La pandemia silenciosa: la resistencia a antibióticos

UNIVERSIDAD DE SEVILLA Trabajo de Fin de Grado FACULTAD DE FARMACIA La pandemia silenciosa: la resistencia a antibióticos AUTOR: Antonio Sierra Medrano 1 LA PANDEMIA SILENCIOSA: LA RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS UNIVERSIDAD DE SEVILLA FACULTAD DE FARMACIA GRADO EN FARMACIA Trabajo de Fin de Grado Antonio Sierra Medrano Tutores: Cristina Sánchez-Porro Álvarez y Antonio Ventosa Ucero Departamento de Microbiología y Parasitología Área de Microbiología Tipología del trabajo: Revisión bibliográfica Sevilla, Junio 2024 2 RESUMEN La resistencia bacteriana a los antibióticos es considerada una amenaza significativa para la salud pública mundial. Es debida a la capacidad creciente de las bacterias para resistir los efectos de los antibióticos, dificultando el tratamiento de infecciones comunes. Ha sido descrita como una pandemia silenciosa, puesto que no recibe atención de la sociedad, y avanza de manera paulatina e inquietante. Los antibióticos han tenido un gran impacto positivo en la terapia de infecciones. Pero su uso indiscriminado e indebido en medicina humana y veterinaria, y la falta de regulación de su uso durante años, han provocado una aceleración alarmante del desarrollo de resistencias a nivel mundial. Las consecuencias derivadas son preocupantes, provocan un aumento de mortalidad y morbilidad en las infecciones por bacterias resistentes, una prolongación temporal de las infecciones debido a terapias ineficaces, y un impacto económico extraordinario, por el aumento de costos en la atención médica y pérdida de productividad. Para hacer frente a este problema han de buscarse soluciones y estrategias a seguir. Tales como: la educación ciudadana y de los profesionales sanitarios sobre el uso adecuado de antibióticos, así como estrategias para prevenir las infecciones. La investigación, innovación y desarrollo de nuevos antibióticos y alternativas terapéuticas. Implementación de políticas globales y coordinadas sobre la prescripción y uso de antibióticos. Establecimiento de medidas de vigilancia para evaluar las estrategias seguidas. Se asume así que para hacer frente al problema se necesita una respuesta coordinada y global. Sin una intervención inmediata, la era post-antibiótica podría llegar de manera inminente, provocando que infecciones comunes que hoy día son de fácil tratamiento, se conviertan en mortales. Palabras clave: resistencia, antibióticos, infección, mecanismo, fármaco, microorganismos 3 ÍNDICE 1. Introducción ......................................................................................... 4 2. Objetivos ............................................................................................... 6 3. Metodología .......................................................................................... 7 4. Resultados ............................................................................................. 8 4.1. Mecanismo de acción de antibióticos ........................................... 8 4.1.1. Inhibidores de la pared celular ............................................ 8 4.1.2. Inhibidores de la membrana celular ................................... 10 4.1.3. Inhibidores de la síntesis de folatos .................................... 10 4.1.4. Inhibidores del ADN ......................................................... 11 4.1.5. Inhibidores del ARN .......................................................... 11 4.1.6. Inhibidores de la subunidad 30s ......................................... 12 4.1.7. Inhibidores de la subunidad 50s ......................................... 12 4.1.8. Otros antibióticos .............................................................. 13 4.2. Resistencia bacteriana ............................................................ 15 4.2.1. Mecanismos de resistencia bacteriana y ejemplos ilustrativos .............................................................. 17 4.2.2. Bacterias SKAPE .............................................................. 21 4.3. Epidemiología ....................................................................... 23 4.3.1. Situación en España ........................................................... 24 4.3.2. Repercusión en el paciente y costes asociados en España ... 27 4.4 Concepto One Health y prevención de resistencias ................. 28 4.5. Perspectivas de futuro ............................................................ 30 4.6. Nuevos antibióticos y dianas terapéuticas .............................. 31 4.7. Papel del farmacéutico ........................................................... 33 5. Conclusiones ....................................................................................... 34 6. Bibliografía ......................................................................................... 