Historia del Alzheimer. Origen y evolución del tratamiento

Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Historia del Alzheimer. Origen y Evoluci´on del Tratamiento Francisco Godoy Rodr´ıguez Universidad de Sevilla Facultad de Farmacia Grado en Farmacia Trabajo de Fin de Grado de Car´acter Bibliogr´afico Historia del Alzheimer. Origen y Evoluci´on del Tratamiento Departamento de Farmacia y Tecnolog ´ ıa Farmac´ eutica Autor: Francisco Godoy Rodr´ıguez Tutora: Roc´ıo Ru´ız Altaba Junio de 2024, Sevilla 1 Resumen La enfermedad de Alzheimer, descubierta por el psiquiatra y neur´ologo alem´an Alois Alzheimer, es una de las patolog´ıas neurodegenerativas m´as comunes y devastadoras del siglo XXI. El coste social, econ´omico y humano que supone el Alzheimer es realmente preocupante, as´ı como las previsiones de aumento de su incidencia en los a˜nos venideros. Este trabajo plantea una visi´on hol´ıstica de la enfermedad, creando una l´ınea temporal ordenada la cual se apoya en los art´ıculos originales que supusieron importantes hitos en el entendimiento del Alzheimer y en el resto del material bibliogr´afico recopilado. Desde que Alois Alzheimer, describiendo el caso de Auguste Deter, definiese por primera vez la sintomatolog´ıa e histopatolog´ıa de la enfermedad hom´onima hasta hoy, la manera de entender esta patolog´ıa ha variado considerablemente. La indiferencia de las primeras d´ecadas tras su descubrimiento dio paso a un creciente inter´es. Desde entonces la enfermedad ha permanecido dentro del foco de la investigaci´on cient´ıfica siendo uno de los principales retos el conocer con exactitud su fisiopatolog´ıa. Durante estos a˜nos se han planteado distintas hip´otesis etiol´ogicas, las cuales han ido en consonancia con los tratamientos propuestos para tratarlo. A pesar de que los avances en el conocimiento de esta enfermedad han sido notables en los ´ultimos a˜nos, a´un quedan muchas inc´ognitas por resolver. Es por ello que a d´ıa de hoy sigue sin haber un tratamiento que detenga el progreso de la enfermedad. La ´unica terapia farmacol´ogica existente es sintom´atica y de eficacia limitada. Pese a este hecho, cada a˜no sigue habiendo nuevos e importantes hallazgos de los que se har´a eco en este trabajo y que dejan vislumbrar un futuro prometedor en la lucha contra el Alzheimer. Palabras clave: Historia del Alzheimer, Auguste Deter, demencia, p´eptidos β-amiloide, etiolog´ıa. 2 ´ Indice 1. Introducci´on 4 2. Objetivos de la revisi´on 5 3. Metodolog´ıa 6 4. Resultados y discusi´on 6 4.1. Perspectiva hist´orica del estudio de las enfermedades mentales . . . . . . . . 6 4.2. Alois Alzheimer: trayectoria cient´ıfica y el caso de Auguste Deter . . . . . . 8 4.3. Estudios posteriores sobre la enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 4.4. Clasificaci´on actual del Alzheimer dentro de las demencias y diagn´ostico. . . 15 4.5. Fisiopatolog´ıa del Alzheimer y relaci´on con la evoluci´on del tratamiento . . 16 4.5.1. Histopatolog´ıa y alteraciones neuroqu´ımicas en el Alzheimer . . . . . 16 4.5.2. Hip´otesis etiol´ogicas del Alzheimer y evoluci´on del tratamiento . . . 18 Terapia relacionada con el d´eficit de actividad colin´ergica . . . . . . 18 Terapia relacionada con la excitotoxicidad . . . . . . . . . . . . . . . 20 Terapia basada en la hip´otesis amiloide . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Terapia basada en la hip´otesis de la prote´ına tau . . . . . . . . . . . 24 Terapia basada en la hip´otesis inflamatoria . . . . . . . . . . . . . . 24 Terapia no farmacol´ogica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Los h´abitos de vida en la prevenci´on del Alzheimer . . . . . . . . . . 26 4.6. Perspectivasfuturas ............................... 27 5. Conclusiones 29 6. Bibliograf´ıa 31 3 1. Introducci´on “Hijo m´ıo, s´e constante en honrar a tu padre, no lo abandones mientras vivas; aunque su mente le falle, ten indulgencia.” (Antiguo Testamento: Eclesi´astico 3:12-13). Desde tiempos b´ıblicos las demencias y las enfermedades neurodegenerativas conviven con el ser humano (Bondi et al., 2017). Sorprende, pese a tan extensa coexistencia, que el conocimiento de estas enfermedades no haya sido considerado desde un punto de vista cl´ınico hasta hace poco m´as de cien a˜nos. M´as concretamente, la enfermedad de Alzheimer, que se tratar´a en profundidad en este trabajo, apareci´o en la literatura cient´ıfica en 1907. Momento en el cual el cient´ıfico alem´an Alois Alzheimer publica de forma detallada el caso de su paciente, Auguste Deter (S´anchez, 2020). Desde entonces, la importancia de esta enfermedad ha aumentado exponencialmente, siendo uno de los grandes retos de la neurociencia comprender las manifestaciones cl´ınicas de las demencias y relacionarlas con la patolog´ıa cerebral subyacente (Bondi et al., 2017). Para entender este inter´es, se har´a eco a continuaci´on de ciertos datos que nos ayudar´an a situarnos en contexto. El Alzheimer es la causa m´as com´un de deterioro cognitivo en individuos mayores de 65 a˜nos y la sexta causa de muerte en los Estados Unidos (Atri, 