determinada población95,256,257. Haber realizado un análisis multivariante de estas características para tantos factores distintos (muchos mencionados a lo largo del texto) en cada una de las cinco localizaciones incluidas, habría generado un conjunto de datos y cifras excesivamente amplio. Esto hubiera limitado la obtención de mensajes directos y tendencias generales de nuestra población como las que presentamos. Otra de las circunstancias a tener en cuenta es la diferente prevalencia del virus según el tipo histológico de cáncer en cada órgano. En el caso del cérvix, aunque algunos estudios evidencian un porcentaje pequeño de casos de cáncer de cuello uterino sin identificar ADN del virus106,258, en salud pública es útil manejar la aproximación del 100% para el cáncer de cérvix60. A la hora de realizar las estimaciones, asumimos que todos los cánceres de cérvix, ano, vulva, vagina y pene eran cánceres escamosos (que son los que de forma general están asociados al VPH). Por esta parte, puede que la carga real del VPH sea algo menor a la estimada ya que hemos tomado el total del cáncer para cada localización anatómica, incluyendo otros subtipos que pueden no tener tanta relación con el Virus del Papiloma Humano. Pensamos que esta imprecisión se corrige al aplicar las fracciones atribuibles 120 de Sanjosé et al. ya que toman las muestras y realizan sus cálculos sobre especímenes de cáncer que no son en su totalidad cánceres escamosos26. Igualmente somos conscientes de que sólo tomamos los casos de cáncer establecido. Seguramente muchas lesiones invasivas de alto grado (precancerosas) en las localizaciones estudiadas, también tengan relación con el VPH. En nuestro caso, sólo realizamos el estudio sobre neoplasias invasivas, que constan en el RCG, de la misma forma que en muchos de los registros similares al nuestro y que publican sus estudios sobre la carga viral sin tener en cuenta estas lesiones preneoplásicas. De manera que, por esta parte, es probable que infraestimemos la carga del VPH como factor de riesgo para cáncer en nuestra población. Nuestro análisis se trata de un estudio observacional, donde obtenemos tendencias para las tasas calculadas. Por tanto, no podemos asegurar la causa de estos cambios y menos aún asumir una causa para las diferencias con otros estudios que obtienen datos similares. Estas comparaciones sí son adecuadas al estandarizar las tasas por edad y a una población, tal y como obtuvimos en los datos de incidencia, mortalidad y supervivencia utilizados en la discusión para cada localización de cáncer. Como se expone, el mejor dato para comparar es la ASIR y la ASMR, ya que las fracciones atribuibles se ven muy afectadas por el denominador, es decir, la incidencia total del cáncer. De manera que, para la carga atribuible al VPH calculada con dichas FAs, los datos no deberían ser comparables con zonas de incidencia que presenten mucha diferencia respecto a la nuestra. En referencia a las fracciones atribuibles al VPH, no es banal la incertidumbre en torno al valor exacto de las mismas para cada tipo específico de cáncer en los distintos órganos. Concretamente ocurre para todas las localizaciones excepto el cérvix, ya que son tumores relativamente raros y menos estudiados (a lo que añadimos la etiología multifactorial y factores de riesgo adicionales al VPH). De esta forma, se ve reducida la precisión de las estimaciones de los casos de cáncer o de muerte atribuibles al virus y prevenibles mediante la vacunación. En esta misma línea, la aplicación de FAs provenientes de la literatura internacional a nuestros datos regionales o locales es otra limitación que asumimos. Esto 127 128 7. BIBLIOGRAFÍA. 1. Zur Hausen, H; Meinhof, W; Scheiber WBG. Attempts To Detect Virus-Specific DNA in Human Tumors I. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus. Int J Cancer. 1974;13:650-656. 2. de Villiers EM, Gissmann L, zur Hausen H. Molecular cloning of viral DNA from human genital warts. J Virol. 1981;40(3):932-935. doi:10.1128/jvi.40.3.932- 935.1981 3. Durst M, Gissmann L, Ikenberg H, Zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80(12 I):3812-3815. doi:10.1073/pnas.80.12.3812 4. 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