35 4 1. INTRODUCCIÓN Los antibióticos son sustancias capaces de frenar el crecimiento y provocar la muerte microbiana. En los últimos años se ha puesto de manifiesto las excepcionales capacidades genéticas de las bacterias, provocando un aumento exponencial de la resistencia de dichos microorganismos a su tratamiento rutinario, ocasionando un aumento de la morbilidad y mortalidad de los pacientes infectados (Zinner, 2007). Los antibióticos han logrado aumentar la esperanza de vida, sobre todo a lo largo del último siglo, aunque existen evidencias de que en civilizaciones antiguas se usaban “recetas” microbicidas. No fue hasta 1910, cuando Paul Erhlich descubre el primer fármaco de síntesis utilizado en infecciones causadas por bacterias, salvarsán, utilizado para el tratamiento de la sífilis (Treponema pallidum) (Bush, Bradford, 2016). Pronto este fármaco fue reemplazado por el protonsil, primer bactericida de amplio espectro (perteneciente a la familia de las sulfonamidas) descubierto por Domagk, sirviéndose del trabajo de Erhlich. En 1928 Alexander Fleming se percata de que en una placa de Petri de su laboratorio hay un halo de inhibición de crecimiento bacteriano. Se acababa de descubrir el primer antibiótico producido por otro microorganismo, pues la placa estaba contaminada por el hongo Penicilium chrysogenum especie productora de la bencil-penicilina (Bush, Bradford, 2016). Aunque este concepto fue propuesto por Pasteur mucho antes de este hallazgo. Este prestigioso descubrimiento provocó que los fármacos utilizados en patologías en las que se veían involucradas bacterias quedaran paulatinamente desplazados, pero no fue hasta 10 años después, cuando unos científicos de Oxford logran aislar el compuesto activo producido por el hongo, hecho fundamental en el desarrollo de las penicilinas como fármacos. A partir del descubrimiento de Fleming se siguió investigando y fueron surgiendo los demás tipos de fármacos β-lactámicos, cuyo núcleo estructural es común a todos los antibióticos de dicha familia (Hutchings et al., 2019). En 1930 Waksman establece la definición de antibiótico “compuesto fabricado por un microorganismo para destruir a otros”, e inicia una búsqueda activa de microorganismos productores de antibióticos, consiguiendo descubrir numerosos de ellos. El trabajo de dicho científico inició la Edad de Oro del descubrimiento de antibióticos entre los años 5 1940-1950. La mayoría de los descubrimientos de esta época siguen utilizándose en clínica actualmente. Al descubrirse una gran cantidad de antibióticos en poco tiempo provocó un uso excesivo e indiscriminado de estos, afectando de manera negativa ya que supuso un aumento en las resistencias. A partir de los años 70 las compañías farmacéuticas abandonaron la idea de seguir buscando antibióticos naturales (producidos por otros microorganismos), disminuyeron los descubrimientos en este nicho. Los esfuerzos se centraron en la búsqueda de nuevos antibióticos mediante el cribado de moléculas sintetizadas en laboratorio, pero la mayoría de estas investigaciones no tuvieron buen resultado (Hutchings et al., 2019). En la actualidad, la mayoría de las grandes compañías farmacéuticas han abandonado el mercado de los antibióticos a causa de su insuficiente rentabilidad, hay sectores en la industria más interesantes desde el punto de vista económico, tales como la oncología. En 2019 la Organización Mundial de la Salud, OMS, declaró que de los 32 antibióticos que se encontraban en desarrollo, sólo 6 utilizaban mecanismos diferentes e innovadores al de los antibióticos ya comercializados. Es apropiado conocer los mecanismos de acción de los antibióticos, la innovación en este campo ralentizará la aparición de resistencias. El que no se descubran antibióticos con mecanismos de acción diferentes a los ya en uso, sumado a la propagación y aparición de nuevas bacterias resistentes y/o multirresistentes (las denominadas ESKAPE), provoca una disminución a gran escala del arsenal terapéutico para combatir infecciones corrientes. A medida que se extienden las resistencias en el universo bacteriano, en el universo terapéutico los antibióticos son cada vez más ineficaces y escasos, provocando así una pandemia silenciosa, de la que no se es consciente. Actualmente está más presente en ambientes sanitarios, aunque paulatinamente está presente también en la vida cotidiana. Conforme pasen los años si no se revierte la situación se podría hablar de uno de los mayores desastres sanitarios de la historia de la humanidad. Haciendo una comparativa para contemplar la magnitud del problema, la pandemia del COVID-19, que sacudió al mundo entero hace apenas unos años, dejó unos 15 millones de muertes según la OMS, recibiendo el foco de atención de toda la opinión pública y financiación millonaria. Sin embargo, actualmente existe esta pandemia silente, que no 6 recibe ni atención ni inversión, pudiendo acercarse a cifras similares de la popular pandemia, estimándose una cifra similar de fallecimientos en 2050 si no se actúa de manera inmediata. La resistencia a antibióticos es un proceso natural e inevitable que ocurre con el paso del tiempo. Esta resistencia existe desde que se empezaron a utilizar los antimicrobianos en prácticas clínicas, dado que las bacterias tienen una gran capacidad de adaptación a las adversidades. Sin embargo, el uso inadecuado y excesivo de antimicrobianos lo está acelerando de una manera alarmante, tanto en el ámbito sanitario como en el veterinario, donde en innumerables ocasiones se administran antibióticos sin la supervisión de un profesional cualificado. A su vez, el control deficiente de una infección y unas condiciones sanitarias inadecuadas fomentan también la propagación de la pandemia silente. La transmisión de bacterias resistentes se puede dar entre personas, entre una persona y un animal, e incluso ingiriendo alimentos de origen animal. Por lo que un mal control de la infección, condiciones sanitarias inadecuadas o una incorrecta manipulación de alimentos provocan un aumento en las resistencias, aunque el factor más importante es el descrito en el párrafo anterior. 