2019). Esta enfermedad est´a intr´ınsecamente relacionada con la edad, afecta por igual a todo tipo de razas y grupos ´etnicos y es ligeramente m´as com´un en mujeres que en hombres, incluso teniendo en cuenta la mayor longevidad de estas ´ultimas (Selkoe y Lansbury, 1999). Si a este hecho le sumamos una poblaci´on cada vez m´as envejecida, el resultado son una serie de consecuencias fatales a muchos niveles. La m´as evidente es el enorme coste econ´omico que esto supone. Solo en Estados Unidos, en 2015, los gastos sociales se estimaron en m´as de quinientos mil millones de d´olares, con una perspectiva de aumento en los pr´oximos a˜nos (El-Hayek et al., 2019). No menos importante es el inmenso sufrimiento que, tanto el paciente como su c´ırculo cercano enfrentan cuando se diagnostica esta enfermedad. La constante preocupaci´on, el plantear y acomodar una vida nueva dedicada al cuidado y atenci´on del enfermo, el aislamiento social y en la mayor´ıa de casos, la falta de experiencia m´edica de los allegados del ser querido provocan la aparici´on de cuadros depresivos, as´ı como una marcada disminuci´on en la calidad de vida de todos los involucrados (Grabher, 2018). Una vez comprendida la vigencia e importancia de la enfermedad de Alzheimer, pasaremos ahora a atender aspectos m´as t´ecnicos. Para ello empezaremos por lo m´as b´asico. El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa. Estas patolog´ıas se caracterizan por una 4 atrofia neuronal progresiva e irreversible (Dugger y Dickinson, 2017). Tras numerosos a˜nos de investigaci´on e infinidad de autopsias cerebrales realizadas en pacientes con Alzheimer, se han establecido una serie de alteraciones histol´ogicas, signos y s´ıntomas que diferencian a esta patolog´ıa del resto de demencias. A nivel histol´ogico, la enfermedad se caracteriza por la aparici´on de placas seniles de prote´ına β-amiloide acompa˜nadas de c´elulas gliales reactivas, as´ı como por la presencia de ovillos neurofibrilares formados por prote´ına tau hiperfosforilada (Bondi et al., 2017). Por otra parte, varios art´ıculos han estudiado la influencia de la gen´etica en el desarrollo de esta patolog´ıa. A´un as´ı, a d´ıa de hoy a´un no se tiene clara la etiolog´ıa exacta de la enfermedad. En cuanto a los s´ıntomas cl´ınicos, destaca la amnesia como el m´as temprano de ellos. A este le siguen otros tales como problemas con el lenguaje, desorientaci´on de tiempo y lugar, cambios en la personalidad, dificultad para llevar a cabo tareas familiares y en general un deterioro cognitivo que se hace m´as evidente conforme pasa el tiempo (Martinez, 2009). Una detecci´on r´apida de estos s´ıntomas es clave para elaborar un diagn´ostico precoz y mejorar as´ı las expectativas en materia de calidad de vida, tanto del paciente como de sus seres queridos (Grabher, 2018). Tantos a˜nos de estudio y esfuerzos est´an encaminados a una mejor comprensi´on de la enfermedad, con la esperanza de que este conocimiento desemboque en un tratamiento eficaz de esta dolencia. El cual, si bien ha ido variando a lo largo de los a˜nos a la par de las distintas hip´otesis fisiopatol´ogicas sobre su origen, no ha terminado de ser realmente efectivo en ning´un momento de la historia. En este trabajo, mediante una revisi´on bibliogr´afica de la literatura escrita a prop´osi- to de esta enfermedad, se dar´a una perspectiva hist´orica de la misma. Desde su primer diagn´ostico hasta nuestros d´ıas, pasando por las diferentes estrategias terap´euticas que se han planteado a lo largo de las d´ecadas posteriores a su descubrimiento. 2. Objetivos de la revisi´on A trav´es de un repaso hist´orico basado en una b´usqueda bibliogr´afica sobre la enfermedad de Alzheimer, buscamos dar una visi´on global y ordenada sobre ella. Desde su origen hasta los distintos tratamientos que se han planteado para tratarla. Teniendo en cuenta este objetivo, profundizaremos en los siguientes temas: Describir los antecedentes hist´oricos sobre el estudio de las enfermedades mentales a lo largo de la historia. Datar en el tiempo los acontecimientos m´as relevantes sobre la vida de Alois Alzhei- 5 mer, as´ı como el contexto hist´orico en el que el cient´ıfico desarroll´o su trabajo. Estudiar el caso de Auguste Deter, c´omo se diagnostic´o por primera vez la enfermedad y qu´e acercamiento terap´eutico se utiliz´o con ella. A partir de este primer diagn´ostico, examinar el desarrollo hist´orico de la enfermedad y c´omo a su vez se separa de otro tipo de demencias. Revisar la posible etiolog´ıa de la enfermedad y relacionarla con la evoluci´on de los distintos tratamientos. Asimismo, comentar el manejo no farmacol´ogico del Alzheimer y el impacto de los h´abitos de vida en su prevalencia. Establecer las nuevas perspectivas terap´euticas que la investigaci´on cient´ıfica est´a comenzando a desarrollar para los pr´oximos a˜nos. 3. Metodolog´ıa Esta revisi´on bibliogr´afica se ha basado en una b´usqueda exhaustiva de la informaci´on disponible a este respecto desde la publicaci´on original de Alois Alzheimer en 1907 hasta la actualidad. La b´usqueda de literatura cient´ıfica se desarroll´o principalmente en la base de datos PubMed, as´ı como en la herramienta de Google: Google Scholar. Otra gran fuente de informaci´on ha sido el cat´alogo FAMA de la Biblioteca de la Universidad de Sevilla. Para ello, primeramente se us´o como motor de b´usqueda un filtro por palabras clave, tales como: Alzheimer‘s disease,History of dementia,Alzheimer’s therapy oHistory of Alzheimer, lo que permiti´o obtener una bibliograf´ıa de base con la que empezar a trabajar. Esta base tuvo una doble funci´on, una de asesoramiento sobre el tema tratado y otra como fuente de referencias para acotar la b´usqueda y as´ı recabar informaci´on m´as espec´ıfica. En cuanto a la selecci´on de art´ıculos, se ha procurado combinar art´ıculos originales, que en su d´ıa supusieron hitos en el entendimiento y la terap´eutica de la enfermedad de Alzheimer, con informaci´on actualizada hasta 2024. Por otra parte, se ha utilizado el software de ilustraci´on e imagen cient´ıfica BioRender (BioRender.com) para la realizaci´on de tres de las figuras del trabajo. 4. Resultados y discusi´on 4.1. Perspectiva hist´orica del estudio de las enfermedades mentales Durante milenios, desentra˜nar la mente humana ha sido un verdadero reto para nuestra especie. Desde las teor´ıas cardiocentristas, que atribu´ıan al coraz´on las funciones del pen- 6 samiento, comunicaci´on y razonamiento, tan ampliamente aceptadas en la antig¨uedad, hasta las primeras hip´otesis cerebrocentristas pasar´an siglos. ´ Estas ´ultimas, empiezan a tomar relevancia en el siglo VI a.C., cuando Alcme´on de Crotona, disc´ıpulo de la escuela pitag´orica, realizando disecciones anat´omicas en animales, descubri´o dos canales que conectaban la parte posterior de los ojos con el cerebro. A estos canales, que no eran otra cosa que los nervios ´opticos, los llam´o poroi y supuso que deb´ıan existir poroi similares en los o´ıdos, en la nariz y en la lengua que conectaran con el cerebro (Wickens, 2015). M´as tarde, Hip´ocrates de Cos (c. 460-370 a. C.), padre de la Medicina, considerar´ıa al cerebro como el ´organo de las sensaciones y del intelecto, y as´ı lo refleja en su libro Sobre la enfermedad sagrada: “Los hombres deben saber que los placeres, las alegr´ıas, la risa y las diversiones as´ı como tambi´en las penas, las aflicciones y las inquietudes no se localizan en ning´un otro ´organo sino en el cerebro. Gracias especialmente a ´el, pensamos, vemos, o´ımos y distinguimos lo feo de lo hermoso, lo malo de lo bueno, lo agradable de lo desagradable.” (S´anchez, 2020; Wickens, 2015). Un siglo despu´es, Galeno de P´ergamo (c. 131-200 a.C.) asentar´ıa esta teor´ıa gracias a sus estudios anat´omicos en animales y a la observaci´on de las lesiones en los gladiadores. Estos estudios, recogidos en una serie de tratados m´edicos en los que se atribu´ıan al cerebro funciones sensitivo-motoras, se convertir´ıan en dogma durante la Edad Media. Por otro lado, la sempiterna separaci´on entre la salud mental y corporal, cuyos or´ıgenes filos´oficos se podr´ıan atribuir a Descartes (1596-1650), no ayud´o a la investigaci´on a este respecto. As´ı, todo lo corporal tendr´ıa una base org´anica y merecer´ıa la preocupaci´on de los m´edicos y la medicina, mientras que la enfermedad mental, estigmatizada, ser´ıa atribuida a una base moral o espiritual y de ella se ocuparon hist´oricamente sanadores, chamanes, cl´erigos y la religi´on en general (Bear et al., 2020). Habr´a que hacer una elipsis temporal hasta finales del s. XIX y principios del s.XX, donde se podr´ıa atribuir alg´un progreso a las tendencias psicosociales, las cuales ten´ıan cierta base neurobiol´ogica, abanderadas por Sigmund Freud y B.F. Skinner. Durante esta ´epoca se produjo un enorme ´exito en los primeros diagn´osticos y tratamientos biol´ogicos de la enfermedad mental. En aquellos a˜nos, a un trastorno denominado paresia del demente se le atribu´ıan causas psicol´ogicas. La enfermedad era progresiva, comenzaba con s´ıntomas de man´ıa y desembocaba en deterioro cognitivo, par´alisis y muerte. Investig´andola a fondo se descubri´o que era causada por la bacteria Treponema pallidum, de esta forma, el microbi´ologo alem´an Paul Elrich consigui´o, usando la arsfenamina, eliminar selectivamente a estos microorganismos sin da˜nar al hu´esped. M´as tarde, con el descubrimiento de 7 la penicilina, este trastorno “psiqui´atrico” qued´o erradicado, sentando un precedente de vital importancia: los trastornos mentales pueden tener causas org´anicas y adem´as ´estos pueden ser tratados cl´ınicamente (Bear et al., 2020). En este contexto se desarrolla la etapa m´as prol´ıfica del trabajo del cient´ıfico alem´an Alois Alzheimer, descubridor de la hom´onima enfermedad y figura de especial y evidente inter´es en este trabajo. Es por ello que a continuaci´on se dar´an algunos datos relevantes sobre su vida, d´andonos una visi´on en conjunto sobre ella y cuyas circunstancias y contingencias concluir´an en la descripci´on de la enfermedad que llevar´ıa su nombre. 