2. OBJETIVOS El objetivo principal de este Trabajo Fin de Grado consiste en exponer el grave problema de salud que la resistencia a antibióticos puede suponer y supone actualmente, y hacer ver que la sociedad se encuentra en una situación crítica. Para entender esta premisa principal, se plantean unos objetivos específicos: 1. Estudiar los mecanismos que hacen que las bacterias se vuelvan resistentes. 2. Recopilar las causas que originan las resistencias bacterianas y su impacto en la salud. 3. Destacar los microorganismos resistentes que tienen mayor impacto en la propagación de resistencias. 4. Resaltar la importancia del problema de resistencias antibióticas en la sociedad actual. 5. Analizar las estrategias existentes para combatir las resistencias. 6. Enumerar las perspectivas de futuro que tenemos para combatir estas resistencias. 7 3. METODOLOGÍA El título de esta revisión bibliográfica es “La pandemia silenciosa: la resistencia a antibióticos”. Partiendo del mismo, las palabras clave para una búsqueda general han sido: “antibióticos”, “resistencia”, “mecanismo”, “antimicrobiano”, “bacteria”. Aunque también se utilizaron palabras específicas como “biofilm”, “bombas de eflujo”, “ESKAPE”, entre muchas otras. Para la traducción de los artículos encontrados se ha utilizado el diccionario en línea WordReference (https://www.wordreference.com/es/). Para la obtención de información se realizaron búsquedas en diferentes medios digitales, tales como bases de datos, webs de organismos oficiales, revistas científicas y libros. Principalmente se ha utilizado la base de datos Pubmed, base de datos de libre acceso que presentan datos actualizados y contrastados. Aunque también fueron utilizadas otras fuentes como: -Google Scholar (https://scholar.google.es/) -Organización mundial de la salud (https://www.who.int/es) -Ministerio de sanidad (https://www.sanidad.gob.es/) -Plan nacional de resistencia a antibióticos (PRAN) (https://resistenciaantibioticos.es/es) -Food and Drug Administration (https://www.fda.gov/about-fda/fda-en-espanol) -Science (https://www.science.org/) Para acceder a algunas de las páginas usadas se ha utilizado el portal web de la biblioteca de la Universidad de Sevilla. (https://bib.us.es/) Los criterios de selección de los artículos que sientan las bases de este Trabajo de Fin de Grado han sido: la priorización de artículos provenientes de fuentes oficiales y reconocidas, el título y el resumen que estos presentaban. También se han seleccionado preferentemente artículos de los últimos años, ya que estos presentan información más actual y actualizada, aunque también han sido seleccionados artículos de años pasados interesantes. 8 A su vez en este trabajo también se han centrado los esfuerzos en la explicación de conceptos relacionados con el tema principal, para que así el lector entienda de manera adecuada las bases del mismo y los temas relacionados. 4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1. Mecanismo de acción de los antibióticos Los antimicrobianos son sustancias capaces de inhibir el crecimiento o provocar la lisis de microorganismos en general, perteneciendo por tanto a los mismos antibióticos, antivíricos, antiparasitarios y antifúngicos. Por tanto, los antibióticos son sustancias capaces de detener el crecimiento o provocar la lisis de bacterias. Existen diferentes tipos de antibióticos según su origen, los naturales son aquellos producidos por hongos o bacterias de manera natural, los semisintéticos son naturales modificados químicamente en el laboratorio para mejorar sus propiedades farmacológicas, y los sintéticos que son sintetizados y diseñados íntegramente en el laboratorio. Existe una correlación directa entre el mecanismo de acción de los antibióticos y la resistencia a los mismos, por ello se describirán a continuación los diferentes mecanismos. Se clasifican en 5 grandes grupos, a su vez divididos en varios subgrupos según su actuación. Así pues, los mecanismos principales que vamos a revisar son: Inhibidores de la pared celular, inhibidores de la membrana plasmática, inhibidores de la síntesis o acción de folatos, inhibidores del ADN, inhibidores del ARN, inhibidores de la subunidad 30s ribosomal, inhibidores de la subunidad 50s ribosomal y por último otros antibióticos cuyo mecanismo de acción no se encuadra en ninguno de los descritos. Todos los mecanismos se encuentran recogidos en la Tabla 1. 4.1.1. Inhibidores de la pared celular Estos antibióticos centran su mecanismo en inhibir la síntesis de peptidoglucano, componente de la pared celular microbiana, que confiere protección osmótica y frente a agentes externos, actuando en su síntesis se provocará la lisis celular. Dentro de este grupo se encuentran los β-láctamicos, glucopéptidos, bacitracina, fosfomicina y ciloserina. -β-láctamicos: tienen un núcleo estructural común, el anillo β-lactámico, mostrado en la Figura 1. Actúan a nivel de transglicolasas y transpeptidasas inhibiéndolas, e impidiendo 15 Mecanismo general de acción Tipo de antibiótico Estreptograminas Unión 70s y bloqueo incorporación nuevos aas Fenicoles Unión en sitio peptidil transferasa, (-) adición aas Una vez descritos los principales mecanismos de acción de los antibióticos, nos centraremos en describir las resistencias, y cómo éstas se producen, para así entender las bases del grave problema de salud que suponen. 4.2. Resistencia bacteriana La resistencia bacteriana se define como la capacidad de las bacterias a tolerar los efectos microbicidas de los antibióticos, una bacteria puede ser resistente de manera intrínseca mediante la información que presenta la bacteria en su genoma de manera inherente. De este modo, aquellas cepas que sobreexpresan dicha información generarían un fenotipo resistente. Sin embargo, las bacterias pueden volverse resistentes mediante diferentes mecanismos mostrados a continuación: -Mutaciones genéticas: ocurren de manera espontánea, afectan a las enzimas a las que va dirigida el agente antimicrobiano, impidiendo la unión del mismo mediante un cambio en la estructura enzimática. Un ejemplo internacionalmente extendido, es el de las β-lacta- masas. -Genes de resistencia adquirida: este mecanismo hace referencia a la adquisición de genes de resistencia que codifican proteínas o se ven involucrados en mecanismos que permiten a la bacteria sobrevivir a la agresión de antimicrobianos, sin dichos genes sería imposible la supervivencia la bacteria a través de la transferencia horizontal. Podemos distinguir tres principales mecanismos: ∗Transformación: la bacteria toma ADN que se encuentra libre en el medio pudiendo ser incorporado en el genoma del microorganismo. Si el material genético codifica genes de resistencia se expandirán y propagarán las resistencias (Lerminiaux, Cameron, 2019). ∗Transducción: proceso en el cual los bacteriófagos tras infectar a una bacteria recogen fragmentos de ADN que empaquetan en nuevas partículas virales que cuando infecten a nuevas bacterias podrán ser transmitidas. Si ese ADN contiene genes de resistencia provocará una multiplicación de las resistencias (Lerminiaux, Cameron, 2019). 16 ∗Conjugación: las bacterias intercambian material genético entre sí por contacto directo mediante plásmidos, que son pequeñas moléculas de ADN independientes presentes en bacterias, estos pueden tener genes de resistencia. Se trata de procesos muy rápidos en los que una gran cantidad de bacterias pueden obtener estos genes en poco tiempo. Este mecanismo provoca una gran diversidad y adaptabilidad, teniendo una implicación importante en la propagación de resistencias (San Millan et al., 2018; Lerminiaux, Cameron, 2019). -Elementos genéticos móviles: Los elementos genéticos móviles son secuencias de ADN que pueden cambiar de posición dentro del genoma celular. Existen dos tipos: ∗Transposones: ADN capaz de trasladarse entre plásmidos, de un plásmido a un cromosoma o viceversa (Figura 2). Por lo que también se podría transmitir estos genes de resistencia entre diferentes bacterias (James et al.,2020). Figura 2. Transferencia y replicación de un transposón que porta un gen de resistencia. (A) Dos plásmidos, a y b, están involucrados en el proceso. El plásmido b lleva consigo un transposón identificado por su color marrón. En la etapa (B), una enzima codificada por el transposón actúa sobre el ADN tanto del plásmido donante como del plásmido receptor (a), creando un cointegrado. Durante esta unión, el transposón se replica, asegurando su presencia en ambos plásmidos. En la etapa (C), otra enzima codificada por el transposón deshace el cointegrado, liberando los plásmidos fusionados. Como resultado final en la etapa (D), ambos plásmidos contienen ahora el ADN del transposón, facilitando su transmisión a futuras generaciones celulares (James et al, 2020). 17 ∗Integrones: sistema genético bacteriano capaz de captar nuevos genes e ir acumulándolos (Figura 3). Cuando la bacteria se encuentra amenazada, por la agresión de un antimicrobiano, por ejemplo, es capaz de expresar de manera masiva estos genes que ha ido acumulando a lo largo del tiempo, si estos contienen la información para combatir el antibiótico, la bacteria se vuelve resistente (Ghaly et al., 2020). Figura 3. Funcionamiento integrones (elaboración propia). Los integrones actúan como una memoria adaptativa de bajo coste que permite a la bacteria “recuperar” funciones que no realiza de hace tiempo. Supongamos que en nuestro integrón hay 4 genes de resistencia, en el que el último no confiere resistencia porque no se está expresando (Resist4). Ante la agresión antibiótica Resist4 se mueve a la primera posición haciendo que se exprese, proveyendo a la bacteria con nuevos genes de resistencia, e incrementando su supervivencia. 4.2.1. Mecanismos de resistencia bacteriana y ejemplos ilustrativos Los mecanismos de resistencia bacterianos son muy diversos y actúan a diferentes niveles, poniendo en manifiesto la increíble adaptabilidad y versatilidad a los cambios que las bacterias presentan. Con el paso de los años se han descrito diferentes e innovadores mecanismos de resistencia exponiendo una vez más el gran problema que las bacterias resistentes son y pueden suponer en un futuro no tan lejano. A continuación, se muestran los principales mecanismos genéticos de resistencia bacteriana como son la producción de enzimas, la alteración del lugar de unión del antibiótico, las bombas de eflujo, los cambios de permeabilidad en la membrana, la alteración de las enzimas sobre las que actúa el antibiótico. -Producción de enzimas: el ejemplo más extendido lo encontramos en la resistencia a βlactámicos, en la que las bacterias producen β-lactamasas enzimas capaces de escindir y comprometer la estructura base del antibiótico, el anillo beta lactámico. Se trata de enzimas inducibles que además de estar dentro de la bacteria, se encuentran en el medio, Resist1 Resist2 Resist3 Resist4 18 inactivando a los fármacos que se acerquen a la envoltura proteica exterior bacteriana (Acar et al.,1975). Aunque también existen resistencias relacionadas con la producción de enzimas que actúan de manera diferente a la descrita como por ejemplo en la inactivación del cloranfenicol o aminoglucósidos. En la inactivación del cloranfenicol, la bacteria