4.2. Alois Alzheimer: trayectoria cient´ıfica y el caso de Auguste Deter Alzheimer, naci´o en Markbreit, Alemania, en junio de 1864. Sus padres quisieron que Alois, su segundo hijo, recibiese una buena educaci´on. As´ı fue como el joven Alzheimer, con 10 a˜nos, parti´o hacia Aschaffenburg a recibir la ense˜nanza secundaria, donde fue educado por maestros superiores a la norma de aquel entonces. Una vez acabada, sus intereses, inicialmente inclinados a la historia y la bot´anica, fueron derivando a la medicina. Tanto fue as´ı, que en 1883 comienza esta carrera en la Universidad Friedrich Wilhelm en Berl´ın. All´ı recibi´o clases de importantes autoridades cient´ıficas de la ´epoca, de las cuales la m´as influyente para su futura carrera fue la de psiquiatr´ıa, impartida por Carl Whestphal. En 1884, continu´o sus estudios en W¨urzburg, de nuevo, code´andose con ilustres personajes del mundo cient´ıfico. En todos estos a˜nos destac´o en su destreza con el microscopio en el estudio psiqui´atrico, lo prolijo de sus investigaciones y su gran habilidad como pat´ologo (S´anchez, 2020; Tagarelli et al., 2006). En 1888, Alois comenz´o a trabajar en un centro psiqui´atrico de Frankfurt, el Hospital de enfermos mentales y epil´epticos de Frankfurt, en el que trabaj´o durante los siguientes catorce a˜nos. Su cometido inicial era el de reemplazar a Emil Sioli como asistente personal de Heinrich Hoffmann, el director de la instituci´on. Aqu´ı, Alzheimer conoci´o al cient´ıfico Franz Nissl, con el que entablar´ıa una gran amistad, convirti´endose en uno de los mayores pilares de su vida, tanto a nivel personal como profesional. De hecho, en el futuro se publicar´ıan sus investigaciones conjuntas en un influyente libro de seis vol´umenes cuya traducci´on al espa˜nol ser´ıa: Estudios sobre la histopatolog´ıa de la corteza cerebral (Tagarelli et al. 2006). Tanto Nissl, como Sioli y Alzheimer desaprobaban las condiciones sanitarias y de vida de los pacientes ah´ı ingresados. As´ı pues, comenzaron un proceso de modernizaci´on del centro. Antes de comentar en qu´e consisti´o esta renovaci´on, es necesario realizar un apunte cuya relevancia ser´a puesta en evidencia m´as adelante. En esta ´epoca, exist´ıan dos 8 4.4. Clasificaci´on actual del Alzheimer dentro de las demencias y diagn´ostico. Actualmente, las demencias se definen como un proceso que implica una interacci´on entre var´ıas v´ıas moleculares que alteran las funciones de determinadas c´elulas cerebrales, lo que conduce a la p´erdida de conexiones sin´apticas, la muerte celular, la gliosis, la inflamaci´on y la alteraci´on de las redes funcionales subyacentes a la cognici´on, la personalidad, el comportamiento y las funciones sensitivo-motoras; interfiriendo en el desarrollo de la vida normal del individuo (Elahi y Miller, 2017). A un nivel cl´ınico estar´ıan caracterizadas por una disminuci´on adquirida, generalmente gradual, progresiva y persistente de varias de las funciones intelectuales (Bar´on Rubio, 2022). Desde un punto de vista patol´ogico, las demencias no asociadas a accidentes vasculares se identifican por una acumulaci´on de prote´ınas an´omalas en neuronas, en las c´elulas gliales o en el espacio extracelular (proteinopat´ıas) (Elahi y Miller, 2017). Dentro de ´estas, a su vez, pueden clasificarse seg´un la prote´ına afectada, as´ı, el Alzheimer quedar´ıa catalogado como una proteinopat´ıa doble, definida por la acumulaci´on de dep´ositos extracelulares de prote´ına β-amiloide y por agregados intracelulares de ovillos neurofibrilares formados por prote´ına tau hiperfosforilada (Elahi y Miller, 2017). En la tabla que aparece a continuaci´on (Tabla 1), se compara al Alzheimer con otras proteinopat´ıas en base a las prote´ınas y las regiones cerebrales alteradas en cada caso. Proteinopat´ıas asociadas a demencias Enfermedad neurol´ogica Prote´ına Regi´on Enfermedad de Parkinson Cuerpos de Lewy Cerebro medio Demencia por cuerpos de Lewy Cuerpos de Lewy Corteza frontotemporal Enfermedad de Alzheimer Tau, β-amiloide Corteza parietal y temporal Esclerosis lateral amiotr´ofica TDP-43, FUS Corteza motora, tronco encef´alico, m´edula espinal Enfermedad de Huntington Inclusiones de poliglutamina Ganglios basales Demencia frontotemporal TDP-43, Cuerpos de Pick (Prote´ına Tau) Corteza frontotemporal Tabla 1: Clasificaci´on de las proteinopat´ıas m´as comunes seg´un las prote´ınas y las regiones cerebrales afectadas (Gauthier et al., 2021). De todos modos, una clasificaci´on definitiva de la demencia, basada en la patolog´ıa latente, no es posible hasta que se realice la autopsia del paciente. Sin embargo, atendiendo a caracter´ısticas cl´ınicas distintivas, a la progresi´on de los s´ıntomas y al estudio de bio- 15 marcadores espec´ıficos se puede hacer un diagn´ostico cl´ınico-patol´ogico bastante certero (Elahi y Miller, 2017). En cuanto a la enfermedad de Alzheimer, a parte del cuadro cl´ınico que define el DSM-V para las demencias, se utilizan biomarcadores como la presencia en sangre y l´ıquido cefalorraqu´ıdeo de p´eptido β-amiloide1-42, prote´ına tau total y prote´ına tau fosforilada, junto con t´ecnicas de imagen como la tomograf´ıa por emisi´on de positrones (PET), que permite detectar regiones de bajo metabolismo asociadas con atrofia cerebral (Elahi y Miller, 2017; Gauthier et al., 2021). 4.5. Fisiopatolog´ıa del Alzheimer y relaci´on con la evoluci´on del tratamiento 4.5.1. Histopatolog´ıa y alteraciones neuroqu´ımicas en el Alzheimer En secciones anteriores se ha comentado brevemente la fisiopatogenia caracter´ıstica del Alzheimer. Por lo que, a fin de entender mejor la estrategias y dianas terap´euticas de los distintos tratamientos farmacol´ogicos que a lo largo de los a˜nos han ido surgiendo, se expone a continuaci´on una explicaci´on m´as detallada de las alteraciones neuropatol´ogicas del Alzheimer. La etapa inicial del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas a menudo involucra el plegamiento an´omalo y la agregaci´on de prote´ınas. El t´ermino “plegamiento an´omalo” se refiere a la adopci´on de una forma inusual por parte de ciertas prote´ınas expresadas en condiciones normales, lo que conduce a la formaci´on de agregados insolubles de gran tama˜no. Las prote´ınas mal plegadas no son funcionales y a menudo exponen los residuos hidrof´obicos de los amino´acidos en su superficie, en vez de en el centro, de este modo, interaccionan con las membranas celulares y entre ellas, produciendo neurotoxicidad por motivos no del todo conocidos (Rang et al., 2020). Anteriormente en este trabajo se defini´o el Alzheimer como una proteinopat´ıa doble, donde las prote´ınas afectadas son la prote´ına β-amiloide y la prote´ına tau. ´ Estas forman estructuras microsc´opicas patol´ogicas que se acompa˜nan de neuroinflamaci´on (Serrano-Pozo et al., 2011). En el caso de la prote´ına β-amiloide, un procesamiento alterado de su prote´ına precursora es lo que produce su patogenia (Rang et al., 2020). La prote´ına precursora del amiloide (APP) es una prote´ına de membrana que se hidroliza por la acci´on unas proteasas llamadas αβ/γ-secretasas y genera p´eptidos a los que se le atribuyen acciones beneficiosas en el sistema nervioso (Dar y Glazner, 2020). En la enfermedad de Alzheimer tiene lugar un procesado hidrol´ıtico incorrecto de la APP y en lugar de generarse los 16 p´eptidos solubles anteriormente mencionados se forman unos p´eptidos insolubles llamados prote´ınas β-amiloide de 40 y 42 amino´acidos (Aβ40-42). Estas prote´ınas tienden a agregarse, especialmente la de 42 amino´acidos, generando las placas de β-amiloide. De este modo, mutaciones en los genes que codifican tanto para la APP como para alguna de las secretasas elevan la posibilidad de generar estos p´eptidos insolubles y suponen por tanto un riesgo de desarrollar placas amiloides (Rang et al., 2020; Serrano-Pozo et al., 2011). Por otra parte, la prote´ına tau, localizada a nivel axonal y cuya funci´on es la estabilizaci´on del citoesqueleto, se encuentra hiperfosforilada en la enfermedad de Alzheimer. La prote´ına tau fosforilada de manera an´omala se deposita en el interior celular formando ovillos neurofibrilares. La presencia de estos ovillos y la desestabilizaci´on del citoesqueleto alteran la correcta funci´on neuronal. Cuando la c´elula muere estos ovillos pasan al medio extracelular (Rang et al., 2020; Serrano-Pozo et al., 2011). Ambas alteraciones se retroalimentan mutuamente posiblemente por la acci´on de las cinasas, aunque no es algo que est´e completamente confirmado. Y aunque no se conozca el mecanismo exacto de su patogenia est´a claro que desencadenan un proceso neurot´oxico, que unido a una hiperreactividad glial consecuencia del proceso de degeneraci´on celular y a otros procesos bioqu´ımicos, producen la muerte celular (Figura 5) (Rang et al., 2020). Figura 5: Histopatolog´ıa del Alzheimer. Figura realizada en BioRender.com a partir de la plantilla Histopathological Features of Parkinson’s Disease and Alzheimer’s Disease. A nivel neuroqu´ımico se observa un d´eficit de transmisi´on colin´ergica, especialmente en 17 el hipocampo y el neoc´ortex, esto se debe a una p´erdida de neuronas colin´ergicas que tiene lugar en el n´ucleo basal de Meynert. Se considera que a este proceso degenerativo se debe el deterioro cognitivo de la enfermedad (Rang et al., 2020). Aparte de este hecho, en la enfermedad de Alzheimer existe una disfunci´on en los sistemas de transmisi´on glutamat´ergicos, lo que provoca un fen´omeno llamado “excitoxicidad”. Esto es debido a que los p´eptidos β-amiloides producen una activaci´on cr´onica de los receptores NMDA lo que conlleva a una elevaci´on anormal de la concentraci´on de calcio intracelular concluyendo en una serie de procesos neurot´oxicos (Gazulla y Cavero-Nagore, 2006; Rang et al., 2020; T´exido et al., 2011). Lo anteriormente mencionado resume lo m´as caracter´ıstico, pero no toda la fisiopatolog´ıa del Alzheimer ya que se sabe que hay m´as factores implicados en su patogenia. Sin embargo, la informaci´on proporcionada es la m´as relevante a la hora de hablar del tratamiento de la enfermedad, ya que los f´armacos que han ido siendo comercializados y las perspectivas terap´euticas futuras apuntan a la intervenci´on sobre una o varias de estas situaciones patol´ogicas. 