produce la CAT (cloranfenicol acetiltransferasa), enzima encargada de acetilar el cloranfenicol, formando el cloranfenicol 3- acetato, incompatible con la unión al ribosoma y, provocando una pérdida de su actividad. La resistencia a aminoglucósidos se da mediante la producción de N-acetiltransferasas, O-nucleotidiltransferasas y O-fosfotransferasas, que modifican, de diferente manera al antibiótico, según su naturaleza e impide la unión a su diana específica. -Alteración del lugar de unión del antibiótico: se da de nuevo en β-lactámicos, tras la aparición de microorganismos productores de β-lactamasas, se comenzaron a sintetizar nuevos antibióticos β-lactámicos, menos sensibles a la inactivación de dichas proteínas. Pero ciertas cepas de Staphylococcus aureus desarrollaron un nuevo tipo de resistencia, enfocada en impedir la unión de la penicilina a la bacteria, al desarrollar una PBP (penicilin binding protein (lugar de unión con la penicilina) más estrecha (Figura 4) y de diferente conformación, se impide así la unión del antibiótico y, por tanto, su acción. Figura 4. Mecanismo de resistencia a las penicilinas. La penicilina (triángulo negro) encaja perfectamente con el lugar de unión en la bacteria no resistente (PBP), en la bacteria resistente no puede realizar su función al cambiar la PBP (elaboración propia). Bacteria no resistente Bacteria resistente (lugar de unión modificado) Penicilina 19 Lo mismo ocurre con otros tipos de antibióticos, la bacteria modifica su lugar de unión o diana y el antibiótico no es efectivo. Se da en aminoglucósidos, tetraciclinas, lincosamidas… -Bombas de eflujo: consiste en la producción de proteínas inducibles e integrales (que atraviesan la bicapa lipídica) que funcionan como bombas dependientes de energía (Figura 5) y que promueven la expulsión del antibiótico. Se da sobre todo en tetraciclinas (Chopra, Roberts, 2001). Figura 5. Funcionamiento bombas de eflujo (elaboración propia). -Cambio de permeabilidad en la membrana: al igual que con las bombas de eflujo, se disminuye la concentración del antibiótico en el interior bacteriano, debido a que una disminución en la cantidad de porinas. Las porinas son canales que por transporte pasivo (sin gasto de ATP) incorporan sustancias hidrofílicas, como azúcares, aminoácidos, y también antibióticos que presenten dicha característica como los β-lactámicos, aminoglucósidos, tetraciclinas y algunas quinolonas. Al disminuir la cantidad de porinas, se disminuye la concentración del agente antibiótico en el interior bacteriano, provocando su fracaso terapéutico (Xia et al., 2016). -Alteración de las enzimas sobre las que actúa el antibiótico: este tipo de resistencia se da sobre todo en el grupo de antibióticos que afectan a la síntesis de folatos. Existen dos maneras en las que la bacteria se convierte inmune a esta terapia antibiótica: (i) incrementando de manera masiva la cantidad de enzimas sobre las que actúa el antibiótico, provocando una ineficacia terapéutica al no alcanzar la concentración mínima inhibitoria para la inmensa cantidad de enzimas presentes. De este modo la bacteria no vería comprometida su supervivencia. Otro medio es (ii) a partir de la producción de enzimas con cambios configuracionales específicos que impidan que el antibiótico se una a la misma, y ejerza ATP ANTIBITICO BOMBA DE EFLUJO 20 por tanto su acción. La enzima una vez sintetizada su estructura esta ya se encuentra alterada, no se efectúan cambios postraduccionales como en el caso del cloranfenicol. En la Figura 6 se muestra de manera esquemática e ilustrativa los diferentes mecanismos de resistencias que pueden presentar las bacterias. Figura 6. Mecanismos de resistencia bacterianos (Sharma et al., 2019). De todos estos mecanismos descritos los más utilizados por las bacterias son la utilización de bombas de eflujo y alteración del lugar de unión. A continuación, se mostrará un ejemplo curioso y único que solo se da en la resistencia de un antibiótico (Figura 7), la daptomicina: Existen dos principales mecanismos de resistencia frente a este antibiótico (i) la repulsión electrostática de la daptomicina y (ii) el calcio, mediante un cambio en la carga neta global de la superficie bacteriana. Con estos mecanismos la bacteria atrapa al antibiótico en microdominios a lo largo de la membrana impidiendo su acción (Tran et al., 2015). Daptomicina Microdominios 21 REPULSIÓN DESVIACIÓN Figura 7. Mecanismo de resistencia daptomicina (elaboración propia). La mayor parte del fracaso terapéutico antimicrobiano es causado por las resistencias, sin embargo, existe otro factor que contribuye a que la terapia antibiótica no sea eficaz y como efecto colateral aumente las resistencias: los denominados biofilms que son estructuras multicelulares que protegen a la bacteria del sistema inmune del hospedador, de la fagocitosis y de los antibióticos. Las bacterias que habitan el biofilm conviven en una estructura polimérica que puede adherirse a cualquier superficie viva o inerte. Esto facilita la supervivencia bacteriana en condiciones que, de otro modo, serían hostiles para su viabilidad. Las bacterias (no necesariamente resistentes a antibióticos) se alojan en esta matriz multicelular desde donde se liberan a muchas de ellas capaces de provocar una infección potencialmente grave en el hospedador (Rather et al., 2021). Para el tratamiento de estas infecciones se utilizan también gran cantidad de antibióticos, promoviendo también a su vez un incremento de las resistencias. 