4.5.2. Hip´otesis etiol´ogicas del Alzheimer y evoluci´on del tratamiento La terap´eutica de esta enfermedad ha ido ligada a las distintas hip´otesis etiol´ogicas que se han ido postulando a lo largo de los a˜nos. ´ Estas han sido varias, entre ellas podemos destacar la hip´otesis inflamatoria, la colin´ergica, la de la cascada amiloide, la de la prote´ına tau, etc. Aunque se ha de tener en cuenta que no son excluyentes y que la mayor´ıa de ellas se complementan entre s´ı (Bermejo-Pareja y Del Ser, 2024). En esta secci´on revisaremos ordenadamente las m´as influyentes desde un punto de vista terap´eutico y biol´ogico. Del mismo modo, se relacionar´an estas hip´otesis con las distintas estrategias terap´euticas que se han planteado. Al final de la secci´on se comentar´an tambi´en opciones no farmacol´ogicas de tratamiento y la influencia de los h´abitos de vida en el desarrollo de la enfermedad. Terapia relacionada con el d´eficit de actividad colin´ergica Como se coment´o en la secci´on 4.3 la d´ecada de los 70 fue una ´epoca de intensa actividad cient´ıfica en el estudio del Alzheimer. Fue en estos a˜nos cuando se postul´o la hip´otesis colin´ergica, seg´un la cual los s´ıntomas de la enfermedad tendr´ıan su origen en un d´eficit de acetilcolina. En 1974 se publica un art´ıculo en el que se relaciona la actividad cognitiva con el sistema colin´ergico (Drachman y Leavitt, 1974). En el trabajo, liderado por David A. Drachman, se estudi´o la funci´on que el sistema colin´ergico ten´ıa en la memoria y en otras 18 funciones intelectuales usando la escopolamina y otros antagonistas muscar´ınicos. Se vio que los sujetos que recibieron la escopolamina tuvieron alteraciones en la memoria y otras funciones cognitivas, adem´as se comprob´o que estas alteraciones ten´ıan similitudes con las que ocurren en sujetos ancianos (Drachman y Leavitt, 1974; Hodges, 2006). En 1977, una serie de art´ıculos publicados por Bowen y colaboradores confirmaron, tras el estudio post-mortem de cerebros de pacientes con Alzheimer, que exist´ıa un d´eficit colin´ergico (Bowen et al., 1977a y 1977b). Por ´ultimo, en 1982 se confirm´o que exist´ıa una p´erdida selectiva de neuronas colin´ergicas en el n´ucleo basal de Meynert (Whitehouse et al., 1982). Si bien es cierto que a d´ıa de hoy se sabe que este no es el origen de la enfermedad, o por lo menos no el ´unico, la mayor´ıa de los f´armacos aprobados para el tratamiento del Alzheimer son inhibidores de la colinesterasa, la enzima encargada de degradar la acetilcolina en colina y acetato. ´ Estos f´armacos no frenan la neurodegeneraci´on pero s´ı que suponen una compensaci´on temporal de la p´erdida de actividad colin´ergica, frenando modestamente el deterioro cognitivo (Hodges, 2006; Rang et al., 2020). El primero de ellos fue la tacrina, aprobada en Estados Unidos en 1993, bajo el nombre comercial de Cognex R ○y en Espa˜na en 1996 (Mart´ınez, 2009). Este f´armaco demostr´o su eficacia en el estudio realizado por Summers y su equipo en 1986: “We treated 17 patients who had moderate to severe Alzheimer‘s disease with oral tetrahydroaminoacridine, (tacrina) a central active anticholinesterase...significant improvement occurred in subjects who received the drug” (Summers et al., 1986). Actualmente, debido a sus efectos hepatot´oxicos, se haya en desuso (Rang et al., 2020). En esta misma l´ınea se han ido introduciendo f´armacos con el mismo mecanismo de acci´on, de eficacia superior a la tacrina, sin riesgo de hepatotoxicidad y que a d´ıa de hoy se siguen usando como terapia contra el Alzheimer (Rang et al., 2020). El primero de ellos fue el donepezilo, comercializado en 1997. En el a˜no 2000, se aprob´o el uso de la rivastigmina para el tratamiento de esta patolog´ıa. Finalmente, el ´ultimo f´armaco de este grupo en ser aprobado para el tratamiento del Alzheimer fue la galantamina, que inicialmente era utilizada para tratar neuropat´ıas y discapacidades motoras hasta que se descubrieron sus propiedades como inhibidor de la colinesterasa, lo que condujo a que en el a˜no 2000 fuese aprobada para esta enfermedad (Mucke, 2015; R¨osler et al., 1999; S´anchez, 2020; Sharma, 2019; Rang et al, 2020). En el momento actual, estos tres f´armacos, junto a la memantina, de la cual hablaremos en el siguiente punto, son los que se encuentran disponibles en el mercado europeo para el tratamiento sintom´atico del Alzheimer (Figura 6). 19 Terapia relacionada con la excitotoxicidad En el cap´ıtulo 4.5.1 se vio que la excitotoxicidad est´a implicada en los procesos de degeneraci´on neuronal y que forma parte de la patogenia del Alzheimer. Es por ello que, parte de la investigaci´on cient´ıfica dirigida al tratamiento del Alzheimer, se centra en la intervenci´on sobre los sistemas glutamat´ergicos. En concreto en la modulaci´on de los receptores de glutamato ionotr´opicos de NMDA, que como se ha mencionado anteriormente est´an activados de forma cr´onica en determinadas regiones cerebrales (T´exido et al., 2011). Sobre esta v´ıa act´ua la memantina, un antagonista de los receptores NMDA, que a d´ıa de hoy est´a aprobada para el tratamiento sintom´atico del Alzheimer en las fases tard´ıas de la enfermedad (Rang et al., 2020). Los efectos positivos de la memantina en los pacientes con Alzheimer fueron descubiertos en parte por serendipia. Inicalmente, la amantadina (mol´ecula original en cuya estructura se basa la memantina), que era utilizada en la d´ecada de los 60 como antigripal, result´o mejorar los s´ıntomas parkinsonianos de un paciente que se estaba tratando para la gripe. En 1969 se confirm´o que el quimiotipo al que pertenec´ıa la amantadina era ´util en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, la memantina fue sintetizada por primera vez en 1963, con la idea de que fuese un f´armaco antidiab´etico. Los resultados para esta indicaci´on no fueron satisfactorios, pero los hallazgos de los efectos neurol´ogicos de la amantadina guiaron a los investigadores a valorar la acci´on de memantina en el sistema nervioso central (Alam et al., 2017). Finalmente, la eficacia cl´ınica de la memantina en el tratamiento del Alzheimer fue evaluada por primera vez en 1999 y se demostr´o su efectividad en pacientes con demencia severa: “The memantine effects observed are signicant and are considered to be of clinical relevance... Memantine treatment improved functioning, care dependence and behavioural symptoms of severely demented patients” (Winland y Poritis, 1999). Cuatro a˜nos m´as tarde, en 2003, fue aprobada por la Food and Drug Admnistration (FDA) para su uso en el tratamiento del Alzheimer (Alam et al., 2017). 20 Figura 6: Mecanismo de acci´on de los f´armacos aprobados a d´ıa de hoy en la Uni´on Europea para tratar el Alzheimer. Figura realizada en BioRender.com a partir de la plantilla Alzheimer’s Disease (AD) - Current Treatments. Terapia basada en la hip´otesis amiloide Las placas amiloides (Figura 7), sobre las cuales ya se ha comentado su origen y su relaci´on con la patogenia del Alzheimer, se convirtieron en el foco central de la etiolog´ıa de esta patolog´ıa al comienzo de la d´ecada de los 90. Entre 1991 y 1992 fueron publicados dos art´ıculos clave que sentar´ıan las bases de esta hip´otesis, la cual ha sido la m´as referenciada e influyente dentro del ´ambito cient´ıfico-acad´emico (Hardy y Allsop, 1991; Hardy y Higgins, 1992). El primer art´ıculo fue: Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease (Hardy y Allsop, 1991). En ´el se postularon los principios seg´un los cuales se desarrollar´ıa la hip´otesis de la cascada amiloide al a˜no siguiente: “The recent discovery of a pathogenic mutation in the amyloid precursor protein (APP) gene on chromosome 21 suggests that APP mismetabolism and amyloid deposition are the primary events in the disease process...The pathological cascade for the disease process is most likely to be: β-amyloid deposition →tau phosphorylation and tangle formation →neuronal death” (Hardy y Allsop, 1991). Bas´andose en esta premisa, el enfoque terap´eutico que se ha seguido se puede resumir en tres grandes puntos: inhibir o modular las β/γ-secretasas, evitar la agregaci´on de los p´eptidos Aβ40-42 y mejorar el aclareamiento de los dep´ositos amiloides (Citron, 2010; Rang et al., 2020). 21 Figura 7: Implicaci´on de las β/γ-secretasas en la formaci´on de las placas amiloides. Figura realizada con BioRender.com a partir de la plantilla “Amyloidogenic Pathway”. Para ello se han intentado sintetizar f´armacos anti-β-secretasas y anti-γ-secretasas, como por ejemplo el verubescat o el semagacestat, los cuales no han obtenido resultados terap´euticos satisfactorios. Aunque ´esta ser´ıa la manera m´as directa de interferir en la v´ıa, la dudosa eficacia cl´ınica demostrada y los problemas fisiol´ogicos asociados al inhibir estas enzimas hacen que esta estrategia no sea la m´as adecuada para esta enfermedad (Citron, 2010). Paralelamente, una de las ´areas sobre las que m´as se ha investigado es la de la inmunoterapia. En este caso, el foco de la investigaci´on est´a puesto en eliminar o evitar la formaci´on de las placa amiloides. Esto se podr´ıa conseguir mediante el uso de anticuerpos espec´ıficos de cuatro maneras (Figura 8): a) con anticuerpos que reconozcan los dep´ositos amiloides y desencadenen una respuesta fagoc´ıtica por parte de la microgl´ıa. b) Con anticuerpos que eliminen directamente los agregados amiloides. c) Con anticuerpos que retiren los p´eptidos amiloides solubles del plasma d) Con anticuerpos que bloqueen los olig´omeros t´oxicos sin interferir en la carga amiloide (Citron, 2010). 