4.2.2. Bacterias ESKAPE La OMS ha publicado una lista de patógenos resistentes, elaborada para guiar y promover la investigación y desarrollo de nuevos antibióticos, con el fin de no agotar las alternativas terapéuticas, en dicha lista los patógenos con prioridad crítica son las denominadas ESKAPE. Este acrónimo que recoge a 6 microorganismos altamente resistentes que suponen un reto clínico y terapéutico cada vez que un paciente cursa una infección causada por los mismos, al ser multirresistentes: -Enterococcus faecium: bacterias cuyo hábitat suele ser intestinal, las cepas que se desarrollan sobre todo a nivel hospitalario presentan una resistencia a la vancomicina muy acusada. A diferencia de otros patógenos de este mismo grupo, los brotes de infección de esta bacteria son de larga duración, de hasta 11 meses, siendo muy complejo el manejo de los pacientes infectados por este microorganismo. La infección presenta diferentes manifestaciones clínicas, entre las que se encuentran infección del tracto urinario asociado a catéter, bacteriemia asociada a catéter vascular, infección intraabdominal o pélvica y endocarditis (De Oliveira et al., 2020). 22 -Staphylococcus aureus: con el descubrimiento de las penicilinas, aumentó la aparición de bacterias resistentes (por la producción de β-lactamasas), por lo que se crearon nuevos antibióticos derivados de las mismas (meticilinas) a los que estas bacterias se volvieron resistentes. Existen dos cepas a las que se le atribuyen la mayor parte de las resistencias, CA-MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina no asociado a atención médica) cuyas infecciones sobre todo afectan a tejidos blandos y piel, y HA-MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina asociado a atención médica) asociada a neumonías graves e infecciones del torrente sanguíneo (De Oliveira et al., 2020). -Klebsiella pneumoniae: esta bacteria suele presentar resistencias a las cefalosporinas y carbapenemes, fármacos de último escalón en la escala terapéutica en infecciones graves, por lo que se tiene que recurrir a medicación con menos perfil de seguridad y/o toxicidad, tales como los aminoglucósidos. Sus principales manifestaciones clínicas son neumonía, abscesos hepáticos piogénicos, infección sanguínea, endoftalmitis, meningitis e infección necrotizante de tejidos blandos (De Oliveira et al., 2020). -Acinetobacter baunmannii: las personas suelen infectarse en el propio hospital, e históricamente se asocia a climas templados o húmedos, por lo que la tasa de infección por este microorganismo en comparación con los demás ESKAPE, es significativamente inferior, sin embargo, las diferentes cepas aisladas en distintas partes del mundo notifican que en tasas muy altas presentan multirresistencia a antibióticos y su tratamiento se ve muy limitado. Este patógeno es uno de los más peligrosos de este grupo, aunque la tasa de infección sea baja. Las principales manifestaciones clínicas de la infección de este microorganismo son neumonía asociada a ventilador, infecciones sanguíneas, meningitis nosocomial, infección piel y tejidos blandos e ITU (infección tracto urinario) asociada a catéter (De Oliveira et al., 2020). -Pseudomonas aeruginosa: presenta mayor adaptabilidad por sus características genéticas, por la enorme cantidad de genes que codifican proteínas o mecanismos de resistencia, permitiendo persistir de manera crónica en el hospedador y evadir el tratamiento antibiótico. Este microorganismo se encuentra en ambientes húmedos, encontrándose en muchas áreas de atención médica de manera frecuente, tales como, área de tratamiento de heridas crónicas, soporte respiratorio y tratamiento de enfermedades del tracto urinario. Las principales manifestaciones clínicas de una infección por esta bacteria son, ITU, infección del torrente sanguíneo, neumonía asociada a ventilador, infección respiratoria crónica, infección de piel y tejidos blandos, y endocarditis (De Oliveira et al., 2020). 23 -Enterobacter spp.: las bacterias de este género suponen un riesgo real y palpable para neonatos y personas dependientes de ventilación mecánica en unidades de cuidados intensivos. En especial, cabe destacar a dos especies dentro de este género E. cloacae y E. aerogenes, que han provocado un aumento exponencial de resistencia sobre todo en el ámbito hospitalario (infecciones nosocomiales). El tratamiento frente a estos patógenos supone todo un reto, pues muchas cepas han mostrado resistencia a la colistina (tratamiento de último recurso) e incluso estas bacterias han conseguido desarrollar subpoblaciones de bacterias resistentes indetectables con las técnicas de diagnóstico que hay disponibles hoy día. Las principales manifestaciones clínicas de la infección por este género de bacterias son, ITU, infección del torrente sanguíneo, neumonía del neonato, infección de piel y tejidos blandos, infección intraabdominal, endocarditis, artritis y septicemia (De Oliveira et al., 2020). -Escherichia coli: aunque esta bacteria no pertenece a los patógenos ESKAPE, se considera la principal causa de ITU e infecciones sanguíneas a nivel nosocomial y en entornos de atención médica y merecía ser mencionada en esta revisión. Pues además en los últimos años su resistencia a nivel mundial se ha visto aumentada de manera exponencial (De Oliveira et al., 2020). 4.3. Epidemiología La resistencia a antibióticos es multifactorial, y por ello no se manifiesta de igual manera en todo el mundo pues depende del propio antibiótico (las normas de prescripción de antibióticos son diferentes en cada país), del sistema sanitario del país, de la concienciación sobre el problema, las condiciones de vida, y una inmensidad de condicionantes. Como se muestra en la Figura 8 la estimación de muertes en el año 2050 para cada continente es diferente, observando así la heterogeneidad de la pandemia silente. 24 Figura 8. Muertes estimadas en el año 2050 en las diferentes regiones del mundo (O'Neill, 2014). Se analizará la situación en España, puesto que para hacer una revisión a nivel mundial se deberían de manejar una gran cantidad de datos, inabarcables para la realización de este trabajo. 4.3.1. Situación en España En España la situación es muy preocupante comparado con los demás países desarrollados, pues después de Francia es el país que consume más antibióticos. Destacando sobre todo macrólidos y β-lactámicos, antibióticos de espectro amplio. Relacionándolo con países cuyas cifras no son tan preocupantes, se demuestra que en los mismos está más extendido el uso de antibióticos con espectro más estrecho, y por tanto más específico para la bacteria por la que cursa la infección. Contribuye por tanto a una utilización óptima, se usan menos antibióticos, más específicos y eficaces. España figura a la cabeza de los países donde más automedicación existe y más almacenaje de medicamentos hay, viendo por tanto la correlación directa entre el uso inadecuado de antibióticos y las resistencias. Sin embargo, el uso de antibióticos en el ámbito comunitario se ha visto reducido en los últimos años como tendencia general, aunque se observa un leve incremento en los últimos tiempos, como se muestra en la Figura 9. Este fenómeno es atribuible, entre otros motivos, al creciente reconocimiento del personal sanitario y parte de la población del grave problema que puede causar el uso indiscriminado de estos fármacos. 31 que así no haya barreras económicas y regulatorias que frenan actualmente el descubrimiento de antibióticos. A su vez también se deberían de investigar terapias que no impulsen las resistencias como anticuerpos monoclonales, la inyección de leucocitos que atacan directamente al microbio, vacunas contra bacterias resistentes eficaces y antibióticos que presenten mecanismos de acción innovadores como posibles alternativas, entre otras muchas (Spellberg et al., 2013). 4.6. Nuevos antibióticos y dianas terapéuticas Como se ha visto a lo largo del Trabajo Fin de Grado, para combatir las resistencias se deben de investigar nuevas terapias para poder aumentar el arsenal terapéutico que año a año se ve más mermado. A continuación, se exponen las moléculas más prometedoras descubiertas en los últimos años como la teixobactina, cefiderocol, darobactin, lefamulina, zoliflodacina y la combinación imipinem/cilastatina/ralebactam. Teixobactina: descubierta en 2015, propone un nuevo mecanismo contra las bacterias Gram-positivas resistentes, basado en la unión e inhibición de los sustratos lipídicos I y II (Figura 13), claves en la síntesis de peptidoglucano, en especial, el sustrato II es único en procariotas, así se evita una posible toxicidad en células humanas, todavía este medicamento no ha sido comercializado, no se ha verificado su seguridad total en humanos, sigue en estudio, se trata de una molécula prometedora, pues no se ha comprobado que genere resistencia en bacterias a corto plazo y es eficaz contra las mismas (Husein et al., 2020). 32 Figura 13. Mecanismo de acción de teixobactina (Chuchu Guo et al., 2018). -Cefiderocol: implementada en la terapéutica estadounidense en el año 2019, se trata de una cefalosporina, pero en su estructura tiene incorporado un grupo férrico, el cual permite al antibiótico al interior bacteriano, aparte de por porinas como lo hacen las demás cefalosporinas, por el sistema de transporte activo de hierro, provocando así que la concentración en el interior bacteriano sea mucho mayor, provocando así que los mecanismos de resistencia de la misma no sean eficaces. Se suele utilizar para infecciones de Gramnegativas resistentes (Soriano et al., 2022). -Darobactin: Molécula descubierta en el año 2019, ha mostrado su actividad in vivo frente a bacterias multirresistentes sin afectar a la microbiota intestinal humana. Su mecanismo de acción está basado en la unión al complejo multiproteico BamA, herramienta multimolecular que facilita el plegamiento e inserción de proteínas tipo barril en la membrana externa bacteriana. Esta unión provoca que la funcionalidad del complejo quede mermada y la operatividad de la membrana se vea afectada, impidiendo la absorción de nutrientes y eliminación de toxinas, acontecimientos que hacen irreversibles la lisis celular (Marner et al., 2023). -Lefamulina: antimicrobiano aprobado para su uso en neumonías bacterianas, su mecanismo de acción consiste en la unión del propio antibiótico a los sitios A y P de la subunidad ribosómica 50s, interfiriendo con la peptidil transferasa que provoca una inhibición 33 de la formación de la cadena peptídica. Cuando ya se ha iniciado la formación de la misma lefamulin es ineficaz (Mercuro, Veve, 2020). -Zoliflodacina: probablemente sea el primero de una nueva clase de antibióticos denominados espiropirimidinatriones, diseñado específicamente para tratar cepas resistentes de Neisseria gonorrhoeae. Al igual que las tetraciclinas inhiben a las topoisomerasas tipo II, pero lo hacen en un lugar de unión diferente, provocando que las bacterias resistentes a quinolonas, no lo sean a este antibiótico. Los datos son prometedores, pero este fármaco todavía no está comercializado, se encuentra en fase 3 de desarrollo (Bradford et al., 2020). -Otras terapias alternativas