22 Figura 8: Distintos modelos de retirada de carga amiloide mediante el uso de anticuerpos. Figura extra´ıda del art´ıculo Alzheimer’s disease: strategies for disease modification (Citron, 2010). Atendiendo a estos mecanismos, a mediados de los 90, se modificaron gen´eticamente ratones para simular la enfermedad de Alzheimer, lo que abri´o las puertas a la investigaci´on de diferentes tratamientos, y en particular a una vacuna contra la enfermedad. La vacuna, llamada AN-1792 y desarrollada por Elan Corporation y Wyeth Pharmaceuticals, estaba dise˜nada con el fin de producir anticuerpos espec´ıficos contra los p´eptidos Aβ42. Se hicieron pruebas en ratones con resultados prometedores y poco despu´es se test´o en humanos. Finalmente, su desarrollo fue detenido debido a la presencia de meningoencefalitis en 18 de los 298 pacientes tratados (Janus, 2003; Orgogozo et al., 2003; S´anchez, 2020). Otros tratamientos basados en la inmunoterapia, que comenzaron en los 90 y se han prolongado hasta nuestros d´ıas han sido los anticuerpos monoclonales. Siguiendo las estrategias anteriormente mencionadas, hay puestos en ellos grandes esperanzas. Aunque los m´as prometedores, el solanezumab, que neutraliza los mon´omeros solubles de p´eptidos amiloides y el aducanumab, que aparte de los mon´omeros tambi´en tiene selectividad por las formas agregadas solubles, no han resultado ser tan eficaces como se pensaba (Budd et al., 2022; Sperling et al., 2023; S¨oderberg et al., 2023). Si bien los resultados no han sido los esperados hay que remarcar que el aducunumab fue aprobado por la FDA en 2021 como tratamiento para las fases tempranas del Alzheimer (Dhillon, 2021), aunque Biogen el laboratorio responsable, ha cesado su comercializaci´on y desarrollo cl´ınico en enero de 2024 (Inova Sight, 2024). Por otra parte, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) consider´o que el balance beneficio/riesgo no era favorable y nunca lleg´o a aprobarlo (Dal- R´e, 2022). En contraste, el lecanemab, otro anticuerpo monoclonal, ha mostrado resultados algo m´as 23 prometedores, pese a que siguen siendo modestos. Este medicamento se dirige igualmente contra los p´eptidos amiloides, y en estudios recientes ha demostrado reducir el deterioro cl´ınico en pacientes con Alzheimer temprano (S¨oderberg et al., 2023; Van Dyck et al., 2023). El lecanemab recibi´o la aprobaci´on de la FDA en 2023 y su comercializaci´on est´a siendo co-promovida por Eisai yBiogen, aunque a´un enfrenta preocupaciones relativas a su seguridad (P´erez-Mart´ınez, 2023). En relaci´on con la hip´otesis amiloide y sin la implicaci´on de anticuerpos, se ha desarrollado en los ´ultimos a˜nos una terapia con un enfoque diferente. Esta estrategia, denominada AMBARR ○(Alzheimer Management by Albumin Replacement), consiste en el reemplazo de la alb´umina plasm´atica del paciente, de forma que se retira la alb´umina unida a p´eptidos β-amiloide por alb´umina libre. Al alterar el equilibrio entre el p´eptido amiloide del plasma y del l´ıquido cefalorraqu´ıdeo se produce una mayor retirada de p´eptidos amiloides desde el cerebro al plasma y una mejora en las funciones cognitivas, enlenteciendo as´ı el declive neuropsicol´ogico asociado al avance de la enfermedad (Boada et al., 2020 y 2022). Terapia basada en la hip´otesis de la prote´ına tau En los mismos a˜nos del auge de la hip´otesis de la cascada amiloide, Heiko Braak, un importante anatomista alem´an y su grupo de investigaci´on, remarcaron la importancia de los ovillos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que ´estos aparec´ıan muchos a˜nos antes que las placas seniles y que deb´ıan jugar un papel importante en el deterioro cognitivo caracter´ıstico de la enfermedad (Braak y Braak, 1995). Sin embargo, al no conocerse exactamente todos los mecanismos bioqu´ımicos implicados en su patogenia, el desarrollo de f´armacos destinados a interferir en esta v´ıa va por detr´as de aquellos centrados en la modulaci´on del p´eptido amiloide (Brunden et al., 2010; Rang et al., 2020). La estrategia mayoritaria que se est´a siguiendo actualmente es la de inhibir las cinasas para evitar la hiperfosforilaci´on de la prote´ına tau; actualmente existen f´armacos en desarrollo con este fin (Cummings et al., 2024). No obstante, el gran n´umero de cinasas y sitios de fosforilaci´on disponibles aumenta considerablemente la complejidad de este planteamiento (Citron, 2010; Rang et al., 2020). Terapia basada en la hip´otesis inflamatoria Para terminar con el tratamiento farmacol´ogico del Alzheimer, cabe mencionar otra l´ınea de investigaci´on abierta. ´ Esta es la de los f´armacos antiinflamatorios. Es sabida la importancia que tienen la microgl´ıa y los distintos mediadores inflamatorios (citoquinas, prostaglandinas, etc) en la fisiopatogenia del Alzheimer (Citron, 2010; McGeer y McGeer, 2007). 24 6. Bibliograf´ıa Alam S, Lingenfelter KS, Bender AM, Lindsley CW. Classics in Chemical Neuroscience: Memantine. ACS Chem Neurosci. 2017; 8(9): 1823-1829. Alzheimer A. ¨ Uber eigenartige Krankheitsf¨alle des sp¨ateren Alters. Zbl Ges Neurol Psych. 1911(4): 356–385. Alzheimer A, Stelzmann RA, Schnitzlein HN, Murtagh FR. An English translation of Alzheimer’s 1907 paper, “Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde”. Clin Anat. 1995; 8(6): 429-431. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 2ªed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1968. Atri A. The Alzheimer´s Disease Clinical Spectrum. Med Clin N Am 2019; 103(2): 263-293. Balusu S, Horr´e K, Thrupp N, Craessaerts K, Snellinx A, Serneels L et al. 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