que han demostrado su eficacia son la combinación de distintos antibióticos, como la recientemente aprobada combinación Imipenem/cilastatina/ralebactam. Diseñada para combatir las infecciones de bacterias Gram-negativas multirresistentes. El imipenem es un potente antibiótico que se utiliza mayoritariamente para bacterias resistentes vía intravenosa. Se utiliza en combinación de la cilastatina que inhibe la deshidropeptidasa renal, que metaboliza e inactiva el imipenem, prolongando así su vida media e impidiendo también la formación de un metabolito inactivo que presenta toxicidad renal. El ralebactam es un inhibidor de β-lactamasas que aumenta en gran medida la eficacia del imipenem. Por lo que una asociación coherente de fármacos podría ayudar a paliar las infecciones de bacterias multirresistentes 4.7. Papel del farmacéutico Dado que existe una correlación directa entre la aparición de resistencias y el uso inapropiado y excesivo de antibióticos, el papel del farmacéutico es fundamental para frenar la aparición de resistencias, pues es el profesional sanitario más cercano al ciudadano y también es el que tiene conocimientos más amplios sobre los antibióticos. Esto hace que estén en la mejor posición para ofrecer asesoramiento a los pacientes sobre los intervalos de dosificación, cumplimentación del tiempo de tratamiento, posibles efectos secundarios e interacciones con medicamentos y/o alimentos, puesto que se estima que el 80% de los antibióticos recetados son prescritos en atención primaria y por tanto dispensados en una farmacia (Mason et al., 2018). A su vez el farmacéutico puede prevenir la prescripción inadecuada de antibióticos y el colapso de la atención primaria para pacientes que acudan a la farmacia con síntomas 34 menores, como la tos, resfriados o dolor de garganta, mediante la indicación farmacéutica. También se puede proporcionar educación al paciente e impedir la automedicación con antimicrobianos sin la prescripción médica. Por otra parte, en los países que se encuentran en desarrollo las prácticas inadecuadas con antibióticos en entornos comunitarios y hospitalarios son habituales, la ausencia de farmacéuticos cualificados ha contribuido a estas prácticas inadecuadas. Puesto que existe una prescripción inapropiada y excesiva de antibióticos, causada por la falta de farmacéuticos clínicos. En el entorno comunitario el uso de antibióticos sin receta médica es una práctica habitual a pesar de la supuesta regulación que existe en estos países (Sakeena et al., 2018). Estos hechos provocan la aceleración de la pandemia silenciosa, por ello desde el gremio boticario se debe luchar a nivel mundial contra este grave problema, puesto que se encuentra en una posición privilegiada para hacerlo. 5. CONCLUSIONES Tras la realización de este Trabajo de Fin de Grado, se pueden establecer las siguientes conclusiones: 1. Conocer el mecanismo de acción de los antibióticos es fundamental ya que la resistencia a los mismos está directamente relacionada con su mecanismo de acción. Estos mecansimos son diversos y afectan a estructuras fundamentales para la supervivencia de las bacterias. 2. La resistencia a antibióticos es un mecanismo de defensa natural de las bacterias y el uso inadecuado de antibióticos es lo que lo acelera. Las principales estrategias que siguen los microorganismos para hacerse resistentes están relacionadas con mutaciones genéticas, adquisición de genes por transferencia horizontal o mediante los denominados elementos genéticos móviles. 3. Las denominadas bacterias ESKAPES, que se corresponden con los microorganismos Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp. son las que más impacto tienen hoy en día en la salud, suponiendo un reto terapéutico cada vez que infectan a un paciente. 35 4. En España el problema sigue afectando cada vez a más población, a pesar de haber mejorado levemente la situación con las políticas implementadas sigue sin ser suficiente, pues año tras año se aíslan cada vez más microorganismos resistentes, no solo en ambientes hospitalarios. 5. La resistencia a antibióticos ha de abordarse de manera integral teniendo en cuenta la existencia de los vínculos que existen entre la salud humana, animal y ambiental, como define el concepto One Health. Por tanto, es necesaria la implementación de políticas multidisciplinarias e interconectadas para tratar de paliar este transcendental problema. 6. Es necesaria la innovación en el descubrimiento de antibióticos. Para que así no se complique el tratamiento de infecciones comunes, y aumenten consigo la mortalidad y morbilidad de los pacientes. Es vital la colaboración global de manera coordinada, en todos los ámbitos sociales, destacando el papel del farmacéutico para desarrollar e implementar sistemas efectivos y sostenibles. 6. BIBLIOGRAFÍA Abulfathi AA, Decloedt EH, Svensson EM, Diacon AH, Donald P, Reuter H. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of rifampicin in human tuberculosis. Clin Pharmacokinet. 2019; 58(9): 1103-29. Acar JF, Sabath LD, Ruch PA. Antagonism of the antibacterial action of some penicillins by other penicillins and cephalosporins. J Clin Invest. 1975; 55(3): 446-53. Aldred KJ, Kerns RJ, Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry. 2014; 53(10): 1565-74. Bassetti M, Mularoni A, Giacobbe DR, Castaldo N, Vena A. New antibiotics for hospitalacquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med. 2022; 43(2): 280-94. Bhardwaj S, Mehra P, Dhanjal DS, Sharma P, Sharma V, Singh R, et al. 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